REVISTA BRASILEIRA DE HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA

Artigo / Article

Dez anos de experincia em controle de qualidade em imuno-hematologia

Ten years of experience of quality control in immunohematology
A medicina transfusional tem como objetivo garantir a qualidade e quantidade do sangue, componentes e servios oferecidos comunidade, e, dentro desse contexto, a anlise dos reagentes imuno-hematolgicos crtica para a realizao dos testes pr-transfusionais e, consequentemente, uma transfuso segura. responsabilidade do controle de qualidade o constante aperfeioamento de testes que analisam a qualidade dos reagentes e equipamentos utilizados. Esse trabalho tem por objetivo apresentar os resultados alcanados em dez anos de experincia do Departamento de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de So Paulo. No perodo de janeiro de 1997 a dezembro de 2007 foram realizadas anlises em 3.417 reagentes imuno-hematolgicos por ocasio da aquisio do reagente e por solicitao de reavaliao (durante o uso). As anlises incluram desde a inspeo visual no recebimento a testes laboratoriais especficos para cada tipo de reagente. Dos 3.417 lotes analisados (mdia=310/ano, mediana=252/ano), 94 (2,7%) foram reprovados (mdia=8,54/ano, mediana=7,00 7,79/ano). Uma vez aprovado pelo controle de qualidade aquisio, nenhum reagente imunohematolgico foi reprovado durante o uso desde 2004. Podemos concluir que, para implementao de um sistema de controle de qualidade de reagentes imuno-hematolgicos, no necessrio uso de reagentes ou equipamentos altamente especializados, pois os mesmos so utilizados na rotina laboratorial, como tambm no envolvem alta complexidade na execuo das anlises. Podemos enfim considerar que a implementao do controle de qualidade em Imuno-hematologia contribui para o aumento da segurana transfusional e factvel de realizao nos mais diferentes nveis de complexidade dos servios hemoterpicos. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009;31(3):160-165. Palavras-chave: Qualidade; reagentes; hemoterapia; grupos sanguneos; transfuso.

Marcia C. Z. Novaretti1 Slvia L. Bonifcio Vitor R. Medeiros3 Azulamara S. Ruiz4 Pedro E. Dorlhiac-Llacer5
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Dalton A. F. Chamone6

Introduo H muito se sabe que a padronizao de tcnicas e especificao de reagentes que envolvem os testes imuno-

hematolgicos desempenha papel importante para assegurar a garantia da qualidade na medicina transfusional,1 sendo responsabilidade de todos os profissionais envolvidos no servio, o contnuo aprimoramento, validao, adequao das

Mdica Hematologista. Chefe da Diviso de Imuno-hematologia da Fundao Pr-sangue/Hemocentro de So Paulo-SP. Biloga. Chefe do Depto. de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo-SP. 3 Farmacutico Bioqumico. Biologista do Depto. de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue /Hemocentro de So Paulo-SP. 4 Biomdica - Biologista do Depto. de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue /Hemocentro de So Paulo-SP. 5 Professor Livre-docente, Disciplina de Hematologia, Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo - Diretor Tcnico Cientfico da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo-SP. 6 Professor Titular, Disciplina de Hematologia, Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Presidente da Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de So Paulo-SP.
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Trabalho desenvolvido no laboratrio de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo-SP. Correspondncia: Marcia Cristina Zago Novaretti Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 155 - 1 andar 05403-000 So Paulo-SP Brasil Tel.: (55 11) 3088-2638 Fax.: (55 11) 3088-2638 E-mail: marcia.novaretti@hcnet.usp.br Doi: 10.1590/S1516-84842009005000052

