REVISIN

Vacunas antitumorales en desarrollo clnico

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Antoni Ribasa y Manuel Ribas-Mundb

a Divisin de Hematologa/Oncologa. Universidad de California. Los ngeles. bDepartamento de Medicina Interna. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.

El principio general que gua el desarrollo de vacunas antitumorales es la presentacin de antgenos tumorales en un contexto que el sistema inmunitario reconozca como una seal de peligro1. Esta seal de peligro induce la activacin de los linfocitos T con capacidad citotxica (respuesta inmunitaria celular). El paso clave es la iniciacin de esta respuesta inmunitaria, que est estrechamente regulada por mecanismos de control homeosttico encaminados a evitar la generacin de procesos autoinmunitarios2. De hecho, una respuesta antitumoral no deja de ser una respuesta autoinmunitaria contra antgenos propios presentados por el cncer. En esta revisin describiremos las bases cientficas de tratamientos destinados a generar una respuesta inmunitaria celular antitumoral. Con toda seguridad, el primer tratamiento inmunitario celular con actividad antitumoral demostrada fue el bacillus Calmette-Gurin (BCG)3. Los estudios clsicos de George Math demostraron que la inyeccin intratumoral de BCG poda estimular una respuesta antitumoral4. La base inmunolgica de este fenmeno es que la BCG genera un proceso inflamatorio idneo para la atraccin de mltiples clulas presentadoras de antgenos, que recogen antgenos liberados por las clulas tumorales daadas por la BCG y las presentan al sistema inmunitario en un contexto de peligro1. Esta forma de inmunoterapia sigue siendo utilizada para el tratamiento del carcinoma superficial de vejiga urinaria5. La transferencia adoptiva de clulas efectoras del sistema inmunolgico de un donante a un receptor de un trasplante de clulas hematopoyticas es la forma de inmunoterapia celular utilizada con ms frecuencia en la actualidad. Esto puede hacerse despus de administrar altas dosis de quimioterapia (trasplante alognico)6, o ms recientemente despus de dosis ms bajas de quimioterapia pero con la finalidad de hacer desaparecer los linfocitos del receptor, permitiendo as el injerto de clulas hematopoyticas e inmunolgicas del donante (trasplante minidosis)7. Cualquiera de estas estrategias puede ser seguida de la infusin de leucocitos del donante, con lo que se intenta transferir adoptivamente una inmunidad antitumoral del donante al receptor (efecto injerto contra tumor)8. La gran limitacin de estos tratamientos es su poca especificidad frente a las clulas tumorales. La conocida y grave toxicidad derivada del desarrollo de la enfermedad del injerto contra el husped es el resultado de su falta de especificidad para las clulas cancergenas.

Correspondencia: Prof. Dr. M. Ribas-Mund. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. 08916 Badalona. Barcelona. Espaa. Recibido el 7-11-2001; aceptado para su publicacin el 22-11-2001.

