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Braslia 2013
Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) 1 edio, maro de 2013 Presidenta da Repblica Dilma Rousseff Ministro da Sade Alexandre Padilha Diretor-presidente Dirceu Brs Aparecido Barbano Diretores Jos Agenor lvares da Silva Jaime Csar de Moura Oliveira Chefe de Gabinete Vera Maria Borralho Bacelar Gerente-geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos e Produtos, Propaganda e Publicidade Bruno Gonalves Arajo Rios Gerente de Inspeo e Certificao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos para Sade Jacqueline Condack Barcelos Redao Nlio Czar de Aquino Ilustraes Joo Dimas Ribeiro Nlio Czar de Aquino Reviso Jacqueline Condack Barcelos Capa, projeto grfico e diagramao Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa) Sugestes e crticas: guiasdaqualidade.gimep@anvisa.gov.br Adjunto do Diretor-Presidente Luiz Roberto da Silva Klassmann Adjuntos Neilton Arajo de Oliveira Luciana Shimizu Takara
PREFCIO
As informaes e diretrizes tcnicas bsicas apresentadas neste Guia da Qualidade foram fundamentadas em artigos tcnicos, farmacopeias, normas tcnicas internacionais e estrangeiras e tambm na experincia adquirida pela Anvisa em inspees conduzidas nos territrios nacional e estrangeiro. Elas devem ser consideradas como orientaes aos fabricantes de medicamentos para eventuais necessidades de adequaes legislao vigente e tambm para que busquem melhorias contnuas. Uma vez que so feitas recomendaes para fabricantes de medicamentos estreis e no estreis, especial ateno deve ser dada a certos termos empregados a fim de evitar interpretaes equivocadas. Os termos rea limpa e rea classificada so reservados para instalaes submetidas a classificao e monitoramento quanto contagem de partculas viveis e no viveis. A maioria das reas de produo de medicamentos no estreis no necessita deste tipo de classificao, mas devem sempre ser projetadas e mantidas como reas controladas, ou seja, reas que possuam condies e procedimentos definidos, controlados e monitorados para prevenir degradao e contaminao de produtos. Por vezes, no pertinente fazer afirmaes gerais e categricas sobre os requisitos tcnicos necessrios para o cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao, pois as operaes e as instalaes produtivas variam consideravelmente de tamanho e complexidade. Em tais situaes, foram feitas recomendaes para a adoo de avaliaes de risco para determinar o impacto de procedimentos, de medidas de controle e de qualquer outra ao na qualidade dos produtos fabricados. A adoo de uma abordagem mais ampla baseada no risco em substituio ao cumprimento estrito dos requisitos legais vem sendo bastante estimulada por autoridades reguladoras estrangeiras e foi incorporada neste documento. Esta abordagem, embora no muito difundida nos documentos publicados pela Anvisa, deve ser considerada como uma tendncia regulatria e sua adoo demonstra o comprometimento dos fabricantes com a qualidade, segurana e eficcia de seus medicamentos e, consequentemente, com a sade da populao. Apesar de direcionados a fabricantes de medicamentos em geral, muitos dos conceitos apresentados neste Guia da Qualidade so tambm aplicveis a fabricantes de insumos farmacuticos e de produtos para sade.
Sumrio
PARTE 1 Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas 1. INTRODUO. ......................................................................................................................... 8 2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC.......................................................................... 8 3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR. ........................................................................................... 9
3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco)............................................................................................... 11 3.2. Unidade de Tratamento de Ar........................................................................................................ 11 3.2.1. Ventilao...................................................................................................................................... 11 3.2.2. Desumidificao e Umidificao . ..................................................................................................... 11 3.2.3. Filtros. ........................................................................................................................................... 12 3.2.3.1. Classificao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos............................................................................. 13 3.2.3.2. Classificao dos Filtros Absolutos.................................................................................................. 13 3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros............................................................................................ 13 3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA......................................................................................... 14 3.3. Dutos............................................................................................................................................. 14 3.4. reas de Produo. ........................................................................................................................ 15 3.4.1. Requisitos de Acabamento............................................................................................................... 15 3.5. Renovao e Recirculao do Ar................................................................................................... 16 3.6. Sistemas de Exausto e Extratores............................................................................................... 17
5. PROTEO DO MEIO AMBIENTE.............................................................................................. 28 6. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS DE TRATAMENTO DE AR.......... 29
PARTE 2 Monitoramento ambiental em reas limpas 1. INTRODUO. ......................................................................................................................... 39 2. Monitoramento de Partculas No Viveis. ..................................................................... 40
2.1. Procedimentos para Monitoramento de Partculas no Viveis.................................................... 40 2.2. Anlise dos Dados do Monitoramento Rotineiro de Partculas no Viveis................................... 42
4. FREQUNCIA DO MONITORAMENTO MICROBIOLGICOS DE ROTINA......................................... 47 5. TESTES LABORATORIAIS DE AMOSTRAS DE AMBIENTES. .......................................................... 48 6. INVESTIGAES E AES CORRETIVAS E PREVENTIVAS (CAPA) ............................................... 49
6.1. Limites de Alerta e Ao para o Monitoramento Ambiental . ........................................................ 50 6.2. Investigaes de Desvios ............................................................................................................. 51 6.3. Aes Corretivas e Aes Preventivas .......................................................................................... 52
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.................................................................................................... 53
1. INTRODUO
Os sistemas de aquecimento, ventilao e ar condicionado (AVAC), muitas vezes referenciados pela sigla em ingls HVAC (heating, ventilation and air-conditioning) ou comumente como sistemas de tratamento de ar, possuem um papel importante na qualidade de produtos farmacuticos. Esses sistemas, alm de oferecerem proteo ao produto durante etapas de produo, tambm fornecem condies confortveis e seguras aos operadores e protegem o meioambiente de contaminantes provenientes do processo fabril. Desenhos dos sistemas de tratamento de ar influenciam significativamente no projeto de arquitetura de uma planta produtiva, uma vez que estes sistemas devem estar estreitamente vinculados com as posies, localizaes e dimensionamento de reas produtivas, de antecmaras e de portas. Devido diversidade dos requerimentos tcnicos existentes para as diferentes categorias de medicamentos, necessrio que no projeto de reas produtivas e respectivos sistemas AVAC leve-se tambm em conta a criticidade dos produtos que nela sero fabricados. Portanto, o planejamento uma etapa essencial na idealizao de um projeto arquitetnico, e alteraes psconstruo, alm de dispendiosas, dificultam e por vezes inviabilizam o cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao (BPF). A preveno das contaminaes cruzada, microbiana ou de qualquer outra fonte, uma considerao essencial a ser feita durante a elaborao de um projeto para construo de um sistema AVAC. Parmetros importantes relacionados aos sistemas AVAC que podem afetar a qualidade de produtos farmacuticos durante as etapas de produo ou armazenamento, tais como temperatura, umidade, diferenciais de presso e renovao e limpeza do ar, devem ser adequadamente projetados, controlados e monitorados.
Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc. (ASHRAE), ou das normas europeias EN. No Brasil, as normas tcnicas so elaboradas e publicadas pela Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT). As normas publicadas pela ABNT trazem conceitos importantes para o fortalecimento do desenvolvimento tecnolgico nacional. A norma ABNT vigente que regulamenta as atividades de condicionamento de ar a NBR 16.401. Essa norma, que possui diferentes partes, aplicvel a instalaes de sistemas de ar-condicionado em geral e, nos dispositivos no conflitantes, tambm aos sistemas de condicionamento de ar especiais, tais como de industriais e de salas limpas, regidos por outras normas. Como normas especficas relevantes, cumpre destacar a NBR ISO 14.644, que trata de testes especficos a serem realizados na construo e na manuteno de reas limpas. Outra norma tcnica especfica cujo contedo relevante ao tema deste Guia da Qualidade a ISO 14.698, que apesar de no prescrever recomendaes especficas para construo, trata de requisitos para controle da biocontaminao em reas limpas e outras reas controladas associadas. Alm das normas publicadas pela ABNT, so publicadas Resolues da Diretoria Colegiada (RDC) da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), que em seus meandros tratam da qualidade do ar requerido para o abastecimento de reas utilizadas na fabricao e armazenamento de produtos sujeitos a vigilncia sanitria. As normas da Anvisa relacionadas s Boas Prticas de Fabricao so frequentemente oriundas de documentos tcnicos publicados pela Organizao Mundial da Sade (OMS), que so chamados de Techinical Reports Series (TRS). Por vezes, so tambm utilizados como referncias os documentos tcnicos publicados por outras autoridades estrangeiras e entes internacionais, tais como o Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) e o International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Nos normativos publicados pela Anvisa so estabelecidos critrios para instalao e manuteno de sistemas AVAC, cujo descumprimento configura-se infrao sanitria. Tais critrios podem por vezes ser mais abrangentes e rigorosos que os definidos nas normas ABNT, uma vez que diferentemente de muitas destas normas, as RDCs das Anvisa so especficas para determinados segmentos produtivos e objetivam prioritariamente a fabricao de produtos com qualidade, segurana e eficcia para o consumo da populao. Portanto, as normas ISO devem ser utilizadas em complemento s Resolues publicadas pela Anvisa, e no devem ser consideradas isoladamente ou mesmo se sobreporem s RDCs quando houver dispositivos conflitantes.
3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR
O AVAC uma tecnologia destinada a proporcionar conforto e tambm qualidade do ar interior aceitveis em ambientes fechados. O termo AVAC refere-se s trs funes principais da tecnologia, que so aquecimento, ventilao e ar condicionado. A qualidade do ar interior depende da contaminao do ar exterior (ar fresco) que entra no edifcio, da eficincia do sistema AVAC em remover contaminantes do ar, e das atividades realizadas nas reas internas (poluio causada por materiais de construo, equipamentos, pessoas etc.). O projeto e a especificao dos sistemas de AVAC ficam normalmente a cargo de engenheiros especialistas, porm devido s regras sanitrias especficas, particularmente importante que na concepo dos projetos de edifcios e laboratrios participem outros profissionais, principalmente aqueles que exeram atividades relacionadas a Garantia da Qualidade e Produo.
Para atender aos requisitos de qualidade de ar em reas produtivas, vrias funes esto associadas aos sistemas de tratamento de ar, tais como aquecimento, arrefecimento, umidificao, renovao, filtragem, ventilao e desumidificao. Os sistemas podem ainda incluir outras funes, tal como a de pressurizao do ar no interior de determinado espao. De forma geral, os sistemas de tratamento de ar utilizados para o abastecimento de plantas produtoras de medicamentos podem ser divididos em subsistemas. Os principais subsistemas, do ponto de vista das BPF, esto representados na figura 1 e sero discutidos em detalhes nas prximas subsees.
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3.2.1. Ventilao
As principais funes da ventilao so fornecer ar limpo (ar fresco) e, assim, fornecer movimentao e renovao adequada do ar, de forma a atender as necessidades dos ocupantes e diluir e remover os contaminantes gerados no interior de salas, alm de participar da criao e manuteno de diferenciais de presso entre reas.
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No recomendada a utilizao de umidificadores do tipo de bandeja aquecida, uma vez que neste sistema h a permanncia de gua morna estagnada, que uma fonte potencial para crescimento de micro-organismos. Outros umidificadores, tais como sistemas de evaporao, atomizadores e sprays dgua no devem ser usados porque tambm oferecem risco de contaminao microbiana.
3.2.3. Filtros
A filtragem do ar est sempre presente em sistemas AVAC, com objetivo de prover ar com nveis aceitveis de contaminantes particulados ao interior de uma instalao. O grau de pureza do ar pode ser obtido atravs da correta utilizao de filtros nas UTA, nos dutos de abastecimento e retorno e tambm na tomada de ar exterior. O dimensionamento correto do sistema de filtragem determinante para o estabelecimento de padres de limpeza de reas e para a reduo de partculas no ar a nveis aceitveis. As normas tcnicas de filtros comearam a aparecer na dcada de 1980, mas passaram por grandes mudanas, a exemplo das alteraes das nomenclaturas de filtros grossos, finos e mdios (tabela 1) e de filtros HEPA (tabela 2). NBR 6401:1980 Nomenclatura GO G1 G2 G3 F1 F2 F3 Eficincia (%) 30 - 59 60 - 74 75 - 84 85 e acima 40 - 69 70 - 89 90 e acima EN 779:2002 ABNT NBR 16401:2008 Nomenclatura G1 G2 G3 G4 F5 F6 F7 F8 F9 Eficincia (%) 50 <Am< 65 65<Am<80 80<Am<90 90<Am 40<Em<60 60<Em<80 80<Em<90 90<Em<95 95<Em EN 779:2012 ABNT NBR 16101:2012 Nomenclatura G1 G2 G3 G4 M5 M6 F7 F8 F9 Eficincia (%) 50 < Am < 65 65 < Am < 80 80 < Am < 90 90 < Am 40 < Em < 60 60 < Em < 80 80 < Em < 90 90 < Em < 95 95 < Em
Tabela 1. Comparao entre a nomenclatura utilizada para classificao de filtros em diferentes normas e verses. Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados para fins de determinao da eficincia dos filtros. EN 1822:2009 Nomenclatura E10 E11 E12 H13 H14 Eficincia (%) > 85 > 95 > 99,5 > 99,95 > 99,995 EN 1822:2002 Nomenclatura H10 H11 H12 H13 H14 Eficincia (%) > 85 > 95 > 99,5 > 99,95 > 99,995 ABNT NBR 6401:1980 Nomenclatura A1 A2 A3 (HEPA) Eficincia (%) 85 Ef 94,9 95 Ef 99,6 Ef > 99,7
Tabela 2. Comparao entre diferentes verses das normas para as diferentes nomenclaturas e valores de eficincia (Valores Globais). Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados para fins de determinao da eficincia dos filtros.
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As nomenclaturas utilizadas para filtros so diretamente relacionadas aos mtodos empregados nos testes de eficincia. Dessa forma, referir-se apenas a eficincia dos filtros pode levar a equvocos, como por exemplo, a utilizao de mtodos de ensaio diferentes pode resultar em diferentes valores de eficincia para o mesmo filtro. Assim sendo, as nomenclaturas de filtros devem ser sempre claramente descritas em documentos formais e devem-se utilizar preferencialmente as classificaes definidas nas verses vigentes da EN 779 e da EN 1822, ou nas normas ABNT equivalentes.
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O monitoramento dos pr-filtros feito com o auxlio de medidores de diferenciais de presso (analgicos, digitais ou sistemas supervisrios), que medem a presso de saturao. A presso de saturao um indicativo da quantidade de material particulado depositado no filtro que leva ao aumento da resistncia a passagem do ar. Os fornecedores de filtros normalmente indicam um valor mximo de referncia para esse parmetro, sendo que valores mais restritivos podem ser adotados. Atingidos esses valores e no sendo possvel a limpeza sem comprometimento de eficincia, os filtros devem ser substitudos. Para estabelecer adequadamente a periodicidade de monitoramento dos pr-filtros devem ser considerados os dados histricos obtidos durante um perodo de monitoramento mais intensivo. Sempre que algum desvio for detectado nos filtros, o seu impacto deve ser investigado e registrado.
