Gaz. md.

Bahia 2006;76:Suplemento 1:S5-S9

Fisiologia Heptica

Fisiologia Heptica Hepatic Phisiology

Maria Isabel Schinoni Faculdade de Medicina da Bahia da UFBA; Salvador, BA, Brasil. E-mail: misabelschinoni@terra.com.br

O fgado a maior vscera do corpo humano. responsvel pela sntese e metabolismo de vrias substncias. O fgado participa no s de funes digestivas, atravs da sntese e secreo de sais biliares, como tambm essencial na regulao do metabolismo dos carboidratos, protenas e lipdios; no armazenamento de substncias e na degradao e excreo de hormnios. Palavras-chave: sais biliares, funo heptica, sntese heptica. The liver is the biggest gland of the human body. It is responsible for tmany substaces metabolism. It participates not only of digestive functions, by synthesis and secretion of biliary salt, but also is essential at carbohydrates, proteins and lypides regulation and metabolism; substances stock and degradations; and hormones excretion. Key words: biliary salts, hepatic function and hepatic synthesis.

Fisiologia Heptica O fgado a maior vscera do corpo humano, desempenhando grande nmero de funes vitais sade do organismo. A compreenso da fisiologia heptica fundamental para a anlise dos processos patolgicos que acometem o rgo. A secreo de bile a principal funo digestiva do fgado, alm disso, o fgado essencial na regulao do metabolismo dos carboidratos, protenas e lipdios, no armazenamento de substncias e na degradao e excreo de hormnios. Outras funes incluem a transformao e excreo de drogas, a hemostasia e o auxlio resposta imune. Nessa apresentao, abordaremos as principais funes do fgado no controle e na regulao da homeostasia. Metabolizao de Bilirrubinas O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captao, armazenamento, conjugao e secreo heptica, nas quais se encontram envolvidos carries especficos ou enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos patolgicos(5).

A bilirrubina no conjugada (BNC) produzida pelo catabolismo do heme da hemoglobina e de outras hemoprotenas, como o citocromo P-450. Dos 64,6 10,2 nmol/kg de bilirrubinas produzidos diariamente, 75 a 80% resultam da hemoglobina liberada durante a eliminao dos glbulos vermelhos envelhecidos no sistema retculo-histiocitrio, especialmente no bao, de onde posteriormente transportado para o fgado pela circulao esplnica(1). A solubilizao da BNC no plasma e linfa conseguida atravs da formao de fortes ligaes com a albumina e na bile por estabelecimento de interaes fracas com os sais biliares, micelas mistas e vesculas lipdicas. Por isso, a excreo renal da BNC limitada, devido ligao com a albumina, razo pela qual eliminada, sobretudo pelo fgado(5). Nos hepatcitos, a BNC convertida em formas conjugadas, atravs de ligaes principalmente ao cido glucurnico, podendo originar monoglucurondeos e diglucurondeos de bilirrubina(3). Transportada atravs dos canalculos, a BNC (mas no a bilirrubina conjugada) aparenta ser reabsorvida na rvore biliar. Portanto, para que haja uma excreo da bilirrubina pela bile indispensvel a sua biotransformao em conjugadas. Assim, a BNC constitui mais de 96% da bilirrubina total

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do plasma, mas encontra-se em menos de 3% na bile normal(5). A conjugao de compostos fracamente polares e pouco solveis em gua pelo hepatcito constitui um dos processos de biotransformao crucial para a sua detoxicao e posterior secreo para a bile(2). A eliminao dessas substncias pelas fezes e urina igualmente possvel graas a processos semelhantes existentes nos entercitos e no epitlio do tbulo renal(1). A conjugao da bilirrubina com os resduos glicosdicos faz-se pela ao da bilirrubina-UDPglucuronosil-transferase, e embora majoritria no fgado, tambm ocorre nas clulas dos tbulos renais e entercitos(6). A secreo biliar mediada por mecanismos de transporte ativo e um processo com grande capacidade de concentrao(21,22). O transporte contra um gradiente qumico desfavorvel (concentrao) requer um processo ativo, cuja energia fornecida principalmente pela hidrlise de ATP. Alteraes nas funes destes transportadores resultam em patologias, como a doena de Wilson, sndrome colesttica familiar benigna, sndrome Dubin-Johnson e fibrose cstica. Entre as vrias causas de ictercia clnica e/ou colestase situam-se resultantes de alteraes das funes dos carries, protenas de transferncia e enzimas envolvidas no transporte da bilirrubina e da bile, decorrente de deficincia gentica, neonatal ou adquirida(5). Quando a produo de bilirrubina elevada e se atinge o mximo da capacidade de ligao do pigmento pela albumina, a bilirrubina em excesso sai da circulao e dirige-se para uma grande variedade de tecidos, entre os quais os localizados no fgado, rins, pulmes, corao, glndulas supra-renais e crebro. Concentraes elevadas de bilirrubina depositam-se na pele e esclerticas, fazendo com que a determinao da bilirrubina srica no reflita a concentrao do composto acumulado(5). Recentemente, alm de se ter verificado que existe acumulao intracelular de BNC em clulas mononucleares(11), observou-se que a bilirrubina inibia no s a atividade killer natural, mas tambm a resposta proliferativa e a atividade citoltica dos linfcitos, fatos

