AUTOIMUNITATEA nca din 1900, cand Ehrlich si Morgenroth au formulat conceptul horror autotoxicus, se stia faptul ca, n mod

normal, organismul si tolereaza propriile componente, pe care le protejeaza fata de autodistrugere pe calea efectorilor imunitari. Starea de toleranta fata de self se instaleaza n cursul dezvoltarii embrionare. Totusi, autoanticorpii apar mai ales la persoanele n vrsta, datorita perturbarii procesului de diferentiere self-nonself; astfel, la aceste persoane se evidentiaza frecvent autoanticorpi anti-hematii sau anti-membrana bazala glomerulara. Definirea autoimunitatii, scurt istoric Aparitia unui raspuns imun orientat impotriva componentelor self ale organismului poate reprezenta momentul declansarii conditiei premergatoare catre autoimunitate si implicit dezvoltarii unor afectiuni autoimune. Fiind definite in sens larg ca dezechilibre imunologice, consecutive unui raspuns imun neadecvat, aceasta categorie de afectiuni a fost divizata in peste 80 de boli si sindroame si ocupa un loc important in patologia umana. Avand in vedere manifestarile bolii la individ, cat si la nivel de populatie, aceasta conditie patologica este caracterizata prin asa numitul fenomen de ,,iceberg, pentru recunoasterea bolii fiind necesare: - date privind tabloul clinic al pacientului, - cercetarile histopatologice (dovada existentei infiltratelor limfoplasmocitare) necesare pentru stabilirea diagnosticului in cazul starilor subclinice, - examenele serologice ce confirma boala, - realizarea unor investigatii genetice in vederea stabilirii gradului de susceptibilitate si a perspectivei acestor afectiuni. Franz Bauer in 1802 descopera o reactivitate orientata impotriva structurilor nucleare. In 1855, Addison descria insuficienta corticosuprarenala, maladie ce poarta numele de maladia Addison. In 1904, Landsteiner si Donath au descris prezenta unui anticorp la un pacient care prezenta hemoglobinemie paroxistica (pacientul suferea de sifilis tertiar), primul fenomen de autoimunitate descris in patologia umana. La numai un an, in 1905, Marinescu descria primul anticorp organospecific (anticorpii antitiroidieni). In 1953, se vorbeste de anemie hemolitica autoimuna si, in 1956, Roitt si Doniach descriu autoanticorpi antitireoglobulinici in tiroidita Hashimoto. Dupa anii 1960, au fost realizate progrese remarcabile in domeniul autoimunitatii, precum si stabilirea unei clasificari a acestor afectiuni si anume: maladii organo-specifice si maladii sistemice. Reactiile de autoimunitate sunt foarte frecvente in populatie, afectand aproximativ 5% din populatia tarilor vestice, iar manifestarile variate ale acestora se pot asocia alcatuind tablouri atipice, sau pot apartine mai multor afectiuni suprapuse la un anumit subiect Caracteristicile maladiilor autoimune. Aceste afectiuni, se caracterizeaz prin expansiunea proliferativ a limfocitelor reactive fa de componentele self.. Exist maladii cu fenomene autoimune bine exprimate, dar etiologia lor primar nu se cunoate. Reactiile autoimune se caracterizeaza prin: asocierea mai multor conditii autoimune, spectru larg al manifestarilor bolii de la forme subclinice la manifestari foarte severe, cu evolutie trenanta, in puseuri succesive progresive si extensive cu forme de trecere dintr-o boala in alta, scaderea nivelului complementului seric in puseurile bolii, dezechilibru imunologic. Maladiile autoimune au o particularitate comun: inflamaia cronic fr o cauz infecioas cunoscut .