3.3. Dutos
As UTA esto ligadas a dutos de AVAC, que tanto distribuem o ar condicionado pelo edifcio como retornam o ar de extrao s UTA. No entanto, ocasionalmente, uma UTA pode insuflar e extrair o ar para o espao a ventilar diretamente, sem passar por dutos. Os sistemas de dutos de abastecimento e retorno so frequentemente revestidos por mantas trmicas, a fim de evitar o ganho ou perda de calor do ar tratado. Os dutos, incluindo os utilizados para descarte do ar, devem ser submetidos a um programa peridico de manuteno e limpeza, de forma a garantir a ausncia de vazamentos e tambm que no haja acmulo de contaminantes no sistema.
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Os forros por sua vez devem obedecer a critrios de estanqueidade, continuidade, uniformidade e no liberao de partculas. H diversos tipos de materiais de acabamento disponveis comercialmente, que devem ser selecionados considerando as necessidades do processo e tambm as suas resistncias aos processos produtivos e de limpeza. Alguns exemplos so ao inox para revestimento de paredes e bancadas; ao galvanizado pintado para revestimento de paredes; laminado melamnico para revestimento de paredes e bancadas; epxi para revestimento de paredes e piso; vinil para revestimento de piso; alumnio anodizado para revestimento de portas e cantos; vidro para janelas e divisrias; e silicone para vedao de juntas.
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reas utilizadas para a fabricao de medicamentos contendo diferentes insumos farmacuticos ativos. reas utilizadas para a fabricao de um nico medicamento e, portanto nelas manipulado apenas um insumo farmacutico ativo. 16
Sistema com filtro final HEPA na posio terminal Figura 2 Posio dos filtros finais do tipo HEPA. No recomendado que os filtros HEPA instalados terminalmente sejam ligados aos dutos de distribuio de ar por meio de um duto flexvel. Porm, quando o duto flexvel usado, ele deve ser o mais curto possvel e adequadamente fixado para suportar presso. O ar utilizado para abastecer reas onde so processados produtos altamente txicos, assim como o ar contaminado com solventes ou vapores inflamveis no deve ser recirculado pelo sistema de tratamento de ar. Nestes casos, o sistema de tratamento de ar deve operar fornecendo 100% de ar fresco para a rea produtiva. Se rodas de recuperao de calor (ou qualquer outro sistema) forem empregadas como forma de reaproveitamento de energia em reas multipropsito, dever ser conduzida uma avaliao de risco para determinar se esse componente do sistema de tratamento de ar no se tornar uma fonte de contaminao cruzada.
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devem ser removidos o mais prximo possvel da sua fonte de gerao. Sistemas de extrao em locais de trabalho, tais como pontos de ventilao e extratores de alta velocidade fixos ou com braos articulados, devem ser empregados. Porm, somente pontos de extrao podem no ser suficientes para capturar toda a contaminao gerada. Nestes casos, fluxos unidirecionais devem ser usados para ajudar a remov-los. Os extratores de ps devem ser projetados para que tenham velocidade suficiente para garantir que a poeira seja retirada do ponto de gerao e no se acumule nos dutos de exausto. Adicionalmente, verificaes peridicas devem ser feitas de modo a garantir que no h acumulo de ps na tubulao. A velocidade do ar normalmente definida de acordo com a densidade do p a ser extrado, ou seja, quanto mais denso for o p, maior dever ser a velocidade do ar. A direo do fluxo de ar deve ser escolhida, e documentada em procedimentos, de tal forma que o operador no fique exposto ao p, e tambm de forma que o operador no coloque em risco a qualidade e a segurana do produto. Em uma sala operando com um padro de ar turbulento, o ar introduzido por difusores localizados no teto deve ser removido ao fundo da sala, em uma posio prxima ao piso para ajudar a limpar a sala. O fluxo correto desse ar pode ser verificado por meio de testes de fumaa. Quando so manipulados produtos particularmente perigosos, cuidados adicionais para controle da gerao de contaminantes podem ser necessrios, tais como o uso de gloveboxes e isoladores.
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Figura 3 Exemplo de desenho esquemtico da distribuio das UTA que abastecem uma instalao produtiva. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo, o que inclui a necessidade de sistemas de tratamento de ar independentes. Caso haja qualquer tipo de compartilhamento, dever ser demonstrado por meio de uma avaliao de risco que no h impacto negativo na qualidade e segurana dos produtos fabricados e na confiabilidade dos resultados das anlises realizadas. Porm, os biotrios e as reas utilizadas para ensaios biolgicos, microbiolgicos (principalmente aquelas utilizadas para realizao de testes de promoo de crescimento de meios de cultura) ou de radioistopos devem obrigatoriamente ser separados de reas produtivas e tambm uns dos outros.
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Figura 4 Diferentes Padres de insuflamento de ar. Normalmente, as cabines de pesagem ou amostragem devem prover um padro de fluxo de ar unidirecional para fornecer proteo para o operador e tambm para o produto. Elas tambm devem promover um ligeiro influxo de ar da sala onde ela est instalada, de forma a reforar a conteno. A conteno de ps dispersados deve ser demonstrada por meio de testes de padro de ar (testes de fumaa) ou outros testes adequados. As cabines de fluxo de ar unidirecional podem tambm ser utilizadas em outras etapas de processos produtivos que geram grande quantidade de ps. A velocidade de fluxo de ar unidirecional deve ser tal que no perturbe a sensibilidade das balanas nas reas de pesagem. Se necessrio, a velocidade pode ser reduzida para evitar imprecises durante a pesagem, desde que o fluxo de ar seja mantido em um padro suficiente para proporcionar conteno. Os sistemas convencionais de fluxo de ar unidirecional utilizados quando uma limpeza de ar grau A requerida tm uma velocidade homognea de fluxo de ar de cerca de 0,36-0,54 m/s a uma distncia de 15-30 cm abaixo do filtro ou sistema distribuidor. A velocidade do ar neste mesmo sistema de fluxo unidirecional no nvel de trabalho no deve ser inferior a 0,36 m/s. No entanto, em cabines de pesagem e amostragem podem ser adotadas velocidades menores. Para este tipo de aplicao, por vezes prefervel utilizar o termo cabine de fluxo de ar de proteo em vez de fluxo de ar unidirecional, a fim de evitar confuso com as exigncias feitas para um fluxo unidirecional grau A. Tipicamente, numa sala operando com um padro de ar turbulento, o ar dever ser introduzido a partir de difusores de teto, localizados prximos entrada da sala e extrado na parte dos fundos da sala, preferencialmente em uma posio baixa. Essas condies proporcionam melhor limpeza do ar, e devem ser verificadas por meio de testes de visualizao do padro do ar (testes de fumaa). A posio em que o operador permanece em relao fonte de liberao de p e o fluxo de ar deve ser determinada de forma a assegurar que o operador no fique no caminho do fluxo de ar, tornando-se uma fonte de contaminao do produto.
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Nvel 1 2 3
Exemplos de reas reas Gerais com organizao e manuteno normais onde no h risco de contaminao do produto. Ex. almoxarifado. Protegida rea protegida na qual so tomadas precaues para proteger as matrias-primas ou o produto de contaminao direta ou indireta ou degradao. Ex. Embalagem secundria, primeiro estgio de troca de roupas. Controlada rea controlada em que condies ambientais esto definidas, controladas e monitoradas para prevenir contaminao ou degradao de matrias-primas ou produtos. Ambientes em que h exposio das matrias-primas, componentes ou produto ao ambiente, assim como reas de lavagem de equipamentos e de armazenamento de partes de equipamentos que tm contato com o produto.