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especificaes tcnicas dos reagentes imuno-hematolgicos e, sobretudo, a anlise dos reagentes recebidos para uso laboratorial. Com o surgimento de implementaes dos sistemas de qualidade e de padronizaes internacionais, como a criao da ISO 9000 (International Organization for Standardization) em 1987, nasceu a idia da implementao da garantia de qualidade em bancos de sangue, definindo planejamento e aes que promovam o controle de todo o sistema de processamento do sangue. Nesse contexto, a legislao brasileira, nas ltimas dcadas, destaca-se quanto ao desenvolvimento de estratgias para avaliao da qualidade dos servios hemoterpicos.2-6 Na rea de Imunohematologia no foi diferente, uma vez que os testes imunohematolgicos realizados no sangue do doador e receptor so essenciais e crticos para a realizao de uma transfuso segura.7,8 O controle de qualidade interno de reagentes em Imuno-hematologia compreende anlise do contedo informativo de bulas e rtulos, anlises tcnicas dos reagentes imuno-hematolgicos, como tambm o constante aperfeioamento de testes que analisam a qualidade dos reagentes e equipamentos utilizados nos laboratrios.9,10 A reavaliao dos reagentes imuno-hematolgicos durante o uso contribui para garantia de qualidade do processo transfusional.11 Esse trabalho tem por objetivo apresentar os resultados alcanados em dez anos de experincia do Departamento de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr Sangue/Hemocentro de So Paulo, laboratrio com certificao de qualidade ISO 9002 desde 1998, concedida pela British Standards Institution e certificado para a verso ISO 9000:2000, pretendendo dessa forma contribuir para a constante melhoria que a qualidade exige. A Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo um banco de sangue responsvel por cerca de 14% do total de sangue coletado no pas.12 Por ser uma instituio pblica, as aquisies de insumos so feitas a partir de uma descrio tcnica por meio de um processo de compras denominado de licitao pblica. Nesse processo, empresas que atendam aos requisitos tcnicos conforme descries tcnicas e requisitos legais podem apresentar propostas, sendo considerado vencedor aquele que apresentar produto em conformidade com o especificado e menor preo. A elaborao de descries tcnicas detalhadas de vital importncia para a aquisio de reagentes e insumos imuno-hematolgicos; para tanto utilizamos diferentes orientaes internacionais, e pequenas adaptaes foram feitas face a nossa realidade.13,14,15 Na Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo, os reagentes recebidos para avaliao pelo Departamento de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia so provenientes de duas origens, por ocasio da aquisio do reagente (prvio a sua utilizao) e solicitao de reavaliao interna (durante o uso). 161

Material e Mtodo De janeiro de 1997 a dezembro de 2007 foram avaliados 3.417 reagentes imuno-hematolgicos de 56 especificaes diferentes, recebidos no Departamento de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de So Paulo. Nesse estudo foram avaliados soros identificadores de antgenos de glbulos vermelhos: soro anti-A, -B, -AB, - I, D (monoclonal, policlonal, "blend" e salino), -CDE,-C, -c, -E, -e, -CW, -K, -k, -Kpa, -Kpb, -Jsa, -Jsb, -Fya, -Fyb, -Jka, -Jkb, -Lua, -Lub, -Lea, -Leb, -Dia, -M, -N, -S, -s, -P1, -Tja, -He, -U, -Wra, -Vw, -Xga, -Cob, -Mg, -Cob, reagente controle de Rh, lectinas antiA1 e anti-H, soro antiglobulina humana (monoclonal e policlonal), reagentes anticomplementares anti-C3d e antiC3bC3d, reagentes de glbulos vermelhos (para a pesquisa e identificao de anticorpos irregulares, tipagem ABO reversa e hemcias sensibilizadas com IgG), e tambm outros reagentes correlatos, como albumina e soluo de polietilenoglicol (P.E.G.). Em todas as avaliaes dos reagentes imunohematolgicos, os lotes foram recebidos em embalagem original e, logo aps o recebimento, foi realizada inspeo visual, dando nfase aos seguintes aspectos: a) Avaliao das condies gerais do reagente inspeo: rtulo ntegro e firmemente fixado; temperatura de transporte, presena ou ausncia de vazamentos, presena ou no de hemlise e partculas estranhas em suspenso, ou em precipitao e turvao. b) Anlise das embalagens externas (que acondicionam a embalagem interna) e internas (que acondicionam o produto), do rtulo (nome correto, uso especfico, lote, validade, temperatura de conservao e registro no Ministrio da Sade) e bula com nfase aos dados informativos de grande relevncia, como estar em lngua portuguesa e metodologia do teste, conforme disposto pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) e pelo Cdigo de Defesa do Consumidor Brasileiro.2-7,16 Depois da inspeo visual, contedo informativo da bula e registro no Ministrio da Sade, realizaram-se as anlises laboratoriais propriamente ditas.13,14,15-22 As caractersticas das suspenses de hemcias e requisitos mnimos esperados que foram utilizados nos testes de especificidade, reatividade e ttulo dos soros identificadores de antgenos eritrocitrios, controle Rh, antiglobulina humana (monoclonal e policlonal), correlatos (albumina bovina e polietilenoglicol), bem como a inspeo de qualidade dos reagentes de glbulos vermelhos realizada pelo Departamento de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia, foram descritas por Novaretti et al.18 Todos os ensaios acima citados so necessrios, pois apresentam informaes importantes como a especificidade do anticorpo que constitui o produto, a intensidade de reao ocorrida (reatividade) e a potncia do reagente (titulao).23

