UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Câncer de próstata revisão
Antonio Fernandes Neto

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CÂNCER DA PRÓSTATA
1 - Antonio Fernandes Neto........................................................................................................3 2 - REVISÃO DA LITERATURA.....................3 2.1 Epidemiologia do câncer da próstata................................................................................3 2.2 Prognóstico e curso natural do câncer da próstata..........................................................12 2.3 Fatores de risco para o câncer da próstata ......................................................................14 2.4 Diagnóstico do câncer da próstata..................................................................................21 Sintomas e diagnóstico diferencial...................................................................................21 Detecção do tumor primário.............................................................................................22 Exame digital retal ..........................................................................................................23 Ultra-som transretal da próstata........................................................................................27 Exame digital retal e Ultra-som transretal da próstata......................................................31 Antígeno prostático Específico.........................................................................................32 Alteração do ponto de corte do PSA.................................................................................37 Situações especiais do PSA..............................................................................................40 PSA e câncer.....................................................................................................................42 Combinação de toque digital retal e dosagem sérica de PSA...........................................43 Validade do teste sérico PSA............................................................................................45 2.5 Métodos usados na tentativa para melhorar a performance do teste PSA sérico............46 PSA ajustado à idade........................................................................................................48 Medidas da relação PSA livre e PSA total sérico..............................................................49 PSA complexado ..............................................................................................................53 Pro PSA e BPSA...............................................................................................................54 Velocidade de ascensão do PSA (alterações longitudinais do PSA).................................55 Densidade do PSA............................................................................................................56 Densidade do PSA de zona de transição...........................................................................58 2.6 Rastreamento do câncer da próstata ...............................................................................60 Resultado do rastreamento populacional do câncer da próstata.......................................64 Aspectos negativos do rastreamento com PSA.................................................................66 Aspectos positivo do rastreamento com PSA...................................................................68 Para pensar a respeito do rastreamento do câncer da próstata .........................................70 2.7 Biópsia da próstata..........................................................................................................71 2.8 Anatomia dos lobos da Próstata.....................................................................................75 2.9 Ultra-som transretal e biópsia da próstata.......................................................................77 2.10 Técnica da biópsia da próstata......................................................................................78 2.11 Quando repetir a biópsia...............................................................................................87 2.12 Complicações e Morbidades pela biopsia transretal da próstata...................................90 2.13 Diagnóstico histológico.................................................................................................94 2.14 Classificação TNM do estadiamento do câncer da próstata........................................100 2.15 Novas Perspectivas ....................................................................................................101 REFERÊNCIAS BIBBLIOGRÁFICAS.................................................................................108

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1 - Antonio Fernandes Neto 2 - REVISÃO DA LITERATURA

No mundo ocidental e na maioria dos paises a taxa de incidência do CaP esta aumentando (Coleman et al., 1993). Estimativa mundial realizada em 1990, sobre a incidência dos 17 principais cânceres, encontrou que o câncer da próstata é o sexto mais comum câncer de todos os tipos de câncer da população em geral e o quarto câncer mais comum nos homens sendo somente menos freqüente que o câncer de pulmão, do estomago e coloretal nesta ordem. No mundo, o número de casos novos diagnosticados de câncer de próstata é de aproximadamente 543 mil casos por ano (o que representa 15,3% de todos os casos incidentes de câncer em países desenvolvidos e 4,3% dos casos em países em desenvolvimento). O câncer de próstata é o mais prevalente em homens, com uma estimativa de 1,5 milhão com diagnóstico nos últimos cinco anos. Mais do que qualquer outro tipo de câncer, este é considerado o câncer da terceira idade, uma vez que cerca de três quartos dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos. O aumento acentuado nas taxas de incidência tem sido influenciado pelo diagnóstico de casos latentes em indivíduos assintomáticos. As taxas aumentaram especialmente em regiões onde o rastreamento através do teste Antígeno Prostático Específico (PSA) é comum. A mortalidade por câncer de próstata é relativamente baixa, o que reflete, em parte, seu bom prognóstico. Nos países desenvolvidos a sobrevida média estimada em cinco anos é de 64% (variando entre 79 e 22%); enquanto que, para os países em desenvolvimento a sobrevida média é de 41% (entre 39 e 43%). A média mundial estimada é de 58% (INCA, 2005).

2.1 Epidemiologia do câncer da próstata
A incidência do CaP padronizada por idade é alta nos Estados Unidos, sendo a segunda causa de morte por câncer neste país (Stephenson et al., 1996; Landis et al., 1999),

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seguidos pela Europa Ocidental, Austrália e Nova Zelândia. É relatada uma baixa incidência em todos os paises da Ásia (Parkin, 1998). Dada à sua alta prevalência e como a doença pode progredir para um estágio avançado incurável sem manifestar sintomas, tem sido crescente o interesse em programas de detecção precoce do CaP. No passado, a maioria dos pacientes com câncer da próstata apresentava-se, de inicio, com neoplasia disseminada, mas em decorrência dos programas de detecção precoce e orientação preventiva, este fenômeno se modificou e, atualmente a maior parte destes casos apresenta-se com doença localizada. Levantamento da American Câncer Society, nos Estados Unidos da América 64% dos novos casos evidenciam neoplasia localizada, 13% tem doença regional e apenas 29% dos pacientes apresentam-se com tumor metastático (American Urological Society, 2000). Em janeiro de 2003 “American Câncer Society” produziu uma nova estatística em relação à incidência do câncer da próstata tendo mostrado que 17% dos homens vai ter câncer da próstata se for acompanhado até o resto da vida, ou seja de cada seis homens hum vai ter câncer na próstata, sendo esta estatística superior ao câncer da mama que atinge uma em cada oito mulheres, tornando o câncer da próstata o câncer mais comum em seres humanos (American Cancer Society, 2003). O número de câncer de próstata varia geograficamente, com áreas de maior prevalência. É mais comum em países do norte da Europa e da América do Norte e pouco freqüente em países asiáticos. Na cidade de Shangai (China), a incidência de novos casos por ano é de 0,8,% por 100.000 habitantes e em algumas cidades dos Estados Unidos, como Athanta, a doença é identificada em 100 por 100.000 habitantes, o que corresponde à uma incidência 120 vezes maior (Zaridze e Boyle, 1987). Curiosamente, dentro de um mesmo país existem variações marcantes na incidência dessa neoplasia. Na cidade de Detroit, nos Estados Unidos, o câncer da próstata é cinco vezes mais comum do que na cidade de Los Angeles, não existindo explicação clara para esse fenômeno. (Srougi, 1999). É interessante observar que os migrantes que se deslocam de áreas de menor prevalência para áreas de maior ocorrência de câncer da próstata passam a ter maior

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incidência da neoplasia que se manifesta na primeira geração de descendentes (Haas et al., 1997; Srugi, 1990). Um aumento da incidência de 6% ao ano do câncer da próstata nos últimos anos é conseqüência de um esforço para a detecção precoce do CaP.( Lu-Yao e Greenberg, 1994). Embora a incidência do câncer da próstata tenha crescido, em algumas regiões do mundo sua mortalidade tem diminuído, talvez devido a um diagnóstico mais precoce permitindo um tratamento curativo (Ortiz, 2003). A taxa de mortalidade ajustada para a idade para todos os homens com 65 anos ou mais, nos Estados Unidos, diminuiu de 243.8 mortes por 100,000 (2.9 por 100,000 entre homens com menos de 65) em 1991 para 206.9 mortes por 100,000 (2.3 por 100,000 for para homens com menos de 65) em 1997, uma diminuição relativa de 15.1% (20.7% para homens mais jovens que 65 65) (Stanford et al., 1999; Hankey et al., 1999). Embora tenha havido um aumento do diagnóstico do CaP em todas as faixas etárias, um aumento maior é evidente no grupo de pacientes mais jovens. A percentagem de homens com idade inferior a 70 anos com diagnóstico de câncer da próstata aumentou 9% entre 1986 a 1993 e isto possivelmente se deve às medidas de rastreamento. (Mettlin et al., 1996). Nos Estados Unidos a taxa de incidência do CaP aumentou 84% entre 1987 e 1992, passando de 102.9 por 100.000 habitantes para 189.4 por 100.000 habitantes (Wingo et al., 1997). Entre 1992 e 1995 a taxa de incidência diminuiu aproximadamente 10% ao ano, manteve-se estável entre 1995 e 1998, sendo a taxa de incidência média anual entre os anos de 1992 e 1998 de 144.6 por 100.000 habitantes (Jemal et al., 2002). Esta mesma publicação de Jemal e colaboradores (2002) sobre estatística em câncer, afirma que o risco vitalício de um homem ter diagnóstico de CaP é 17% enquanto que o risco vitalício de morrer de CaP é de 3,4%. A Sociedade Americana de Urologia estimou para o ano de 1999 uma incidência de 179.300 novos casos de câncer da próstata (American Cancer Society, 1999). Quando o PSA foi introduzido com método de rastreamento populacional na investigação do CaP houve nos Estados Unidos um aumento rápido na incidência do CaP nos

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anos de 1988-1992 porque um número grande de homens com CaP foi diagnosticado. Desde 1993 a incidência tem diminuído, porem permanece alta tanto quanto com antes da era do PSA.(Fremgen et al., 1999; Hankey et al., 1999). Em outros paises com a utilização do teste do PSA houve um aumento semelhante da incidência do CaP. No Sul da Austrália foi relatado um aumento de 478 casos por ano em 1989, para 1238 novos casos em 1994 (The Australian Health Technology Advisory Committee, 1996). Em 1993 a incidência estimada de CaP no Estados Unidos foi de 165.000. Em agosto de 1994 foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Admistration) o uso do teste do PSA em associação com EDR para a detecção precoce do câncer da próstata o que aumentou o número de tumores diagnosticados e tratados. Estima-se que em 1995 foram diagnosticados 240.000 novos casos e que 40.400 morreram (Wingo et al., 1995). Foi estimado que em 1996 seriam diagnosticados 317.000 novos casos de CaP e que e que 41.400 mortes ocorreria nos Estados Unidos no mesmo ano (Parker et al., 1996). De acordo com estimativas da “American Cancer Society”, 209.000 norte-americanos desenvolveriam câncer da próstata em 1997 e cerca de 14% deles iriam a óbito pela doença. Estimou-se que, em 2001 nos Estados Unidos, 198.100 homens teriam o diagnóstico de câncer da próstata estabelecido e, 34.5000 morreriam em decorrência dessa doença (Greenlee et al., 2001). A mesma sociedade estima que em 2002, 189.000 novos casos de CaP serão diagnosticados e 30.200 mortes ira ocorrer em decorrência da doença nos Estados Unidos (American Cancer Society, 2002). É esperado no Estados Unidos, para o ano 2003, cerca de 230.000 novos casos de câncer da próstata o que representará aproximadamente 41.000 mortes pela doença. Esses números indicam que um diagnóstico é feito a cada três minutos, e um homem morre a cada 15 minutos de câncer da próstata nos Estados Unidos (Ortiz, 2003). O Brasil é considerado um país com incidência intermediaria de câncer prostático, mas mesmo assim este tumor representa a neoplasia urológica mais comum entre os homens brasileiros, sendo quase duas vezes mais freqüente do que os tumores de bexiga e quase dez vezes mais comum do que as neoplasias de rim (Brunini et al., 1982; Brawley e Kramer, 1996).

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O Ministério da Saúde estima que, para 2003, em todo o Brasil, ocorrerão 402.190 casos novos e 126.960 óbitos por câncer. Para o sexo masculino, são esperados 186.155 casos novos e 68.350 óbitos. Estima-se que o principal câncer a acometer a população brasileira será o câncer de pele não melanoma (82.155 casos novos), seguido pelas neoplasias malignas da mama feminina (41.610 casos novos), próstata (35.240 casos novos), pulmão (22.085 casos novos) e estômago (20.640 casos novos). As maiores taxas de incidência entre os homens serão devidas ao câncer de pele não melanona (44,84/100.000), próstata (40,49/100.000), pulmão (17,41/100.000), estômago (15,67/100.000) e cólon e reto (10,96/100.000) (INCA,2003). Quando se avalia a sua incidência por regiões, no sudeste o CaP é mais incidente, e nas regiões sul, centro-oeste, nordeste e norte ocupava respectivamente a 2o., 3o., 4o e 5o lugares (INCA, 2003). Segundo o mesmo Instituto utilizando-se a série histórica disponível de taxas de mortalidade por câncer no Brasil, por topografia, estima-se para o ano 2003 que o câncer de pulmão (13,00/100.000) será a primeira causa de morte por câncer no sexo masculino, seguido do câncer de próstata (9,47/100.000), estômago (8,45/100.000), esôfago (4,97/100.000) e cólon e reto (4,24/100.000).

No estado do Paraná (Brasil), para o ano de 2003 estima-se que serão diagnosticados 1.670 novos casos de CaP por 100.000 habitantes correspondendo a uma taxa bruta de incidência de 34,00 casos novos por 100.000 habitantes, com uma projeção de 540 mortes pela doença. Neste estado o CaP é a terceira causa de morte por câncer e corresponde a uma taxa de mortalidade de 11.04/100.000 habitantes. Na capital do estado (Curitiba) estima-se uma incidência de 310 novos casos e mortalidade em 100 pela doença, correspondendo respectivamente a uma taxa de incidência e mortalidade de 39.70 e 12.89 / 100.000 (INCA, 2003). Entre 1979 e 2000, a taxa de mortalidade por câncer de próstata aumentou de 3,73/100.000 para 8,98/ 100.000, o que equivale a uma variação percentual relativa de

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+141%. Tanto o aumento dos diagnósticos como da melhoria das informações sobre as causas de morte relacionam-se com este incremento. Para o país como um todo, estima-se que os números de óbitos e casos novos esperados para o ano 2003 sejam, respectivamente, 8.230 e 35.240. Estes números esperados correspondem a taxas brutas de mortalidade e incidência de 9,47/100.000 e 40,49/100.000, respectivamente (INCA,2003). A variação internacional na taxa de incidência pode ser parcialmente explicada pela diferença de idade das diferentes populações e parcialmente pela diferença na intensidade e registro do diagnóstico. Uma análise epidemiológica consistente sobre a distribuição mundial do câncer de próstata não é factível devido à escassez de dados em muitos países subdesenvolvidos. A importância da prevalência para um programa de rastreamento populacional é que os testes deveriam detectar os CaP potencialmente clinicamente significante quando eles ainda estivessem localizados na glândula prostática. A maioria dos pesquisadores acredita que a progressão do câncer é proporcional ao volume do tumor. O ponto de corte de 0,5 ml para tumores significante de CaP foi descrito por Stamey e colaboradores (Stamey et al., 1993b). Foram realizadas duas revisões sistemáticas usando os mesmos dados na tentativa de melhorar a acurácia da prevalência estimada de CaP clinicamente significante (U.S. Congress “OTA”, 1995; Coley et al., 1997). Foi calculado de uma série não selecionada de oito autópsias não consecutivas dados específico da prevalência por décadas e combinado com dados sobre o volume do CaP de uma única série de 100 casos consecutivos, não selecionado de adenocarcinoma da próstata. Isto produziu uma estimativa presumida de que 60% dos cânceres tinham 0,5 ml ou menos em todos os grupos de idade, embora o câncer com 0,5 ml ou menos foi mais freqüente em homens com 70 anos ou mais. Presumiu-se também que em todos os cânceres > 0,5 ml, invasão extracapsular em 27%, embora esta probabilidade seja maior em homens com mais de 70 anos. Apesar da grande prevalência do câncer de próstata em achados de autópsia, a história natural destes tumores ainda não é bem compreendida (Whitmore, 1990). Acredita-se que grande parte não progrida, ou que o faça tão lentamente que não produzirá sintomas clínicos

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durante a vida do paciente. O conceito de “tumor latente” decorre deste fato (Franks e Duch, 1965; Franks, 1973). A prevalência por idade do CaP assintomático em revisão realizada pelo Comitê Consultivo de Tecnologia e Saúde Australiano (“Australian Health Technology Advisory Committee” - AHTAC) descreveu uma taxa de 24% de CaP para os homens com idade entre 50 a 59 anos, 36% para os homens com 60 a 69 anos e 44% para os homens com 70 a 79 anos (The Australian Health Technology Advisory Committee - AHTAC, 1996). Entretanto em uma série de autópsia, pequenos focos de CaP estão presentes em 34% dos homens com idade entre 30 e 39 anos, sendo que somente 3% dos homens tinham escore de Gleason maior que 6 (Bunting, 2002). Revisão realizada por Hanley e McGregor (1995), na população de Quebec sobre dados da mortalidade do CaP quando o tratamento ainda não havia sido instituído estimou em 1,5 casos fatais de CaP, por ano, por 1000 homens com idade entre 50 a 59 anos, a qual é muito menor que a prevalência determinada pelos estudos de autópsia. Uma grande proporção de câncer da próstata diagnosticado através de rastreamento populacional pelo PSA pode ser câncer latente incapaz de produzir sintomas clínicos ou afetar a sobrevida. Estudos de autopsia realizado no Estados Unidos indicam que evidencia histologia de câncer de próstata está presente em cerca de 30% dos homens com idade acima dos 50 anos. A prevalência de câncer de próstata em homem sem conhecimento prévio de câncer de próstata durante vida é de 10% a 42% em homens com idade entre 50 a 59 anos, 17% a 38% entre aqueles com 60 a 69 anos, 25% a 66% com idade de 70 a 79 anos e 18 % a 100% entre os homens com 80 anos ou mais (Potosky et al., 1990; Parkin, 1998). Vários estudos envolvendo exame microscópico pós-morte de homens cuja morte não foi causada por câncer de próstata tem mostrado uma alta ocorrência não explicada de pequenos carcinomas em grupos etário com < de 50 anos de idade quando raramente o câncer da próstata causa sintomas (Lundberg et al., 1970; Breslow et al., 1977). A prevalência do câncer da próstata e, obtida em estudos de autópsia é bastante alta e igual em todas as regiões do planeta. Porém, sua incidência clínica é menor e bastante variada nas diferentes regiões geográficas. A alta prevalência significa que nem todo tumor microscópico evolui clinicamente, tornando-se latente sem representar riscos à saúde. O que

