CORNELIA-DE LANGE SYNDROME (sindroma cornelia de lange)

A. PENDAHULUAN Kelainan ini sering juga disebut Brachmann-de lange syndrome. Sejak janin, anak dengan kelainan ini sudah mengalami defisiensi berat dan panjang tubuh. Setelah dilahirkan, tulang-tulangnya hampir sama sekali tidak mengalami pertumbuhan. Tak heran kalau pada saat lahir, ia terlihat sangat kecil. Ciri-ciri lainnya, Alisnya menyambung, bibir atas tipis dan bentuknya turun ke bawah, jari tangannya kecil-kecil, rambutnya banyak, tubuhnya kaku, belakang kepala datar, bulu matanya lentik sekali, pangkal tulang hidung rata, dan lubang hidung mendongak ke atas. Suara tangis yang melengking pelan juga merupakan ciri khasnya. Anak dengan kelainan ini hanya mempunyai IQ sekitar 30-86 dengan rata-rata 53 atau dengan kata lain mengalami retardasi mental. Ia juga akan mengalami kesulitan untuk menelan makanan, karena adanya gangguan pada saluran cernanya. Semua makanan yang ditelannya akan dimuntahkan." Latar belakang Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) adalah sindrom berbagai anomali kongenital ditandai dengan penampilan wajah yang khas, pertumbuhan setelah melahirkan prenatal dan kekurangan, kesulitan makan, keterlambatan psikomotor, masalah perilaku, dan terkait malformasi yang terutama melibatkan ekstremitas atas. Cornelia de Lange pertama digambarkan sebagai sindrom yang berbeda di 1933 meskipun Brachmann telah menggambarkan seorang anak dengan fitur serupa di 1916

Profil wajah pasien dengan Sindrom Cornelia de Lange. Courtesy of Ian Krantz, MD, Children's Hospital of Philadelphia.

Etiologi Heterozigot mutasi pada NIPBL dan SMC3 dan heterozigot (pada wanita) atau hemizygous (pada laki-laki) mutasi pada menyebabkan SMC1A Cornelia de Lange Syndrome. Kebanyakan kasus sporadis karena mutasi de novo (lihat Patofisiologi). Patofisiologi

Lebih dari 99% dari kasus yang sporadis. Cornelia de Lange Syndrome adalah kadang-kadang diteruskan dalam pola autosom dominan, menurut beberapa contoh di mana orang tua biasanya agak terpengaruh memiliki satu atau lebih terpengaruh keturunan. Kembar dengan konkordansi dan perselisihan telah dilaporkan. Walaupun kemungkinan pewarisan resesif autosom telah dilaporkan dalam beberapa keluarga, hal ini kemungkinan besar akan terjadi karena germline mosaicism. Risiko berulangnya 0,5-1,5% jika orangtua tidak akan terpengaruh dan 50% jika orangtua terpengaruh. Heterozigot mutasi dalam gen bernama NIPBL, homolog manusia dari Drosophila melanogaster menggigit-B gen, 3 telah diidentifikasi dalam kira-kira 50% dari individu dengan Cornelia de Lange syndrome.4 Meskipun fungsi yang tepat dari produk protein pada manusia NIPBL ( delangin) tetap tidak diketahui, yang homologs pada spesies lain yang diketahui memainkan peran dalam perkembangan peraturan dan kohesi kromatid saudara. Mutasi pada gen, pengkodean untuk dua protein lain yang terlibat dalam kohesi saudari kromatid, SMC1A dan SMC3, telah dilaporkan pada 5% dan 1% dari pasien dengan Sindrom Cornelia de Lange, respectively.5 Dengan demikian, Cornelia de Lange Syndrome dianggap sebuah cohesinopathy, bersama dengan Roberts sindrom / SC phocomelia. Pewarisan autosom dominan dalam keluarga dengan NIPBL dan SMC3 mutasi dan terkait-X dominan dalam keluarga dengan SMC1A mutasi. Semua jenis NIPBL mutasi, termasuk missense, sambatan-situs, omong kosong, dan frameshift mutasi, telah dilaporkan mengakibatkan Cornelia de Lange sindrom fenotipe. Efek yang paling mungkin adalah mutasi ini Haploinsufisiensi. Mutasi-detection rate adalah sekitar 50%. Genomik penghapusan dan duplikasi dari lokus yang NIPBL mutasi rare.6 HR missense SMC1A termasuk mutasi dan dalam kerangka penghapusan. Satu SMC3 melaporkan mutasi adalah dalam kerangka penghapusan. Korelasi antara genotipe dan fenotipe menyarankan bahwa individu dengan mutasi pada NIPBL diidentifikasi memiliki fenotipe lebih parah daripada fenotipe dari mereka yang tidak mutasi. Selain itu, mutasi pada NIPBL missense berhubungan dengan fitur fenotipik ringan. Pasien dengan mutasi pada SMC1A dan SMC3 konsisten memiliki fenotipe lebih ringan, dengan tidak adanya ekstremitas parah cacat dan anomali struktural lainnya. Fenotipe pada beberapa pasien dekat dengan mereka yang nonsyndromic keterbelakangan mental. Sebuah fenotipe sama dengan Sindrom Cornelia de Lange dapat diamati pada pasien dengan duplikasi band q26-27 pada kromosom 3,7 studi molekular gen dipetakan ke daerah ini lengan kromosom 3q telah gagal untuk mengungkapkan mutasi pada pasien dengan Sindrom Cornelia de Lange . Beberapa data otopsi mengindikasikan otak disgenesis, dengan jumlah penurunan neuron, neuron heterotopias, dan fokus lipat gyral kelainan sebagai penyebab