que podem estar implicados na diminuio da resposta imunolgia e a suscetilidade infeco manifestada por doentes com ictercia e recm-nascidos hiperbilirrubinmicos(12,13). Esta atividade citotxica encontra-se diretamente relacionada com a concentrao de bilirrubina e com o valor da razo molar de bilirrubina/albumina(20). Regulao do Metobolismo dos Carboidratos, Lipdios e Protenas O fgado e o msculo esqueltico constituem os principais locais de estoque de glicognio. Quando a glicemia est elevada, o fgado sintetiza glicognio. Quando a glicemia cai, o fgado utiliza o glicognio armazenado para sintetizar glicose (glicogenlise), atuando para manter os nveis glicmicos relativamente constante. O fgado tambm o rgo mais importante para a gliconeognese (produo de glicose pela converso de aminocidos, lipdios ou carboidratos simples). Todos esses processos so regulados por diversos hormnios(17). Os hepatcitos tambm sintetizam e secretam lipoprotenas de densidade muito baixa que so convertidas em outras lipoprotenas sricas (lipoprotenas de densidades baixa, intermediria e alta). Essas molculas so a principal fonte de colesterol e carboidratos para diversos tecidos do corpo. Os hepatcitos so os principais locais de origem e excreo de colesterol, uma vez que o colesterol presente na bile a sua nica rota de excreo. O fgado o responsvel pela formao de corpos cetnicos pela transformao de acetil-coenzima A em acetoacetato, -hidroxibutrico e acetona, em determinadas situaes fisiolgicas e patolgicas (como na cetoacidose diabtica)(17). Durante o catabolismo protico, aminocidos so desaminados formando amnia. A amnia um composto txico, mesmo em nveis alcanados pelo metabolismo, sendo necessria a sua converso em uria, realizada, principalmente, no fgado. O fgado sintetiza os aminocidos no-essenciais e determinadas protenas. Com exceo das -globulinas, o fgado produz as protenas plasmticas. Dentre estas protenas, destaca-

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se por sua importncia clnica a albumina, cuja dosagem srica reflete a capacidade funcional heptica. Entretanto, outros fatores tambm influenciam os valores da albumina srica, como exerccios fsicos, tabagismo e hbitos alimentares vegetarianos(10). Armazenamento de Substncias O fgado o segundo local mais importante de armazenamento de ferro, estoca tambm diversas vitaminas, principalmente as vitaminas A, D e B12 com o objetivo de proteger o corpo da ingesto insuficiente dessas vitaminas. O armazenamento excessivo de substncias , geralmente malfico ao fgado, originando patologias como a hemocromatose e a doena de Wilson (por acmulo de ferro e cobre corporais, cujo principal local de depsito o fgado)(7,17). Degradao e Excreo de Hormnios Hipogonadismo e feminilizao so comumente encontrados em pacientes cirrticos devido ao aumento da atividade estrognica(9). Tais alteraes so decorrentes, em parte, da queda na metabolizao de esterides pelo fgado. Os hormnios esterides so conjugados no fgado a fim de se tornarem mais polares (hidrossolveis), para que sejam excretados pela urina ou pela bile. Entretanto, outros fatores elevam os nveis de estrgenos sricos nos cirrticos, como a diminuio da produo heptica de globulinas carreadoras de hormnios sexuais(24). Assim, o fgado normal, alm de metabolizar e, por vezes, excretar os hormnios esteides, ele ainda responsvel pela regulao do transporte e biodisponibilizao aos tecidos desses hormnios. O fgado desempenha relevante funo no metabolismo dos hormnios tireoidianos, os quais, por sua vez, so tambm fundamentais para o funcionamento desse rgo e o metabolismo das bilirrubinas(14). Transformao e Excreo de Drogas Medicamentos e toxinas so frequentemente convertidos a formas inativas por reaes que ocorrem