La transferencia adoptiva de linfocitos activados por linfocinas (LAK) o linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) ha sido ampliamente estudiada en modelos preclnicos y en estudios clnicos en humanos, pero todava con pobres resultados9,10. Entre las causas principales cabe destacar la falta de especificidad tumoral de las clulas LAK y la poca capacidad de los LIT para encontrar el tumor despus de su activacin ex vivo y reinfusin al husped10. Actualmente, se encuentran en fase de experimentacin clnica distintas estrategias de clonacin de linfocitos T citotxicos con especificidad para clulas cancergenas y tcnicas de modificacin gentica de linfocitos T para proveerlos de receptores de clulas T especficos para reconocer antgenos tumorales. Distintas vacunas basadas en clulas tumorales completas llevan aos en estudios clnicos principalmente en pacientes con melanoma maligno (Melacine, CancerVax, OncoVax, MVAX). Estas clulas tumorales se procesan para optimizar la presentacin de sus antgenos tumorales y se inyectan conjuntamente con potentes adyuvantes inmunolgicos o haptenos (BCG, toxina de difteria, dinitrofenil, KLH, virus). Esto permite poder presentar los antgenos tumorales de las clulas cancergenas en un contexto inflamatorio de peligro para, de este modo, atraer clulas especializadas en la presentacin de antgenos. Estas vacunas tumorales parten de clulas completas autlogas o alognicas. Las vacunas alognicas suelen estar formadas por lisados de lneas celulares establecidas en el laboratorio que contienen antgenos tumorales compartidos por tumores. Este concepto queda claramente ejemplarizado en un tumor inmunognico como el melanoma maligno, en el que se ha demostrado que linfocitos especficos para un melanoma pueden reconocer clulas de melanoma de otros pacientes, lo que ha llevado a la nocin de la presencia de antgenos tumorales compartidos por cnceres de distintos pacientes. La ventaja principal de esta estrategia es su facilidad de produccin para el uso clnico. Las vacunas formadas por clulas tumorales autlogas permiten vacunar contra antgenos especficos de ese tumor. Tienen el inconveniente lgico de la dificultad de acceder a tumores en todos los pacientes para generar vacunas individualizadas, ya que una minora de tumores puede ser cultivada ex vivo a partir de biopsias o resecciones quirrgicas. La principal desventaja de las vacunas tumorales de clulas completas (tanto autlogas como alognicas) es la capacidad limitada de estimular respuestas inmunolgicas, en parte debido a los efectos inmunodepresores de las clulas tumorales11. De hecho, la mayora de los estudios prospectivos aleatorizados que usan esta clase de vacunas tumorales no ha logrado demostrar una actividad antitumoral eficaz12-14. La caracterizacin de citocinas producidas por clulas del sistema inmunitario y su produccin por tcnicas de recombinacin gentica permitieron la administracin sistmica de dosis suprafisiolgicas de interleucina-2 (IL-2) e interfern (IFN). Despus de ms de 15 aos de experiencia clni-

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ca, an no est claro el mecanismo (linfocitos T, clulas natural killer) implicado en las poco frecuentes pero duraderas respuestas a estas citocinas en melanomas y cncer de rin15. Su mayor problema estriba en que son unos tratamientos altamente txicos, con frecuencia ms txicos que la propia quimioterapia. Para disminuir esta toxicidad se han desarrollado formas de proveimiento paracrino de estas citocinas donde se cree que son necesarias, esto es, en el tumor. Clulas tumorales cultivadas ex vivo a partir de biopsias o de resecciones tumorales pueden ser modificadas genticamente para producir las molculas inmunostimuladoras, en lo que se ha llamado vacunas tumorales modificadas genticamente16. ste es un proceso laborioso y largo (mnimo de un mes), difcilmente aplicable a la prctica clnica. Sin embargo, se han desarrollado procedimientos para acortar este proceso usando vectores de transduccin (introduccin de genes forneos a la clula) ms eficientes, y la posibilidad de usar lneas tumorales alognicas que contengan antgenos compartidos entre tumores de distintos individuos, sobrepasando as la principal limitacin del requerimiento de vacunas individualizadas para cada paciente17. De entre las molculas inmunostimuladoras que se han introducido en clulas tumorales de modelos murinos queda claro que la ms activa es el factor de crecimiento de granulocitos y macrfagos (GM-CSF)18. GVAX es el nombre de una vacuna antitumoral consistente en la introduccin del gen del GM-CSF a clulas de distintos tumores, que est en fase avanzada de investigacin clnica. En el caso de que no puedan obtenerse clulas cancergenas autlogas, no puedan cultivarse ex vivo o no se haya conseguido modificarlas genticamente, tambin se han usado clulas tumorales alognicas modificadas genticamente para expresar de una forma estable el GM-CSF. El mecanismo de accin principal de las vacunas tumorales que expresan GM-CSF es la atraccin de clulas presentadoras de antgeno al lugar de la vacunacin, recogiendo as los antgenos tumorales liberados por las clulas usadas en la vacuna y ejerciendo una presentacin cruzada de estos antgenos al sistema inmunitario19. Otra forma de proveimiento paracrino de citocinas inmunostimuladoras es la inyeccin intratumoral de plsmidos (secuencias cortas de ADN guiadas por un promotor siempre activo). Esto permite a la clula tumoral producir las molculas inmunostimuladoras en el contexto donde estn los antgenos tumorales sin requerir cultivo celular ex vivo. El Leuvectin es un plsmido que expresa la IL-2, con la intencin de que las clulas del tumor presenten sus propios antgenos y esta citocina clave en la activacin de linfocitos citotxicos20. El Allovectin intenta explotar la potente actividad inflamatoria que se genera si se administran molculas de HLA alognico21. Este plsmido expresa el HLA-B7, un haplotipo poco comn en la poblacin general. La inyeccin intratumoral de Allovectin en sujetos que no tengan el B7 en el locus HLA-B inducir una potente reaccin contra el aloantgeno, con la consiguiente destruccin de las clulas que lo expresan y la presentacin cruzada de sus antgenos tumorales por las clulas presentadoras de antgeno atradas al lugar del proceso inflamatorio. Estos plsmidos tienen la limitacin principal de su poca capacidad para modificar genticamente las clulas tumorales tras la inyeccin intratumoral en el propio paciente. La configuracin del plsmido no es ideal para una expresin eficiente de sus transgenes en las clulas diana despus de la simple inyeccin intratumoral, resultando en una muy baja proporcin de clulas tumorales que expresan los genes a valores biolgicamente activos, con la consiguiente baja actividad inmunoestimulatoria.