keterlambatan psikomotorik. Frekuensi Internasional, Insiden adalah 1 kasus per 10,000-50,000 kelahiran hidup. Mortalitas / Morbiditas Komplikasi penyakit GI adalah salah satu penyebab paling umum kematian dalam sindrom ini. Mereka termasuk hernia diafragma pada masa bayi dan aspirasi pneumonia dan volvulus pada usia yang lebih tua. Cacat jantung bawaan dan apnea terdiri Common lainnya penyebab kematian. Sejarah Sejarah pasien dengan Sindrom Cornelia de Lange (CdLS) dapat mencakup sebagai berikut: Intrauterine keterlambatan pertumbuhan (68%) Rata-rata berat badan lahir 2221 g ( 4 12 oz) untuk anak laki-laki dan 2145 g ( 4 10 oz) untuk anak perempuan. Pada sebagian besar pasien, terjadi pada tingkat pertumbuhan lebih rendah dibandingkan pada kurva pertumbuhan normal sepanjang hidup. Tinggi kecepatan sama dengan kisaran referensi, tapi pertumbuhan pubertas diperlambat. Berat kecepatan lebih rendah dari kisaran referensi sampai akhir masa remaja. Rata-rata kepala keliling tetap kurang dari persentil kedua. Prematuritas (31%) Bernada rendah pada masa bayi menangis lemah - Tercatat dalam kasus klasik dan menghilang sebagai anak tumbuh (74%) Initial hypertonicity (100%) Masalah pernapasan dan sering menyebabkan gagal napas dan kesulitan makan pada masa bayi dan masa kanak-kanak (71%) Pernapasan dan kesulitan makan biasanya mengakibatkan gagal tumbuh. Associated temuan mungkin termasuk gastroesophageal reflux (90%), yang berdampak pada banyak anak-anak dengan kerongkongan ireversibel jaringan parut pada saat intervensi yang dicoba; stenosis pilorus (3%); malrotation atau duplikasi dengan obstruksi usus (10%); dan bawaan diafragmatik hernia. Global Developmental Delay Kebanyakan keterampilan perkembangan awal cukup tertunda. Kesulitan dalam penggabungan kata. Sekitar satu setengah dari pasien yang berusia 4 tahun atau lebih menggabungkan 2 atau lebih kata menjadi kalimat, sepertiga tidak memiliki kata-kata atau hanya 1-2 kata-kata, dan hanya 4%

yang normal atau rendah kemampuan bahasa yang normal. Anak-anak yang memiliki gangguan bahasa parah gangguan cenderung memiliki keterlambatan atas