nos hepatcitos. Enquanto alguns medicamentos so inativados pela ao heptica, outros so ativados ou convertidos a produtos txicos pela transformao heptica(17). Drogas so geralmente metabolizadas no fgado, especificamente nos retculos endoplasmticos lisos dos hepatcitos, em duas fases: I e II. Para a maioria das drogas, a reao da fase I uma oxidao catalizada por citocromo P-450, citocromo b5 e NADPH citocromo c redutase. As reaes importantes da fase II so a conjugao com glutation e glucuronidao(25). Atravs dessas transformaes, as drogas tornam-se mais solveis e so excretadas pelos rins ou so eliminadas diretamente pela bile. Hemostasia Grande parte dos fatores pr-coagulantes e dos inibidores da coagulao produzida nos hepatcitos(15). Alguns destes, entretanto, necessitam de substratos para serem produzidos, caso dos fatores II, VII, IX, X, e protenas C e S, originados na presena da vitamina K que atua como co-fator nas reaes enzimticas(18). Apresentamos os fatores da coagulao produzidos no fgado na Tabela 1. Tabela 1. Fatores da hemostasia produzidos no fgado. I (Fibrinognio) V (Lbil) VIII (Anti-hemoflico A) X XII Pr-calicrena Protena C Anti-trombina III Alfa-2-antiplasmina II (Protrombina) VII (Pr-convertina) IX (Anti-hemoflico B) XI XIII (Estabilizador da fibrina) Cininognio de alto peso molecular Protena S Plasminognio Alfa-2-macroglobulina

A vitamina K atua como co-fator da enzima gamaglutamilcarboxilase, que age diretamente no cido glutmico, constituinte desse fator de coagulao. O resultado final que esses fatores que dependem da

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vitamina K tero em sua poro aminoterminal de 10 a 12 resduos de cido glutmico que, por ao da vitamina K, se transformam em cido gamacarboxiglutmico. Devido a isto, essa regio com maior carga eltrica negativa passa a ter capacidade de se ligar a superfcies fosfolipdicas na presena de ons de Ca++ , ficando a poro carboxiterminal disponvel para atuao atravs da protelise limitada(8). O fgado tambm produz molculas fibrinolticas e diversas citocinas que influenciam nos processos de homeostase. Assim, as funes de produo dos fatores de coagulao e fibrinolticos e de depurao da maioria destas molculas definem o fgado como principal rgo regulador da hemostasia. Resposta Imune O fgado um importante componente do sistema imune, embora no seja classificado como um rgo de funo primariamente imunolgica. Componentes da resposta imune inata e adaptativa esto presentes ou so sintetizados no fgado. Os hepatcitos tambm sintetizam componentes do complemento e protenas reagentes de fase aguda(19). Alm das funes de sntese, o fgado tambm tem uma grande populao de clulas residentes com importantes funes imunolgicas. As clulas de Kupffer e macrfagos tissulares altamente mveis representam 80-90% do total de clulas do sistema nuclear fagoctico(16). A principal funo das clulas de Kupffer remover, por fagocitose, corpos estranhos, materiais particulados, como tambm a captao e a detoxicao de endotoxina(23). Outras clulas do sistema imune encontradas nos sinusides hepticos so as clulas NK que demonstram citotoxidade espontnea contra clulas tumorais e hepatcitos infectados por vrus(4.19, 26). O fgado, por ser um rgo altamente vascularizado, altamente povoado por diversas clulas imunes durante processos infecciosos e inflamatrios sistmicos. Tais clulas podem lesar o rgo no contexto da resposta imune, mesmo no sendo ele o alvo da agresso inicial. Dessa forma, o fgado constitui

um importante stio de regulao do sistema imune o que, de certa forma o torna mais sucetvel e vulnervel resposta imune, como em processos spticos, por exemplo. Avaliao da Funo Heptica Tradicionalmente avalia-se a funo heptica atravs das dosagens sricas de albumina, tempo de protrombina e, por vezes, de bilirrubinas. Diversas concluses podem ser obtidas atravs de anlises laboratoriais. Entretanto, mesmo na presena de graves leses hepticas, a funo heptica, em especial as dosagens sricas dos marcadores de funo heptica, pode mostrar-se inalterada(3) (os critrios de agresso heptica so apresentados na Tabela 2). Dessa forma, a avaliao da funo e leso hepticas no deve incluir apenas essas dosagens e deve ser sempre correlacionada com a clnica do paciente. Tabela 2. Critrios de agresso heptica. Aumento superior a duas vezes o valor de referncia da ALT ou da bilirrubina conjugada sricas, ou Aumento combinado da AST, fosfatase alcalina, e bilirrubina total, desde que o resultado de pelo menos uma das dosagens seja superior a duas vezes o valor de referncia

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