ANALISIS JURNAL UJI KLINIK

Phase I Study of The CD40 Agonist Antibody CP-870,893 Combined with Carboplatin and Paclitaxel in Patients with Advanced Solid Tumors

DISUSUN OLEH Elizabeth Sita Naomita Joice Devina Permatasari Kezia C. M. C. (10-164) (10-168) (10-170) (10-172)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2013

A. DESAIN Untuk memperoleh hasil optimal dari suatu uji klinik perlu disusun desain penelitian yang dapat dipertanggung jawabkan secara ilmiah dan etis dengan tetap mengutamakan segi keselamatan dan kepentingan pasien. Penelitian ini memiliki tipe Interventional study, yaitu dengan menggunakan satu jenis kelompok obat sebagai target penelitian uji klinis. Dasar pengelompokan pasien / Allocation : non-Randomized Controlled Trial, yaitu dengan membagi rata 32 pasien menjadi 2 kelompok waktu pemberian A dan B, di mana pasien-pasien tersebut ditentukan secara mutlak oleh pihak-pihak tertentu tanpa adanya kesempatan pasien untuk memilih kelompok perlakuan. Klasifikasi studi / Endpoint classification : safety study, yaitu untuk menunjukkan keamanan obat pada kondisi penggunaan yang dimaksudkan dalam penelitian. Model intervensi / Intervention model : single group assignment, yaitu hanya terdapat satu jenis kelompok obat yang diberikan ( paclitaxel + carboplatin + CP-870,893) Tujuan utama penelitian / Primary purpose : treatment, yaitu untuk mengobati penyakit solid tumor yang diderita pasien. Pengetahuan tentang kelompok obat yang diberikan / Masking : open label, pasien mengetahui jenis obat yang akan diberikan oleh peneliti.

B. METODE Sebanyak 32 pasien dengan tumor stadium lanjut menerima dosis standar dari carboplatin dan paclitaxel pada hari pertama. Untuk mengoptimalkan waktu antara pemberian kemoterapi dengan imunoterapi maka pasien dibagi rata menjadi 2 kelompok perlakuan, yaitu A dan B. Perbedaan dari dua kelompok ini terletak pada waktu pemberian CP-870,893, yaitu pada hari ketiga untuk kelompok A dan hari kedelapan untuk kelompok B, dengan pengulangan setiap 21 hari untuk masing-masing kelompok. Pada tiap kelompok, pasien dibagi kembali menjadi 2 sub kelompok dosis yaitu 3 pasien menerima dosis 0,1 mg/Kg CP-870,893 dan 13 pasien menerima dosis 0,2mg/Kg CP-870,893. Sampel dianalisis pada jam ke-6, 24 dan 48. Kriteria pengamatan meliputi adanya toksisitas, nilai maximumtolerated dose (MTD), respon tumor parsial dan komplit, aspek farmakokinetik dan antibodi anti manusia (t , AUC dan Cmax), modulasi parameter klinis laboratorium, modulasi sitokin, aspek farmakodinamik sistem imun dengan menggunakan analisis sitofluorometri, serta modulasi sel T dan sel T tumor.

C. PEMBANDING Penelitian bertujuan untuk menetapkan keamanan dan maximum-tolerated dose (MTD) dari CP-870, 893, mengevaluasi respon antitumor, aspek farmakokinetik serta aktivitas imunomodulator dari CP-870, 893. Maka dari itulah pada penelitian ini tidak digunakan placebo sebagai pembanding.

Pada penelitian ini pasien diberikan kombinasi obat carboplatin dan paclitaxel kemudian diberi perlakuan yang berbeda meliputi perbedaan dosis dan waktu pemberian CP-870,893. Agar dapat dilakukan pembandingan maka terlebih dahulu dilakukan pengukuran berbagai kriteria pengamatan sebelum adanya pemberian CP-870, 893 (setelah pemberian carboplatin dan paclitaxel). Hasil pengukuran digunakan sebagai acuan kondisi awal (baseline) untuk dibandingkan dengan hasil perlakuan (setelah pemberian CP-870,893).