Otra estrategia para administrar citocinas inmunostimuladoras de forma paracrina en donde hay clulas tumorales son las inmunocitocinas. Estos compuestos consisten en un anticuerpo con especificidad para alguna molcula de la superficie celular de las clulas tumorales conjugado con una citocina (la usada en los preparados en desarrollo clnico es la IL-2). La administracin de estos conjugados a pacientes permite al anticuerpo reconocer especficamente las clulas tumorales y vehiculizar hasta all la IL-2. Al internalizarse la citocina, se generar una respuesta inflamatoria estimulada por la IL-2, con atraccin de clulas presentadoras de antgeno que recogern los antgenos liberados por las clulas tumorales22. Las protenas de choque trmico son una interesante clase de molculas intracelulares que funcionan como chaperonas de antgenos23. Al someter una clula tumoral a cambios de temperatura surgen estas protenas que se unen a pptidos antignicos intracelulares de forma no selectiva. Estos complejos pueden ser purificados, con lo que se obtiene un mecanismo efectivo de seleccin de antgenos tumorales inespecficos, que pueden ser administrados en forma de vacunas23. El Oncophage es un producto en fases avanzadas de investigacin clnica, consistente en la extraccin de protenas de choque trmico a partir de biopsias o resecciones tumorales y su reinyeccin como vacuna individualizada para cada paciente. Los estudios clnicos en marcha permitirn estudiar la factibilidad comercial de procesar centralmente estas protenas a partir de muestras tumorales para su uso clnico a gran escala. El Oncocine HspE7, que est diseado para el uso exclusivo en cnceres producidos por papillomavirus, consiste en protenas de choque trmico que presentan antgenos del papillomavirus. As, el Oncocine HspE7 no requiere la produccin de vacunas individualizadas para cada paciente, pero tiene una utilidad clnica mucho ms restringida. Cuando el antgeno tumoral est bien caracterizado se puede usar preparados sintticos de secuencias de aminocidos para generar una respuesta antitumoral. La inmunizacin con la protena completa del antgeno tumoral no induce respuestas inmunitarias, sino que induce tolerancia24. Sin embargo, si se usa a secuencia de 8 a 10 aminocidos (pptido) derivados del antgeno que las clulas tumorales presentan en la superficie unidos al CMH tipo I (eptopo), se puede inducir respuestas inmunitarias. Los eptopos peptdicos derivados de antgenos tumorales pueden ser sintetizados artificialmente y administrarse con un adyuvante inmunolgico que permita atraer a clulas presentadoras de antgeno al lugar donde se inyecta la vacuna25. La limitacin principal de esta estrategia es que se requiere un conocimiento exacto del pptido derivado del antgeno tumoral que pueda unirse al HLA del paciente, basndose en las reglas de anclaje de eptopos al CMH tipo I26. Esta forma de tratamiento slo es factible actualmente en el caso de melanomas, donde los antgenos estn bien estudiados y se sabe qu eptopos son presentados por los HLA ms comunes. Tericamente, se podra vacunar a la mayora de los pacientes afectados de este cncer pero a costa de requerir mltiples eptopos distintos. Otra limitacin es la baja capacidad de activacin inmunolgica, claramente demostrada por la necesidad de administrar altas dosis de IL-2 recombinante con las vacunas peptdicas para obtener resultados clnicos25. Hace unos aos se descubri que la inyeccin intramuscular de secuencias de ADN produca la expresin de los genes contenidos en ese ADN y la generacin de una respuesta inmunolgica tanto celular como humoral27. Estos plsmidos de ADN desnudo tambin pueden ser propulsaMed Clin (Barc) 2002;118(12):472-6