Condio Geral
Quadro 2 Nveis de proteo para produtos no estreis em diferentes reas. Nvel Filtrao mnima recomendada Nvel 1 (geral) Somente filtros primrios (Ex. filtro EN 779 G4) Nvel 2 (protegida) reas protegidas operando com ar 100% renovado: filtros primrio e secundrio (Ex. Filtros EN 779 G4 + F8 ou F9) Nvel 3 (controlada) Plantas operando com ar recirculado, aumentando o risco de contaminao cruzada: filtros primrio, secundrio e tercirio (Ex. filtros EN 779 G4 + F8 + EN 1822 H13). Em reas operando com ar 100% renovado sem recirculao - aceito apenas filtros G4 + F8 ou F9) Quadro 3 Necessidades mnimas de elementos filtrantes para diferentes nveis de proteo de produtos no estreis. reas limpas requerem elementos filtrantes mais eficientes, e normalmente so utilizados os filtros descritos no quadro 4. Ressalta-se, porm, que a sequncia de filtros descritos no quadro 4 pode no ser adequada a todas as instalaes, nomeadamente quando o ar externo captado possui grande quantidade de contaminantes. Nesses casos, a utilizao de filtros mais eficientes deve ser considerada. Para a comprovao da adequao da escolha dos sistemas filtrantes, devem ser realizados todos os testes preconizados para qualificao das reas limpas e posteriormente, testes para fins de requalificao peridica e tambm o monitoramento ambiental rotineiro. Classificao Forma de operao das reas da rea Grau D reas produtivas operando com 100% de ar renovado; Grau D reas operando com ar recirculado mais ar fresco, e que h risco de contaminao cruzada; Grau C reas operando com ar recirculado ou 100% renovado; Grau A ou B reas operando com ar recirculado ou 100% renovado; Filtrao mnima recomendada G4 e F8 G4, F8 e H13 (filtro HEPA pode estar localizado terminalmente ou na UTA) G4, F8 e H13 (filtro HEPA pode estar localizado terminalmente ou na UTA) G4, F8 e H13 (Filtro HEPA deve estar instalado terminalmente)
Quadro 4 Necessidades mnimas de elementos filtrantes para reas limpas com diferentes graus de limpeza.
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Figura 7 Antecmara com padro do ar tipo pia. As portas das antecmaras devem abrir na direo da rea com maior presso, de forma que quando fechada, a presso (juntamente com a fechadura) auxilie a mant-la fechada. As portas que abrem na direo da sala com menor diferencial de presso devem possuir travas fortes o suficiente para mant-las fechadas e evitar que o diferencial de presso force a abertura. Deve haver um mtodo para controlar que ambas as portas da antecmara no sejam abertas ao mesmo tempo ou, alternativamente, elas devem ser intertravadas. A determinao de quais portas devem ser intertravadas deve ser objeto de um estudo de avaliao de risco. Caixas de passagens (pass-boxes) de materiais tambm podem ser usadas para separar duas reas com diferentes classificaes. H basicamente dois tipos, aquelas chamadas de caixas de passagem dinmicas (quando h abastecimento ou extrao de ar na prpria caixa) e as caixas de passagem passivas (quando no h insuflamento ou extrao de ar). Caixas de passagem dinmicas podem funcionar como antecmaras do tipo bolha, pia ou cascata.
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O conceito de substituio do ar (baixa presso e alta velocidade do ar entre diferentes reas) no um mtodo de escolha para evitar disperso de contaminantes slidos ou fumaas em uma rea produtiva, devido dificuldade de medio do fluxo de ar entre diferentes reas. Esse conceito normalmente encontrado em processos produtivos que geram grandes quantidades de p. Este princpio reside em abastecer ar nos corredores produtivos, que posteriormente adentra as salas produtivas por meio de grelhas em portas (ou mesmo portas abertas) e extrado ao fundo dessa sala. A velocidade do ar deve ser alta o suficiente para evitar turbulncia do ar. Apesar de no recomendado e pouco usado, esse conceito ainda existe em plantas produtivas antigas. Quando apropriado, devem ser utilizadas barreiras impermeveis (chamadas conceitualmente de barreiras fsicas) para prevenir contaminao entre duas diferentes zonas. Exemplos dessa tecnologia so os sistemas fechados (isoladores e gloveboxes) e sistemas de transferncia por bombas peristlticas ou a vcuo. Instalaes de fabricao devem normalmente ser mantidas a uma presso positiva em relao ao ambiente exterior, para limitar a entrada de contaminantes. Quando instalaes necessitarem ser mantidas a presses negativas em relao presso ambiente, cuidados adicionais devem ser tomados, tais como a escolha da localizao da planta produtiva, que deve ser cuidadosamente feita considerando-se as reas circundantes. Deve-se tambm dar ateno especial a estrutura de construo dessas instalaes, que deve ser bem selada. reas de presso negativa devem, na medida do possvel, ser encapsuladas por reas circundantes que possuam insuflamento ativo de ar, de modo que apenas o ar limpo possa infiltrar-se na rea controlada. A escolha dos diferenciais de presso deve ser realizada considerando o produto e/ou o mtodo produtivo empregado e, portanto cada instalao deve ser individualmente avaliada de acordo com o produto manuseado e nvel de proteo exigido. Exemplos de escolhas de diferencias de presso esto elencados no quadro 5. Requerimentos de diferenciais de presso Sistema de conteno de ps. O corredor deve ser mantido em presso superior a da sala de produo (cubculos), e os cubculos em presso superior a presso atmosfrica. Produtos lquidos Menos crticos, porm em determinadas etapas podem ser e semisslidos necessrios fluxos adequados para evitar contaminao cruzada. Produtos estreis Sistema de proteo do produto, ou seja, a rea de produo deve possuir presso superior aos corredores (presso maior nas reas mais limpas). Produtos biolgicos - onde h Sistema de bioconteno, ou seja, corredores com micro-organismos expostos. presso superior a rea de trabalho. Produtos altamente potentes Sistema de conteno de ps. O produto deve ser produzido em reas pressurizadas negativamente em relao presso atmosfrica. Observaes: No deve haver ventilao direta de ar para o ambiente externo. Deve ser utilizado filtro HEPA na exausto; Recirculao apenas nas mesmas reas (mnimo filtro H13 no retorno do ar). Quadro 5 Padres de diferenciais de presso normalmente requeridos para proteo das diferentes categorias de produtos fabricados. Categorias de produtos Slidos
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4.9. Exausto de Ar
prefervel que a exausto do ar insuflado em reas produtivas seja feita em um nvel baixo da sala (exemplo A da figura 8). Caso contrrio, o sistema deve prover um alto nmero de trocas de ar. Pontos de captao do ar de exausto localizados no teto (exemplo B da figura 8) podem ser empregados apenas em reas quando a gerao de partculas baixa. Essa posio de exausto no recomendada para reas que necessitam de maior grau de limpeza, tais como reas limpas.
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SISTEMAS
VALIDAO DO SISTEMA
Figura 9 Principais aspectos de um sistema de tratamento de ar (adaptado de OMS-TRS 961, 2011). Dessa forma, para avaliar a adequao de um sistema de AVAC necessrio primeiramente conhecer o processo produtivo, assim como as caractersticas dos produtos fabricados. Produtos estreis, e tambm aqueles que normalmente oferecem riscos de contaminao ao ambiente, necessitam de requisitos adicionais de proteo, quando comparados a outros produtos (Figura 10). Portanto, o desenho do sistema de tratamento de ar deve sempre levar em considerao as caractersticas (riscos teraputicos) dos produtos. De forma anloga, o sistema de tratamento de ar deve ser projetado para oferecer maior nvel de proteo s matrias-primas, aos materiais de embalagem primrios, aos produtos intermedirios ou a granel quando estes estiverem expostos ao ambiente.
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Figura 10 Requisitos de proteo ao produto versus o risco teraputico associado aos produtos.