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leva um tumor microscópico evoluir ou se manter latente é um fenômeno desconhecido que talvez envolva fatores genéticos e ambientais (Ortiz, 2003). Embora a prevalência do CaP e de lesões pré-neoplásicas encontradas em autopsia aumenta constantemente por cada década de idade, a maioria destas lesões permanece clinicamente não detectada (Sakr et al., 1993). Necropsias mostram que 70 – 90% de homens com 80 anos têm câncer de próstata latente (Sakr, et al., 1993 e 1994). Um recente estudo de autopsia em 249 homens sem suspeita de CaP nos Estados Unidos encontrou câncer em 30% dos homens com idade entre 20 e 30 anos (Sakr, et al., 1994). Nos Estados Unidos, um homem de 50 anos tem risco de 42% de vir a ter câncer de próstata, de 9,5% de manifestar a doença clínica e de 2,9% de ir a óbito devido à doença (Scardino, 1992). Durante toda a vida o risco do homem Americano vir a falecer de CaP é de 3,4% (Ries et al., 1994). Os dados sobre a mortalidade do câncer da próstata não refletem o aumento da incidência relatada na maioria dos países sendo os dados sobre a taxa de mortalidade conflitante. Alguns autores afirmam que a mortalidade tem aumentado (Demers et al., 1994), outros demonstram que a mortalidade não se alterou apreciavelmente nos últimos anos (LuYao e Greenberg, 1994; Menegoz et al., 1995). A taxa de mortalidade pelo CaP aumentou na maioria dos paises industrializados até 1980. Desde então em alguns paises tem havido um declínio da mortalidade. Durante 197083 a mortalidade por CaP aumentou 1% a 2% por ano na Inglaterra e no paÍs de Gales (Oliver et al., 2000). Entre 1992 e 1997 a mortalidade padronizada por idade na Inglaterra e em no paÍs de Gales declinou de 27.1 por 100.000 para 24.7 por 100.000 habitantes. Um declínio similar na taxa de mortalidade ocorreu no Estados Unidos de 26.7 por 100.000 em 1991 para 22.5 por 100.000 habitantes em 1997. A tendência da taxa de mortalidade para homens com idade padronizada entre 50 e 79 anos foi comparada em 24 paises industrializados entre os anos de 1979 a 1997 (Oliver et al., 2001). Esta taxa aumentou entre 1% a 2% na maioria dos paises neste período porem em sete países (Canadá, Estados Unidos, Áustria, Alemanha, Itália,

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Reino Unido) foi observada uma significante queda na taxa de mortalidade no período entre 1988 a 1991. O adenocarcinoma de próstata (ACP) foi considerado no ano de 2003 a segunda causa de óbito por neoplasias no Brasil, superado apenas pelo câncer de pulmão. No Brasil em 2000, 6.44% das mortes por neoplasias foram causadas pelo CaP, enquanto que o colo uterino foi responsável por 3,4%. Portanto, o CaP é uma prioridade de saúde pública (INCA, 2003). No norte da Europa e no norte da América a taxa de mortalidade por CaP em 1990 foi de 18 – 19 mortes por 100.000 habitantes, entretanto foi somente de 1,3 na Ásia oriental (Ferlay et al., 1998). De acordo com o banco de dados da SEER (“Surveillance,Epidemiology, and End Results”) a taxa de mortalidade por CaP no Estados Unidos aumentou 3% entre 1981 - 1987 e diminuiu 5% entre 1992 –1997 (Ries et al., 2000). Este aumento da taxa da mortalidade tem sido relacionada com o aumento da incidência do CaP pelo rastreamento populacional com PSA (Hankey et al., 1999). Esta correlação pode ser devido a “bias” porque pacientes recentemente diagnosticados como tendo CaP que morreram de outras causas foi atribuído como tendo CaP (Feuer et al., 1999). O risco acumulado durante a vida para Câncer da próstata tem sido estimado ser de 3,9% e a mortalidade acumulada de 1,3% (Schröder, 1993). Nos Estados Unidos a taxa de mortalidade ajustada pela idade para o câncer da próstata aumentou em 20% entre 1973 e 1991. O risco de morte durante a vida para o homem Americano é de 3,4% (Mettlin et al,1993a). No Brasil a neoplasia de próstata constituiu-se na terceira principal causa de morte por câncer entre homens, e a evolução ascendente das taxas de mortalidade foi mais intensa do que a observada para o câncer de pulmão. As taxas de mortalidade por câncer de próstata apresentaram variação porcentual positiva em todas as regiões: dobrou no Norte e Nordeste, aumentou cerca de 60% no Centro-Oeste, e em torno de 25% no Sul e Sudeste (Wunsch Filho e Moncau, 2002). Considerando-se a força deste incremento, as mortes pelo câncer de próstata, num breve futuro, ultrapassarão aquelas decorrentes de cânceres de pulmão e estômago em homens, fato já detectado nos Estados Unidos (Bailar e Gornik, 1997).

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A alta mortalidade causada pelo CaP pode ser decorrente da elevada incidência de tumores diagnosticados inicialmente numa fase avançada, visto que freqüentemente permanecem assintomáticos até que a doença ultrapasse os limites da próstata, fase na qual a doença deixa de ser potencialmente curável. A sobrevivência em 10 anos quando o câncer está confinado à próstata é de 75%, comparado com 55% e 15%, respectivamente, entre aqueles com progressão local e com metástases à distancia (Humphrey et al., 1996). Entre 1976 e 1994 a porcentagem do câncer da próstata duplicou e a mortalidade aumentou 20%. A razão para este aumento ainda não é conhecida, porem, especula-se que as causas podem ser devidas ao aumento da expectativa de vida, aumento da prevalência da doença secundária a aumento da exposição a fatores carcinogênicos ou ainda devido ao rastreamento e novas formas de diagnóstico (Haas et al., 1997).

2.2 Prognóstico e curso natural do câncer da próstata
Em 1990 a estimativa da sobrevivência em 5 anos em todo o mundo para o CaP foi de 58%. Na América do Norte a média de sobrevivência em 5 anos foi alta (79%), e no sul da Europa foi baixa (22%).(Parkin et al., 1999). A taxa alta sobrevivência em 5 anos nos Estados Unidos esta associada ao aumento da detecção em estágios precoce do CaP devido ao rastreamento populacional com PSA (Smith et al., 1997). Na Finlândia a taxa de sobrevivência em 5 anos entre 1985 – 1994 em pacientes com CaP localizado, metástases regional e metástases à distancia foi 84%, 65% e 25% respectivamente. A taxa de sobrevivência em 10 anos para pacientes com CaP localizado foi de 64%, enquanto que para aqueles com metástases a distancia foi de 9% % (Dickman et al., 1999). No norte da Suécia a taxa de sobrevivência em 10 anos para pacientes diagnosticado com CaP entre os anos de 1971 – 1987 foi de 45% (Grönberg et al.,1994), e com tendência de ser menor (39%) em homens com menos de 55 anos porem a diferença não foi significante.

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Em uma análise concomitante (Chodak et al., 1994), de 828 casos de câncer de próstata clinicamente primário não tratado , incluindo dois estudos de “cohorts” Suecos (Johansson et al., 1989; Adolfsson et al., 1992), duas “cohorts” dos Estados Unidos (Whitmore et al., 1991; Jones, 1992), uma de Israel (Moskovitz et al., 1987), e uma da Inglaterra (Goodman et al., 1988) a sobrevida específica da doença em 10 anos foi de 87% em 492 pacientes com tumor grau I, 87% em 265 pacientes com tumor grau II e 34% em 63 pacientes com tumor grau III. Os números correspondentes da sobrevida estimados livre de metástases foram respectivamente 81%, 58% e 26%. O curso natural da doença se refere ao curso da doença não influenciada pelo tratamento. Encontros de autopsias sugerem que o câncer de próstata freqüentemente tem um curso prolongado e latente (Franks e Duch, 1965). Existem vários estudos controlados e randomizados publicados de CaP com grupo controle não tratado (Madsen et al., 1988; Graversen et al., 1990; Madsen, 1994; Iversen et al., 1995) comparando comprimidos de placebo com prostatectomia radical. Tratamento hormonal era dado se a doença torna-se sintomática. Nenhuma diferença na taxa de sobrevida foi observada após 15, 20 e 23 anos de seguimento. Por ter as amostras um número pequeno estes resultados devem ser interpretados com cautela. O curso natural do CaP foi bem estudado onde câncer incidental era detectado em cirurgias da próstata devido hiperplasia benigna (Sheldon et al., 1980; Blute et al., 1986; Johansson et al., 1992).O risco de progressão em pequenos tumores (< 5% de tumor no espécime cirúrgico) pode ser estimado em 5% após 5 anos, 15% a 20% após 10 anos, 25% a 35% após 15 anos. Menos que 10% desses pacientes irão morrer de câncer da próstata. Se o volume do tumor é maior que 5% do espécime cirúrgico o risco de mortalidade pelo câncer da próstata é substancialmente aumentado (Johansson et al., 1992). Uma grande proporção de CaP é tumor de pequeno volume e nunca da metástase. Embora a maioria do CaP é de crescimento lento e não necessite de tratamento durante toda a vida, uma minoria dos casos progride rapidamente com invasão de tecidos adjacentes e dão metástases. Não se entende ainda a razão deste fenômeno mais provavelmente depende de fatores hormonais, genéticos e intra-celular. Alguns dos genes ou seqüência de genes

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associados com a progressão do crescimento do CaP já foram identificados mais nenhum destes marcadores tem ainda aplicação rotineira de uso clínico (Bunting, 2002; Denmeade e Isaacs, 1997).

2.3 Fatores de risco para o câncer da próstata
Baseando-se em observações epidemiológicas, no mínimo vários fatores foram citados como possíveis fatores etiológicos no câncer de próstata. Estes incluem idade, predisposição genética, influências hormonais, fatores dietéticos e ambientais e agentes infecciosos (Narayan, 1994).

Idade O mais evidente fator de risco para o câncer da próstata é a idade. O CaP é bastante raro antes dos 50 anos, e sua incidência aumenta progressivamente com a idade. Cerca de 60% dos homens acima dos 80 anos apresentam neoplasia primária da próstata quando a glândula é estudada através de cortes seriados (Scott et al., 1969); esse tumor provavelmente não poupará nenhum homem que viver até 100 anos (Srougi, 1999). Com aumento da expectativa de vida da população mundial, estima-se que, se um homem viver até os 80 anos, terá quase 20% de probabilidade de apresentar a doença diagnosticada clinicamente. Dessa forma, viver mais causa aumento da incidência da doença que, no momento, cresce quase 4% ao ano (Ortiz, 2003). A incidência ajustada por idade é maior em homens Afro-Americano (234.2 por 100,000) quando comparada com homens brancos (144.6 por 100,000). Estatística sobre câncer da “American Cancer Society and the National Cancer Institute” estimou que a proporção de doença diagnosticada em estagio confinado à glândula e com metástase a distancia em homens brancos foi de 83% e 6% respectivamente, quando comparada com 78% e 9% em homens Afro-Americanos (American Cancer Society: Câncer, 2002). Jemal e colaboradores em estudo recente (2003), publicaram que a probabilidade de ser diagnosticado CaP após ajuste da idade até os 39 anos é de 1 em 19.299 (0,001%). Entre 40 – 59 anos e 60 – 79 anos a probabilidade aumenta respectivamente de 1 / 43 (2,2%) e 1 / 7

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(13,7%) respectivamente. Este mesmo estudo demonstrou que a probabilidade do homem desenvolver CaP do nascimento até a morte é de 1 em cada 6 homens (16,7%). A curva de incidência específica para a idade aumenta mais rapidamente para o CaP do que qualquer outro câncer. A taxa de incidência para homens com idade entre 45 a 49 anos é 26.6 por 100,000; para homens com idade entre 55 to 59 anos, 284.4 por 100,000; para homens com idade entre 65 a 69 anos, 898.7 por 100,000; e para homens com idade entre 75 a 79 anos, 1,118.5 por 100,000 (U.S. Congress Office of Technology Assessment, 1995; Ross et al., 2000). Pré-disposição genética

Homens com antecedentes familiares de câncer da próstata têm maior chance de desenvolver a doença (Krain, 1974). Os riscos aumentam de 2,2 vezes quando um parente de primeiro grau (pai ou irmão) é acometido pelo problema, de 4,9 vezes quando dois parentes de primeiro grau são portadores do tumor e de 10,9 vezes quando três parentes de primeiro grau têm a doença (Srougi, 1999). Carter e colaboradores (1993), mostraram que o câncer da próstata foi diagnosticado em 15% dos homens que tinha pai ou irmão afetados com câncer da próstata em comparação com 8% da população controle, sendo o fator hereditário responsável por uma pequena porcentagem do câncer da próstata (aproximadamente 9% dos casos) e mais freqüentemente afetam os homens precocemente. O estudo conduzido por Grönberg e colaboradores (1999), em 5.706 filhos de homens Suecos que tinham diagnóstico de câncer mostrou que enquanto o risco cumulativo para CaP na população em geral com idade de 60, 70 e 80 anos é respectivamente de 0,45%, 3% e 10%, o risco específico associado com a idade em filhos de homens com CaP é de 5%, 15% e 30 % respectivamente. Estudo realizado na Finlândia em 2099 pacientes com CaP, 302 indivíduos foram identificados como tendo 2 ou mais membros da família com CaP (Matikainen et al., 1999). Em estudo de caso-controle realizado em Utah, Estados Unidos, Meikle (1990), verifica um risco quatro vezes maior de câncer da próstata em irmão de pacientes afetados.