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dos a la piel por una pistola de genes cuando se conjuga con partculas de oro. En ambos casos, clulas presentadoras de antgeno recogen la protena producida por las clulas diana (miocitos o fibroblastos segn la localizacin en que se inyecta), procesan los antgenos y los presentan a los linfocitos T CD4 y CD8 positivos en los ganglios linfticos que drenan esta zona28. La secuencia del ADN de un antgeno tumoral tambin se puede insertar en un vector vrico (adenovirus, vaccinia, retrovirus) y administrarse como una vacunacin, como en el caso del ALVAC-hB7.1 y CEA-TRICOM29. Estos vectores vricos en fases de estudio clnico contienen, adems de un antgeno, molculas inmunoestimulantes que aumentarn la capacidad de las clulas transducidas in vivo para activar el sistema inmunitario contra su antgeno tumoral. Estas estrategias de inmunizacin gentica tienen las importantes ventajas de no requerir cultivos celulares y de no estar restringidas a ciertos HLA, ya que los antgenos son procesados endgenamente por el husped. Esta forma de inmunoterapia gentica slo es posible en un grupo restringido de cnceres en los que los antgenos tumorales han sido caracterizados en sus genes, una limitacin comn a todas las estrategias especficas de antgeno. Pero la limitacin principal de la inmunoterapia con plsmidos de ADN y vectores vricos recombinantes es su poca potencia inmunolgica para generar respuestas antitumorales30, aunque s parecen tener un buen futuro en la inmunizacin contra xenoantgenos de enfermedades infecciosas31. Sin embargo, la combinacin de la inmunizacin con un plsmido seguido de un perodo de reposo y la inyeccin de un vector vrico recombinante que expresa el mismo antgeno s ha resultado tener una potente capacidad de generar respuestas inmunolgicas, en lo que se ha llamado la estrategia de inicio-reestimulacin (prime-boost). La inyeccin inicial de un plsmido permite activar linfocitos T con alta especificidad para ese antgeno. Estos linfocitos T de alta especificidad son reestimulados al inyectarse el mismo antgeno en un vector vrico. Esta estrategia, que evita la necesidad de cultivo celular inherente a la mayora de vacunas altamente inmunognicas, se ha trasladado con rapidez a estudios clnicos32,33. Las vacunas tumorales basadas en clulas dendrticas ofrecen la ventaja de utilizar el mejor adyuvante natural que existe (un adyuvante inmunolgico es un agente usado para aumentar la respuesta inmunitaria a un antgeno). Estos poco frecuentes leucocitos estn idealmente preparados para la presentacin de antgenos y la estimulacin de linfocitos T CD4 (T colaboradores) y CD8 (T citotxicos), ya que son las clulas que poseen mayor densidad de CMH y de molculas coestimulatorias en su superficie, junto a su alta capacidad de producir citocinas y quimiotaxinas (sustancias que atraen a otras clulas inmunitarias). La descripcin de procedimientos de cultivo para generar grandes cantidades de estas clulas a partir de clulas madre hematopoyticas o de monocitos de sangre perifrica ha permitido su aplicacin clnica basada en prometedores estudios de modelos murinos34. Si el antgeno tumoral es conocido y se ha caracterizado la secuencia de aminocidos que se presentan en la superficie celular unida al CMH, se puede usar pptidos sintticos para permitir la presentacin de antgeno por las clulas dendrticas35,36. Asimismo, si se conoce la secuencia de ADN, el gen completo puede ser insertado dentro de las clulas dendrticas con la ayuda de vectores vricos37. Se puede insertar tambin antgenos no conocidos mediante la utilizacin de lisados tumorales, aprovechando la gran capacidad de las clulas dendrticas de recoger y presentar antgenos forneos. Usando tcnicas similares a las desa-