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8.2. Qualificao
As atividades de comissionamento so, por essncia, uma avaliao feita para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado, instalado e opere corretamente do ponto de vista da engenharia. O termo qualificao empregado para definir os testes necessrios para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado, construdo e opere dentro dos limites de aceitao para os parmetros identificados como crticos para a qualidade, segurana e eficcia do produto, ou seja, que o sistema opere de acordo com as regras de Boas Prticas de Fabricao. Desta forma, uma abordagem baseada em risco deve ser adotada para identificar os requisitos mnimos para a qualificao do sistema AVAC, tendo em vista os produtos fabricados e processos desenvolvidos nas reas produtivas. A qualificao do sistema de tratamento de ar deve ser descrita em um plano mestre de validao (PMV). Devem ser definidas e documentadas a natureza e a extenso da qualificao, assim como os respectivos protocolos de testes a serem seguidos, os resultados obtidos e concluses. Devem tambm ser anexados aos registros de qualificao os desenhos das UTA, desenhos das reas de produo, desenhos contendo informaes sobre os diferencias de presso entre diferentes reas, desenhos das reas produtivas contendo informaes sobre onde so alocados os dispositivos de contagem de partculas e demais pontos de amostragem, etc. Etapas da qualificao do sistema de ar devem incluir as qualificaes do projeto (QP), instalaes (QI), operaes (QO) e desempenho (QD). Os parmetros crticos e no crticos devem ser determinados por meio de uma anlise de risco para todos os componentes do sistema de tratamento de ar, incluindo seus subsistemas e seus dispositivos de controles. Qualquer parmetro, ou mesmo algum componentes do sistema, que possa afetar a qualidade do produto deve ser considerado como crtico e includo no processo de qualificao. Sistemas considerados como no crticos e seus componentes no necessariamente exigem qualificao, mas devem seguir as Boas Prticas de Engenharia. Uma avaliao precisa e fundamentada para a diferenciao entre os parmetros crticos e no crticos necessria para evitar que a qualificao se torne desnecessariamente complexa ou no cumpra com as necessidades mnimas do processo e produto. Um exemplo dessa abordagem est descrita a seguir. Exemplo: A condio de limpeza das salas de produo considerada crtica e, por isso, as taxas de renovao do ar e os filtros HEPA devem ser considerados parmetros crticos e exigem qualificao. Os componentes tais como o ventilador que gera o fluxo de ar e os filtros primrios e secundrios no so parmetros crticos, e podem no exigir qualificao operacional. Nestes casos, um programa de manuteno e monitoramento adequado suficiente. Deve haver um procedimento descrevendo a forma de avaliao do impacto de mudanas no sistema de tratamento de ar, assim como em seus componentes e controles que possam afetar parmetros crticos. A condio do projeto, faixas normais de operao, limites de alerta e de ao devem ser definidos e serem realista. Resultados fora dos limites especificados (por exemplo, desvios acima dos limites de ao) devem ser documentados formalmente e seus impactos devidamente investigados. Para uma instalao farmacutica, com base em uma avaliao de risco, alguns dos parmetros tpicos do sistema de AVAC que devem ser qualificadas podem incluir temperatura; umidade relativa do ar; fornecimento de quantidades de ar para todos os difusores; retorno de quantidades de ar ou exausto do ar; nmero de trocas de ar nas salas; diferenciais de presso entre diferentes reas; padres de fluxo de ar; velocidades de fluxo unidirecional; velocidade dos sistemas de conteno; testes de penetrao de filtros HEPA; contagem de partculas; taxas de limpeza das salas (renovao do ar); contagem de contaminantes microbianos no ar e em superfcies; operao de remoo de ps e; sistema de alerta ou alarme. O quadro 7 fornece vrios testes que devem ser considerados para fins de qualificao e tambm referncias a serem seguidas nas suas condues.
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Procedimento para o teste Os resultados obtidos pelos equipamentos contadores de partculas devem ser impressos e anexados aos registros de qualificao. Os nmeros de amostras de coletas devem estar em conformidade com a norma ISO 14644-1 anexo B5 e inclurem amostras coletadas em posies representativas do processo (em alturas prximas as posies de trabalho, sendo 30 cm das operaes um valor que pode ser considerado como referncia). Diferencial de presso O diferencial de presso deve ser monitorado diariamente, de preferncia de forma contnua. Um diferencial de presso de 15 Pa (para verificao da efetividade de entre diferentes zonas recomendada (variaes entre 5 e 20 Pa pode evitar a contaminao cruzada) ser aceitvel). Teste deve ser realizado de acordo com a norma ISO 14644-3 anexo B5. Leituras dos fluxos de ar nas grelhas de insuflamento e exausto Volume de ar (para verificar o nmero de trocas de ar) devem ser feitas e calculadas as taxas de troca de ar. O teste deve ser feito de acordo com a norma ISO 14644-3, anexo B13. Velocidade do fluxo de ar Velocidade do ar para sistemas de conteno e fluxos de ar (Para verificar o fluxo de ar unidirecional unidirecional de proteo deve ser medida. O teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B4. ou as condies de conteno) Teste de vazamento de filtros Testes de penetrao em filtros HEPA devem ser conduzidos por pessoas competentes, de forma a demonstrar que o filtro, o selo do (Para verificao da integridade filtro e o quadro dos filtros estejam ntegros. de filtros instalados) Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B6. Para demonstrar que a conteno em uma sala produtiva mantida, Verificao de vazamento/conteno utilizando testes de fumaa para verificao da direo do ar e por (Para verificao de ausncia de testes de presso nas salas. contaminao cruzada) De acordo com a ISO 14644-3, anexo B4; Recuperao Teste para estabelecer o tempo que a rea limpa leva para se recuperar de uma condio de contaminao para uma condio de limpeza (Para verificao do tempo previamente especificada. No deve demorar mais que 15 min. de limpeza da sala) Teste de ser feito de acordo com a ISO 14644-3, anexo B13; Visualizao do fluxo de ar Testes para demonstrar que o fluxo de ar: (Para verificar os padres de fluxo de ar) na direo das reas limpas para as reas sujas; no causa de contaminao cruzada; possui padro uniforme. Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B7, e registrado por meio de gravao de vdeo. Quadro 7 Testes que podem ser requeridos para a qualificao de um sistema de tratamento de ar.
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8.2.2. Diferenas entre as classificaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas
A norma ISO define diferentes nveis de limpeza (classes ISO) de acordo com a quantidade de partculas de diferentes tamanhos suspensas em um metro cbico de ar de uma determinada rea limpa (tabela 3). No entanto, estas classes no so especficas para a condio de realizao do teste (em repouso ou em operao) e tambm no guardam relao com limites de partculas viveis (contaminao microbiana). Nmero de classificao ISO ISO Classe 1 ISO Classe 2 ISO Classe 3 ISO Classe 4 ISO Classe 5 ISO Classe 6 ISO Classe 7 ISO Classe 8 ISO Classe 9 Limites mximos de concentrao (partculas/m3 de ar) para partculas iguais ou maiores que os tamanhos considerados 0,1 m 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 0,2 m 2 24 237 2 370 23 700 237 000 0,3 m 10 102 1 020 10 200 102 000 0,5 m 4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000 1 m 5 m
Tabela 3 Classificao de reas de acordo com as classes de limpeza do ar para partculas em suspenso (Fonte: ISO 14644-1). Para cumprir com os requisitos de Boas Prticas vigentes para fabricao de medicamentos, a classificao de uma rea limpa deve ser determinada de acordo com a quantidade de partculas no viveis e viveis em duas diferentes condies de realizao dos testes (em operao e em repouso). Por este motivo, os critrios de classificao de reas frequentemente impostos pelas Resolues publicadas pela Anvisa utilizam a classificao das reas em graus A, B, C e D. Destas classificaes, alm das condies de realizao dos testes (em operao e em repouso), inferem-se os critrios de limites de partculas no viveis de duas dimenses definidas (quadro 8) e tambm limites de contaminao microbiana (quadro 9).
