CAPITULO 34 CAPITULO

34

MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Dr. Pedro Guerra Lpez Dr. Rubin Lubomirov Histrov

1. QU ES UN MEDICAMENTO GENRICO? Los medicamentos genricos son formulaciones del mismo principio activo con un precio bastante inferior a los medicamentos de marca que ya no estn protegidos por derechos de patente, siendo sta la principal justificacin de su existencia. Son ms baratos tanto para el paciente como para el sistema sanitario porque la inversin econmica realizada por el laboratorio farmacutico para su desarrollo y comercializacin es menor que en el caso de los medicamentos innovadores, ya que no es necesario demostrar la eficacia y la favorable relacin beneficio/riesgo del producto, ni descubrir las indicaciones para las que se va a utilizar ni la pauta de administracin ms adecuada, aspectos que ya han sido demostrados por el producto original o innovador. Atenindose a las definiciones legales, que son prcticamente idnticas en los pases de nuestro entorno, una especialidad farmacutica genrica, es aqulla con la misma forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra, considerada de referencia y cuyo perfil de seguridad y eficacia est suficientemente establecido por su continuado uso clnico, que adems haya demostrado que es equivalente teraputica de la formulacin de referencia mediante los pertinentes estudios de bioequivalencia y que pueda ser fcilmente identificada tanto por los pacientes como por los profesionales sanitarios como tal especialidad genrica, ya que su denominacin comercial debe estar constituida por la denominacin oficial espaola (D.O.E.) o su denominacin comn o cientfica, el nombre del laboratorio titular o fabricante y las sigla EFG (Circular 3/1997, de 6 de febrero, de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios Regulacin. Ley 13/1996 de 30 de Diciembre, de medidas administrativas, fiscales y de orden social, que modifica la ley 25/1990 de 20 de Diciembre, del Medicamento). Hay pues tres condiciones para que un medicamento pueda ser un genrico: Una, que tenga la misma composicin cualitativa y cuantitativa que otra bien conocida; dos, que haya demostrado ser bioequivalente con la considerada de referencia; y tres, que tenga el nombre genrico del frma-

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 609

CAPITULO 34
co que la compone seguido de el de laboratorio titular o fabricante y de las siglas EFG. No obstante, segn la Directiva 2004/27/CE, esta ltima condicin se modificar, ya que se suprimir el trmino EFG, que pasar a ser medicamento genrico (MG), siglas que aparecern en el envase y etiquetado general. La definicin legal, que es meridianamente clara si se lee con el suficiente detenimiento, plantea sin embargo una aparente ambigedad al exigir que el medicamento genrico demuestre su equivalencia teraputica con la formulacin de referencia, ya que casi 10 aos despus de la entrada en vigor en Espaa de la regulacin legal de los medicamentos genricos, todos los profesionales sanitarios saben que los estudios o mejor dicho los ensayos clnicos de bioequivalencia necesarios para poder considerar como genrico a un medicamento no evalan ni comparan el efecto teraputico de los frmacos estudiados, sino slo, y es suficiente, su comportamiento farmacocintico. Pese a estos 10 aos de vida de los genricos en Espaa, sigue existiendo una corriente en la opinin pblica que piensa que al ser medicamentos ms baratos (lo ms barato no es mejor), su calidad puede ser menor que la de los frmacos originales y, por tanto, tambin menor su eficacia y su seguridad. Adems, entre los profesionales sanitarios no es infrecuente que o bien se desconozcan los fundamentos tcnicos que requiere la demostracin de bioequivalencia o bien se crea que resultan insuficientes sin la exploracin de una similar correspondencia en lo que se refiere al efecto farmacolgico o teraputico. Parece lgico por lo tanto que se revisen cules son las particularidades de los ensayos clnicos de bioequivalencia farmacocintica y por qu motivos se pueden utilizar sus resultados con las adecuadas garantas para establecer si un frmaco puede considerarse o no como genrico de su frmaco de referencia 2. QU ES UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA? Durante el desarrollo clnico de los medicamentos no es infrecuente que las formas farmacuticas que se utilizan en las fases iniciales de la investigacin de la eficacia y seguridad de los frmacos en seres humanos sean distintas de las que se utilizarn en las fases posteriores del desarrollo clnico o de las que se emplearn una vez que el frmaco haya sido aprobado para su comercializacin. De hecho, alrededor del 60% de las formas farmacuticas que se utilizan una vez que los frmacos estn autorizados para su comercializacin son diferentes de las probadas inicialmente. Este cambio en las formas farmacuticas hace necesario disponer de estudios farmacocinticos que describan y comparen la biodisponibilidad, esto es la velocidad y la cantidad de frmaco que el organismo podr utilizar para que ejerza un efecto farmacolgico, entre las formulaciones iniciales y las