O alta caracteristica a acestor afectiuni este depunerea autoanticorpilor in tesuturi, fie legandu-se la autoantigenele tisulare fie sub forma complexelor imune circulante. Mecanismele iniierii conflictului autoimun. Afectiunile autoimune, apar ca o consecinta a unui raspuns imun indreptat impotriva structurilor self, rezultatul fiind aparitia leziunilor tisulare sau disfunctia organelor tinta Una din caracteristicile esentiale in declansarea conflictului autoimun este stimularea sintezei autoanticorpilor. Eliberarea antigenului sechestrat. Antigenele sechestrate sunt acelea care, prin localizarea sau prin particularitile de vascularizaie ale unui esut, sunt inaccesibile recunoaterii de ctre celulele limfoide, n perioada dezvoltrii embrionare Ele au localizare intracelular sau sunt delimitate prin bariere anatomice. In situaii normale, antigenele sechestrate nu stimuleaz nici starea de toleran i nici nu induc rspunsul imun, datorit absenei contactului lor cu limfocitele. Din diferite cauze (traumatisme, intervenii chirurgicale, procese infecioase), antigenele sechestrate sunt eliberate i devin accesibile limfocit elor, declannd rspunsul imun. La baza declansarii oftalmiei imune, exista un mecanism asemanator. Proteinele cristalinului, devin accesibile celulelor imunocompetente si se comport ca autoantigene, declanandu-se un rspuns imun anticristalin. Astfel, pot fi afectate irisul, procesele ciliare, coroida. In cazul aspermiei tubilor seminiferi (sterilitatea autoimuna), este posibila existenta aceluiasi tip de mecanism. Proteinele spermatice, induc sinteza local a autoanticorpilor care reacioneaz cu antigene acrosomale sau flagelare ale spermatozoizilor i produc imobilizarea sau chiar aglutinarea, spermostaza . De asemenea, prin acelai mecanism, al eliberrii antigenului sechestrat, se pot declana si alte maladii autoimune: afeciuni demielinizante ale SNC, tiroidita Hashimoto. Sistemul nervos central i tiroida sunt delimitate de bariere anatomice etane, care nu permit accesul efectorilor sistemului imunitar. In anumite conditii stimulatoare, antigenele specifice tesuturilor respective, se pot elibera, ptrund n circulaie si fa de acestea se poate declana rspunsul imun Perturbarea strii de toleran fata de componentele self. Consecutiv aparitiei unor conditii favorabile pertubarii starii de toleranta, cum ar fi: aparitia unor mutatii genetice, unele stri fiziologice legate de procese de mbtrnire etc., ar fi posibil diferentierea unor clone de celule limfoide imunocompetente, care pierd proprietatea de toleran fa de self . Limfocitele T i B autoreactive, genereaz efectorii rspunsului imun care interacioneaz specific cu componentele self. Modificarea structurii chimice a antigenelor proprii (teoria selfului alterat). Datorita aciunii unor factori fizici (arsuri, radiaii), biologici de natur infecioas (bacterii, virusuri, fungi) sau a unor substane chimice (medicamente), proteinele proprii se modific i expun determinani antigenici interni sau se altereaz configuraia lor molecular, astfel incat aceste moleculele modificate devin autoantigene; de exemplu, LDL oxidat (Cojocaru, 2006). Asemnarea antigenic ntre antigenele exogene i componentele self . Peretele celular al speciei Streptococcus haemolyticus pyogenes conine proteina M. In cazul unor infectii cu acest tip de agent patogen, se sintetizeaza anticorpi anti-protein M, care, pot reactiona ncruciat cu proteine membranare ale celulelor muchiului cardiac. In alte situatii, existenta antigenelor exogene, de origine bacteriana, stimuleaza sinteza anticorpilor ce dau reacii ncruciate cu molecule de suprafaa ale hematiilor Acest fenomen se numeste

mimetism molecular, existand o stransa legatura intre acest mecanism si patogeneza mai mutor afectiuni cu substrat autoimun . Supravieuirea limfocitelor autoreactive. In timus, in procesul de maturare al limfocitelor, clonele de limfocite self-reactive sunt eliminate. Cu toate acestea, in organism, rmn totui clone cu o autoreactivitate medie . Ele nu sunt agresive fa de propriile antigene, dar pot deveni foarte reactive, dup ce s-au activat sub aciunea unui antigen exogen. Rolul influenelor hormonale in declansarea autoimunitatii . Exista o corelare direct ntre dezechilibrele hormonale i momentul declanrii maladiilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mai frecvente la femei, iar brbaii care prezinta fenomene autoimune au un nivel mai crescut de hormoni estrogeni. Sarcina se asociaz cu aparitia unor dezechilibre hormonale. In aceasta perioada se produce o ameliorare a severitii unor maladiilor autoimune, dependente de imunitatea celulara (are loc supresia acestui tip de imunitate), ca de exemplu artrita reumatoida si agravarea maladiilor dependenta de procese ale imunitatii umorale (este stimulata aceasta imunitate), ca de exemplu glomerulonefrita, lupus eritematos diseminat. Postpartum, starea hormonala se modifica brusc. Perioadele de sarcina si postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale starii hormonale si sunt asociate frecvent cu declansarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine in reglarea functiei imunitare. Factori genetici favorizanti ai initierii reactiilor de tip autoimun. Maladiile autoimune tind s aib o inciden familial, ceea ce sugereaz substratul genetic predispozant al acestor afectiuni. In timp ce etiologia acestor afectiuni nu este bine elucidata, se presupune ca un rol important il au factorii genetici si factorii de mediu, o combinatie a actiunii acestora fiind benefica in declansarea afectiunilor autoimun.