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Em descanso (Em repouso) Grau A B C D 0,5 m 3.520 3.520 352.000 3.520.000 5 m 20 29 2.900 29.000
Quadro 8 Limites de partculas no viveis em reas classificadas como Graus A, B, C e D. Grau A B C D Amostra de Ar (cfu/m3) <1 10 100 200 Placas (dimetro de 90 mm) (cfu/4 horas) <1 5 50 100 Placas de contacto (dimetro de 55 mm) cfu/placa <1 5 25 50 Impresso de luva de 5 dedos cfu/luva <1 5 -
Quadro 9 Limites recomendados para avaliao da contaminao microbiolgica em reas classificadas como Graus A, B, C e D. A classificao de reas limpas em classe 100, 10.000 e 100.000 foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209. Tal classificao era diretamente relacionada com nmero mximo permitido de partculas de 0,5 m em suspenso em um p cbico de ar. Posteriormente, a FS 209-E foi substituda pela norma ISO 14644. Mesmo com a substituio, em 2004 a Agncia norte-americana responsvel pela regulao do mercado farmacutico (FDA) publicou o documento FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, que continuava a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209, mas apresentava uma tabela com correlao com a classificao ISO. Conforme o documento da FDA, a definio da classificao da sala limpa (100, 1.000, 10.000 ou 10.000) deveria ser realizada para partculas de 0,5 m em suspenso no ar e eram considerados os valores de partculas viveis obtidos a partir da amostragem ativa do ar e de placas de sedimentao. Apesar das tendncias de alterao na classificao habitual dos EUA, que tendem a adotar as normas ISO relacionadas, ainda usual a categorizao da limpeza de reas em Classes 100, 10.000 e 100.000. A equivalncia entre esses diferentes tipos de classificao, na condio em repouso, est descrita no quadro 10.
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Estados Unidos (habitual) Classe 100 Classe 100 Classe 10.000 Classe 100.000
Quadro 10 Comparao entre os diferentes sistemas de classificao de reas limpas (considerando partculas de 0,5 m ou maior) em repouso (Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Novembro de 2008).
8.3. Requalificao
Os testes necessrios e a frequncia de realizao de tais testes para fins de requalificao peridica de reas produtivas (salas limpas ou no) devem ser determinados por meio de uma avaliao de risco. Deve tambm estar prevista em procedimento a necessidade de requalificaes quando qualquer alterao que possa afetar o desempenho do sistema realizada. Se forem adotados procedimentos de economia de energia, tais como a reduo do fluxo de ar durante horas em que no h atividades de produo, elas devero ser acompanhadas de algumas medidas de precauo, a fim de garantir que os sistemas voltem a funcionar de acordo com condies ambientais adequadas necessrias ao processo e ao produto. Estas medidas devem ser baseadas em uma avaliao de risco para assegurar que no h possibilidade de qualquer impacto negativo sobre a qualidade dos produtos fabricados. Como referencia para requalificao de reas limpas, podem ser adotadas as periodicidades previstas na ISO 146442 (Quadros 11 e 12). Deve ser observado que testes considerados opcionais pela ISO (Quadro 12), dependendo do risco relacionado, podem ser obrigatrios sob o ponto de vista das Boas Prticas de Fabricao (ex.: teste de integridade dos filtros HEPA instalados). Frequncias alternativas mais brandas, se utilizadas, devero ser fundamentadas em uma anlise de risco.
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Cronograma de testes obrigatrios para demonstrao de continua conformidade Parmetro do Teste Teste de contagem de Partculas Classe A, B ISO 5 C, D > ISO 5 Todas as Classes Todas as Classes Intervalo Mximo 6 meses 12 meses 12 meses 12 meses Procedimento do teste ISO 14644 -1 anexo B ISO 14644 -1 anexo B ISO 14644 -3 anexo B.5 ISO 14644 -3 anexo B.4
Quadro 11 Frequncia de testes obrigatrios para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2. Cronograma de testes opcionais (Anexo A ISO 14644-2) Parmetro de Teste Teste de vazamento de filtros HEPA Vazamentos/Conteno Recuperao Visualizao de fluxo de ar (smoke test) Classe Todas as Classes Todas as Classes Todas as Classes Todas as Classes Intervalo Mximo 24 Meses 24 Meses 24 Meses 24 Meses Procedimento do teste ISO 14644-3 Anexo B.6 ISO 14644-3 Anexo B.14 ISO 14644-3 Anexo B.13 ISO 14644-3 Anexo B.7
Quadro 12 Frequncia de testes opcionais para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.
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1. INTRODUO
Apesar de no ser considerada neste Guia da Qualidade, a necessidade da realizao de monitoramento ambiental de reas utilizadas na produo de medicamentos no estreis deve ser criticamente considerada. O objetivo principal deve ser avaliar o perfil microbiolgico dessas reas, considerando essencialmente a susceptibilidade de contaminao dos medicamentos nelas fabricados. Portanto, com base em uma anlise de risco, devem ser definidas e documentadas a natureza, a periodicidade e a extenso do monitoramento. A qualidade construda em um produto quando o processo, as instalaes e os equipamentos utilizados so desenhados de forma a minimizar ou eliminar os riscos potenciais de contaminao. Abordagens modernas de produo incluem tambm a avaliao sistemtica de vulnerabilidades em potencial do processo e como as atividades rotineiras podem interagir entre si. Um monitoramento ambiental (MA) cuidadosamente planejado e executado fornece uma maior garantia de qualidade de um produto, principalmente quando este fabricado por processo assptico. No entanto, a avaliao dos dados de controle ambiental apenas uma de uma srie de medidas utilizadas para indicar o estado do controle de um processo de fabricao. Cabe ressaltar que o monitoramento ambiental no uma medida direta de esterilidade de produtos devido variabilidade inerente dos mtodos de monitoramento ambiental e, mais importante, falta de correlao direta entre os nveis numricos especficos de monitoramento ambiental e esterilidade de um lote. O MA representa uma importante ferramenta para avaliao da eficcia das medidas de controle de contaminao para a identificao de ameaas especficas para a qualidade e a segurana dos produtos fabricados. Portanto, os resultados do monitoramento ambiental devem invariavelmente ser considerados para a deciso se um lote pode ser liberado. O MA fornece dados do perfil microbiano existente nas reas limpas e dados que permitem identificar novas tendncias de contagens microbianas e crescimento de uma microflora dentro das salas limpas ou ambientes controlados. Os resultados obtidos com o MA fornecem informaes sobre a construo fsica da sala, o desempenho do sistema AVAC, procedimentos de paramentao e limpeza dos operadores, equipamentos e as operaes de limpeza. O monitoramento da contagem de partculas totais no viveis em ambientes limpos, mesmo com a utilizao de instrumentao eletrnica que geram registros contnuos (monitoramento on-line), no fornece informaes sobre o contedo microbiolgico do ambiente. Os micro-organismos transportados pelo ar no ficam livremente em suspenso ou individualmente como clulas, mas frequentemente esto associados com partculas de 10 a 20 m. Contagem de partculas bem como as contagens microbianas nos ambientes controlados varia de acordo com o
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local da amostragem e as atividades que esto sendo realizadas durante a amostragem. Portanto, o monitoramento de partculas no viveis e viveis uma funo de controle importante porque ambos so importantes para atingir os requisitos de materiais particulados e esterilidade em produtos injetveis. Programas de monitoramento microbiolgicos em ambientes controlados devem avaliar a eficcia dos procedimentos de limpeza e sanitizao e das pessoas que os executam. O monitoramento microbiolgico, independentemente do grau de sofisticao, no capaz de identificar e quantificar todos os contaminantes microbianos presentes nesses ambientes controlados. No entanto, o monitoramento de rotina deve fornecer informaes suficientes para determinar que o ambiente controlado est operando dentro de um estado de controle adequado.