610

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

CAPITULO 34
definitivas y as poder establecer la relacin entre la cantidad de frmaco disponible y su velocidad de disposicin con el efecto teraputico obtenido. Basndose en este razonamiento, los ensayos clnicos de bioequivalencia farmacocintica, a los que a partir de ahora se denominar como ensayos o estudios de bioequivalencia, tienen por objetivo demostrar que dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamiento farmacocintico tan semejante que se puede asumir sin riesgo a equivocarse que presentarn, de la misma forma, efectos farmacolgicos igualmente semejantes. Esta afirmacin se basa en el principio de que a iguales concentraciones plasmticas de una misma sustancia corresponden iguales efectos farmacodinmicos (Fig. 34. 1). La demostracin de la bioequivalencia farmacocintica es la condicin necesaria, en la mayora de los casos, para poder afirmar que dos medicamentos con la misma cantidad de un mismo principio activo producen el mismo efecto teraputico (equivalencia teraputica) y pueden ser responsables de la aparicin de los mismos efectos adversos (seguridad) y por tanto ambos preparados farmacuticos pueden ser considerados intercambiables; estos argumentos son los que convierten a los resultados obtenidos en los estudios de bioequivalencia en la base

BIOEQUIVALENCIA
Formulacin Referencia Formulacin Test

Velocidad de Absorcin Cantidad Absorbida

Velocidad de Absorcin Cantidad Absorbida

140 120 100 80 60 40 20 0 0

Perfil concentracin-tiempo 140 120 100 80 60 40 20 0 0

Perfil concentracin-tiempo

mg/L

12 16 20 24 28 32 Tiempo (h)

mg/L

12 16 20 24 28 32 Tiempo (h)

Efecto Referencia

Efecto Test

Figura 34.1: Fundamento del establecimiento de bioequivalencia farmacocintica.

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 611

CAPITULO 34
para la autorizacin de la comercializacin de los frmacos genricos por parte de las autoridades sanitarias. Hasta finales de los aos 70 en los Estados Unidos los frmacos genricos haban sido comercializados sin este tipo de estudios y haban surgido bastantes problemas de seguridad y eficacia, con genricos de digoxina, fenitona, antidepresivos tricclicos o antidiabticos orales. A partir de entonces la agencia reguladora norteamericana (Food and Drug Administration, FDA) estableci la necesidad de la comparacin farmacocintica para la demostracin de la bioequivalencia entre dos formulaciones de un mismo principio activo, basada en la cantidad total de frmaco absorbida, medida como el AUC (rea bajo la curva de las concentraciones del frmaco frente al tiempo), y en la velocidad de absorcin, medida como la Cmax (concentracin mxima alcanzada), sin que fuera necesario proporcionar datos de eficacia y seguridad en ensayos clnicos para la aprobacin de productos genricos. Estos dos parmetros farmacocinticos caracterizan la biodisponibilidad de un principio activo, esto es, la velocidad y la magnitud con la que un ingrediente activo es absorbido desde un producto farmacutico y est disponible para ejercer su efecto farmacolgico en su lugar de accin. Su clculo se realiza midiendo las concentraciones del frmaco en una matriz biolgica fcilmente accesible, generalmente en sangre, ya que no suele ser posible medirlas en el lugar de accin. Como medida de la cantidad de frmaco absorbido se utiliza el rea bajo la curva concen-

20 Cmax

Concentracin

15 10 5 0 0

AUC extrapolada

Tmax 12

24

36

48

60

72

Tiempo (horas)
Figura 34.2: Parmetros para la evaluacin farmacocintica.