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A anlise estatstica foi realizada com o uso de testes para anlise descritiva e de Mann-Whitney, por meio do software Stata (V.6.0, E.U.A), sendo considerado significante p<0,05. Resultados Observando a Tabela 1 podemos verificar o nmero de lotes de reagentes recebidos e analisados anualmente no perodo de janeiro de 1997 a dezembro de 2007 e o total de reagentes aprovados e reprovados. Do total de 3.417 reagentes recebidos, foram analisados em mdia 310,64 reagentes/ano (mnima=197, mxima=567, mediana=252,00 e d.p. =115,07), dos quais 3.323 reagentes foram aprovados (mnimo=197, mxima=547, mediana=252,00 e d.p.=109,43), o que corresponde a 97,3%, variando de 94,8 a 100%, p=0,048. Na Tabela 1 so apresentados os nmeros de reagentes analisados aprovados e reprovados ( aquisio e durante o uso) entre 1997 e 2007, onde podemos verificar que o total de reagentes reprovados foi 94, com 8,5 reagentes reprovados/

ano (mdia=8,54, mediana=7,00 e d.p.=7,79) , com um mnimo=0, mximo=21, o que corresponde a 2,7% reprovaes/ano (mnimo=0, mximo=5,2%). Quando analisamos os resultados das inspees de qualidade com as reprovaes dos reagentes imunohematolgicos analisados anualmente, conforme a procedncia da inspeo (aquisio e durante o uso), podemos notar que a maior taxa de reprovao ocorreu na aquisio do produto (total=83, mnimo=0, mximo=21, mdia=7,54, mediana=7,00 e d.p.=7,27) o que corresponde a 2,4% do total de reagentes analisados, enquanto apenas 11 (0,3%) reagentes foram reprovados durante o uso no perodo de 10 anos de acompanhamento (mnima=0, mximo=4, mdia=1,00, mediana=0, d.p.=1,73). Na tabela 2 pode-se observar os principais motivos de reprovaes dos reagentes analisados, se por motivos tcnicos (especificidade, ttulo, hemlise, partculas em suspenso) e/ou incompatibilidade do produto apresentado com descrio tcnica (tais como validade, rtulo, bula e ausncia do registro no Ministrio da Sade). Constatamos que a principal causa de reprovao dos produtos no est relacionada com a anlise tcnica do reagente, mas com a incompatibilidade do produto apresentado quando comparado com a descrio tcnica (67,0%). Observando as reprovaes referentes s anlises tcnicas dos reagentes imuno-hematolgicos, a mais comum causa de reprovao foi referente especificidade dos reagentes (17,2%), seguido por ttulo (11,7%), hemlise (2,1%) e presena de partculas em suspenso (2,1%). Quando analisamos as causas de reprovao por tipo de reagente testado, notamos que os reagentes Rh foram os mais reprovados (29,8%) e, a seguir, os soros para fenotipagem que no ABO e Rh (26,6%). Discusso O controle de qualidade em imuno-hematologia desempenha uma funo importante, pois os reagentes empregados nas provas imuno-hematolgicas so produtos biolgicos e suscetveis a fatores que podem modificar a sua qualidade. Durante os ltimos anos, os bancos de sangue vm objetivando a melhoria dos seus processos e produtos com a implementao de controle de qualidade, visando a padronizao e estabelecendo controles efetivos do sistema, o que promove diminuio de erros e aumenta a credibilidade dos resultados dos testes.24 Os requisitos mnimos para cada reagente imunohematolgicos foram estabelecidos e so constantemente aperfeioados seguindo os preceitos da Organizao Mundial de Sade, de outras agncias reguladoras, como FDA (Food and Drug Administration) e Conselho Europeu para a produo de reagentes para bancos de sangue, alm de atender a exigncias peculiares ao Brasil, como a incluso de 162

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pelo menos uma hemcia que tenha o antgeno Dia (Diego) na pesquisa e identificao de anticorpos irregulares.19 Esses requisitos levam a uma modificao na manufatura de reagentes de glbulos vermelhos para o mercado brasileiro, fazendo com que tenham qualidade tal que possam detectar tambm os anticorpos anti-Diego e, com isso, aumentar a segurana transfusional. A seleo dos reagentes imuno-hematolgicos um processo que necessita ser planejado cuidadosamente, sendo que no somente devem ser examinadas as caractersticas tcnicas de cada produto, mas tambm levar em conta o processo de produo, distribuio e suporte tcnicocientfico. importante observar ainda que a escolha desse reagentes deve ser compatibilizada com os equipamentos e que os resultados obtidos dependem de um nmero de fatores incluindo a preciso metodolgica e dos funcionrios (fator humano). A caracterizao dos reagentes sorolgicos usados em imuno-hematologia deve ser feita realizando-se testes contra hemcias com perfil antignico conhecido com a presena e ausncia do antgeno em questo antes de sua utilizao. J os testes dos reagentes imuno-hematolgicos eritrocitrios envolvem testes com soros especficos, muitas vezes difceis de serem obtidos, e os soros monoclonais tm auxiliado significativamente nesse sentido. Entretanto, para as especificidades contra as quais no h soros monoclonais disponveis at o momento, as empresas produtoras de reagentes imuno-hematolgicos utilizam soros policlonais obtidos a partir de pacientes sensibilizados 163