ou em vrios locais de forma rotativa. reas de baixo risco (tais como aquelas distantes de produto, de material, ou de fluxos unidirecionais de ar) devem ser amostradas, ocasionalmente, para proporcionar a confiana de que os baixos nveis de contaminao so mantidos em tais reas. Planos de amostragem em que um ponto central em uma sala escolhido e amostras so tomadas exclusivamente neste ponto no uma abordagem adequada para um correto monitoramento ambiental. Em um sistema de ar unidirecional grau A, no qual vrios operadores realizam diferentes atividades no produto exposto (em que mltiplas fontes de partculas ou aerossis esto presentes), pontos mltiplos e alta frequncia de amostragem podem ser necessrios. Nas cabines de biossegurana em que as operaes obstruem o fluxo ou criem turbulncia, se o produto estiver exposto, amostragens adicionais podem tambm ser necessrias. Os limites regulamentares estabelecidos para cabines de biossegurana so equivalentes aos dos sistemas de fluxo de ar unidirecional. Sondas de amostragem devem ser alocadas em posies que correspondam altura em que so executadas as atividades, de tal forma que a probabilidade de deteco de partculas seja maximizada. Sempre que possvel, as sondas devem ser alocadas em posies que possibilitem a coleta do ar que acabe de passar pelo produto, e quando no for possvel, as sondas devem ser alocadas na rea em torno do produto e no em locais em que o ar limpo flui diretamente do filtro HEPA. Se aceita que no sempre possvel demonstrar baixos nveis de partculas 5,0 m no ponto de envase quando as operaes esto em curso, devido gerao de partculas ou gotculas a partir do prprio produto. Amostragens em reas estticas no so normalmente realizadas como forma de monitoramento ambiental de rotina. Porm, quando realizadas, o nmero de amostras deve ser determinado de acordo com uma anlise de risco. Nestes casos, recomendada a amostragem de pelo menos um ponto onde o produto colocado em risco e de um ponto na rea que o circunda. Amostras em reas em operao devem ser coletas rotineiramente e tambm em situaes consideradas como pior caso para contaminao. Portanto, devem incluir etapas em que os produtos esto em recipientes abertos em contato direto com o ambiente, ou quando os operadores se preparam para abrir os recipientes que contenham o produto. Para monitoramento do pior caso, o nmero mximo de pessoas normalmente envolvidas nas operaes deve estar presente, uma vez que o quantitativo reduzido de pessoal reduz a liberao de partculas e micro-organismos, e pode invalidar os dados de amostragem. reas de produo tm, frequentemente, programaes operacionais mximas e mnimas, dependendo do nmero de lotes fabricados por unidade de tempo. Picos de operaes podem afetar o desempenho dos materiais, aumentar significativamente os fluxos de pessoal e materiais e afetar os sistemas de controle ambiental. Quando uma instalao opera sob diferentes nveis de demandas, o programa de monitoramento ambiental deve ser estabelecido de acordo com uma avaliao de risco, levando-se em conta os nveis mximos e mnimos de operao. Os pontos de amostragem devem ser prximos o suficiente dos locais de manipulao do produto, de forma que os resultados obtidos sejam representativos da limpeza do ambiente, mas sem obstruir indevidamente as operaes. Quando os pontos de amostragem escolhidos no representarem o pior caso para o monitoramento devido obstruo dos locais de primeira escolha, ou ento quando a atividade de amostragem colocar produtos em maior risco de contaminao, deve ser feita uma avaliao documentada descrevendo os critrios utilizados para definio do plano de amostragem adotado. Isoladores ou outras reas de trabalho fechadas devem ser monitorados de acordo com os riscos envolvidos no processo. As reas de trabalho que no permanecem fechadas (seladas) durante todo o perodo das operaes, como por exemplo, quando painis so abertos para ajustes de equipamentos ou materiais, devem possuir um programa de monitoramento que inclua o perodo de realizao de tais incurses.
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A frequncia de amostragem deve ser baseada em uma anlise de risco e ser devidamente estabelecida em procedimentos. Operaes em que o produto est mais sujeito a contaminaes requerem uma frequncia maior de amostragem. O monitoramento das reas em que so excedidos os valores definidos em regulamentos tcnicos deve ser mais frequente do que o monitoramento de reas em que os resultados regularmente atendem os limites. As frequncias de monitoramento recomendadas para partculas no viveis em diferentes reas em operao esto descritas na tabela 4. Classificao Grau A (operaes de envase assptico) Grau B Grau C Grau D Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau B Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau C Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau D Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas no classificadas Amostragem rotineira de partculas no viveis (em operao) Por toda a durao da operao Dias em que so executadas operaes Semanalmente No requerido Dias em que so executadas operaes Semanalmente Mensalmente Requalificaes peridicas so suficientes
Tabela 4 Frequncia do monitoramento de partculas durante operaes de rotina. O monitoramento de partculas em reas grau A deve ser realizada por toda a durao de etapas crticas de processo, incluindo a montagem de equipamentos, exceto quando justificado devido a riscos de danos ao contador de partculas ou devido a contaminantes gerados no processo representarem risco, como por exemplo, organismos vivos e riscos radiolgicos. Nesses casos, o monitoramento deve ser realizado durante as operaes de rotina de ajustes de equipamentos, antes da exposio ao risco.
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devem ser utilizados nos testes de fertilidade de diferentes meios de cultura esto definidos nos compndios oficiais, mas o teste no deve ser restringido a esses micro-organismos. Devem ser includas cepas de micro-organismos identificados de forma recorrente no monitoramento ambiental (assumindo que eles estejam presentes). Essa lista deve representar uma gama razovel de micro-organismos que podem ser encontradas em ambientes de produo (por exemplo, bastonetes e coccus gram-positivos, fungos filamentosos ou leveduras e bastonetes gram-negativos). Placas de gar utilizadas para o monitoramento ambiental devem ser testadas quanto s suas fertilidades. Os testes de promoo de crescimento devem ser realizados em todos os lotes preparados (individualmente por ciclo de esterilizao). As placas devem ser testadas quanto sua capacidade de promover o crescimento de baixos nmeros de bactrias e fungos (por exemplo, <100 CFU de Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans e Aspergillus brasiliensis), quando incubada em temperaturas padro durante tempos pr-determinados. A recuperao adequada de pequenos nmeros de micro-organismos deve ser considerada prrequisito para o sucesso do procedimento de monitoramento ambiental. Quando quantidades menores que 50% dos micro-organismos forem detectadas para cada espcie testada, os procedimentos devem ser cuidadosamente examinados e revistos. Alm das cepas de referncia de bactrias e de fungos utilizadas para testes de promoo de crescimento e nos mtodos de ensaio de esterilidade, estudos adicionais de validao devem demonstrar que as cepas de bactrias e fungos encontradas no ambiente de produo (tal como isolados ambientais que podem se tornar resistentes aos processos de desinfeco e cepas de produo) so detectveis pelo mtodo utilizado. Datas de validade devem ser atribudas aos lotes de meios de cultura e os meios de cultura utilizados para monitoramento de superfcies devem conter, se necessrio, neutralizantes dos agentes de desinfeco. Em determinadas situaes, tais como na produo de antibiticos, podem ser requeridos neutralizantes da atividade dos componentes da formulao do produto. Em reas com alto fluxo de ar, com alta turbulncia, com temperatura elevada ou condies de baixa umidade, as placas de sedimentao utilizadas podem secar ou ento modificar as suas propriedades (por exemplo, alteraes nos gases dissolvidos, pH, ou a deteriorao de certos componentes dos meios de cultura), de modo que a fertilidade do meio seja comprometida. Estudos de validao devem ser realizados para determinar quanto tempo uma placa de sedimentao pode ser deixada nas condies especficas de utilizao e ainda manter a promoo do crescimento integral para os micro-organismos de interesse. Devem ser tomados cuidados durante os estudos de validao para que as placas secas no sejam reidratadas com o volume de inoculo ( 0,1 ml um mximo recomendado).