612

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

CAPITULO 34
tracin-tiempo (AUC, del ingls area under the curve), y como indicador de la velocidad de absorcin se mide la concentracin mxima (Cmax) alcanzada en la curva concentracin-tiempo y el tiempo al que se alcanza (Tmax) (Fig. 34.2). Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del frmaco activo que se absorbe y llega al tejido o rea donde se produce su efecto, los dos frmacos son teraputicamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es decir, si se produce la equivalencia farmacocintica se asume que la misma equivalencia existir en el plano farmacodinmico y, lo que es ms importante, en su eficacia y seguridad . As, se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas. Definir a un medicamento como bioequivalente frente a otro es una cuestin de innegable relevancia desde el punto de vista de la salud pblica, y, por esta razn, los requisitos de la definicin de bioequivalencia y las condiciones en que debe demostrarse, esto es, el tipo y caractersticas de los ensayos clnicos con los que se realizar la comparacin de la biodisponibilidad, tanto en lo referente a la seleccin y al nmero de participantes en el estudio, a las dosis de los frmacos que deben ser analizadas, a la metodologa del anlisis farmacocintico que debe utilizarse y a las variables o parmetros farmacocinticos que se deben evaluar y por ltimo, al tipo de anlisis matemtico al que deben someterse los resultados obtenidos en el estudio, estn sujetos a normas de procedimiento bastante homogneas tanto en el mbito geogrfico de la Unin Europea (EMEA) como en los Estados Unidos (FDA). De acuerdo con estas normas de consenso (EMEA, 2001; FDA, 2002), se considera que dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorcin entre ellas es inferior al 20% (entendiendo este 20% no en cantidad de frmaco sino en que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC y Cmax) no sea ni superior ni inferior al 20%). Este lmite de aceptabilidad se decidi en base a que una diferencia de un 20% en las concentraciones del frmaco activo en sangre, resultado de la variabilidad permitida en las caractersticas de composicin de los lotes galnicos, de circunstancias ambientales y particulares de los pacientes, no posee relevancia desde el punto de vista clnico para la inmensa mayora de los frmacos . 3. DISEO DE UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA CLSICO Los estudios de bioequivalencia son ensayos clnicos, en los que su objetivo es la demostracin de la similitud en biodisponibilidad de dos formulaciones

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 613

CAPITULO 34
de un mismo principio activo a partir de la comparacin de sus caractersticas farmacocinticas. Como en cualquier otro ensayo clnico una vez planteado qu es lo que se quiere demostrar, se debe planificar su realizacin de manera que sea posible dar una respuesta adecuada al objetivo planteado; esto es: cmo se debe realizar el estudio, en quin se debe realizar, qu dosis se debe utilizar, cuntas muestras y cundo se deben, qu se debe medir, qu caractersticas debe tener el mtodo de anlisis de las muestras biolgicas y, por ltimo, cmo se deben analizar e interpretar los resultados obtenidos. 3.1. Cmo se hacen los estudios de bioequivalencia?

En la mayora de los casos, el diseo de los estudios de bioequivalencia es el de un ensayo clnico cruzado y con asignacin aleatoria de dos secuencias de tratamiento, con dos perodos y con administracin de una dosis nica de los frmacos en estudio en cada uno de los periodos (diseo cruzado 2x2) (Fig. 34.3). Los participantes en el ensayo reciben las dos formulaciones que se estudian, pero en diferente orden. Lo que se asigna aleatoriamente no es por tanto el frmaco, sino el orden en el que lo recibirn; primero la formulacin de referencia, seguida de la nueva formulacin (secuencia RT) o primero la nueva formula-

Ensayos de Bioequivalencia. Diseo.

Tratamiento R Tratamiento R

P. basal

Tratamiento T

Tratamiento T

Los pacientes son sus propios controles. Cada sujeto recibe todos los tratamientos. S e aleatoriza el orden en que se reciben los tratamientos (secuencia).
Figura 34.3: Diseo de un estudio de bioequivalencia clsico, cruzado de 2 periodos y 2 secuencias.