pertumbuhan

intrauterine,

pendengaran,

ekstremitas

malformasi, miskin interaksi sosial, dan berat motor penundaan. Kebanyakan mengalami keterbelakangan mental (intelligence quotient [IQ] dari 30-85, dengan rata-rata 53). Visual-spasial memori dan keterampilan organisasi perseptual. Persepsi organisasi, yang melibatkan penggunaan keterampilan motorik halus dan yang memasukkan memori visual-spasial, juga pada tingkat yang lebih tinggi daripada aspek lainnya. Kejang (23%) dengan pola EEG tidak spesifik Behavioral manifestasi Hiperaktif (40%), melukai diri (44%), agresi harian (49%), dan gangguan tidur (55%) terjadi. Behavioral manifestasi tersebut berkorelasi dengan kehadiran sebuah sindrom autisticlike dan dengan tingkat keterbelakangan mental. Anak-anak dengan Sindrom Cornelia de Lange lebih menyukai rutinitas terstruktur dan mengalami kesulitan dengan perubahan dalam rutinitas seharihari mereka. Bentuk-bentuk perilaku yang merugikan diri dalam beberapa anak-anak dengan CdLS berkaitan dengan peristiwa-peristiwa lingkungan tertentu. Karakteristik utama anak-anak sangat mempengaruhi berkurang termasuk kemampuan untuk berhubungan sosial, berulang-ulang dan stereotypic perilaku, ekspresi wajah jarang emosi, dan bahasa yang parah penundaan. Bahkan dalam kasus-kasus ringan, perilaku fenotipe dapat membantu untuk diagnosis. Fisik Temuan fisik pada pasien dengan Sindrom Cornelia de Lange dapat mencakup sebagai berikut: Perawakan Pendek: Pada beberapa pasien, perawakan pendek ekstrem dapat disebabkan oleh kekurangan hormon pertumbuhan. Pertumbuhan spesifik kurva dalam Cornelia de Lange sindrom yang tersedia. Berat dewasa rata-rata 30,5 kg pada wanita dan 47,6 kg pada laki-laki; tinggi rata-rata adalah 131 cm pada wanita dan 156 cm pada laki-laki. Mikrosefalus (98%): Rata-rata lingkar kepala orang dewasa adalah 49 cm pada kedua jenis kelamin. Penampilan wajah

ini mungkin adalah yang paling diagnostik dari semua tanda-tanda fisik dan bergabung untuk menciptakan gestalt unik bagi dokter. Kombinasi temuan ini mungkin saja tidak ada dalam pascapubertas pasien laki-laki. Berikut ini adalah fitur klasik: Yg bertemu alis (synophrys) (99%) Long keriting bulu mata (99%) Rendah anterior dan posterior garis rambut (92%)\ Tertinggal orbital lengkungan (100%) Rapi, terdefinisi dengan baik, dan alis (seolah-olah mereka telah ditulis dengan pensil) Long philtrum Anteverted nares (88%) Down-berpaling sudut mulut (94%) Thin bibir (terutama atas perbatasan Vermillion) Rendah-set dan rotasi posterior telinga Tertekan hidung jembatan (83%) High lengkung langit-langit mulut (86%) dan terang-terangan atau submucous sumbing langit-langit mulut (20%) Akhir letusan spasi secara luas gigi (86%) Micrognathia (84%) Short leher (66%) Hirsutisme (78%) Generalized hirsutisme adalah paling mudah diamati dalam individu berambut gelap. Banyak bayi jelas kehilangan rambut tubuh yang berlebihan di kemudian hari. Cutis marmorata dan perioral Sianosis (56%) Hypoplastic puting susu dan umbilikus (50%) Micromelia (93%) kelainan yang parah, seperti oligodactyly (hilang digit) atau kekurangan lain dari lengan, dapat hadir (27%). Mereka biasanya terjadi pada pasien yang terkena dampak parah. Kurang-temuan ekstremitas mencolok meliputi fleksi lipatan palmar tunggal, clinodactyly kelima jari, proksimal ditempatkan jempol, parsial syndactyly dari jari kedua dan ketiga, dan keterbatasan siku ekstensi. Relatif kecilnya tangan atau kaki hampir universal. Penyakit jantung kongenital (25%), biasanya cacat ventrikular septum septum

atrium: Setiap lesi dapat dilihat. Hip kelainan, termasuk dislokasi atau displasia (10%), scoliosis, ketat Achilles tendon dan pengembangan bunions Hypoplastic eksternal alat kelamin laki-laki (57%), labia majora kecil Testis (73%) Hipospadia (33%) Mata manifestasi (50%) Miopia (58%), ptosis (44%), blepharitis (25%), epiphora (22%), microcornea (21%), strabismus (16%), nystagmus (14%) terjadi. Cincin pigmen Peripapillary tercatat di kebanyakan pasien. Gelas sering kurang ditoleransi. Astigmatisma, optik atrofi, Koloboma dari saraf optik, aniridia, dan glaukoma kongenital telah dideskripsikan.