rrolladas para generar hibridomas se puede fundir clulas tumorales y clulas dendrticas, lo que permite el procesamiento endgeno de antgenos de la clula tumoral y la presentacin de estos antgenos en la clula dendrtica38. Por ltimo, se puede aislar ARN mensajero producido por las clulas tumorales e insertarlo en las clulas dendrticas, lo que les permitir producir endgenamente antgenos tumorales sin necesidad de definir la secuencia del ARN que codifica al antgeno tumoral; esto permite su uso en cnceres en los que los antgenos tumorales no han sido previamente caracterizados39. Estos tratamientos estn siendo llevados a la prctica clnica con resultados iniciales muy esperanzadores en estudios fases I/II, aunque la seleccin de pacientes en estos estudios pueda explicar en parte el alto porcentaje de respuestas observadas en algunos de ellos35,36,38,40. La gran limitacin de las estrategias basadas en clulas dendrticas estriba en la necesidad de cultivarlas ex vivo, con el consiguiente alto coste y requerimiento de personal altamente especializado. Sin embargo, se estn desarrollando procedimientos de obtencin de clulas dendrticas con necesidad limitada de cultivo (Proverge y Myloverge), y se estn desarrollando sistemas de cultivo cerrado desde la leucofresis hasta la generacin de clulas dendrticas armadas con antgenos tumorales que podran usarse en estudios clnicos a gran escala41. Para la generacin de una respuesta citotxica se requiere la presentacin de un antgeno restringido por el CMH en una clula dendrtica y la accin colaboradora de los linfocitos T CD4 positivos. La base bioqumica de esta accin colaboradora es la interaccin entre el receptor CD40 de la clula dendrtica y el ligando del CD40 (o CD 154) en la superficie de una clula CD4 positiva despus de su activacin al reconocer su antgeno especfico presentado por el CMH tipo II de la clula dendrtica2. Esta interaccin licencia a la clula dendrtica para que active los linfocitos CD8 citotxicos42. El Avrend es un nuevo compuesto que ha entrado en fase clnica. Consta de tres molculas recombinantes del ligando del CD40, con lo que tiene la capacidad de transmitir el efecto colaborador propio de los linfocitos CD4 positivos. As, su administracin a personas con cncer podra facilitar una respuesta citotxica antitumoral al mejorar la funcin de las clulas presentadoras de antgenos. La administracin de este compuesto a sujetos humanos est limitada por su toxicidad heptica, pero a la dosis mxima tolerada se observaron respuestas clnicamente significativas43. Puede presentar su mayor utilidad en combinacin con otros tratamientos encaminados a generar respuestas citotxicas antitumorales. Finalmente, varias vacunas antitumorales en distintas fases de estudio clnico (muchas de ellas muy avanzadas, en estudios fase III) no van dirigidas directamente a estimular respuestas celulares antitumorales. Sin embargo, al estudiar la posibilidad de la activacin de linfocitos T por estas vacunas, frecuentemente con pruebas inmunolgicas de baja especificidad como es la deteccin de proliferacin celular, se ha demostrado que de hecho se puede generar respuestas inmunitarias celulares con algunas de ellas, seguramente mediadas por la estrecha relacin entre los linfocitos T colaboradores CD4+ (los detectados en pruebas inmunolgicas de proliferacin celular) y los linfocitos B. Avicine es una vacuna formulada con pptidos derivados de la -HCG, una protena oncofetal que est expresada en la mayora de cnceres pero no en tejidos normales en la vida extrauterina. Al ser formada por secuencias largas de pptidos sin la capacidad de unirse directamente al CMH, esta vacuna est dirigida principalmente a la generacin de una

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TABLA 1 Vacunas antitumorales y otros tratamientos encaminados a estimular la respuesta inmunitaria celular
Nombre comercial del producto Mecanismo de accin

BCG Proleukin, Intron-A y Roferon A Leuvectin, Allovectin hu 14.18-IL2, KS-IL2 Melacine, CancerVax, OncoVax, MVAX GVAX Oncophage, Oncocine HspE7 ALVAC-hB7.1, CEA-TRICOM PROSTVAC-VF Proverge, Myloverge Avrend Avicine G17DT GMK Theratope Lewis Y-KLH OvaRex, CeaVac, TriAb, TriGem