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Um modelo aparentemente mendeliano de herança (autossômico dominante) foi detectado em várias famílias, apesar de não se haver identificado padrões de alterações genéticas que pudessem explicar estes achados (Carter et al., 1993). Nos casos de câncer hereditário o tumor costuma manifestar-se mais precocemente, o que faz com que alguns autores preconizem a investigação mais precoce de homens que tenham parentes de primeiro grau afetados pela doença (Carter et al., 1993). Raça A literatura tem chamado a atenção dos diversos riscos para o desenvolvimento do câncer de próstata, sendo o grupo racial um deles. Estudos desenvolvidos no exterior têm demonstrado maior prevalência de adenocarcinoma de próstata em negros do que em brancos (DeAntoni et al., 1996). Segundo dados da literatura norte-americana, a incidência de câncer de próstata em negros é o dobro em relação à raça branca (Zaridze e Boyle, 1987), isto não parece se repetir nos demais paises. Homens Africanos Americanos tem uma incidência 47% maior e uma taxa de mortalidade 128% maior (em homens com a doença no mesmo estágio), que homens brancos vivendo em uma mesma área geográfica. Adicionalmente o diagnóstico do câncer da próstata em negros é feito em uma fase mais avançada com metástases presentes, sendo mais freqüentes em 40% dos casos (Baquet et al., 1991; Boring et al., 1992; Boring et al., 1993; Haas et al., 1993). Existem algumas hipóteses na tentativa de explicar este fenômeno, A maioria gira em torno do status sócio-econômico e ao acesso aos cuidados de saúde, mas um último estudo retrospectivo mostrou que mesmo com as mesmas condições de acesso aos cuidados de saúde ocorre falência no tratamento do câncer da próstata é ainda maior nos negros com tumores no mesmo estagio, grau e outras variáveis clínicas (Haas et al., 1997). Múltiplos outros estudos epidemiológicos de investigação sócio-econômico falharam em mostrar associação entre status sócio-econômico e câncer da próstata ou entre nível educacional e incidência de câncer (Baquet et al., 1991; Haas et al., 1997). O impacto da raça sobre o volume do tumor e do PSA foi avaliado em uma grande série de paciente submetido a prostatectomia radical. Foi encontrado que em homens

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americanos de origem africana um valor maior do PSA e do volume do tumor (Moul et al., 1999). No Brasil, esta forma de neoplasia parece ser menos comum em negros (Srougi, 1990). Três estudos com população do sudeste envolvendo 5.313 voluntários não conseguiram demonstrar de maneira cabal maior prevalência do câncer de próstata em afrobrasileiros que em brancos (Martins et al., 2000; Antonopoulos et al., 2001; Glina et al., 2001). Em uma região do nordeste do Estado de São Paulo, um estudo envolvendo 1100 voluntários demonstrou que a prevalência do câncer prostático é comparável às relatadas para os Estados Unidos e Europa, mas não mostrou diferença significativa entre brancos, mulatos e negros (Martins et al., 2000). Também não se verificou variação significativa nos níveis de normalidade do PSA em brancos, mulatos ou negros, o que contradiz a literatura norteamericana (Richardson e Oesterling, 1997). Nesta pesquisa, empregou-se como critério de indicação de biópsia a alteração da próstata ao toque retal (TR) e/ou PSA >4,0 ng/ml, que neste nível de corte apresentou sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo dentro da faixa de variação referida para caucasianos. As dificuldades apontadas no estudo brasileiro foram as seguintes: a classificação antropológica de cor é sujeita a falhas, a miscigenação é relevante, a proporção de negros e mulatos no estudo foi pequena e diminuiu acentuadamente nas faixas etárias mais elevadas. Essas restrições apontadas dificultam a interpretação científica dos resultados, não se podendo afirmar com segurança se o achado é casual ou resultante de diferenças genéticas. Outro estudo, em população do sudeste do Estado de São Paulo, envolvendo 2815 voluntários, mostrou que a prevalência de câncer prostático é 1,6 vezes maior na população não branca (negros e mulatos) que na branca, mas a diferença não foi estatisticamente significante (Antonopoulos et al., 2001). Dois estudos mais recentes realizados no Brasil sobre a influencia racial na prevalência do adenocarcinoma prostático apresentaram resultados controversos. O realizado por Paschoalin e colaboradores (2003), na Bahia na cidade de Ipira envolvendo 473 homens, fez biopsia em todos os pacientes com PSA acima de 2 ng/ml ou que tinha Exame Digital

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Retal anormal. Encontrou que pardos e negros tem respectivamente de sete a nove vezes mais câncer que brancos. Em contradição, o estudo realizado por Barros e colaboradores (2003) não encontraram influencia da raça em nossa população. Embora estatisticamente não significante, a estimativa pontual indicou uma freqüência duas vezes maior entre os pardos e negros (RP=2,2) que em brancos na faixa etária entre 40 e 60 anos de idade. Influências hormonais A regressão da neoplasia da próstata após supressão dos níveis séricos de andrógenos e a observação experimental de que ratos tratados cronicamente com testosterona desenvolveram adenocarcinoma da próstata fizeram com que se preconizasse uma associação entre câncer da próstata e estes hormônios (Zaridze e Boyle, 1987). Hill e colaboradores (1980), não conseguiram demonstrar alterações hormonais (testosterona, dihidrotestosterona, FSH, LH, estradiol) em pacientes portadores da neoplasia e, ao que parece, os andrógenos não são carcinogenéticos em relação à próstata. Estes hormônios apenas aceleram o crescimento da neoplasia se esta já existir, da mesma forma que estimulam e mantêm as condições tróficas do tecido normal (Franks, 1973). A influencia de hormônios sobre o câncer da próstata é sugerida por varias observações: o câncer da próstata não ocorre em eunucos; a maioria das células do câncer da próstata é hormonalmente sensível e cresce rapidamente na presença de hormônios masculinos; a castração produz redução dramática do crescimento do câncer; a testosterona é um promotor de câncer da próstata em ratos (Narayan, 1994).

Dieta

Existem evidencias clínicas e experimentais que comprovam uma relação direta entre a incidência do câncer da próstata e determinados hábitos alimentares. Países com alto consumo de gordura animal na dieta apresentam alta incidência da doença. Estudos experimentais, com camundongos que receberam implante de tumor prostático, revelam uma velocidade de crescimento maior nos animais submetidos a uma dieta rica em gordura. Populações que utilizam soja na dieta apresentam risco reduzido de desenvolver o câncer da

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próstata. Estudos experimentais, com implante tumorais em camundongos, demonstraram uma diminuição da velocidade de crescimento tumoral nos animais que receberam soja na dieta. Em alguns países asiáticos, como o Japão e a China, com baixo consumo de gordura animal e alto consumo de soja na dieta, o câncer da próstata apresenta baixa incidência clínica, embora a prevalência seja alta e igual ao restante do mundo. Essa constatação faz pensar que a dieta realmente representa um fator importante na gênese e evolução desse tumor (Ortiz, 2003). Atualmente uma grande quantidade de substancias da dieta tem sido apontada como possível de prevenir o CaP, incluindo selênio, vitamina E, vitamina D, licopeno e isoflavona (Schwartz et al., 1999). Levantamentos epidemiológicos em áreas geográficas de maior prevalência de câncer da próstata demonstraram que dieta rica em gorduras aumenta os riscos de aparecimentos destes tumores, especulando-se que isto, talvez, decorresse de interferências sobre o metabolismo dos hormônios sexuais. O exato mecanismo envolvido não é conhecido, mas um aumento da biodisponibilidade de hormônios masculino nesses pacientes pode estar implicado (Graham et al., 1983). A vitamina A, fator protetor para alguns cânceres, também é pouco absorvida em dietas com muita gordura, podendo a sua deficiência estar implicada na gênese das neoplasia prostáticas (Meikle e Stanish, 1982). A importância dos fatores dietéticos e ambientais no câncer de próstata é observada na incidência diferencial de câncer em grupos raciais semelhantes vivendo em diferentes ambientes. Por exemplo, a segunda e terceira geração de japoneses americanos possuem incidência de câncer da próstata semelhante aos outros norte-americanos, enquanto a incidência clinica de câncer da próstata no Japão é igual a apenas 10% da incidência nos Estados Unidos. Enquanto vários fatores, incluindo dieta rica em lipídios, foram implicados entre as influências ambientais, nenhum estudo mostrou relação causa-efeito (Narayan, 1994). Outros fatores de risco para câncer de próstata

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Embora alguns estudos tenham demonstrado maior incidência de câncer da próstata em pacientes com historia prévia de doenças venéreas este achado não foi confirmado em estudos controlados (Schulman et al., 1977; Zaridize e Boyle, 1987). A hipertrofia benigna da próstata (HPB) e câncer de próstata tem similaridades e disparidades: acometem homens na mesma faixa etária e ambos dependem do hormônio masculino. Armerian e colaboradores (!974) assinalaram que portadores de HPB têm risco de 3,7 a 5,1 vezes maior de câncer da próstata do que os não-portadores dessa afecção benigna. Sabe-se que o câncer prostático é detectado em cerca de 10% dos pacientes submetidos à ressecção trans-uretral da próstata ou à prostatectomia por suposta Hiperplasia Prostática Benigna (Meikle e Stanish, 1982). Entretanto, este achado pode dever-se apenas à concomitância das doenças em pacientes com faixa etária avançada, e não se estabeleceu nenhuma relação causal entre as duas entidades. Isto não impede, contudo, que fatores comuns de promoção da divisão celular possam ser responsáveis pela patogenia destas doenças (Meikle e Stanish, 1982; Brawley e Kramer, 1996). Vários trabalhos evidenciam a controvérsia sobre a relação entre a realização de vasectomia e a ocorrência de câncer da próstata. Nenhuma publicação comprova uma relação causa-efeito entre ambas, e o fato de haver uma associação positiva em alguns estudos poderia ser explicado pela assertiva de que pacientes que realizam vasectomia tenderiam a ser axaminados mais freqüentemente em consultas médicas. Logo, não existe atualmente nenhuma contra-indicação à vasectomia com base nos riscos de neoplasia prostática (Kleer e Osterling, 1993; Brawley e Kramer 1996). Chacko e colaboradores (2002), em seu estudo não encontraram diferença estatisticamente significante na incidência de câncer de próstata entre os pacientes submetidos à vasectomia, quando comparado com aqueles não submetidos à vasectomia. Outros fatores de risco especulados, como tabagismo, ocupação, nível sócioeconômico, atividade sexual, estado marital, infecções, peso e tipo corporal têm sido avaliados, mas não demonstram correlação importante com neoplasias da próstata (Meikle e Stanish, 1982; Brawley e Kramer, 1996; Krongrad et al., 1996).

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2.4 Diagnóstico do câncer da próstata
Sintomas e diagnóstico diferencial Os tumores da próstata só produzem manifestações clínicas quando a neoplasia atinge a cápsula Prostática, ou seja quando a doença já se apresenta relativamente avançada. Nas fases iniciais o tumor só pode ser identificado através de exames clínicos de rotina, o que justifica a realização de toque retal anual em todo homem com mais de 50 anos de idade (Sroug e Simon, 1990). A suspeita do CaP pode ser feita com base nos sintomas clínicos tais com a redução do fluxo urinário, hematúria, infecção urinária, hemospermia, dores ósseas, uremia, anemia, perda de peso, adenopatia cervical e inguinal, linfedema de membros inferiores. Estes sintomas não são específicos do CaP e especialmente em homens com câncer local na próstata estes sintomas são raros. Entretanto sintomas do tracto urinário são mais freqüentemente causados por hiperplasia prostática benigna (HPB), a qual é a doença prostática mais comum no homem. A HPB aumenta com a idade (Berry et al., 1984) e cerca de 80% dos homens acima do 60 anos tem histologia para HPB e 40 % tem sintomas (Garraway et al., 1991). Os sintomas mais comum em conseqüência do CaP se devem a comprometimento do tracto urinário e colo vesical pelo aumento da glândula prostática. Os Sintomas do Tracto Urinário Baixo (“lower urinary tract symptom - LUTS) estão associados e inclui urgência, nuctúria, aumento da freqüência e polaciúria. Não existe diferença dos sintomas causados por CaP ou por hipertrofia benigna da próstata (Garnick, 1993). Embora a hipertrofia prostática benigna e o CaP causem sintomas similares não existe uma relação direta entre o tamanho da glândula e os sintomas. Uma glândula aumentada não é preditivo de LUTS, e a presença de LUTS nem sempre esta associado com aumento da próstata (Abrams, 1994). Recentemente foi feita uma revisão sistematizada (Young et al., 2000) sobre a seguinte questão: É maior o risco de CaP em homens com LUTS que em homens assintomáticos? Foi encontrado em pesquisa realizada na MEDLINE inicialmente 1664 artigos, porem somente 11 estudos forneciam dados relevantes sobre a questão e seis filham falhas por confusão de

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idade. Análise de revisão de 5 artigos incluídos na revisão não encontrou haver evidencias que sugere que homens com LUTS ou com hipertrofia prostática benigna tem risco aumentado de câncer de próstata. Dois estudos de uma mesma instituição encontraram uma significante associação entre hipertrofia prostática benigna e CaP (Armenian et al., 1974), entretanto dois artigos falharam em encontrar um aumento da taxa de malignidade entre homens submetidos a prostatectomia por hipertrofia benigna da próstata (Greenwald et al. 1974; Hammarsten et al., 1994). Um estudo encontrou associação de LUTS e CaP (Hiatt et al., 1994). A ausência de uma boa evidencia que suporte a associação de LUTS ou hipertrofia prostática benigna e câncer da próstata faz pensar que a realização ou a não de teste de rastreamento populacional deve ser a mesma para homens assintomáticos. Detecção do tumor primário

O exame digital retal e a medida sérica do antígeno prostático especifico são os testes de rastreamento populacional mais amplamente usados para o câncer da próstata. Outros estudos potencialmente usados são o ultra-som transretal e a biópsia prostática, embora estes dois últimos testes são geralmente reservados para serem usados após um dos dois primeiro testes de rastreamento populacional ser positivo. A sensibilidade e especificidade dos testes de rastreamento populacional para o câncer da próstata variam muito. Esta variação ocorre devido a dificuldade de reconhecer os resultados falso-negativo, visto que a biópsia não é geralmente realizada em homens com resultado de rastreamento populacional normal. O valor preditivo positivo é o melhor caminho para avaliar a performance do rastreamento populacional do câncer da próstata porque não depende do resultado falso negativo, mas mesmo este valor é subjetivo devido a grande variação. A "American Urological Association" (AUA) atualmente preconiza o exame digital da próstata (toque retal) e a dosagem sérica do PSA anualmente nos indivíduos acima de 50 anos de idade, ou mais precocemente se o indivíduo tiver história familiar ou for da raça negra (Cerri et al., 1996).

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Embora ainda não exista prova de que um impacto positivo ira resultar da detecção precoce e conseqüente tratamento apropriado do adenocarcinoma localizado, o bom senso indica que um atraso no diagnóstico até que a doença tenha avançado além da glândula ajudaria a manter a mortalidade no caminho crescente que tem sido demonstrado nas últimas décadas (Cooner, 1993). Existe uma grande diferença entre a probabilidade de um homem, durante a sua vida, apresentar câncer de próstata comprovado com exame histológico (26% em dados obtidos em necropsias) e desenvolver doença diagnosticada clinicamente (9,5%) ou morrer da doença.( Seidman et al., 1985; Vollmer, 1986). Exame digital retal

O exame digital da próstata pelo toque retal (EDR) é o método mais antigo, mais barato e ainda o mais usado para levantar suspeita de câncer da glândula. Apesar do exame digital ser imprescindível na avaliação da próstata, sua capacidade em determinar a causa e a extensão das lesões é limitada. Estima-se que 7 a 15% dos homens com idade acima do 50 anos tem Exame Digital Retal suspeito (Chodak et al., 1989). Um ponto fraco do exame EDR é a variabilidade inter-observador e a falta de metodologia para realização e documentação dos encontros. Em um estudo comparando os resultados do EDR em 116 homens, Smith e Catalona em 1995, mostraram que em somente 18% dos casos dois urologistas concordaram com os encontros suspeitos.

Wajsman e Chu (1987), afirmam que realizando o EDR anualmente somente 20% dos casos de CaP diagnosticados estão localizados na glândula. Além disso, cerca de 40 a 60% dos casos de câncer clinicamente localizado, os tumores não são palpáveis (estádio T1c) (Akdas et al., 1995; Epstein, 1996; Roberts et al., 2000). Por outro lado 25% dos homens com doença metastática apresentam toque digital retal da próstata normal (Thompson e Zeidman, 1991). Tem-se observado um aumento progressivo do número de pacientes com câncer da próstata clinicamente localizado e exame de toque normal (Rogers et al., 1996). Em estudo retrospectivo de 1729 pacientes submetidos à biópsia prostática, de 1980 a 1997, Roberts e

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colaboradores (2000), analisaram as variações nas indicações do exame nesse período. De 1980 a 1986, época anterior ao PSA, 69,8% dos casos de câncer se apresentavam com toque alterado. De 1987 a 1992, 56,6% dos pacientes e, de 1993 a 1997, essa porcentagem reduziuse para 45,1%. O toque retal é particularmente importante naqueles casos com PSA menor que 4 ng/ml, podendo localizar lesões periféricas pequenas, já havendo sido diagnosticados tumores de volume tão reduzido quanto 0,3 cc (Stamey e McNeal, 1992; Kirby e Christmas 1996), o que reforça a necessidade da realização desse exame nos programas de rastreamento para câncer de próstata. Outros autores questionam que o grande número de achados falso-positivo ao toque retal quando as alterações são verificadas por biópsia prostática fazem com que seu uso no rastreamento e diagnóstico do carcinoma da próstata seja inadequado (Gerber e Chodak, 1990). O EDR é um método subjetivo que requer experiência e treinamento contínuo do examinador. O potencial do método em detectar câncer é também limitado porque o exame com o dedo pode palpar somente a região posterior e lateral da glândula. Estudos sugerem que 20% a 35% dos tumores ocorram na porção da próstata não acessível ao dedo do examinador (McNeal, 1969; McNeal et al., 1986). Pelo EDR o tamanho e a forma da próstata podem ser estimados. Irregularidades, endurecimento e nódulos estão associados com CaP mais não são específicos. Pequenos tumores são na maioria das vezes impossível de ser detectado através do EDR. O EDR pode detectar outras lesões benignas tais como cisto de retenção, cálculo prostático, granulomas não específicos e lesões de hipertrofia prostática benigna. Em muitos casos é impossível distinguir estas lesões do CaP e a incidência destas lesões não malignas aumenta com a idade de modo que o valor preditivo positivo do EDR tende a ser baixo em pacientes idosos. O exame digital retal usualmente não é capaz de detectar tumores na estrutura profunda da próstata sendo mais facilmente encontrado grandes tumores que provavelmente causam sintomas clínicos significantes e já ultrapassaram os limites da próstata (Gerber et al., 1993).