D. SUBJEK UJI Probandus dalam uji klinis ini adalah 32 pasien tumor stadium lanjut, berumur 18 hingga 85 tahun, pria dan wanita, memiliki performancce yang masih baik dan memenuhi ketentuan fungsi organ dan sumsum tulang belakang. Selain itu pasien juga harus memenuhi salah satu kriteria sebagai berikut : 1) telah menjalani pengobatan lain dengan target CD40, 2) telah menjalani pengobatan tunggal atau kombinasi dengan suatu agen antikanker, 3) pasien yang telah melakukan transplantasi sumsum tulang belakang, 4) pasien dengan riwayat

gangguan autoimun, 5) pasien dengan riwayat serangan jantung atau gagal

jantung, 6) pasien penderita kanker yang berhubungan dengan gangguan koagulasi. Sementara itu, pasien dengan metastase otak (kecuali jika diobati dan stabil secara klinis), gangguan autoimun, koagulopati atau co-morbiditas besar atau yang sedang hamil atau menyusui dikeluarkan dari penelitian ini. Tidak ada kriteria eksklusi mengenai kanker sebelum terapi. Pada penelitian ini juga tidak digunakan pasien sehat seperti pada uji klinik fase I umumnya, sebab penelitian ini ditujukan untuk mengevaluasi keamanan penggunaan kombinasi obat paclitaxel, carboplatin dan CP-870,893.Persetujuan tertulis yang telah ditandatangani sangat diperlukan; bentuk persetujuan adalah protokol yang disetujui oleh masing-masing dewan lembaga meninjau. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki 1975, yaitu : 1. eksperimentasi klinis harus memenuhi prinsip moral dan ilmu pengetahuan, dan hanya boleh dikerjakan atau diawasi oleh orang yang mempunyai keahlian. 2. Manfaat yang hendak diperoleh penderita harus jauh melebihi risiko yang mungkin timbul.

3. Penderita harus diberitahu tentang seluk beluk penelitian yang hendak dijalani, dan ia harus bebas untuk menolak/menerima keikutsertaannya dalam penelitian. 4. Setiap saat penderita boleh menarik diri atau peneliti harus segera menghentikan penelitian bila timbul gejala yang mengancam kesehatan dan jiwa penderita.

E. HASIL CD-40 adalah protein co-stimulator yang bertanggung jawab dalam regulasi respon imun. CD40 termasuk dalam kelompok TNF (tumor necrosis factor) yang terdapat pada APCs (antigen presenting cells), seperti sel dendrit, sel B dan makrofag. CD40 bertugas mendeteksi adanya aktivasi APCs, timbulnya respon imun sel T tumor, termasuk dalam hal ini adanya aktivitas makrofag yang teraktivasi CD40. CP-870,893 adalah antibodi monoklonal IgG manusia yang berperan sebagai agonis selektif bagi CD40. Dari hasil studi preklinik diperoleh bahwa CP-870,893 dapat memerantarai adanya efek sistem imun dependen dan independen terhadap keberadaan sel tumor. Dalam penelitian ini dilakukan penelaahan keamanan CP-870,893 yang dikombinasikan dengan carboplatin dan paclitaxel, dengan pemberian secara intavena, melalui studi fase I. Tujuan utamanya adalah untuk menetapkan keamanan dan maximum-tolerated dose (MTD) dari CP-870, 893. Tujuan lainnya adalah untuk mengevaluasi respon antitumor, aspek farmakokinetik dan aktivitas imunomodulator dari CP-870, 893. Sebanyak 32 pasien dengan tumor stadium lanjut menerima dosis standar dari carboplatin dan paclitaxel pada hari pertama. Kemudian pasien dibagi rata menjadi 2 kelompok perlakuan, yaitu A dan B. Perbedaan dari dua kelompok ini terletak pada waktu pemberian CP-870,893, yaitu pada hari ketiga untuk kelompok A dan hari kedelapan untuk kelompok B, dengan pengulangan setiap 21 hari untuk masing-masing kelompok. Tujuannya pembagian ini adalah untuk mengoptimalkan waktu antara pemberian kemoterapi dengan imunoterapi pada pasien. Pada tiap kelompok, pasien dibagi kembali menjadi 2 sub kelompok dosis yaitu 3 pasien menerima dosis 0,1 mg/Kg CP-870,893 dan 13 pasien menerima dosis 0,2mg/Kg CP-870,893. Hasil pengamatan menunjukkan bahwa keenam pasien dengan dosis 0,1 mg/Kg tidak menunjukkan adanya efek samping, sementara dua pasien pada dosis 0,2 mg/Kg (masing-masing satu pasien pada tiap kelompok) menunjukkan adanya efek samping serius yang kemudian mengarah pada ditetapkannya dose-limiting toxicities (DLT). Dari hasil