para o antgeno em questo. Muitas vezes so soros de custo alto, de baixa disponibilidade e de fraca reatividade. Portanto, h limitaes para a realizao de testes de qualidade em insumos imuno-hematolgicos e testes moleculares que possam contribuir para o aprimoramento da anlise da qualidade dos reagentes de hemcias. A anlise de DNA considerada uma metodologia de alto custo quando comparada com os testes de hemaglutinao, no entanto, o desenvolvimento de plataformas automticas que permitam a anlise de grande nmero de polimorfismos de um nico nucleotdeo (SNPs) pode vir a reduzir esses custos alm de permitir uma extensa anlise simultaneamente. Diferentemente dos soros de fenotipagem, o suprimento de reagentes para anlise de DNA no limitado, podendo ser facilmente adquiridos. Alm do mais, os reagentes eritrocitrios para deteco e identificao de anticorpos clinicamente significantes devem expressar importantes antgenos em dose dupla, isto , os doadores devem ser homozigotos para esses alelos correspondentes. Tradicionalmente, isso tem sido feito pela fenotipagem sorolgica, associada anlise da frequncia populacional, porm, em vrias situaes, como para a deteco de zigozidade do antgeno D, isso impossvel.25 Enfim, a anlise de DNA de alelos de grupos sanguneos selecionados pode contribuir para o aumento da garantia de qualidade tanto na deteco de anticorpos clinicamente significantes, ao assegurar que determinada hemcia tem realmente expresso em dupla dose de determinado antigeno, quanto na confeco de painis de hemcias de triagem e de identificao de anticorpos irregulares atendendo aos requisitos das agncias reguladoras. A anlise dos dados obtidos no perodo de 1997 a 2000 permitiu a elaborao de estratgia que acarretou em reduo expressiva de reprovao de reagentes imunohematolgicos desde ento, e levou conquista de um indicador da qualidade alcanado na nossa instituio, que foi o decrscimo do nmero de reagentes analisados na fase de aquisio dos reagentes, demonstrando uma otimizao no sistema de compras e armazenamento (Tabelas 1 e 2). A partir de 2000, utilizamos tambm estratgias para assegurar a qualidade global em laboratrios de anlises clnicas, conforme dados obtidos na Conferncia realizada em Estocolmo, em 1999. Nessa conferncia foi discutida e publicada como consenso uma hierarquia de modelos que deveriam ser aplicados em laboratrios. 26

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A solicitao de reavaliao dos soros utilizados durante o uso demonstra um avano considervel ao longo da ltima dcada (Tabela1). O maior nmero de reagentes reprovados ocorreu nos primeiros anos de implantao do Laboratrio de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia devido fase de implementao, decrescendo ao longo dos anos, demonstrando uma alta confiabilidade nos resultados das anlises executadas pelo controle de qualidade prvio. Esse fator de confiabilidade gerado s possvel, atualmente, devido ao processo envolvido na qualidade de reagentes imuno-hematolgicos, desde a aquisio de produtos com melhor qualidade, aperfeioamento das descries tcnicas, transporte e armazenamento adequado com temperatura controlada, bem como elaborao de procedimentos operacionais padronizados. extremamente importante o treinamento e a implementao de programas de educao continuada para todos os envolvidos, desde a elaborao da descrio dos reagentes a serem adquiridos at a inspeo e reanlise por ocasio do uso de reagentes pr-aprovados.27 Essas medidas contribuem para que a variao intra e interprofissional na realizao dos testes imuno-hematolgicos seja minimizada.28 A relevncia da implementao do controle de qualidade em imuno-hematologia pode ser avaliada quando se observa a reduo significativa de reprovao dos reagentes imunohematolgicos quer por ocasio de sua aquisio, quer durante o uso. Com a anlise peridica das causas de reprovao foi possvel o aprimoramento do processo de aquisio desse insumos, contribuindo para o constante aperfeioamento desse sistema. Uma anlise interessante a observao do motivo das reprovaes dos reagentes imuno-hematolgicos (Tabela 2). O principal motivo das reprovaes foi referente incompatibilidade do produto apresentado com a descrio tcnica, mostrando que h necessidade de aperfeioamento constante no somente na manufatura, mas na adequao da apresentao do produto para que esteja em conformidade com o exigido pela legislao brasileira e que a implementao do controle de qualidade em imuno-hematologia possa interferir na qualidade de produo dos reagentes imunohematolgicos. A taxa de reprovao de reagentes imuno-hematolgicos pode ser comparadas com a de outras instituies. Nossos resultados quanto reprovao de reagentes imunohematolgicos so muito inferiores aos observados pelo Centro Nacional de Referncia de Grupos Sanguneos na Frana, em 1998, que identificou 2,26% reagentes ABO noconformes, 1,88% dos Rh, 2,4% dos reagentes de antiglobulina e 15,02% dos soros para fenotipagem eritrocitria que no ABO e Rh. Em 2004, com a implementao das diretivas europeias para os dispositivos mdicos para uso in vitro, houve uma reduo expressiva nessas reprovaes, sendo constatado que apenas 1,4% dos reativos Rh estavam abaixo dos requisitos descritos de qualidade.29 164