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O EDR com método de rastreamento populacional foi muito bem investigado em dois estudos randomizados (Varenhorst et al., 1991; Tallarigo et al., 1992). Câncer foi detectado em 1,1% e 2,4% da população que passaram pelo rastreamento. A diferença de idade e da estrutura do rastreamento da população estudada foi a razão primária dos diferentes resultados nestes estudos. Outros estudos não randomizados concordam com estes resultados mostrando taxa de detecção de 0,2% a 2,2%. (Catalona et al., 1994a ; Imai et al., 1998). Estes níveis são baixos quando comparado com outros métodos de rastreamento populacional de massa não tendo sido recomendado em nenhum estudo recente o EDR com um simples método de detecção do câncer da próstata. Dos tumores detectados pelo rastreamento populacional através do EDR pelo menos metade tem invasão da cápsula da próstata, o que diminui a chance de cura. Vários estudos indicam que 30% a 50% dos cânceres não são detectados após rastreamento populacional somente com EDR quando comparado com rastreamento populacional realizado através de ultrassonografia transretal da próstata e/ou PSA (Mettlin et al., 1991; Tallarigo et al., 1992; Brawer et al., 1992). Há diferença significativa na detecção de câncer da próstata quando se comparam as características do toque retal. Dos nódulos prostáticos com consistência endurecida ao exame digital, apenas 50% são malignos (Greenberg et al., 1981) e aproximadamente 10% dos pacientes com câncer da próstata apresentam próstata normal ao toque (Paulson, 1987). O toque retal representa a forma mais acurada de se identificar casos de adenocarcinoma da próstata, sendo sua sensibilidade de 67% a 69% e sua especificidade de 89% a 97% (Guinan et al.,1980; Vihko et al., 1985). Vários estudos encontraram uma variação no valor preditivo positivo entre 8,3% a 30% (Hostetler et al., 1996). O verdadeiro valor absoluto da sensibilidade e especificidade do EDR não podem ser determinado porque a biópsia é realizada somente em uma pequena porcentagem da população total. Uma revisão retrospectiva em 99 homens de 105 que realizarão ultra-som transretal encontrou uma sensibilidade de 77,4% e uma especificidade de somente 18% (Hostetler et al., 1996). Esta limitada especificidade produz uma alta proporção de resultados falso positivo.

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Estudo Europeu de rastreamento populacional do CaP mostrou que se for realizado EDR somente em pacientes com PSA> 1,5 ng/ml (desse modo se PSA<1,5 ng/ml o EDR não seria realizado) 29% de todas as biópsias poderiam ser eliminadas mantendo-se a sensibilidade de detecção do CaP em 95%. Se for realizado o EDR somente em pacientes com PSA>2 ng/ml a percentagem de biópsia cai para 36% enquanto a sensibilidade cai somente para 92% (Beemsterboer et al., 1999). Varenhorst e colaboradores (1991), realizaram um estudo randomizado e o valor preditivo encontrado para EDR na investigação CaP foi 28%. Outros estudos mostram uma ampla variação do valor preditivo positivo, variando de 5% a 69% (Varenhorst et al., 1991; Mettlin et al.,1991; Mettlin, 1993; Catalona et al., 1994a). Chodak e Schoenberg em 1984, estudaram 811 pacientes com idade entre 50 e 80 anos e submetidos a exame digital retal. Trinta e oito de quarenta e três pacientes com anormalidade palpável na próstata concordaram em ser submetidos à biópsia. O valor preditivo positivo para câncer de próstata em nódulos palpáveis foi de 29% (11 em 38). Este estudo mostrou que 45% dos casos eram estagio B, 36% estagio C, 18% estagio D. Avaliação posterior dos mesmos pesquisadores revelou um valor preditivo positivo para o exame digital retal de 25%, sendo que 68% dos tumores eram clinicamente localizado, mais somente aproximadamente 30% dos tumores eram histologicamente confinados à próstata após prostatectomia radical. Resnick (1987), relatou que os resultados do toque retal para a detecção do câncer de próstata apresenta uma sensibilidade de 55% a 69% especificidade de 89 a 97%, valor preditivo positivo de 11 a 26% e valor preditivo negativo de 85 a 96%. Catalona e colaboradores (1994a) ao toque digital da próstata atribuíram sensibilidade de 40 a 80%, especificidade de 55% e um valor preditivo positivo entre 17 e 45%. Convém enfatizar que algumas lesões benignas, como nódulos de hiperplasia benigna, cálculos prostáticos e fibrose pós-operatória ou associada à prostatite crônica e infarto local, podem produzir áreas mais endurecidas e simular câncer da próstata (Srougi e Simon, 1990). Schröder e colaboradores (1998 e 2000), descreveram que o valor preditivo positivo do EDR é baixo (4 – 35%) em homens com a concentração sérica do PSA abaixo de 4μg/L

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devido a baixa prevalência de CaP neste grupo de homens. Entretanto em homens com PSA de 4 a 10 μg/L a detecção do câncer da próstata pode ser melhorada usando o EDR (Catalona, et al., 1994a; Bangma et al., 1995). Ravery e colaboradores (2000), estudaram 303 pacientes com PSA elevado e/ou toque suspeito, submetidos a biópsia prostática com coleta de 10 a 12 fragmentos, sendo seis oriundos de sextante clássica e os restantes da borda lateral da próstata, relataram que o impacto do toque retal foi significante. No grupo com toque normal, a incidência de câncer foi de 29,6%, enquanto que naqueles com toque retal alterado, dói de 56,7%. Em nosso meio Carvalhal (1997), através de estudo prospectivo de 115 pacientes submetidos a biópsia sextante, com PSA entre 4 e 10 ng/ml, demonstrou que o toque se encontrava alterado em 28 (24,5%) e, desses, 9 (32,1%) apresentaram câncer na biópsia, por outro lado, esse diagnóstico ocorreu em apenas 4 (4,65) de 87 pacientes com toque normal. Ainda nesse estudo, a sensibilidade do toque foi de 69,2% e a especificidade de 81,4%. A biópsia da próstata deve ser indicada em todos os pacientes com áreas de maior consistência na glândula. Estas lesões traduzem a presença de adenocarcinoma em 50% a 75% dos casos, sendo que afecções benignas com nódulos de hiperplasia benigna, prostatite crônica, cálculos e infarto prostático são responsáveis pelas alterações encontradas no toque retal ou no PSA nos demais pacientes (Srougi , 1999). Avanços recentes no diagnóstico e no tratamento do câncer de próstata modificaram a conduta do urologista diante destes pacientes. Hoje o toque retal isolado perdeu o "status" de"gold-standard", sendo obrigatória a sua associação com a dosagem do antígeno prostático específico (PSA) e o uso do USTR, capaz de detectar pequenas lesões não perspectiveis ao toque prostático. Um número significantemente maior de câncer confinado à próstata é atualmente diagnosticado através desses dois métodos (Lee et al., 1989ab; Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1993). Ultra-som transretal da próstata

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A ultra-sonografia transretal foi inicialmente descrita como uma técnica para avaliação das patologias do reto. Takahashi e Ouchi (1963), foram os primeiros a descrever o uso da ultra-sonografia transretal para avaliar a próstata. Entretanto até a pouco tempo o uso médico da ultra-sonografia tinha pouca utilidade devido a pobre qualidade das imagens (Takahashi e Ouchi, 1963; Langer, 1999). A primeira aplicação clínica de imagens da próstata obtida através da ultra-sonografia transretal foi descrita em 1967 por Watanabe e colaboradores (Watanabe et al., 1974). Eles usaram um transdutor de 3,5 MHz, que ainda hoje é considerado o método mais importante para obtenção de imagens clinicamente significantes. Em meados de 1980 o probe de ultra-som de 7,5 MHz que delimita mais claramente a arquitetura da próstata tornou-se o instrumento padrão dos urologistas e ultrasonografistas.

A USTR da próstata é realizada inserindo um transdutor de ultra-som no reto. Permite observar em detalhe imagem do contorno da glândula, da arquitetura interna e estrutura adjacentes. Indica também o volume da próstata o qual é usado para o cálculo da densidade do PSA. O ultra-som transretal da próstata é dependente do examinador, e existe uma variação considerável intra e inter-observador quanto ao resultado do exame, como demonstrado por Bates e colaboradores (1996). Até 1985, a maioria dos estudos relata o carcinoma da próstata como sendo hipoecogênico, como nos trabalhos de Watanabe em 1975, Harada em 1980 e Rifkin em 1983 (Jones et al., 1989). Muitos estudos têm contestado a existência de um padrão ultrasonográfico característico do câncer da próstata, mais se sabe que áreas hipoecogênicas na USTR têm duas vezes mais possibilidade de abrigar câncer quando comparado com áreas isoecogênicas, entretanto não são malignas as maiorias das lesões hipoecogênicas (Carter et al., 1989; Ellis e Brawer, 1994). Atualmente considera-se que os tumores prostáticos podem ser divididos em três grupos maiores com base na sua ecogenicidade: hipo, iso, hiperecogênica, sendo, no entanto, mais freqüente o hipoecogênico (Jones et al., 1989; Egawa et al., 1992: Cerri et al., 1996). A aparência característica do adenocarcinoma no USTR é de lesão hipoecogênica localizada na zona periférica, embora lesão hipoecogênica apenas sugira a presença de câncer, sendo

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obrigatória a confirmação histológica (Lee et al., 1989ab). O câncer da próstata na ultrasonografia pode aparecer como uma área hipoecogênica ou isoecogênica não sendo, entretanto imagens câncer específica.(Lee et al., 1985; Dahnert et al., 1986). Aumento benigno da próstata, cicatriz cirúrgica e processo inflamatório também aparecem como uma área hipoecogênica. Ë muito bem relatado que 95% dos cânceres da próstata são em áreas hipoecogênicas, mas nem todas lesões hipoecogênicas são malignas, sendo que 50% podem se benignas (Hodge et al., 1989a; Hamper et al., 1991). De fato, 67% dos tumores são hipoecogênicos, 32% isoecogênicos e cerca de 1% hiperecogênicos (Scardino, 1989). Hammerer e colaboradores (1992), informaram que somente 7% dos seus pacientes com lesões hipoecogênicas são malignas. Alem disto 25% a 50% dos cânceres podem deixar de ser diagnosticado se somente área hipoecogênica for biópsiada pois muitos têm cânceres não palpáveis e o ultra-som é normal (Carter et al., 1989; Ellis e Brawer, 1994). Os estudos de Salo e colaboradores (1987) e de Dahnert e colaboradores (1986), com amostras de prostatectomia radical demonstraram que 24% a 30% dos cânceres de próstata respectivamente são encontrados em regiões isoecogênicas. Uma abrangente experiência realizada na cidade de Settle com mais de 2000 USTR foi realizada em paciente com clinica suspeita de doença. Foi encontrado que 85% dos cânceres da próstata tinham característica hipoecogênica e estavam localizados em zona periférica mais somente 30% de todas as áreas hipoecogênica continham carcinoma (Brawer e Chetner, 1998). Estes resultados mais adiante definiram as características da performance de lesões hipoecogênicas na zona periférica na detecção do câncer da próstata: sensibilidade de 85%; especificidade de 28,4%; valor preditivo positivo de 29%; valor preditivo negativo 85,2%; acuracia total de 43,0%. Stamey e McNeal (1992), relatam um valor preditivo positivo de apenas 16% para lesões hipoecogênicas em zona periférica.Um outro trabalho, Palmer e Chodak (1996), revisando várias séries, indicam valores preditivos de 17 a 36% para lesões visíveis ao ultra-som transretal. Waterhouse e Resnick (1989), não recomendam o uso de ultra-sonografia transretal para o rastreamento de câncer de próstata devido a baixa sensibilidade (60-85%) e especificidade do exame (41-79%). Muitos outros autores têm sustentado estes resultados (Salo et al., 1987; Hammerer et al., 1992; Stilmant e Kuligowska, 1993; Ellis e Brawer, 1994).

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O baixo valor preditivo da USTR leva a uma alta freqüência de indicação de biópsia de acordo com relatos baseados em estudos de rastreamento populacional (Chodak et al., 1986; Mettlin et al.,1991; Tallarigo et al., 1992). A alta taxa de biópsia causa um desconforto psicológico como conseqüência de um grande numero de resultado falso positivo (Gustafsson et al., 1995) e também uma alta freqüência de infecção pela biópsia que oscila entre 5% e 6,2%. (Gustafsson et al., 1990). Em relação ao potencial maligno não existe diferença significante dos cânceres isoecogênicos com o clássico câncer hipoecogênico (Carter et al., 1989). Esta observação reforça a necessidade de realização de biópsia randomizadas em áreas ultra-sonografias normal da próstata para aumentar a detecção do câncer, sendo estas biópsias mais freqüentemente realizadas em homens com EDR normal e PSA entre 4 e 10 ng/ml. Tumores localizados na zona de transição podem ser mais difíceis de ser visualizados, devido ao padrão ecográfico mais heterogêneo desta região, em razão dos nódulos de hiperplasia benignos ali situados (Shinohara, 1989a). Cerca de 10% dos carcinomas de próstata se desenvolvem na zona de transição, 5 a 10% na zona central e 70% na zona periférica (Lee et al., 1989ab ; Rickards, 1992). A porcentagem de CaP positivo detectado por ultra-som, quando o PSA e o EDR são normais é extremamente baixo 5% a 9% (Babaian, 1992; Cooner, 1993). A ultra-sonografia transretal da próstata foi abandonada como método de rastreamento populacional do câncer de próstata pelo seu custo, invasibilidade e por não apresentar vantagens sobre o toque retal combinado com o PSA, ou melhorar significantemente o índice de detecção quando associado a eles. Atualmente, considera-se que o USTR é bastante útil para o estadiamento das neoplasias prostáticas, para avaliação da resposta após instituição do tratamento (variação de volume da glândula após radioterapia ou terapêutica endócrina) e para orientar a realização de biópsia com agulha, em nódulos de pequenas dimensões (Srougi e Simon, 1990). O USTR é considerado um método eficiente para a identificação de nódulos intraprostáticos, o que o tornaria mais preciso que o toque retal para diagnosticar câncer da próstata. Contudo, a elevada sensibilidade deste procedimento na identificação de nódulos hipoecogênicos prostáticos de outra natureza (infartos, prostatite, cistos, áreas de fibrose), faz com que a incidência de resultados falsos positivos para câncer seja elevada. Nesse sentido,

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vários estudos demonstraram que a chance de se encontrar câncer da próstata em pacientes com nódulos hipoecogênicos ao USTR varia de 15% a 37%, de modo que este método parece pouco eficiente na detecção precoce de neoplasias locais (Pontes et al., 1984). Como o diagnóstico do câncer da próstata só é possível pela confirmação histológica do tumor, uma da maiores aplicações do exame transretal consiste em facilitar a realização da biópsia prostáticas, freqüentemente repetidas em diversas situações clínicas (Roehrborn et al., 1996; Fowler et al., 2000). Estudos de rastreamento de câncer com ultra-sonografia transretal relatam índices de detecção de aproximadamente 2,3%. Apesar do ultra-som transretal não ser superior ao toque retal com instrumento de detecção, o uso concomitante de ambos os métodos potencializa o diagnóstico do câncer prostático (Scardino et al., 1989). Exame digital retal e Ultra-som transretal da próstata Ambos os métodos EDR e USTR são investigador-dependente e requer muita prática do profissional. Tem sido sugerido que o EDR é um teste não confiável devido a variação da habilidade do médico em detectar uma significante anormalidade da próstata (Phillips e Thompson, 1991). Isto pode ser um problema na realização de rastreamento populacional de câncer de próstata se ao invés do urologista que é considerado especialista na identificação do câncer de próstata através do EDR, o “screening for realizado por clínico geral que tem resultado menos consistente ao realizar o EDR. Um estudo prospectivo de variação e interobservação entre urologista e clinico geral encontrou um entendimento completo para todas as observações em 45,6% dos homens (Varenhorst et al., 1993). Usando a estatística Kappa (K) que estima o valor esperado da chance encontrada, deu um valor de K entre 0,485 e 0,682 o qual sugere um bom nível de entendimento. Um outro estudo de 116 voluntários examinados duas vezes no mesmo dia por diferentes urologistas encontrou um valor bem menor de acordo entre os examinadores com valor de K de 0,22 (Smith e Catalona, 1995). Um baixo valor preditivo e uma variabilidade entre os examinadores quando realizam o EDR são argumentos a favor de omitir o EDR como método de rastreamento populacional. A capacidade de detectar alguns tipos de cânceres não detectados por outros métodos de

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rastreamento populacional

é a razão de se continuar a usa o EDR no rastreamento

populacional do CaP. É possível que o câncer detectado através de biópsia da próstata realizada em conseqüência de EDR suspeito em um teste de “screening “ seja igual a chance de ser encontrado CaP ao acaso. Quando o câncer é pequeno ele é impossível de ser palpado através do EDR mais pode estar presente ao mesmo tempo algumas das anormalidades benignas que são palpadas. Vis e colaboradores ( 2002), realizaram um estudo para avaliar a magnitude de detecção do câncer da próstata ao acaso (detecção coincidente do CaP durante avaliação de um resultado de teste de rastreamento populacional anormal) quando o EDR ou a USTR eram usados como teste inicial de rastreamento populacional do CaP em homens com baixo nível de PSA (PSA; 0,0 – 3,9 ng/ml). Uma proporção relativamente alta de câncer diagnosticada nestes homens foi considerada em conseqüência do acaso. Foi estimado valor entre 27% e 63% de CaP detectado coincidentemente, e não com resultado de um verdadeiro teste positivo. (Vis et al., 2002). Antígeno prostático Específico