614

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

CAPITULO 34
cin seguida de la formulacin de referencia (secuencia TR). Cada periodo (da) del estudio se administra una dosis nica de cada una de las formulaciones, generalmente en ayunas. Entre cada administracin de frmaco existe un periodo de lavado de una duracin suficiente para permitir que se hayan eliminado del organismo todo el frmaco y sus metabolitos antes de administrar la segunda dosis. Este periodo de lavado cuyo objetivo es eliminar la posibilidad de que existan efectos residuales de las formulaciones administradas debe prolongarse durante un tiempo que como mnimo, sea superior a 5 veces la vida media de eliminacin de los frmacos en estudio. 3.2. En quin?

Los criterios que se aplican a la seleccin de los participantes en los estudios de bioequivalencia tienen por objetivo reducir la variabilidad aportada por las caractersticas demogrficas y antropomtricas de los participantes o por situaciones patolgicas, de manera que si aparecen diferencias relevantes en el comportamiento farmacocintico de los medicamentos estudiados stas no puedan ser atribuidas a la heterogeneidad de los participantes, sino a que realmente los frmacos se comportan de manera diferente. Por este motivo se eligen voluntarios sanos, que pueden ser de ambos sexos, de peso normal o de ndice de masa corporal dentro de lmites normales, de edades comprendidas entre 18 y 55 aos, no fumadores ni bebedores. El nmero de voluntarios que deben participar se calcula fundamentalmente a partir de la variabilidad interindividual descrita para los parmetros principales de evaluacin de la biodisponibilidad (AUC y Cmax), que se puede obtener a partir de estudios piloto, de ensayos clnicos previos o de datos disponibles en la literatura cientfica. Por regla general, cuanto mayor es la variabilidad interindividual de los parmetros farmacocinticos es necesario un mayor nmero de participantes, aunque resulta relativamente poco frecuente que sea absolutamente necesario, salvo en los casos en que se estudien frmacos con una variabilidad interindividual muy elevada o cuya cuantificacin en las muestras biolgicas obtenidas en el estudio sea especialmente complicada, que el nmero de participantes sea superior a 36. El tamao muestral de los ensayos de bioequivalencia es el principal factor del que depende la probabilidad de concluir errneamente que dos formulaciones no son bioequivalentes. Todas las condiciones ambientales que rodean la realizacin del estudio y a sus participantes se estandarizan al mximo posible para reducir fuentes de variabilidad no controlada. As la ingesta de lquidos y la dieta son iguales todos los

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 615

CAPITULO 34
das del estudio, el ejercicio fsico se reduce a los mnimos imprescindibles, se prohbe la ingesta de alimentos o bebidas que pudieran modificar el comportamiento farmacocintico, como bebidas alcohlicas o productos que contengan xantinas y el consumo de drogas de abuso, porque pueden modificar e interferir con los procesos metablicos de los frmacos y por tanto modificar su biodisponibilidad y. por ltimo, la administracin de los frmacos en estudio de realiza de forma estandarizada e idntica a todos los participantes. 3.3. Eleccin de la dosis

La seleccin de las dosis a utilizar en estos ensayos clnicos viene determinada, al menos, por tres aspectos relevantes, que en la mayora de las situaciones se valoran simultneamente: 1. La dosis seleccionada es suficientemente segura?. 2. Con la dosis que se ha administrado, tendr el mtodo analtico que se utilice para la cuantificacin de los frmacos la suficiente precisin? 3. La dosis seleccionada, ser la ms sensible para la deteccin de diferencias relevantes en las caractersticas farmacocinticas? Deben seleccionarse siempre dosis comprendidas dentro del rango de las dosis del frmaco de referencia autorizadas para su comercializacin. En ocasiones, la seleccin de cul de las dosis se debe estudiar, est ms condicionada por la importancia relativa de alguna o varias de las circunstancias mencionadas anteriormente. Por ejemplo, si un frmaco de referencia presenta una relacin lineal entre las diferentes dosis autorizadas y las variables farmacocinticas principales, el criterio de seleccin de la dosis solo tendr como limitacin la tolerabilidad del frmaco y las caractersticas del mtodo de anlisis qumico por este orden, ya que todas las dosis que se podran utilizar tendran un comportamiento farmacocintico semejante. 3.4. Qu es lo que se mide?