Dentre as principais causas de reprovao, temos a incompatibilidade com a descrio, isto , quando da solicitao de reagentes monoclonais foram apresentados policlonais, por exemplo, ou no caso de reagentes eritrocitrios, na solicitao de painel com no mnimo 11 hemcias, foram apresentados conjuntos com 8 hemcias e sem a presena da hemcia Di(a+). Na anlise dos dados referentes ao ano 2000, constatamos que a introduo no Pas de outros produtores de insumos imuno-hematolgicos contribuiu para o elevado nmero de reprovaes observados naquele ano, em especial por no atenderem ao disposto no Cdigo de Defesa do Consumidor. Graas tambm introduo de um nmero cada vez maior de reagentes monoclonais, a qualidade dos reativos tambm foi aprimorada, uma vez que as variaes biolgicas desses insumos quanto especificidade (uma vez escolhido e bem caracterizado um clone) so praticamente nulas. Devese lembrar que a escolha dos clones utilizados para a produo de soros monoclonais deve ser criteriosa, dada a necessidade de reconhecimento das inmeras variantes eritrocitrias de grupos sanguneos.30 O aperfeioamento do sistema de controle da qualidade antes da utilizao dos reagentes de extrema importncia. Quando esse sistema acompanhado de um controle retroativo, garante rastreabilidade em qualquer fase posterior liberao, tanto dos reativos, como tambm avaliao das tcnicas empregadas esto sendo utilizadas de forma coerente com normas de qualidade preestabelecidas. Podemos concluir que, ainda que as tcnicas moleculares venham no futuro a aumentar as garantias de qualidade na produo de reagentes imuno-hematolgicos, at o momento, para a implantao do controle de qualidade em Imuno-hematologia em servios hemoterpicos rotineiros, no necessrio uso de reagentes ou equipamentos altamente especializados, pois os mesmos so utilizados na rotina laboratorial, como tambm no envolvem alta complexidade na execuo das anlises. Podemos enfim considerar que a implementao do controle de qualidade em imuno-hematologia contribui para o aumento da segurana transfusional e factvel de realizao nos mais diferentes nveis de complexidade dos servios hemoterpicos.
Abstract Transfusion medicine has the purpose of guaranteeing the quality and quantity of blood, blood derivatives and services offered to the community. Thus, the analysis of serological reagents is critical in pre-transfusion testing and, consequently, reliable transfusions. A constant improvement in the tests that analyze the quality of reagents and equipment utilized is the responsibility of quality control. This paper aims at presenting the results and experience achieved over 10 years in the Department of Quality Control in Immunohematology at Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de So Paulo. In the period of January 1997 to December 2007 we carried out analyses of 3,417 serological reagents at acquisition and/or during their use.

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The analyses included from visual inspection to specific laboratory tests for each kind of reagent. Of the 3,417 lots analyzed (mean = 310/year, median = 252/year), 94 (2.7% - median=8.54/year) failed the tests. From 2004 to date, once the reagents were approved, none failed during use. The implementation of a quality control system with standardized techniques is important for the adequate utilization of serological reagents. This system accomplished by retroactive control of the reagents, contributed to the safety and reliability of results in immunohematology testing. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009;31(3):160-165. Key words: Quality; hemotherapy; blood groups; transfusion; antiglobulin.

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