Em 1971, foi descrita por Hara no Japão, a gama-seminoproteína no fluido seminal, com intenção de melhorar a evidência médico-legal de estupro. Essa mesma proteína, depois conhecida como PSA, foi encontrada por Wang no tecido prostático, em 1979. Papsidero em 1980, encontrou o PSA aumentado no sangue de pacientes com câncer de próstata. O PSA é uma glicoproteina sintetizada no ácino e ducto prostáticos, sendo produzido pela glândula normal, em caso de hiperplasia prostática benigna e de câncer. O PSA é excretado pelos ductos prostáticos para a luz uretral, constituindo parte do plasma seminal que acompanha os espermatozóides na ejaculação. Como é sabido, o ejaculado recente permanece sob a forma de gel, cuja liquefação depende do PSA.(Hara et al., 1971; Wang, 1979; Papsidero, 1980). A função do PSA no sangue, entretanto permanece virtualmente desconhecida, e não existe confirmação sobre uma possível ação da substância no processo de coagulação ou dissolução de coágulos sanguíneos (Stamey e McNeal, 1992). O PSA é “prostata-específico”, ou seja, é produzido principalmente pelo tecido prostático, embora já tenha sido detectado em extratos de pâncreas e de tumores de mama, e seja produzido em quantidades clinicamente irrelevantes pelas glândulas peri-uretrais (Yu et

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al., 1995; Giai et al., 1995; Oesterling et al., 1996; Elgamal et al., 1996; Diamandis e Yu, 1997). O PSA também pode ser encontrado em glândulas periuretrais de mulheres, que apresentam estrutura tissular semelhante à próstata, antes da puberdade (Pollen e Dreillinger, 1984). Também foi detectado no leite materno (Yu e Diamandis, 1995). Desde 1986, o PSA tem sido utilizado clinicamente como marcador das neoplasias de próstata, tendo também demonstrado ser útil no seguimento da progressão tumoral, inclusive após instituição da terapia apropriada (Stamey et al., 1994). Seu impacto na prática urológica, tem sido considerável. O câncer prostático produz uma elevação muito mais acentuada dos níveis séricos de PSA do que o tecido prostático normal ou das patologias benignas da próstata, e a dosagem do PSA tem possibilitado o diagnóstico mais precoce do tumor prostático (Stamey et al., 1994; Partin et al., 1996). Classicamente os valores normais do PSA no plasma variam de 0 a 4 ng/ml pelo método Hibritech Tandem (Oesterling, 1991; Stamey e McNeal, 1992), e valores abaixo deste ponto de corte teriam uma probabilidade pequena de revelar anormalidades. Aproximadamente 20% dos pacientes com CaP podem apresentar nível de PSA sérico dentro dos valores de referência (Damião e Carretie, 1997). Valores de PSA sérico acima de 10,0 ng/ml, entretanto, costumam estar associados ao carcinoma prostático em cerca de 65 – 87% dos casos, indicando a necessidade de avaliação adicional por biópsia da glândula (Scardino, 1992; Stamey e McNeal, 1992). O grande dilema no diagnóstico dos tumores prostáticos com o uso do PSA ocorre ao estudarmos pacientes que se apresentam com PSA sérico na faixa entre 4,1 e 10 ng/ml. Chama-se de zona cinzenta do PSA quando o valor sérico é de 4 – 10 ng/ml., porque o câncer da próstata é detectado em somente 10 – 25% dos homens, quando o PSA se encontra nesta faixa. É nesta faixa do exame em que, para obter uma sensibilidade aceitável, perde-se significantemente a especificidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico, muitos pacientes são submetidos a exames desnecessários (Catalona, et al., 1993). Assim sendo é necessário identificar os paciente de baixo risco, quando o valor do PSA se encontra entre 4 – 10 ng/ml para que seja evitada biópsia desnecessária (Catalona, et al., 1993; Oesterling e Lilja, 1995; Brawer, 1999).

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Em geral o valor do PSA é baixo (< 3 ng/ml) e níveis de PSA > 4 ng/ml são mais comumente associados com patologia da próstata. Infelizmente o câncer da próstata não é a único processo que eleva os níveis de PSA. (Stamey et al., 1987; Cooner, 1993). Como o PSA é uma substância produzida pelo tecido prostático e não apenas pelo câncer várias outras condições, como hiperplasia próstática benigna, infartos prostáticos, trauma, ressecção transuretral da próstata, prostatites aguda e crônica e também a possibilidade de Neoplasia Prostática Intraepitelial (PIN), são eventos comuns em faixas etárias mais avançadas e podem causar elevações permanentes ou transitórias dos níveis de PSA superiores a 4,0 ng/ml. por provocar alguma ruptura nos mecanismos que mantêm o tecido prostático. Além disso, alterações fisiológicas individuais podem ocorrer, produzindo variações de até 30% (Catalona et al., 1991; Schmid et al., 1993; Carter et al., 1995; American Urological Society, 2000). A variabilidade do PSA tem sido estudada em publicações recente. Komatsu e colaboradores (1996) afirmam que a variação de duas medidas diferentes de PSA em um mesmo paciente, coletadas entre 15 a 183 dias (média de 80 dia) é de 12% para os pacientes com PSA inicial na faixa entre 4,0 e 10,0 ng/ml. Prestigiacomo e Stamey (1995) publicaram os resultados da variação de dois exames de PSA realizados num mesmo paciente em intervalos de 15 a 38 dias (91 pacientes com PSA inicial entre 4,0 e 10,0 ng/ml). Encontraram uma variação fisiológica de 23% nos exames obtidos, mas não detectaram uma redução importante das médias de PSA. Tanto o toque retal como o ultra-som transretal elevam o PSA em 10% dos casos, porém esta alteração não é clinicamente importante, pois geralmente ocorre em pacientes que já apresentam PSA significativamente elevado (Brawer et al., 1992; Crawford et al., 1992). O nível do PSA pode aumentar ou diminuir cerca 1 ng/ml quando múltiplas medidas são realizadas dento de 90 dias (Vis et al., 2002). Entretanto, alguns estudos recomendam a coleta do PSA previamente ao toque,ou não antes de 48 horas após o exame retal (Grawford et al., 1995). A influencia da atividade sexual sobre os níveis séricos de PSA permanece controversa, embora aparentemente não exista uma correlação importante e a maioria dos

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autores não exige nenhuma forma de abstinência sexual antes da coleta do exame (Netto et al., 1996; Tchetgen et al., 1996). O PSA apresenta tendência a elevar-se com a idade e com a quantidade de tecido prostático. É sabido que enquanto cada grama de tecido prostático benigno produz aproximadamente 0,31 ng/ml de PSA o tecido neoplásico maligno produz uma quantidade cerca de dez vezes maior, ou seja, cerca de 3,5 ng/ml por grama (Stamey et al., 1987). Assim níveis acima dos valores de referência ocorrem em mais de 80% dos carcinomas de próstata e em 50-60% das hipertrofias prostáticas benignas. Babaian e colaboradores (1992) investigaram a relação entre o nível de PSA com idade e volume da próstata. Eles concluíram que o PSA aumenta 26% a cada década de idade e 32% para cada 10 ml de aumento do volume da glândula prostática. Nos pacientes com hiperplasia prostática benigna há elevação de sua concentração em 30 a 50% dos casos. Este aumento e mais acentuado no câncer de próstata, ocorrendo em 25 a 92%, sendo dependente do volume tumoral (Catalona et al., 1991). De uma maneira geral considera-se alto um valor maior do que 4 ng/ml no soro. Quando este se situa entre 4 e 10 ng/ml, há uma possibilidade de CaP em cerca de 30% dos casos e, se estes níveis são superiores a 10 ng/ml, esta aumenta para 70%. Ao mesmo tempo, um PSA dentro da faixa de referência (até 4.0 ng/ml) não afasta a possibilidade de câncer. Aproximadamente 20% dos pacientes com CaP podem apresentar nível de PSA sérico dentro dos valores de referência, não descartando, portanto a necessidade do exame digital da próstata e, dependendo deste, a necessidade de outros procedimentos complementares como a ultra-sonografia transretal por exemplo (Damião e Carretie, 1997). A finasterida, um inibidor da 5-alfaredutase muito usado no tratamento farmacológico da hiperplasia benigna da próstata, reduz os níveis séricos de PSA à metade quando utilizada continuamente por um período maior do que seis meses. Deve-se portanto, multiplicar por dois os valores séricos do antígeno par se obter o valor real deste grupo de pacientes (Guess et al.,1996). As biópsias prostáticas elevam o PSA sérico significantemente, e não deve ser dosado o PSA antes de decorridas quatro semanas da biópsia. O mesmo se da em relação à

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ressecção trans-uretral da próstata, após a qual os valores de PSA sérico podem alterar-se a níveis tão altos quanto 53 vezes o valor normal, devendo-se esperar ao menos um mês antes da realização de um novo exame(Marks et al., 1996). O PSA não é o marcador tumoral ideal, uma vez que pode estar aumentado na presença de doenças benignas. Da mesma forma, pode apresentar-se normal em pacientes portadores de adenocarcinoma da próstata localizado e em alguns casos de tumores com alto grau de indiferenciação. Entretanto é o melhor método isolado para o diagnóstico do câncer da próstata (Beduschi e Oesterling, 1997). Catalona e colaboradores (1991), estudaram a probabilidade de detecção do câncer de próstata em pacientes com mais de 50 anos de idade, de acordo com o nível do PSA. Neste estudo, somente 10% dos pacientes analisados apresentaram PSA> 4, e cerca de um terço destes teve confirmação diagnóstica de neoplasia. Apesar da baixa probabilidade de detecção de tumor (2,9%), 40% destes cânceres foram diagnosticados exclusivamente por alteração do PSA, na presença de toque retal e ultra-som normais. Vários relatos demonstram que o PSA detecta um número significante de tumores que não foram percebidos ao toque retal (Catalona et al., 1991; Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1994a; Smith e Catalona, 1994a). Estudos de detecção do câncer da próstata, em indivíduos com idade variando de 50 a 80 anos, demonstraram que 90% dos pacientes apresentaram níveis de PSA até 4 ng/ml, 8% tiveram o PSA entre 4 e 10 ng/ml e 2% acima de 10 ng/ml. Biópsia positiva nestes três grupos foram encontradas em 1%, 26% e 53% respectivamente (Catalona et al., 1994a). Os estudos iniciais de detecção do câncer da próstata por biopsia foram realizados por anormalidades do exame digital retal ou da ultra-sonografia transretal, mas não por anormalidades do PSA isolado (Cooner et al., 1990). Em 1991 Calalona e colaboradores, consideraram a medida do PSA isolada como um teste de indicação da biópsia prostática. Em 1992, a taxa de detecção e câncer para pacientes com níveis de PSA entre 4,0 a 10,0 ng/ml e exame digital retal normal foi descrita como sendo de 5,5% (Stamey e McNeal, 1992). Dados recentes sugerem ser de 20% a 30% a taxa de detecção de câncer da próstata para níveis de

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PSA entre 4.0 a 10,0 ng/ml (Catalona et al., 1991; Oesterling et al., 1993a). Por esta razão níveis sérico de PSA maior que 4,0 ng/ml é considerado indicação para biópsia prostática. Um estudo sobre saúde dos médicos (“Physicians’ Health Study“) começou em 1982 tendo sido recrutado 22071 pacientes com idade entre 40 a 84 anos. Foi colhido sangue no inicio da triagem para dosagem do PSA. Foram diagnosticados 366 homens com CaP, tendo sido comparado cada caso com três controles da mesma idade. Os valores iniciais da dosagem do PSA foram comparados. O risco relativo de ser diagnosticado CaP em 10 anos foi para valores de PSA < 1.0 ng/ml, 1.0 - 1.5 ng/ml, 1.5 – 2.0 ng/ml, 2.0 – 3.0 ng/ml, 3.0 – 4.0 ng/ml, 4.0 – 10 ng/ml e > 10 ng/ml respectivamente de 1.0, 2.2, 3.4, 5.5, 8.6, 22.2, 145.3 (Gann et al., 1995). A mensuração do PSA, considerando-o como método isolado na pesquisa do CaP, oferece algumas vantagens em relação ao exame digital da próstata ou ultra-som tansretal. O resultado é quantitativo, independe do examinador e a coleta de sangue é mais aceita pelos pacientes (Coorner et al., 1990). Alteração do ponto de corte do PSA Smith e colaboradores (1996), questionaram a utilização do ponto de corte de 4 ng/ml de PSA para indicação da necessidade de investigação adicional por biópsia prostática. Constataram que pacientes com PSA sérico superiores a 2,56 ng/ml tinham incidência maior de progressão do PSA sérico e de diagnóstico de câncer prostático ao longo dos anos, e instituíram um ponto de corte de 2,5 ng/ml para indicação de biópsia prostática no estudo PSA-3, a partir de 1995. A incidência de câncer em pacientes com PSA de 2,6 – 4 ng/ml é similar à constatada em pacientes com PSA pouco superior a 4 ng/ml, tendo sido constatado que pacientes afro-americanos apresentam incidência duas vezes maior de câncer mesmo nas faixas de PSA de 2,6 – 4 ng/ml. No estudo realizado por Smith e colaboradores em 1998, foi considerado como limite normal para investigação de câncer da próstata PSA de 2,5 ng/ml e participaram do rastreamento populacional 14.209 homens brancos e 1004 homens Afro-Americanos. O fator

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de confusão desse estudo é que somente 40% dos homens que tiveram indicação de realizar a biópsia realizaram o procedimento.Todavia em 27% dos homens submetidos à biópsia por ter PSA entre 2,6 a 4,0 ng/ml foi encontrado câncer. Calalona e colaboradores detectaram câncer em 73 de 332 homens (22%) com PSA entre 2,6 a 4,0 ng/ml. Em contraste com estes encontros Carter (2000) e Carter e colaboradores (1999), encontraram uma diferença mínima (2% a 4%) na probabilidade de ser encontrado câncer curável em pacientes com PSA entre 2,5 a 6,0 ng/ml para todos os grupos de idade estudados. Deste modo, esta indicação relativa de biópsia prostática em paciente com PSA entre 2,5 a 4,0 ng/ml, deve incluir a história familiar, aumento do PSA ajustado par a idade e exame físico anormal. Na Holanda na cidade de Rotterdan participou de um estudo de rastreamento do câncer de próstata 7943 homens com idade entre 55 e 74 anos. De 534 homens com PSA entre 3,0 a 3,9 ng/ml, 446 (83,5%) realizaram biópsia de próstata e em 96 (18%) tinham CaP. Somente 4,7% da população que participou do rastreamento populacional tinha CaP. Maattanen e colaboradores (2001), em um estudo realizado na Finlândia com 15.685 homens que participaram de rastreamento de CaP, encontraram, que 14% desses homens tinham valor de PSA de 3,0 ng/ml ou mais. Em todos os homens com PSA acima de 4,0 ng/ml foi recomendado seguimento diagnóstico com toque digital retal, ultra-som e biópsia, 92% seguiram as recomendações e em 2,6% dos 15.685 homens que participaram do rastreamento populacional foi diagnosticado CaP. Em 801 homens o valor do PSA estava entre 3,0 e 3,9 ng/nl (todos biópsiados) 22 (3%) tinham CaP. Dos 1116 homens com PSA entre 4,0 e 4,9 ng/ml, 247 (22%) tinham CaP e dos 226 homens com PSA de 10 ng/ml ou mais 139 (62%) tinham CaP. Lodding e colaboradores (1998), avaliaram o impacto do ponto de corte do PSA em 3,0 ng/ml. Estudou 243 homens com valor de PSA entre 3,0 e 4,0 ng/ml e encontrou 32 homens (13,2%) com CaP. A análise da prostatectomia radical realizada nesta série encontrou a média do volume do tumor de 18 cc. A extensão da doença foi significante em um número de casos com margem positiva em 5 e análise patológica pT3 em 6 casos.