Bacillus Calmette-Gurin Citocinas recombinantes: IL-2, IFN-2a, IFN-2b Plsmidos intratumorales: IL-2, HLA-B7 Inmunocitocinas Vacunas tumorales de clulas completas Vacunas tumorales modificadas genticamente Protenas de choque trmico Vectores vricos recombinantes Estrategia de inicio-reestimulacin (prime-boost) Clulas dendrticas pulsadas con pptidos Ligando recombinante del CD40 Pptidos derivados de la -HCG Protena derivada de la hormona gastrina Conjugado de ganglisido con KLH Conjugado del hidrato de carbono STn con KLH Conjugado del antgeno Lewis Y con KLH Anticuerpos antiidiotipo

mismo, tambin se han detectado respuestas inmunitarias celulares al administrar anticuerpos antiidiotipo como el CeaVac, TriAb o TriGem51. Estos tres anticuerpos se generan en ratones a partir de otro anticuerpo (Ab1) con especificidad para el CEA, HMFG y un ganglisido, respectivamente. La parte del idiotipo del anticuerpo generado en los ratones (Ab2) tiene una estructura tridimensional similar a la del antgeno original. Al administrarse el Ab2 junto a un adyuvante inmunolgico (QS-21) a pacientes con cncer, se genera in vivo un tercer anticuerpo (Ab3) con especificidad para el antgeno original51. Conclusiones Avances en el conocimiento del mecanismo de accin de las respuestas inmunitarias celulares antitumorales estn permitiendo el desarrollo de nuevas generaciones de vacunas antitumorales. El paso clave ha sido el reconocimiento de la necesidad de que clulas profesionales presentadoras de antgeno sean las que presenten los antgenos tumorales al sistema inmunitario. Las vacunas ms activas inmunolgicamente requieren costosos procedimientos de cultivos celulares, mientras que las vacunas que pueden administrarse directamente desde un vial guardado en un estante suelen tener menor potencia inmunolgica, pero son ms aptas para el uso clnico generalizado. En los prximos aos es probable que se simplifiquen los requerimientos de costosos cultivos que hacen poco prcticas las vacunas basadas en cultivos celulares de clulas dendrticas, que se facilite el proceso de generacin de vacunas que requieren una produccin personalizada para cada paciente y que se aumente la capacidad inmunostimuladora de vacunas sintticas. Estos avances permitirn llevar a la prctica clnica potentes tratamientos de estimulacin de la respuesta celular antitumoral para la prevencin de recidivas o el tratamiento primario del cncer.

respuesta humoral (por anticuerpos). En tumores del tracto gastrointestinal alto hay una expresin frecuente de gastrina por las clulas tumorales. La administracin de un preparado de 9 aminocidos de esta hormona conjugada a la toxina de la difteria (Gastrin-17, G17DT) est siendo investigada en estudios clnicos44. Existe una serie de vacunas en desarrollo clnico avanzado basadas en los conjugados de hidratos de carbono presentes en la superficie celular de algunas clulas tumorales con inmungenos como el KLH, administrados con adyuvantes inmunolgicos como el QS-2145. En el melanoma y otros tumores neuroendocrinos, se ha estudiado extensamente una serie de vacunas basadas en la expresin tumoral de ganglisidos. Sin embargo, los estudios aleatorizados con el compuesto ms avanzado en sus fases clnicas, el GMK, no permiten abrigar muchas esperanzas en esta clase de vacunas antitumorales46,47. Theratope es un conjugado de hidratos de carbono presentes en la superficie de clulas tumorales epiteliales (STn) con KLH. La formulacin de esta vacuna antitumoral va encaminada principalmente al reconocimiento de su antgeno (STn) por anticuerpos pero, aunque el receptor de los linfocitos no tiene la capacidad de reconocer los hidratos de carbono como un antgeno, se ha demostrado que esta vacuna puede generar una respuesta inmunolgica celular48. Un preparado similar es el conjugado Lewis Y-KLH49. Otra clase de vacunas antitumorales no directamente dirigida a generar una respuesta celular pero que de hecho ha demostrado que genera clulas citotxicas antitumorales son los anticuerpos antiidiotipo. El anti-CA125 OvaRex50 forma un complejo con la protena circulante CA125 que hace a este marcador tumoral ms inmunognico, lo que permite su presentacin cruzada al sistema inmunitario y la generacin secundaria de anticuerpos policlonales al CA125. Asi-

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