La demostracin de bioequivalencia se obtiene mediante la comparacin de los perfiles farmacocinticos de los frmacos estudiados. Para ello, despus de la administracin de cada formulacin es necesario saber qu cantidad del frmaco existe en el organismo y cmo va cambiando a lo largo del tiempo. El procedimiento ms habitual consiste en la obtencin de sucesivas de muestras de sangre mediante sistemas adecuados para reducir el nmero de venopuncio-

616

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

CAPITULO 34
nes en los participantes. Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determinacin del frmaco en otras matrices o fluidos biolgicos, como por ejemplo la cuantificacin y comparacin del perfil de excrecin urinaria; cuando esto ocurre, se debe casi sin excepcin a que la cuantificacin de los principios activos en sangre total, plasma o suero, no permite una buena definicin de los parmetros farmacocinticos, ya sea por que el frmaco no alcance concentraciones suficientes para su adecuada medicin, o porque su paso por sangre sea demasiado fugaz como para poder realizar una definicin adecuada de su relacin concentracin /tiempo. El nmero de muestras y los tiempos en los que se deben obtener deben ser los adecuados para definir el perfil de la curva concentracin-tiempo y sus distintas fases (absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin) de forma que se pueda caracterizar adecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al menos el 80% del AUC. Habitualmente es suficiente con la obtencin de entre 12 y 18 muestras para cada formulacin, que se deberan prolongar durante al menos 3 vidas medias. Una vez extradas, las muestras se deben procesar y conservar adecuadamente y con arreglo a las instrucciones, que establecidas previamente en el protocolo del estudio, garanticen la conservacin ptima de la sustancia a cuantificar en la matriz biolgica en la que est contenida. El mtodo analtico debe estar perfectamente validado; es imprescindible que rena las condiciones de precisin (sensibilidad y especificidad) y reproducibilidad adecuadas para garantizar que los resultados que se obtienen corresponden realmente a lo que se desea medir. Como es lgico lo ms frecuente es medir la concentracin plasmtica del frmaco administrado. En las ocasiones en que la cuantificacin del frmaco no es posible, ya sea porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es muy corta, puede justificarse la medida de la concentracin de aquellas sustancias directamente derivadas del frmaco (metabolitos) que reflejen adecuadamente la biodisponibilidad de la sustancia activa. La decisin sobre la determinacin o no de los metabolitos activos de los frmacos en los estudios de bioequivalencia es una cuestin sometida todava a debate y que debe sustentarse sobre aquellos argumentos que justifiquen el valor de estas sustancias como indicadores tanto de la biodisponibilidad del frmaco, como su relevancia a la hora de considerar su eficacia o su seguridad. El sentido general de las normas de consenso sobre bioequivalencia da preferencia a la cuantificacin del frmaco original (sin biotransformar) siempre y cuando sea cuantificable, ya que su perfil farmacocintico refleja mejor el comportamiento farmacocintico de las formulaciones y ofrece una mayor capacidad de detectar diferencias entre ellas, (p.e. la Cmax de un metabolito es mucho mas variable que la del frmaco del que deriva) independientemente de que sea una molcula activa o no.

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 617

CAPITULO 34
Esto resulta especialmente cierto cuando los metabolitos se forman mediante procesos qumicos saturables, en los que la cuantificacin y comparacin de los metabolitos es mucho menos sensible que la de la molcula original. 3.5. Parmetros de evaluacin