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Talvez o estudo multirracial mais convincente sobre o tema envolvendo o rastreamento e seguimento de 12.902 homens, dos quais 7.541 foram considerados sem doença prostática, mostrou que 95% da amostra sem doença apresentavam PSA total ≤ 2,45 ng/ml razão porque este valor foi proposto como limite superior da normalidade (Cheli et al., 2002). Gann e colaboradores (1995), mostraram que homens com PSA total entre 2 e 4 ng/ml têm uma probabilidade 12 vezes maior de desenvolver câncer prostático em comparação com outros com PSA abaixo de 1 ng/ml, quando seguidos por 10 anos.Há estudos mostrando que na faixa do PSA entre 2, 5 e 4 ng/ml a prevalência do câncer chega a 24% razão porque muitos centros passaram a recomendar este nível de corte para a indicação da biópsia (Arcangeli et al., 1997). É interessante acompanhar os resultados dos estudos da equipe da Áustria, que realizou um extenso estudo epidemiológico, tipo screening no Tirol confrontado com os resultados cirúrgicos. Horninger e colaboradores (1999) da Universidade de Insbruck (Áustria) usando a dosagem do PSA total e o PSA livre, como teste inicial examinaram 21.078 voluntários sem queixas e encontraram 1.618 (8%) com PSA com níveis elevados. Desse total 778 (48%) foram submetidos a biópsias; sendo que 197 (25%) das biópsias foram positivas para carcinoma e desse total 135 (17%) foram submetidos prostatectomia radical. No resultado cirúrgico em 95 o câncer estava confinado no órgão. O nível de corte do PSA foi de 2.5 ng/ml em homens de 45-49 anos e de 3.5 ng/ml com idade de 50-59 anos, que resultou em um aumento de 8% do índice de detenção de casos da doença - órgão confinado. Em outra enquête, realizada pela mesma equipe constataram que 287 homens (13%) de 2.274 com nível elevado de PSA (nos níveis acima referidos) o carcinoma foi detectado em 62 homens (3%), todos fizeram prostatectomia radical e o tumor estava confinado em 8 homens. Em 98 homens de 340 pesquisados (29%) tiveram biópsias positivas para carcinoma e em 28 (29%) o carcinoma era somente da zona de transição. Thompson e colaboradores(2004) publicaram a avaliação de uma parte da casuística do “Prostate Cancer Prevention” que revela dados novos sobre a prevalência de câncer da próstata em homens com PSA inferior a 4 ng/ml. Os resultados referem-se a 2950 homens acima de 55 anos, que foram acompanhados durante sete anos com PSA e toque retal da

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próstata e biopsia prostática ao final do período de acompanhamento, sem nunca terem apresentado PSA superior a 4 ng/ml ou alteração do exame digital. Das 2950 biópsias realizadas 449 (15%) diagnosticaram câncer. Estratificando a taxa de diagnóstico em faixa de variação de PSA, os autores, encontraram 6.6% de câncer entre os pacientes com valores inferiores a 0.5 ng/ml; 10.1% para uma faixa de 0.6-1.0 ng/ml; 17% para intervalo entre 1.12.0 ng/ml; 23% entre 2.1-3.0 ng/ml e, finalmente, 26.9% de 3.1 a 4.0 ng/ml. O valor médio do PSA no grupo com câncer foi de 1.78±0.92 ng/ml. Todos os tumores eram T1 e 77% apresentaram Gleason entre 2 e 4, e 20% obtiveram classificação entre 5 e 9. A presença de antecedente familiar(p=0,01) e velocidade do aumento do PSA com valores entre 0.32 a 0.46 ng/ml por ano(p=0.001) foram fatores asssociados ao maior risco de câncer. O resultado do trabalho mostra índices elevados de ocorrência de câncer em uma população que até a pouco tempo atrás, não seria investigada, sugerindo que estaríamos deixando de diagnosticar uma porção de casos de câncer da próstata. Por outro lado, surge mais uma vez a discussão a respeito de quais desses tumores deveriam ser tratados. Estudo realizado no Brasil por Paschoalin e colaboradores (2003), encontrou proporção de tumores nas faixas de PSA total de 2,1 a 4 ng/ml, 2,5 a 4 ng/ml, 4 a 10 ng/ml e > 10 ng/ml respectivamente: 6/62 (9,6%), 6/43 (13,9%), 7/35 (20%) e 14/30 (77.7%). Situações especiais do PSA Variações do PSA com o tempo e regressões espontâneas Nem sempre o PSA entre 4,0 1 10 ng/ml significa a presença de CaP. Num estudo do Câncer and Leukemia Group B (“Polyp Prevention Trial”) envolvendo 972 pacientes entre 1991 – 1998, (Eastham et al, 2003) seguiram pacientes com cinco dosagens consecutivas do PSA num período de 4 anos e demonstraram que o PSA pode se normalizar espontaneamente em alguns casos. Analisando os pacientes que num primeiro exame apresentavam PSA > 4,0 ng/ml, verificaram que após o primeiro ano, em 30% dos casos o marcador caiu espontaneamente abaixo de 4,0 ng/ml e em 44% da vezes, o marcador se normalizou em alguma da outras dosagens anuais consecutivas, sem qualquer intervenção. Sugeriu-se então que frente a um exame inicial com PSA > 4,0 ng/ml, antes de se realizar biópsias, deve-se solicitar nova dosagem após quatro a seis semanas para confirmação.

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Neste mesmo estudo, quando se empregou o valor de corte de 2,5 ng/ml, 26% dos casos normalizaram no primeiro ano e 40% em um dos anos seguintes. Infecções e afecções prostáticas agudas Num estudo em Tiblisi, na Geórgia, 61 pacientes assintomáticos com infecções prostáticas positivas e com toque retal sem indícios CaP, receberam antibioticoterapia adequada. As alterações dos valores do PSA após o tratamento constituem um ótimo marcador para diagnostico de CaP, com valor preditivo positivo de 85% e valor preditivo negativo de 96%: Quando após o antibiótico, o PSA caiu abaixo de 4,0 ng/ml após o tratamento, em apenas 6% dos pacientes tiveram CaP. Quando o PSA permaneceu inalterado, 66% tiveram CaP, reiterando a necessidade de novas biópsias. Quando o marcador se elevou, em 100% dos casos diagnosticou-se CaP (Karazanashvili et al, 2001). Afecções agudas com infartos e principalmente retenção urinária aguda podem ser responsáveis por súbitas elevações do PSA, fazendo-se necessário a dosagem do marcador depois de sanado o problema e respeitada a sua meia-vida (Tuncel et al, 2005).

Finasterida O uso contínuo da finasterida leva a reduções dos valores do PSA equivalentes à metade dos valores registrados no inicio do tratament. Kaplan e colaboradores (2002) demonstraram em 38 pacientes que tinham em média 2,9 biópsias negativas (variando de duas a seis biópsias) e com PSA > 4, 0 ng/ml (PSA médio de 6,3 ng/ml e volume prostático médio de 37,7 g), o uso continuado da finasterida pode ser um auxiliar importante na decisão pela realização de novas biópsias. Após u uso de finasterida 5,0 mg/dia durante um ano: Quando os níveis de PSA caíram mais de 50% nenhum paciente nesta série apresentou CaP e a biópsia pode, portanto ser evitada.Quando o PSa caiu entre 33 a 55% do valor inicial, a biópsia deve ser fortemente considerada pois 32% dos pacientes tiveram CaP. Quando a queda do PSA foi inferior a 33%, a biópsia se mostra imperativa, uma vez que mais da metade dos paciente (56%) apresentaram CaP no estudo.

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PSA e câncer O potencial de utilização do PSA no screening do câncer da próstata tem sido demonstrado em vários estudos. Níveis de PSA de 2,5 a 4 ng/ml, podem evidenciar câncer clinicamente significante de 13% a 22%. Níveis de PSA entre 4,1 e 10 ng/ml, o câncer foi detectado em cerca de 27% a 33% e acima de 10 ng/ml, a incidência foi acima de 50% de neoplasias.. O PSA acima de 10 ng/ml é altamente indicativo de doença não-confinada e invasão extraprostática. Autores estimam que a produção de PSA é cerca de 3 ng/ml/g de câncer. Análises computadorizadas e estudos de regressão logística associando PSA, escore de Gleason, neoplasia intra-epitelial, marcadores moleculares e densidade microvascular tem evidenciado maior sensibilidade no estadiamento patológico e na progressão da doença. Vários autores com grande número de séries e estudos cohorts publicados do PSA têm determinado sensibilidade de 58% a 92%, especificidade de 40% a 84%, valor preditivo positivo de 31% a 54%, acurácia de 56% a 90% (Gilvan, 2003). A “American Câncer Society” começou o projeto de detecção nacional do CaP em 1987. A ultrasonografia transretal, antígeno prostático especifico e exame digital retal foram testados em um estudo de cohort em 299 voluntários em diferentes instituições. Foi oferecido aos homens exame anual em cada modalidade por 5 anos. A efetividade de detecção do CaP em cada teste usado individualmente ou em combinação foi calculada. A sensibilidade do PSA variou entre 62,8 a 69% nos cinco anos e especificidade de 90% em todos os cinco anos (Mettlin et al., 1996). A verdadeira sensibilidade e especificidade não podem ser determinadas porque nem todos os investigados são submetidos à biópsia o que determinaria verdadeiramente se o CaP estria presente. As evidencias indicam que a sensibilidade do PSA é alta (menos resultados falso-negativos) mais a especificidade é baixa (mais resultados falso-positivo) que o EDR (Richie et al.1993). Sua sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de câncer têm sido estimadas em 68% a 80% e 49% a 90%, respectivamente (Beduschi e Oesterling, 1997). Gann e colaboradores (1995), em estudo controlado prospectivo com 10 anos de segmento de rastreamento populacional do câncer da próstata, revelaram que uma simples

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elevação isolada do PSA acima de 4 ng/ml prognosticou a identificação de malignidade prostática com sensibilidade de 71% aos 5 anos e especificidade de 91% aos 10 anos. O valor preditivo positivo para câncer de próstata de um PSA maior que 4 ng/ml é de cerca de 30% (Carvalhal et al., 1999). Coley e colaboradores (1997) encontraram valor preditivo positivo de 26% para níveis de PSA entre 4,0 a 10,0 ng/ml e de 42% a 64% para níveis de PSA acima de 10 ng/ml. Num recente estudo promovido pela Sociedade Brasileira de Urologia – Secção São Paulo (Nadir et al., 2005), numa avaliação do perfil epidemiológico do CaP no Estdao de São Paulo, envolvendo 1915 pacientes e colaboração de 110 urologista, verificamos que 48,7% dos casos de CaP em nosso estado foram diagnosticados co PSA entre 4,0 e 10 ng/ml. A mediana do PSA foi de 8,3 ng/ml. Neste estudo, apenas 8,6% dos pacientes tinham PSA abaixo de 4,0 ng/ml (6,1% entre 2,51 e 4,0 ng/ml). Para corroborar a importância do PSA em nosso meio, em 56% destes casos, a biópsia foi motivada exclusivamente pela elevação do PSA frente a toque retal normal ((Nadir et al., 2005). Combinação de toque digital retal e dosagem sérica de PSA A combinação do EDR e PSA pode detectar uma taxa de 4% de CaP localizado, a qual dobra a proporção quando comparada com o pequeno numero de câncer que pode ser detectada sem rastreamento (Coley et al., 1997). Um caminho para diminuir o número de resultados falso positivo no rastreamento populacional do câncer da próstata é o uso combinado do PSA e do EDR considerando o teste anormal se ambos os testes forem anormais. Quando os resultados de ambos os testes (PSA e EDR) são anormais o valor preditivo positivo aumenta de 27% a 32 % para 44% a 49%. Entretanto a combinação de ambos os testes reduz sensivelmente a sensibilidade do rastreamento populacional (Catalona et al., 1994a).

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Trabalhos recentes, embora não randomizados, revelam que a proporção de cânceres intracapsulares, ou seja, confinados à próstata e potencialmente curáveis, é significativamente maior nos pacientes envolvidos em programas de detecção precoce baseados na dosagem do PSA (63%), do que nos pacientes referidos ao urologista pela presença de toque retal anormal (43%). Este mesmo estudo revela que a proporção de tumores intracapsulares é ainda maior se o tumor for diagnosticado através de dosagens seriadas do PSA nos pacientes em que o PSA inicial era normal (71%) (Catalona et al., 1993). No Hospital das Clínicas da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no centro de rastreamento populacional do câncer de próstata foram rastreados 994 pacientes. Dados completos para análise foram alcançados em 87,3% do total. Em 91% destes pacientes, o toque retal foi considerado normal ou sugestivo de HPB; foi considerado suspeito em 3,6% e característico de câncer de próstata em 5,4%. Foram indicadas 97 (9,8%) biópsias transretais, sendo que 17 (17,5%) pacientes a recusaram. Câncer de próstata foi diagnosticado em 19 casos (23,7%). Destes casos, 53% apresentaram tanto toque retal anormal quanto PSA elevado (PSA> 4). Indicação de biópsia por elevação exclusiva do PSA (> 4) ocorreu em 41% dos casos, versus 6% de indicação do toque retal anormal e PSA < 4. Estes dados sugerem que o PSA é o método de rastreamento populacional do câncer de próstata mais eficaz, sendo indispensável o seu uso em programas de detecção precoce desta neoplasia (Cerri et al., 1996). Com o objetivo de avaliar a importância do rastreamento do câncer de próstata, Catalona e colaboradores (1994a), analisaram 6.630 homens através de dosagem sérica do PSA e toque retal, num estudo multicentrico. Foram identificados 264 (5,8%) carcinomas com valor preditivo positivo de 22,6. Análise comparativa do PSA e do toque retal revelou que 118 (44,6%) destes pacientes tiveram diagnóstico de tumor identificado por elevação isolada do PSA, 48 (18,2%) por alteração isolada do toque retal e 98 (37,1%) por alteração de ambos os exames. Este estudo sugere que a utilização do toque retal ou do PSA como método de rastreamento populacional resultaria não identificação de 44,6% ou 18,2% dos tumores, respectivamente. Portanto, a combinação de ambos os métodos se faz necessária.

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Um estudo de meta-análise do PSA e EDR foi conduzido em pesquisa em base de dados entre os anos de 1966 e 1999. Treze artigos foram selecionados. A maioria dos estudos incluía homens assintomáticos com mais de 50 anos. Dos CaP detectados 83,4% era localizado. A sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo para o PSA foram respectivamente de 72.1%, 93.2% e 25.1% e para o EDR 53.2%, 83.6% and 17.8%. Podem ser tiradas duas conclusões desta meta-análise. A primeira é que os testes de rastreamento detectam CaP nos estágio precoce da doença., porque, 83,4% dos tumores detectados eram localizados. A segunda é que a sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo para o PSA é tão alto quanto o EDR quando usado com ferramenta para detectar CaP. Quando um paciente com encontros anormais de PSA e EDR a chance de CaP é 1 em 6 ou 5. De modo contrário quando os encontros do PSA e EDR são normais a chance do paciente ter CaP é de 10% (Mistry e Cable, 2003).

Validade do teste sérico PSA Em estudos populacionais avançados e randomizados baseados no rastreamento populacional de PSA, valores acima de 4 ng/ml têm sido encontrado em 8,5 – 12,5% dos casos (Schröder et al., 1998; Maattanen et al., 1999). Foi encontrado câncer de próstata ao ser realizada a biópsia em 21 –34% dos homens com PSA sérico > 4 ng/ml (Catalona et al., 1991; Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1993; Labrie et al., 1993; Catalona, et al., 1994a; Schröder et al., 1998; Maattanen et al., 1999). Deste modo a freqüência de resultado falso positivo é de 66 – 79%. Isto é uma desvantagem do teste de PSA porque os resultados falsos positivos causam considerável stress emocional no paciente e custo para a sociedade (Brawer, 1999; Smith et al., 2000). Entretanto alguns dos resultados falso negativo na biópsia sextante, ao ser realizada nova biópsia, novos casos de câncer são diagnosticados. (Fleshner et al., 1997; Borboroglu et al., 2000). Dois estudos de amostras sérica de PSA colhidos durante 6 – 10 anos, mostraram que a sensibilidade desde exame é de 92% e a especificidade de 46 – 51% em detectar o câncer da próstata (Stenman et al., 1994; Gann et al., 1995). Schröder e colaboradores (1998),

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realizaram biópsia em pacientes com valor de PSA < que 4 ng/ml e estimaram que 7,9% (730 de 9211) poderiam ter tido câncer diagnosticado na biópsia. Chama-se de zona cinzenta do PSA quando o valor sérico é de 4 – 10 ng/ml., porque o câncer da próstata é detectado em somente 10 – 25% dos homens, quando o PSA se encontra nesta faixa. É nesta faixa do exame em que, para obter uma sensibilidade aceitável, perde-se significantemente a especificidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico, muitos pacientes são submetidos a exames desnecessários. Ë necessário identificar os paciente de baixo risco, quando o valor do PSA se encontra entre 4 – 10 ng/ml para que seja evitada biópsia desnecessária. Em screening de paciente com valor sérico do PSA entre 10 – 20 ng/ml, a biópsia revela CaP em cerca de metade destes pacientes e menos da metade dos câncer detectado estão localizados na próstata e podem ser radicalmente tratados (Catalona et al., 1993). A chamada zona cinzenta tradicionalmente considerada de 4,1 – 10 ng/ml, tem sido definida de 2/2,5 – 10 ng/ml em estudos que utilizam pontos de corte do PSA mais baixos. Em pacientes com PSA entre 4,1 – 10 ng/ml, por exemplo, considera-se que cerca de 11 a 39% dos pacientes apresentam câncer à biópsia transretal, os restantes demonstrando diagnósticos de condições benignas (Schmid et al., 1996). Para otimizar a eficácia do PSA como teste diagnóstico nessa faixa, várias alternativas foram propostas, sempre visando a incrementar a especificidade do teste e evitar biópsias desnecessárias. Em virtude disso, surgiram novas aferições no contexto da dosagem deste marcador, incluindo a descriminação do PSA por idade, a relação PSA livre/PSA total, a densidade do PSA e a velocidade do PSA.