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O volume da amostra, e consequentemente o tempo gasto na amostragem, requer um equilbrio entre a necessidade de uma amostra representativa do processo (em que grandes amostras devem ser coletadas durante longos perodos de tempo) e a sensibilidade (foras necessrias para suco de grandes volumes de ar podem secar as placas contendo meio de cultura ou diminuir a viabilidade de micro-organismos), e pode tornar-se uma ameaa para o prprio processo. Em geral, o fabricante do instrumento de amostragem recomenda tamanhos de amostras, e estas recomendaes devem ser consideradas na concepo de estratgias de amostragem. Normalmente, tamanhos de amostra maiores que 1m3 devem ser coletadas para cada medio. No entanto, caso esse tamanho de amostra resulte em um nmero de colnias incontveis, volumes reduzidos podem ser utilizados para monitorar as reas graus C, desde que devidamente justificados. O desenho, incluindo dentre outros fatores o tamanho de amostragem e a velocidade de entrada do ar, e a validao das amostragens volumtricas devem abranger a eficincia do aparelho em capturar os micro-organismos de referncia, bem como aqueles da flora microbiana de interesse, tais como cepas de produo, isolados do monitoramento ambiental, ou micro-organismos endmicos que podem infectar os operadores. O efeito da secagem da placa de captura durante a amostragem e transporte para o laboratrio microbiolgico deve ser determinado por um estudo de validao. Os tempos de transporte e armazenamento das placas devem ser estabelecidos para garantir que os micro-organismos permaneam viveis at a transferncia para um ambiente adequado de promoo do crescimento (incubadoras). Os riscos envolvidos no transporte de micro-organismos ambientais ou de produo potencialmente patognicos da rea de produo atravs de outras reas, e seu crescimento e anlise no laboratrio de microbiologia devem ser avaliados. Sempre que possvel, deve-se dar preferncia utilizao de instrumentos que possam ser esterilizados ou desinfetados.
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3.4.2. Swabs
Swabs ou outros materiais adsorventes umedecidos com gua estril ou outros diluentes podem ser utilizados para amostrar superfcies irregulares ou de acesso difcil, tais como equipamento, agulhas de enchimento, tubulaes e cantos. Eles so tambm teis para a amostragem de grandes reas depois de procedimentos de limpeza ou de desinfeco. A recuperao dos micro-organismos a partir de esfregaos deve ser validada, incluindo o mtodo de amostragem escolhido, a adequao do lquido molhante do swab, e a transferncia de micro-organismos para o meio de crescimento. Os estudos de validao devem comprovar uma recuperao superior a 50% de cada uma das
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cepas de micro-organismos utilizados. Ressalta-se que no h limites regulamentares estabelecidos para amostras de swab, mas qualquer deteco de micro-organismos utilizando este mtodo deve ser investigada como parte do procedimento de liberao do lote. Os lquidos utilizados para recuperao dos micro-organismos devem conter neutralizantes de desinfetantes, quando necessrio.
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Classificao Grau A (operaes de envase assptico) Grau B Grau C Grau D Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau B Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau C Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau D
Placas (dimetro de 90 mm) cfu/4 horas Por todo o tempo que a atividade de produo for realizada Diariamente Semanalmente Mensalmente Uma vez por turno Semanalmente Mensalmente
Tabela 5 Frequncias de monitoramento de rotina de micro-organismos (em operao). A prtica de amostragem volumtrica de ar no incio, meio e fim das operaes de envase proporciona um melhor monitoramento ambiental e facilita as investigaes relacionadas com a liberao do lote. Portanto, dependendo do tipo das atividades realizadas, esta estratgia deve ser adotada. Quando reas graus A e B usadas para envase assptico so mantidas constantemente em operao, e a amostragem em operao realizada por turno, e h dados que comprovem que a rea opera consistentemente em um estado de controle, o fabricante pode a seu critrio alterar as frequncias de controle esttico (reas em repouso) reduzindo-a para mensal ou mesmo elimin-la.
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quando recuperaes elevadas (> 90%) de micro-organismos de interesse puderem ser demonstradas de forma consistente. Quando micobactrias, micoplasmas, bactrias anaerbias, bactrias termfilas e bactrias ou outros microorganismos que requeiram condies especificas para crescimento que sejam de interesse, so provveis de estarem presentes nas reas, mtodos especficos devem ser desenvolvidos para detectar tais micro-organismos durante o programa de monitoramento ambiental. A estratgia de amostragem e de deteco dever levar em conta a necessidade de mtodos especficos (por exemplo, nutrientes, temperaturas especficas de crescimento, balano de gases, umidade, condies anaerbias, tempos de incubao mais longos etc.). Quando as bactrias ou fungos so detectados em reas crticas em valores acima do nvel dos limites de alerta ou ao, a sua identidade deve ser verificada at o nvel da espcie. Quando isso impossvel, a justificativa deve ser documentada. Deteces recorrentes de um mesmo micro-organismo indica que uma fonte constante de contaminao est presente. Quando a deteco de flora in-house torna-se recorrente devido a uma populao de cepas resistentes a antibiticos ou agentes de limpeza, aes corretivas devem ser tomadas. Agentes esporicidas devem ser utilizados para eliminar as espcies formadoras de esporos. Espcies de micro-organismos inesperadas ou exticas (no nativas do pas local) podem ser provenientes de matriasprimas contaminadas, indicando uma mudana de fornecedor ou suprimentos, ou operadores recentemente expostos a uma doena no endmica para a planta fabril. Em tais casos, aes corretivas devem ser adotadas normalmente de forma mais imediata. Mdias de resultados obtidos no monitoramento ambiental em diferentes momentos ou locais devem ser evitadas. Quando o procedimento no idntico ao longo do tempo e ocorrem eventos que podem produzir partculas de aerossol de micro-organismos (vrtex ou agitao de lquidos, aberturas de recipientes pressurizados, transferncias de lquidos, falhas de mquinas, derrames de materiais, quebra de frascos de vidro ou seringas, incurses de operadores em reas limpas, tosse ou espirros operadores etc.), diluir o valor verdadeiro com outros valores inaceitvel. Da mesma forma, se vrios locais dentro de uma rea de trabalho so escolhidos, mas s um provvel que seja representativo do risco de contaminao (por exemplo, perto das mos dos operadores, no fluxo de ar em torno de locais da realizao de atividades, etc.), a utilizao de mdias diluir o resultado relevante e o MA no fornecer nenhuma informao sobre o risco potencial para o produto.
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Valores superiores aos limites de monitoramento ambiental de partculas viveis e no viveis devem ser tratados como excurses, picos, desvios, ou resultados fora de especificao. Quando os valores que excedam o limite regulamentar ocorrer, o impacto no ambiente de produo e na liberao de lote deve ser considerado, especialmente para reas crticas classificadas como grau A e B. A realizao de investigaes completas e imparciais para avaliao de qualquer possvel impacto sobre a qualidade do produto, pureza, ou segurana um indicador importante sobre a robustez de um sistema de qualidade. Em sistemas pobres, presses sobre os operadores e gestores para liberao de lotes pode substituir qualquer preocupao cientfica razovel sobre uma possvel contaminao de um lote.
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f. Verificaes de funcionalidade e do histrico de manuteno de equipamentos, incluindo uma avaliao se os processos ainda esto operando dentro dos limites definidos no projeto e utilizados em estudos de validao; g. Identificao dos micro-organismos detectados, com acompanhamento de investigao sobre a sua possvel origem (por exemplo, o surgimento de cepas resistentes, ou infeco de operadores com um micro-organismo transmissvel); h. Alertar os operadores para o problema e, quando necessrio, proceder a realizao de treinamentos de reciclagem. i. Requalificao de equipamentos ou validaes de processos utilizando parmetros de processo relevantes.
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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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