tersebut, selanjutnya level dosis 0,2 mg/Kg ditetapkan sebagai maximum-tolerated dose (MTD). Pada MTD, efek samping yang banyak terjadi adalah munculnya kelelahan pada pasien (81%). Secara keseluruhan, kedua kelompok perlakuan memiliki tingkat efek samping yang serupa, kecuali pada kasus adanya efek neutropenia di mana kelompok A hanya terjadi 1 kasus, sedangkan kelompok B terdapat 8 kasus. Pengamatan kondisi hematologi dilakukan pada hari ke-8 hingga hari ke-10 di mana pada renatng hari tersebut pasien juga mendapatkan kemoterapi yang kemungkinan besar dapat menginduksi timbulnya neutropenia. Maka dari itulah efek ini lebih banyak teramati pada pasienpasien di kelompok B. Dari 30 pasien yang dapat diteliti, 6 pasien dengan dosis 0,2 mg/Kg (20%) 4

menunjukkan respon parsial yang merupakan respon terbaik menurut Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa CP-870,893 dieliminasi dengan cepat dari sirkulasi darah tanpa dipengaruhi oleh besarnya dosis yang diberikan. Dari pemeriksaan secara statistik dengan ANCOVA (analisis kovarian) pada MTD, tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan antara hasil pre CP-870,893 (baseline) dengan hasil post CP-870,893. Selain itu, pemberian CP-870,893 mengakibatkan peningkatan IL-6 dan tumor necrosis factor (TNF) pada kedua kelompok dengan maksimum peningkatan terjadi pada 2 jam setelah pemberian CP-870,893. Pada pemeriksaan farmakodinamik MTD dengan program STATA v.12 dan ANOVA, ditemukan pula bahwa CP870,893 menunjukkan efek imunomodulator dengan terjadinya deplesi akut dan aktivasi pada sel B perifer yang terkait dengan adanya upregulasi 3-5 kali lebih besar dari molekul co-stimulator imun CD86 pada sel B dibandingkan dengan baseline. Pemeriksaan sel T dilakukan dengan analisis GraphPad Prism dengan signifikansi nilai p < 0,05. Secara keseluruhan, jumlah sel T tidak berubah secara signifikan dari kondisi asal (baseline), tetapi sel T tumor menunjukkan adanya respon sementara dalam jumlah kecil.

F. KESIMPULAN Dari hasil tersebut disimpulkan bahwa penggunaan CP-870,893 sebagai agonis CD40, dapat mendukung pelaksanaan kemoterapi bagi pasien. CP-870,893 dengan kombinasi paclitaxel dan carboplatin menunjukkan keamanan pada pasien solid tumor. Respon klinis dan biologis menunjukkan hasil yang baik dan rasional untuk dilanjutkan pada studi fase II. Perbedaan waktu pemberian CP-870,893 tidak menunjukkan adanya perbedaan signifikan pada aspek toksisitas, respon tumor ataupun aspek farmakodinamik sistem imun. Namun, mengingat adanya kemungkinan efek neutropenia pada waktu pemberian B, maka lebih disarankan penggunaan waktu pemberian A pada uji klinik fase selanjutnya.

G. DAFTAR PUSTAKA U.S. National Institutes of Health, 2012, http://prsinfo.clinicaltrials.gov/definitions.html, diakses pada tanggal 22 Maret 2013. Vonderheide, R. H., Burg, J. M., Mick, R., et al, 2013, Phase I Study of The CD40 Agonist Antibody CP-870,893 Combined with Carboplatin and Paclitaxel in Patients with Advanced Solid Tumors, OncoImmunology, 2:1, e23033.