2.5 Métodos usados na tentativa para melhorar a performance do teste PSA sérico
Uma importante limitação, no uso clínico do PSA na detecção de câncer de próstata, é a considerável sobreposição de pacientes com câncer de próstata e doença benigna da próstata quando o PSA sérico varia entre 4 e 10 ng/ml (zona cinzenta) (Djavan et al., 2000). Nesta faixa de PSA, há uma grande dificuldade para discriminar casos de carcinoma de próstata daqueles com doença benigna. (Djavan et al., 1998). Em pacientes com PSA entre 4,1 e

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10ng/ml, por exemplo, considera-se que cerca de 11 a 39% dos pacientes apresentam câncer de próstata à biopsia transretal, os restantes demonstram diagnósticos de condições benignas (Schmid et al., 1996). Recentemente, Karazanashvili e Abrahamsson (2003), em seu estudo de revisão, demonstraram claramente estes baixos valores preditivos do PSA na faixa de 4 a 10 ng/ml, uma vez que, para esta faixa de PSA, o valor preditivo positivo do PSA variou de 18 a 25% (média 21%) e já para valores de PSA menor que 4 ng/ml o valor preditivo positivo do PSA foi mais elevado, variando de 11 a 45% (média de 31%) . Quando as concentrações séricas do PSA excediam 10 ng/ml o valor preditivo positivo elevou-se bastante, variando de 58 a 64% (Karazanashvili, Abrahamsson, 2003). Catalona e colaboradores (1994a), nesta faixa de PSA entre 4 e 10 ng/ml, encontraram um valor preditivo do PSA de apenas 26%, embora 80% dos cânceres fossem órgão-confinados. Como resultado desta baixa especificidade e baixo valor preditivo do PSA, na faixa de 4 a 10 ng/ml, os casos de falso positivo tornam-se muito freqüentes, os quais, por sua vez, levam a um alto índice de biópsia prostáticas desnecessárias, com conseqüente elevação dos custos financeiros e emocionais para o paciente. (Brawer, 1999) Métodos para melhorar a acurácia do teste PSA deveriam reduzir o número de falsos positivo ou de falsos negativo. Recentemente, vários novos conceitos derivados do PSA foram introduzidos com o intuito de aumentar a sensibilidade e especificidade do PSA, principalmente em pacientes que apresentam níveis de PSA entre 4 e 10 ng/ml (zona cinzenta), para se tentar otimizar seu uso clínico e desta forma realizar a triagem dos pacientes, com o objetivo de reduzir o número de biópsias desnecessárias (especificidade) e melhorar a detecção do câncer de próstata (sensibilidade). De modo a restringir o emprego da biópsia desnecessária principalmente em pacientes co PSA entre 4 a 10 ng/ml, tem-se recorrido a avaliações adicionais: PSA especificado por idade, medida da relação PSA livre/PSA total sérico, mensuração do PSA complexado, velocidade de ascensão do PSA, densidade do PSA e densidade do PSA de zona de transição (Oesterling, 1991 e 1993a; Kalish, Cooner e Graham, 1994; Catalona et al., 1994b e

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1995;Carter et al., 1995; Luderer et al. 1995; Brawer et al, 1998; Srougi, 1999). Neste contexto, esforços têm sido feitos para aprimorar a validade clínica do PSA como marcador tumoral. Estes conceitos têm sido usados para eliminar a interferência de fatores que diminuem o poder diagnóstico do PSA, sendo usados com estratégias para aumentar a sensibilidade e especificidade do PSA. Todos estes métodos possuem defensores e críticos, e sua utilização rotineira é controvertida PSA ajustado à idade Uma observação importante deriva dos estudos dos níveis séricos do PSA de acordo com a faixa etária em indivíduos sem evidência de câncer de próstata. Há grande variação entre os limites da normalidade do PSA de acordo com a década de vida. Esta variação abrange limites superiores da normalidade de 2,5, 3,5, 4,5 e 6,5 ng/ml respectivamente para indivíduos com idade entre 40 - 49, 50 – 59, 60 – 69 e 70 – 79 anos de idade (Oesterling et al., 1993a). O uso do PSA ajustado à idade objetiva aumentar a sensibilidade da detecção do câncer nas camadas mais jovens da população e aumentar a especificidade nas mais idosas. A concentração do PSA aumenta anualmente após os 40 anos e este aumento ocorre em alta velocidade no homem idoso. Oesterling e colaboradores (1993a), demonstraram que o PSA aumenta aproximadamente 3,2% no homem idoso acima de 60 anos sem câncer da próstata. A referencia específica do valor da idade tem sido proposto com um meio de aumentar a sensibilidade e especificidade no rastreamento populacional do câncer da próstata quando é dosado o PSA sérico. Há grande variação entre os limites da normalidade do PSA de acordo com a década de vida. Esta variação abrange limites superiores da normalidade de 2,5 ng/ml para indivíduos entre 40 a 49 anos de idade e aumenta progressivamente para 6, ng/ml para indivíduos entre 70 e 79 anos (Oesterling, et al., 1993a). Portanto, novas estratégias de rastreamento populacional devem ser testadas com valores apropriados de referência do PSA de acordo com a idade. Por exemplo, um paciente com 45 anos e PSA = 3,0 ng/ml deveria ser submetido à biópsia, ao passo que outro indivíduo de 72 anos com PSA = 6,0 ng/ml poderia ser observado (Cerri et al., 1996).

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Novas estratégias de rastreamento populacional devem ser testadas com valores apropriados de referência do PSA de acordo com a idade. As explicações para estas diferenças etárias são basicamente duas: em primeiro lugar, pacientes com idade mais avançada teriam mais hiperplasia benigna e glândulas com volumes maiores; em segundo lugar, pacientes mais idosos teriam, maior freqüência de prostatites crônicas e agudas, isquemias ou infartos prostáticos, ou de cânceres microscópicos não detectáveis através dos métodos disponíveis atualmente. Seriam também mais susceptíveis a alterações na barreira fisiológicas que mantêm o PSA no sistema ductal da próstata (membrana basal dos ácinos prostáticos, células basais, estroma prostático, membrana basal do endotélio capilar) (Carvalhal, 1999). Dados de patologia indicam que cerca de 30 a 35% dos pacientes submetidos à prostatectomia radical por câncer de próstata apresentam PSA na faixa normal (até 4,0 ng/ml). O uso do PSA ajustado à idade permitiria diagnosticar vários desses tumores em pacientes mais jovens, com próstatas relativamente pequenas. Estudando os registro de 4.597 prostatectomias realizadas em pacientes com idades entre 38-76 anos na Mayo Clinic e no Johns Hopkins Hospital nos Estados Unidos, Partin e colaboradores (1996) determinam que, utilizando-se o PSA ajustado à idade, aumenta o potencial de diagnóstico de CaP em 18% em homens jovens e diminui a detecção de CaP em homens idosos em 22%, quando comparado com a referencia padrão do PSA de 4 ng/ml. Empregando-se o PSA ajustado à idade deixam de ser diagnosticados CaP em homens mais idosos, mas a maioria deles são tumores bemdiferenciados, cujo crescimento possivelmente não causa impacto em homens com menor expectativa de vida. Eliminam-se, ainda grande número de biópsias desnecessária (Carvalhal et al., 1999). A estratégia do uso do PSA ajustado à idade resulta em uma baixa especificidade e alta sensibilidade para o homem jovem, havendo uma permuta para o homem mais velho em uma baixa sensibilidade e alta especificidade (Catalona et al., 1994b).

Medidas da relação PSA livre e PSA total sérico Uma possível forma de diferenciar adenocarcinoma de próstata de HPB poderá ser decorrente da quantificação do PSA sérico livre e do PSA ligado a inibidores da protease

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como a ∝-1-antiquimotripsina (ACT) e a ∝-2-macroglobulina (AGM). Apenas 15% do PSA se apresenta livre no soro, pois 85% está ligado à antiquimotripsina e à macroglobulina. Resultados preliminares sugerem que a fração livre do PSA é significativamente menor em câncer da próstata do que em HPB (Christensson et al., 1993). As razões pela diminuição do PSA livre no CaP não estão nos dias atuais estabelecidas. Bjartell e colaboradores (1993) postularam que as células do CaP, ao contrário das células da HPB, sintetizariam concentrações maiores de ACT o que resultaria num aumento do PSA complexado e conseqüentemente numa diminuição da relação PSA livre/PSA total nos pacientes com câncer. Baseado nesses fatos foi estabelecido a fração que divide o PSA livre pelo total: L/T. Luderer e colaboradores (1995), encontraram uma cifra limite: 0,15. Valores acima desse número indicam hiperplasia prostática benigna; abaixo evidenciariam câncer. Usando tais limites em pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml o autor conseguiu estabelecer melhor a distinção entre doença maligna e benigna. A critica a esse trabalho é de que ele foi feito retrospectivamente analisando um banco de soro congelado, cujas amostras perdem imunorreatividade com o tempo. Não há consenso sobre a cifra limite. Três pesquisadores diferentes, Christensson e colaboradores (1993), Luderer e colaboradores (1995) e Catalona e colaboradores (1993, 1995), têm estudado a relação PSA livre para PSA total como indicação para biópsia de próstata. A vantagem de escolher um valor de relação PSA livre/PSA total, abaixo do qual uma biópsia seria indicada, é aumentar a especificidade sem perda de sensibilidade. Christensson e colaboradores tem recomendado que o limite da relação PSA livre para PSA total deveria ser de 0,18 ou 18%. Luderer e colaboradores sugeriram que o limite seja de 0,15 ou 15%. Catalona e colaboradores tem recomendado uma taxa de PSA livre/PSA total de 0,20 ou 20%, se a glândula prostática for maior que 40 g, ou de 0,13 (13%) se a glândula prostática for menor que 40 g, de acordo com estudo ultra-sonográfico transretal. Em próstatas menores de 40 gramas com uma relação abaixo de 13,7% foram detectados 90% de câncer da próstata. Em próstatas maiores, com uma relação Livre/Total menor que 20,5%, detectou-se 90% câncer de próstata.

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Em estudo de 428 casos com PSA entre 2,5 – 20 ng/ml. Chen e colaboradores (1996), observaram que a proporção PSA livre/PSA conjugado é diagnóstica de câncer quando inferior a 7%, e de benignidade quando superior a 25%.Os valores entre esses extremos não podem ser considerados diagnósticos. Quanto ao ajuste por idade Oesterling e Lilija (1995), mostraram que não há variação de proporção entre a forma livre e a conjugada nas diferentes faixas etárias, diferentemente dos valores totais do PSA.Temos, pois, que valores da relação PSA Livre/PSA total maiores que 0,18 sugerem HPB enquanto valores menores que 0,18 sugerem CaP. Em resumo, a utilidade de medir a relação PSA livre/PSA total já foi comprovada por vários, investigadores como sendo particularmente útil quando o nível de PSA varia entre 4,0 e 10,0 ng/ml em termos de PSA total. Ainda precisa ser determinada qual a relação mais apropriada ou significativa para o caso, embora as maiores parte dos investigadores estejam considerando uma relação que varia de 18% a 25%. Trata-se de uma relação inversa, portanto, quanto mais baixa for a razão PSA livre/PSA total, maior será a probabilidade de detectar-se câncer de próstata. Embora a modificação da relação limite altere a especificidade e sensibilidade, a maior parte dos valores relatados acima de fato apresenta uma sensibilidade próxima de 90%, o que é excelente. Entretanto, a especificidade varia de 38% até 76%, média de 56%. Embora a relação de PSA livre/PSA total represente um avanço significativo no diagnóstico do câncer de próstata, o teste ou os testes precisa ter, em última instância, precisão de 95% em termos de sensibilidade e especificidade para que possam ser amplamente aceitos como teste de triagem para a detecção de câncer de próstata. De modo prático nos casos de crescimento benigno, essa relação costuma ser maior que 25%. Nos pacientes com adenocarcinoma, a relação tende a ficar abaixo de 10% e quando o valor medido situa-se entre esses dois limites nada se pode concluir objetivamente (Srougi, 1999). Recomenda-se de qualquer modo que pacientes com fração PSA livre/PSA total baixa sejam submetidos à biópsia.

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Resultados de estudo multicêntrico de várias instituições norte-americanas, publicados em 1998, estabelecem que a percentagem de PSA livre é significantemente mais preditiva do diagnóstico de câncer do que os níveis de PSA total em pacientes com PSA entre 4,1–10 ng/ml. Nesse estudo, pontos de corte de 25 e 22% resultaram respectivamente, em sensibilidade de 95 e 90%. Adicionalmente, o uso desses pontos de corte poderia ter evitado biópsias desnecessárias em 20 e 29% dos pacientes com patologias benignas, respectivamente (Catalona et al., 1998). A porcentagem do PSA livre pode estar relacionada com a atividade do tumor. Um estudo comparou a porcentagem do PSA livre com a patologia em 108 homens com câncer de próstata clinicamente localizado que foram submetidos a prostatectomia radical. Baixa porcentagem do valor do PSA livre esta associada com alto risco de doença extracapsular (Arcangeli et al., 1998). Encontro similar foi relatado em uma volumosa séria descrita por Pannek e colaboradores (1998). Horninger e colaboradores (1999), da Universidade de Insbruck (Áustria) em estudo retrospectivo PSA livre com menos que 18% como critério de biópsia, relataram que 37% das biópsias negativas poderiam ser eliminadas embora 94% de todos os carcinomas poderiam ainda, assim mesmo serem detectados. No primeiro estudo prospectivo, 106 de 158 homens (67%) com PSA elevado mas com níveis abaixo de 10.0 ng/ml foram posteriormente avaliados e 37 (35%) carcinomas foram detectados. Usando o nível de corte de PSA livre de <22% como critério de biópsia, o total de 30% das biópsias negativas poderiam ter sido evitadas embora 98% dos carcinomas ainda assim seriam descobertos. No segundo estudo prospectivo, 120/465 homens (26%) com PSA total com o nível 1.25 a 6.49 ng/ml e o PSA livre com nível de <18% foram posteriormente avaliados pela biópsia e 27 (23%) tinham carcinomas. Mais trabalhos são necessários para refinar o uso da porcentagem do PSA livre avaliando se a idade e o volume prostático pode influenciar na proporção de o exame pode afetar a estabilidade do PSA livre (Partin e Stutzman, 1998). PSA livre. Adicionalmente o tipo de dosagem usada, o método de estocagem e se o tempo para processar

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PSA complexado O PSA existe em duas formas o livre e o complexado (PSA ligado a inibidores da protease como a ∝-1-antiquimotripsina e a ∝-2-macroglobulina).O PSA total representa a soma do PSA livre com o PSA complexado. Pode ser dosado o PSA livre e o PSA total.O PSA complexado pode ser encontrado subtraindo o PSA total do PSA livre. Vários estudos têm avaliado se o PSA complexado, ou a porcentagem do PSA livre (PSA livre/PSA total) são mais sensíveis e específicos que o PSA total (Christensson et al., 1993; Cheli et al., 2002). Baseado na premissa que a maior parte do PSA encontra-se na forma complexada a alfa-1-antiquimotripsina, nos pacientes com câncer de próstata, alguns autores propuseram que a mensuração do PSA complexado forneceria uma melhor informação que a porcentagem do PSA livre (Brawer et al, 1998). Com este objetivo, Allard, Zhou e Yeung (1998), recentemente, desenvolveram um novo imuno-ensaio baseado no Immuno 1 System (Bayer Diagnostics, Tarrytown, New York, USA) para mensuração do PSA complexado utilizando um anticorpo monoclonal específico. Um estudo retrospectivo avaliou o PSA total, PSA livre/PSA total e o PSA complexado em um grupo de 300 homens onde 75 tinham câncer de próstata. Aumento do PSA total, relação baixa PSA livre/PSA total, aumento do PSA complexado estão associados com CaP. Os autores encontraram um ponto de corte para cada medida cuja sensibilidade era de 95% e encontraram respectivamente uma especificidade de 21,8%, 15,6% e 26,7% (Brawer et al., 1998). Entretanto a superioridade de evidencias a cerca da utilidade do PSA complexado e percentagem do PSA não esta clara e o PSA total continua sendo o padrão. Os achados de Okegawa e colaboradores (2000) também são consistentes com estes resultados. Utilizando outros testes de imuno-ensaio, também, não se observou vantagem do uso do PSA complexado em relação ao uso do PSA isoladamente, de forma que outros estudos serão necessários para avaliar a vantagem do PSA complexado sobre o PSA (Karazanashvili, Abrahamsson, 2003).