Los parmetros farmacocinticos sobre los que se basar la afirmacin de bioequivalencia, se calculan a partir de la curva de las concentraciones del frmaco durante el tiempo en el que se extraen las muestras, a partir de la administracin de cada una de las formulaciones. El mtodo de anlisis farmacocintico que se utiliza es el que somete a los datos observados directamente a partir de esta curva concentracin-tiempo a la menor manipulacin posible, mediante un anlisis independiente de modelo en el que se realiza un ajuste lineal para el clculo de la constante de eliminacin y por tanto de la vida media de eliminacin y del AUC entre 0 e infinito. Segn las recomendaciones de las agencias reguladoras (EMEA, 2001; FDA, 2002), los parmetros farmacocinticos adecuados para el estudio de la bioequivalencia son : El rea bajo la curva concentracin-tiempo (AUC), calculada por el mtodo trapezoidal, que se puede medir desde la administracin del frmaco hasta la ltima muestra con concentracin cuantificables (AUC0-t) o extrapolndola hasta que la concentracin llegue a cero (AUC0-). Esta extrapolacin se calcula como prolongacin de la recta de la fase de eliminacin (ltima concentracin medida dividida por la constante de eliminacin) y no debe ser superior al 20% del rea bajo la curva que describen los valores de las concentraciones del frmaco desde el momento de su administracin hasta el tiempo en el que aparece la ltima concentracin cuantificable. Estas reas bajo la curva son los parmetros farmacocinticos que reflejan la cantidad de frmaco biodisponible. La concentracin mxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax), que se obtienen de forma directa de las concentraciones plasmticas y que reflejan la velocidad con la que el frmaco puede ser utilizado por el organismo. El AUC y la Cmax son los parmetros primarios para evaluar bioequivalencia, y la Tmax y la vida media los parmetros secundarios. La vida media de eliminacin es til para comparar los perfiles cinticos entre las formulaciones, comprobar la existencia de concordancia con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sido suficiente.

618

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

CAPITULO 34
3.6. El anlisis de los resultados

El punto de partida del planteamiento de estos ensayos clnicos y por tanto del anlisis estadstico es un poco diferente de otros ensayos clnicos, ya que el objetivo no consiste en la demostracin de superioridad de una formulacin frente a la otra, sino de que ambas sean prcticamente indistinguibles y en este caso la hiptesis nula es que las dos formulaciones son diferentes, de tal forma que si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidad de que se concluya errneamente que dos formulaciones son bioequivalentes si no lo son, es de slo un 5%. Con un poder de un 80% tendremos una probabilidad de un 20% de no ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que realmente s lo son. El inters cuando se realiza el anlisis de los resultados de un estudio de bioequivalencia cruzado como el anteriormente descrito es detectar diferencias entre ambas formulaciones, pero el diseo permite adems detectar otros factores existentes en la comparacin, como: El orden de administracin de los frmacos, esto es, la secuencia en la que se administran las formulaciones (efecto secuencia), El da en que se realiza la administracin de cada una de ellas o el periodo de administracin (efecto periodo). La formulacin que se ha administrado (efecto formulacin). El posible efecto del frmaco administrado en el primer periodo sobre el frmaco administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-over). El diferente comportamiento del frmaco en los individuos a los que se administra (variabilidad interindividual). Por ultimo, otro factor que, a diferencia de los anteriores, no esta controlado mediante los requisitos o peculiaridades del diseo del estudio y que corresponde a un conjunto de factores aleatorios o variabilidad residual. Se est por tanto ante los resultados de un estudio experimental en los que de forma simultnea intervienen mltiples factores; unos, los ms importantes, controlados en el diseo y caractersticas del estudio y otros (la variabilidad residual) de carcter aleatorio. Lgicamente, el anlisis de los resultados debe realizarse mediante los mtodos matemticos que permitan identificar en qu magnitud contribuyen todos estos factores al resultado final del estudio y si existe algn o algunos de ellos que influyan de forma decisiva (estadsticamente significativa) en la obtencin de una conclusin afirmativa o negativa sobre la bioequivalencia