Leziunile tisulare consecutive actiunii efectorilor imunitari, se produc pe una din urmatoarele cai : - autoanticorpii au, uneori, o actiune directa fata de antigenele tisulare cu care formeaza complexe imune. Se activeaza complementul si rezultatul este liza celulara (Mihaescu, 2001); - alteori, autoanticorpii au actiune indirecta. Complexele imune (Ag - Ac - C) se depun la nivelul vaselor mici (arteriole, capilare) din diferite organe si produc reactii inflamatorii, consecinta fiind distrugerea tesutului. Sinteza continua a Ac-lor fata de componentele self modificate, determina formarea CI, care nu pot fi eliminate in ritmul formarii si se depun - in alte cazuri, tesutul tinta este lezat sub actiunea limfocitelor Tc infiltrate (Abbas, 2007). Detectarea autoanticorpilor poate fi posibila cu mult timp inaintea aparitiei semnelor clinice corespunzatoare afectiunilor autoimune In cazul unor maladii autoimune, procesele patologice sunt strict localizate, adica efectorii imunitari, in special anticorpii au actiune specifica fata de antigenele proprii organului sau tesutului tinta. Astfel, in maladia autoimuna diabetus melitus insulinodependent, autoanticorpii au specificitate numai fata de celulele din insulele Langerhans, iar in tiroidita Hashimoto, autoanticorpii sunt specifici fata de celulele epiteliale

In alte situatii exista tendita de localizare a leziunilor autoimune ntr-un singur organ. In cazul acestor tipuri de afectiuni, autoanticorpii nu au specificitate de organ. Exemplul tipic este ciroza biliar primar, n care, canaliculele biliare sunt inta infiltrrii cu celule inflamatorii, dar anticorpii serici, n special anti-mitocondriali nu au specificitate de organ (nu sunt specifici fa de mitocondriile hepatice). Ciroza biliara primara este raspandita in intreaga lume, cu o frecventa crescanda in ultimele decenii, reprezinta aproximativ 2% dintre decesele prin ciroza pe plan mondial. Exista, de asemenea, o relatie statistic semnificativa intre consumul excesiv de alcool, ciroza alcoolica si infectia cu Helicobacter pylori In sindromul Goodpasture, autoanticorpii se fixeaz pe membrana bazal a glomerulului renal i a epiteliului alveolar, producnd glomerulonefrita cronic i hemoragii pulmonare. Maladiile autoimune diseminate, sunt caracterizate prin sinteza autoanticorpilor fata de antigene cu distributie tisulara larga, de exemplu, prezenta anticorpilor antinucleari in lupusul eritematos diseminat 4. 5. Caracterizarea maladiilor autoimune sistemice. Aceste afectiuni sunt reprezentate de un ansamblu de fenomene cu substrat autoimun, avand o diversitate de manifestari clinice. Afectiunile de tip autoimun ale esutului conjunctiv se numesc colagenoze. Din punct de vedere anatomopatologic, colagenoza este descrisa ca fiind o degenerare a substanei intercelulare sau a substanei fundamentale a esutului conjunctiv Cele mai frecvente colagenoze sunt lupusul eritematos diseminat (LED), artrita reumatoid (AR) i febra reumatismal. Din punct de vedere imunologic, aceste maladii, se caracterizeaz prin prezena autoanticorpilor n ser, care formeaz complexe imune cu diferite antigene tisulare. 4.6. Caracterizarea maladiilor autoimune organ-specifice. Generate in urma unui dezechilibru imunologic, aceste afectiuni sunt caracterizate printr-un spectru foarte limitat al specificitii autoanticorpilor serici i implicit prin limitarea leziunilor aparute la nivelul esutului int. Endocrinopatiile autoimune includ o gam larg de manifestari patologice, in care sunt afectate una sau mai multe glande endocrine. n cazuri patologice, n organism se sintetizeaz anticorpi cu specificitate fa de un anumit receptor hormonal. Mecanismul induciei sintezei acestor anticorpi nu se cunoate. Anticorpii anti-receptor hormonal putand s blocheze funcia hormonului respectiv Autoanticorpii sintetizati fa de receptorii pentru hormonii hipofizari i fa de receptorii organului int au rol determinant n progresia unor maladii.