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 619

CAPITULO 34
de las formulaciones, por lo que ser obligada la utilizacin de tcnicas estadsticas multivariadas, a partir de modelos generales lineales (GLM), que en este caso ser un Anlisis de Varianza Multivariante (MANOVA). De esta forma se puede comprobar que no existe efecto periodo, secuencia, de arrastre ni de formulacin. La comprobacin de que alguno de estos factores, a excepcin de la variabilidad interindividual, tienen un efecto significativo desde el punto de vista matemtico, sobre los resultados del anlisis multivariado, indica de forma prcticamente constante, que existe algn problema en la realizacin del estudio: diferencias en la obtencin, manejo, almacenamiento y anlisis de las muestras biolgicas, diferencias climticas, dietticas o de actividad fsica, etc. La trascendencia de la significacin de estos efectos puede ser de tal magnitud que obligue a la realizacin de anlisis de sensibilidad de los resultados del estudio, mediante la utilizacin de tcnicas estadsticas no paramtricas o a que los resultados del estudio no puedan considerarse aceptables y por tanto no sean vlidos, ya que implican un error grave en el diseo. Sin embargo, aunque este mtodo resulta suficientemente robusto y discriminativo, solamente informa de si existen o no diferencias matemticamente relevantes, y no de la magnitud de esas diferencias, que ser el elemento clave para poder evaluar si los resultados del estudio permiten concluir que los frmacos estudiados son o no bioequivalentes. Para que dos productos puedan ser considerados como bioequivalentes no solo se requiere, por tanto, que no existan diferencias estadsticamente significativas entre sus parmetros farmacocinticos, sino que adems la magnitud de estas diferencias no exceda los lmites que marca el intervalo de confianza de aceptabilidad de estas diferencias, por lo que se requiere que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y Cmax) no sea ni superior ni inferior al 20% para el cociente entre los valores medios de los parmetros farmacocinticos de las dos formulaciones, esto es, que est comprendido entre 80 y 120%. La evaluacin estadstica de la Tmax solo tiene sentido como criterio principal de bioequivalencia cuando una velocidad de liberacin del principio activo ms o menos rpida puede relacionarse con un efecto clnico relevante, como en el caso de los analgsicos, o con la aparicin de efectos adversos, como podra ser el caso de los IECAs. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de los puntos de extraccin prefijados, no es adecuado realizar un anlisis paramtrico como el ANOVA, sino que se suele calcular el intervalo de confianza por mtodos no paramtricos.

620

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

CAPITULO 34
La principal preocupacin de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondra para los pacientes la aceptacin errnea de que un producto sea bioequivalente cuando en realidad no lo es. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientos estadsticos en los que este riesgo no exceda del 5% aceptable. El riesgo de que no se pueda concluir que dos formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son es menos preocupante desde el punto de vista de la salud pblica, ya que en este caso el frmaco no estara autorizado para su dispensacin y por ello se acepta que pueda existir una probabilidad de hasta el 20% en que el frmaco no pueda demostrar que es bioequivalente aun sindolo .Si se tiene en cuenta que es la amplitud del intervalo de confianza el criterio fundamental para la confirmacin de la hiptesis de bioequivalencia es difcil que existan diferencias grandes entre dos genricos. De hecho, en un anlisis de frmacos genricos aprobados por la FDA realizado en 1987, la diferencia media con los productos de referencia era de 3,5%, con un rango de -14% a +19%, y el 80% de los genricos se encontraban en un 5% del frmaco innovador. 4. CONCLUSIN La consideracin como Genrico de un medicamento y, por tanto, como intercambiable con su frmaco de referencia descansa sobre los resultados obtenidos al comparar de manera rigurosa y con arreglo a una detallada serie de normas internacionales de carcter tcnico, su comportamiento farmacocintico mediante ensayos clnicos de bioequivalencia. Estas normas definen con suficiente precisin la forma en que deben realizarse estos ensayos, su diseo, cules deben ser los parmetros de evaluacin y cmo debe realizarse el anlisis de los resultados obtenidos, as como los lmites de aceptacin para confirmar o rechazar que las formulaciones estudiadas puedan considerarse como equivalentes. Las decisiones de las autoridades sanitarias derivadas de la conclusiones obtenidas en estos ensayos pueden ser tan importantes, desde el punto de vista de la salud pblica, como las que se puedan tomar para el registro y autorizacin de un frmaco innovador y, por ello, las normas de consenso internacional que regulan la realizacin de estos estudios estn sometidas a un continuo proceso de reevaluacin y mayor exigencia metodolgica y de calidad desde la dcada de los 90. El objetivo final de todo este proceso tiene como nico sentido poner a disposicin de la sociedad frmacos de calidad contrastada, que adems puedan contribuir a una utilizacin ms racional de los recursos econmicos en el sistema sanitario.

CAPITULO 34: MEDICAMENTOS GENERICOS Y ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 621