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Pro PSA e BPSA O PSA livre (PSAL) representa a forma inativa do PSA que não pode ser complexada à alfa-1-antiquimiotripsina. Recentes estudos demonstraram que o PSA livre (PSAL) contém diferentes formas moleculares de PSA inativo e que estas formas são mais altamente correlacionadas com aspectos específicos da doença prostática do que o PSAL como um todo(Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). A primeira forma foi identificada como uma proenzima, ou forma precursora do PSA (pro PSA), e é mais associada com câncer de próstata. A segunda forma do PSA livre, chamada de BPSA (PSA Benigno), encontra-se elevado na zona de transição da próstata e esta associado com a HPB. A terceira forma do PSA pode conter um numero menor de variantes, mas parece ser composta em grande parte por PSA intacto que é similar ao nativo PSA ativo, exceto pela sua estrutura ou alterações conformacionais que tem lhe conferido sua inatividade enzimática (Mikolajczyk et al, 2002). O pro PSA é encontrado somente no sangue e o BPSA é encontrado no sangue e no liquido seminal (Mikolajczyk et al, 2002). O pro PSA (pPSA), por sua vez, no plasma e no tecido prostático, compreende de várias sub formas. As sub formas [-4]pPSA e [-2]pPSA são de particular interesse, uma vez que são mais resistentes as ativações do que o pro PSA intacto (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). Os testes de imuno-ensaio para mensurar o BPSA e pro PSA (Beckman Coulter, Inc., San Diego, CA) estão disponíveis somente para pesquisadores e não para procedimentos diagnósticos de rotina. O pro PSA sérico representa aproximadamente um terço do PSA livre sérico em pacientes com câncer de próstata, enquanto que o BPSA sérico representa aproximadamente 25% do PSA livre sérico, em pacientes com elevados níveis de PSA total sérico e biópsia de próstata negativa para câncer. Porém, nestas situações, o BPSA pode variar de não detectável a valores maiores que 50% do PSA livre (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). Desta forma, o BPSA sérico somente, não deveria ser utilizado para discriminação entre câncer de próstata e HPB, uma vez que, o câncer de próstata e a HPB freqüentemente coexiste em um mesmo paciente. Entretanto a correlação do BPSA (mais associado com HPB) e o pro PSA (mais correlacionado com o câncer de próstata) indicam que a relação

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matemática ente o BPSA e pro PSA pode melhorar a discriminação entre casos benignos e os tumores de próstata (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). Os estudos têm utilizado também a porcentagem do pro PSA (pro PSA divido pelo PSA livre) e a porcentagem das sub formas do pro PSA ([-2]pPSA dividido pelo PSA livre) e os resultados têm demonstrado que a porcentagem do [-2]pPSA (%[-2]pPSA) é mais especifico para câncer quando o PSA varia de 2,5 a 4 ng/ml e apresenta especificidade equivalente à porcentagem do PSA livre (%PSAL) quando o PSA varia de 4 a 10 ng/ml. A porcentagem do pro PSA (%pPSA) tem uma acurácia menor que a % [-2]pPSA quando o PSA varia de 2,5 a 4 ng/ml e uma acurácia maior quando o PSA varia de 4 a 10 ng/ml (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). A acurácia da relação BPSA/pPSA foi equivalente a %[-2]pPSA para discriminar casos de câncer de próstata de HPB. Nestes mesmos estudos, as mensurações do BPSA e pro PSA somente, produziram melhor discriminação de câncer do que qualquer combinação de PSA, PSA livre ou PSA complexado (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). De forma geral, o pro PSA pode ser útil para discriminar casos de câncer de próstata daqueles homens com alta porcentagem de PSA livre (%PSAL) e que normalmente não seriam biopsiados. Provavelmente, uma outra área promissora do pro PSA é a discriminação de cânceres agressivos de cânceres indolentes (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). Velocidade de ascensão do PSA (alterações longitudinais do PSA) É o perfil de alteração do PSA com o tempo. O limite é uma elevação anual de 0,75 ng/ml ou 20% de aumento anual (Carter et al.,1992; Smith e Catalona, 1994b). Esse índice é laborioso pois requer medidas repetidas de PSA durante vários anos e tem valor limitado devido à flutuação espontânea do PSA que chega a 15% (Ornstein et al., 1997). O conceito de velocidade do PSA derivou da premissa de que o câncer de próstata produz PSA em quantidades muito maiores do que a hiperplasia benigna, que por sua vez o faz em quantidades maiores do que o tecido prostático normal (Carter et al., 1992). Contudo deve-se

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estar atento à duplicação do valor do PSA, pois tal ocorrência traduz necessidade de biópsia prostática (Carter et al., 1992). Carter e colaboradores (1992), estudaram pacientes e plasma estocado de indivíduos acompanhados por vários anos em estudo longitudinal sobre o envelhecimento, realizado em Baltimore, no qual, os pacientes retornavam para avaliação a cada 2 anos. Os autores definiram três grupos distintos: um grupo controle, sem evidências clínicas de doença prostática, um grupo com hiperplasia benigna da próstata submetido a prostatectomia transvesical e um grupo com câncer de próstata. Constataram que, nos períodos de 5 e 10 anos antes do diagnóstico a velocidade de elevação dos níveis séricos de PSA diferiu consideravelmente entre os grupos; no grupo controle, a variação não foi estatisticamente diferente de zero, no grupo com HPB, a velocidade do PSA aumentou de maneira linear e no grupo com câncer houve um aumento exponencial. As medianas da velocidade do PSA foram de 0,03 ng/ml/ano nos homens sem doença prostática, 0,12 ng/ml/ano nos com hiperplasia benigna d próstata e 0,888 naqueles com câncer. A maneira mais efetiva de discriminar HPB e câncer seria utilizar uma velocidade de PSA maior que 0,75 ng/ml/ano determinada através de três amostras consecutivas de PSA sérico. Os autores afirmam ainda que a velocidade do PSA torna-se valida quando a avaliação da velocidade e feita em um intervalo de 3 anos, e não em 6 meses ou um ano com é feita rotineiramente por alguns urologistas. Entretanto a velocidade do PSA como instrumento diagnóstico recebe muitas criticas. O PSA sérico pode apresentar uma variabilidade considerável, sendo de até 30% em exames realizados em um mesmo paciente com intervalos de tempo de poucas semanas. A variação da técnica pode acarretar variações nos resultados obtidos de uma mesma amostra, sendo relatadas variações de até 10,5%. Estas variações podem prejudicar de maneira importante o uso clínico da velocidade do PSA na detecção do câncer de próstata. Além disso, períodos relativamente longos de tempo seriam necessário para o diagnóstico de tumores com base na velocidade do PSA, tempo este no qual a progressão tumoral pode ocorrer.(Carvalhal, 1999). Densidade do PSA

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Como o PSA se altera de acordo com o aumento do volume prostático. Veneziano e colaboradores (1990), foram os primeiros que propuseram correlacionar o PSA com o volume, surgindo então o conceito de Densidade do PSA (PSAD).O cálculo da densidade do PSA (PSAD = valor do PSA dividido pelo volume prostático calculado por ultra-som transretal) é feito com o objetivo de aumentar o potencial discriminativo entre câncer de próstata e HPB, em função da maior elevação do PSA decorrente de neoplasias malignas do que de HPB (Stamey et al., 1987). Seaman e colaboradores (1993), recomendam que pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml e PSAD maior que 0,15 devem ser submetidos à biópsia, pois este valor é sugestivo de câncer da próstata e não de hiperplasia benigna. A determinação do PSAD tem duas limitações: a falha da ultra-sonografia em determinar o volume exato da próstata e a variabilidade do conteúdo glandular versus estroma que varia de glândula para glândula. A desvantagem em usar a densidade do PSA para a indicação da biópsia da próstata e que limita o seu uso clinicamente é a necessidade um procedimento invasivo, que é a ultrasonografia transretal, para a medida do volume prostático (Matlaga et al., 2003). Quadros de hiperplasia benigna podem elevar os níveis do PSA sérico; o valor máximo compatível com crescimento benigno equivale ao peso (ou volume) da próstata dividida por 10. Um homem com PSA sérico igual a 7 provavelmente não tem câncer da próstata se sua glândula pesa 80 gramas (valor máximo tolerável igual a 8) e talvez seja portador de neoplasia local se a próstata pesar 30 gramas. A realização rotineira de ultra-som transretal para rastrear câncer da próstata tem alguns inconvenientes. O método é invasivo, seus custos não são desprazíveis e resultados falsos-positivos e falsos-negativos são observados em 50 e 30 % dos casos, respectivamente. Dessa forma, o USTR não costuma ser empregado sistematicamente nessa situação, sendo, contudo, indicado quando o toque digital ou a dosagem de PSA acompanham-se de resultados incoerentes ou duvidosos (Srougi, 1999). Por ser a zona de transição preferencialmente aumentada em casos de HPB, a medida da relação PSA/volume da zona de transição tem sido considerada mais exata que a densidade do PSA (Kalish et al., 1994; Zlotta et al., 1997; Djavan et al., 1999 a). Em estudo de 59 pacientes, Kalish e colaboradores (1994), sugerem que a densidade do PSA teria mais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação entre o PSA e a zona de

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transição medida pelo ultra-som transretal. Alguns autores não encontraram nenhum beneficio da densidade do PSA ou da densidade da zona de transição com relação à dosagem somente do PSA.(Brawer et al., 1993, Lin et al.,1998). Djavan e colaboradores (1999b), em um estudo prospectivo avaliaram 559 homens com PSA entre 4 e 10 ng/ml. Foram encontrados 217 homens com câncer de próstata e todas as variantes do PSA foram analisadas. A densidade do PSA da zona de transição e a percentagem do PSA livre foram os melhores valores preditivo. Um outro estudo também encontrou que a densidade do PSA na zona de transição tinha uma performance superior. Neste estudo, foi avaliado em 308 voluntários submetidos pela primeira vez a rastreamento populacional de câncer de próstata, que tinham valor de PSA entre 2,5 e 10 ng/ml, a densidade do PSA na zona de transição sozinha e em combinação com o PSA livre. Quando foi usada a densidade do PSA na zona de transição (PSA total/Volume da zona de transição) maior que 0,22 ng/ml/cc como critério de biópsia, 24,4% de biópsia negativas puderam ser evitadas. Quando foi acrescentada a porcentagem de PSA livre (<20%) como critério de biópsia 45,5% de biópsia negativas pode ser evitada. Quando foi combinado estes dois testes diagnósticos 54,2% de biópsia negativas puderam ser evitadas (Horninger et al., 1998). A combinação da porcentagem do PSA livre (<20%) e a densidade do PSA na zona de transição resultou na eliminação de 54,2% de biópsia que no final das contas foi provado ser benigno. Brawer e colaboradores (1993), compararam a dosagem sérica do PSA com a densidade do PSA em 218 homens que realizaram biópsia prostática e encontraram que a densidade do PSA não aumenta a capacidade de predizer a presença de adenocarcinoma da próstata. Catalona e colaboradores (2000), relataram que a percentagem de PSA livre é semelhante aa densidade do PSA e não necessita de realização de ultra-sonografia transretal.

Densidade do PSA de zona de transição A HPB é resultado quase que exclusivo da hiperplasia da zona de transição da próstata, com uma menor contribuição às vezes da hiperplasia das glândulas periuretrais. A

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hiperplasia benigna do outros elementos glandulares da próstata (zona central e periférica) é rara. Portanto, elevações do PSA devido HPB são quase que exclusivamente resultado do aumento da zona de transição. Baseado neste raciocino, em 1994, Kalish e colaboradores sugeriram que a densidade do PSA teria mais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação entre o PSA e o volume da zona de transição da próstata, medido pelo ultra-som transretal (Kalish, Cooner, Graham, 1994). Desta forma, a densidade do PSA de zona de transição é definida como a divisão do PSA sérico pelo volume da zona de transição da próstata, medido pela ultra-sonografia transretal. A maioria dos estudos já realizados na Europa (Zlotta et al., 1997; Djavan et al, 1998; Rietbergen et al, 1998a; Djavan et al, 2000), Estados Unidos (Kalish, Cooner, Graham, 1994) e Japão (Kurita et al, 1998; Kikuchi et al, 2000) sugere que esse novo conceito oferece alto poder discriminatório entre pacientes com câncer prostático e HPB. Porém, outros estudos também realizados no Japão (Maeda et al., 1997, Gohji et al., 1997, Okegawa et al, 2000; Egawa et al., 2002) e Estados Unidos (Lin et al., 1998), demonstraram que em homens com níveis intermediários de PSA, a densidade do PSA da zona de transição não foi superior ao PSA, ou aos outros conceitos derivados do PSA, em predizer câncer de próstata. Como pode ser visto, mais uma vez, as controvérsias destes resultados esbarram na metodologia. Karazanashvili e Abrahamsson (2003) em seu artigo de revisão discutem sobre a densidade do PSA de zona de transição e após avaliar estudos com metodologias semelhantes observaram que na maioria dos estudos analisados, a acurácia da densidade do PSA de zona de transição foi significativamente maior do que a o PSA, quando utilizado isoladamente. Nestes estudos, o aumento médio da acurácia, proporcionado pelo uso da densidade do PSA de zona de transição foi de 38%. Também, na maioria destes estudos, a densidade do PSA de zona de transição foi mais efetiva do que a densidade do PSA em predizer biópsias prostáticas positivas para câncer de próstata. Na maioria dos estudos, para a densidade do PSA de zona de transição foram utilizados pontos de corte de 0,20 a 0,22 ng/ml/cc as quais produziram

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taxas de sensibilidade próximas a 100% mantendo uma especificidade relativamente alta (22% a 35%). Em estudos que utilizaram pontos de corte de 0,25 a 0,37 as taxas de sensibilidade mantiveram-se maiores que 90% e ocorreu um aumento significativo da especificidade (47% a 76%) (Karazanashvili e Abrahamsson, 2003). Uma limitação do uso da densidade do PSA de zona de transição da próstata (DPZT) tem sido vista em homens com próstata menor que 30 cc, devido principalmente a dificuldade de se medir o volume da zona de transição da próstata em pacientes com glândulas de pequeno volume. Por este motivo, a DPZT é recomendada para uso em rastreamento de câncer de próstata em homens com PSA baixo e próstata com volume maior que 30 gramas (Djavan et al., 1998).

2.6 Rastreamento do câncer da próstata
O diagnóstico do câncer de próstata e o rastreamento sistemático de casos são assunto controverso devido a vários fatores, tais como o desenvolvimento sobre a historia natural do câncer prostático, a incerteza sobre a eficácia das terapêuticas disponíveis para o tratamento do carcinoma de próstata localizado e a reduzida capacidade de diagnosticar tumores confinados à glândula (Optenberg e Thompson, 1990). A importância do rastreamento populacional é o diagnostico precoce da doença em sua historia natural, de modo que o tratamento possa mudar significantemente a mortalidade e a morbidade causada pela doença. No caso do câncer da próstata a detecção precoce é definida antes que a doença tenha ultrapassado os limites da glândula. A realização de rastreamento populacional em massa se refere a um programa que atinja todo um segmento da população determinada por idade ou sexo. Chama-se de rastreamento populacional seletivo quando a investigação é realizada em somente um grupo específico de alto risco da população e de rastreamento oportunista quando a aplicação do teste de rastreamento populacional é feito de modo individual em pacientes assintomáticos como resultado de uma decisão do paciente com seu médico. Os principais teste de rastreamento populacional para o câncer da próstata são o exame digital retal (EDR), a ultra-sonografia transretal da próstata (USTR) e a dosagem do antígeno prostático específico (PSA). O padrão de referencia para estes testes é a

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confirmação histológica de câncer. A biópsia da próstata geralmente não é realizada em pacientes com testes negativos. Portanto uma informação incompleta a cerca de resultados verdadeiros e falso negativo torna impossível calcular a sensibilidade e especificidade destes testes. Somente a probabilidade de câncer quando o teste é positivo - valor preditivo positivo (VPP) – pode ser calculado com alguma confiança. A Sociedade Americana de Câncer (“American Cancer Society”) e a Sociedade Americana de Urologia (“American Urological Association”) têm recomendado rastreamento anual do câncer da próstata através do EDR e PSA, iniciando para os homens aos 50 anos de idade. Para homens Afro-Americano e homens com historia familiar de parentes em primeiro grau com CaP é recomendado que o rastreamento populacional com EDR e teste de PSA inicie ao 40 anos. Nenhuma idade é especificada para parar o teste, embora 10 anos de expectativa de vida da pessoa em questão em muitas vezes é citada com o “end point” (Mettlin et al., 1993b). Entretanto, o enunciado da United States Preventive Services Task Force diz que as evidencias não são suficientes para recomendar a favor ou contra a realização de rotina de “screening” para o câncer da próstata com EDR e PSA e a American College of Physicians recomenda que de preferência realizar “screening”para CaP em todos os homens. Os médicos devem descrever os benefícios e limitações do diagnóstico e tratamento do “screening” e individualizar a decisão do “screen” (Coley et al., 1997; Gill No Brasil o I Consenso Brasileiro do Câncer de Próstata estabeleceu que é recomendável a realização anual de EDR e dosagem de PSA nos homens com mais de 50 anos ou acima de 40 anos se forem negros ou tiverem história de antecedentes de câncer de próstata em parentes de primeiro grau (Damião et al., 1998). A realização de campanhas de triagem para diagnosticar precocemente o câncer de próstata não é universalmente aceita (Rietbergen et al., 1997). Acredita-se que apenas 1 em cada 380 homens com neoplasia prostática morrem em decorrência dela (Stamey, 1983). Questiona-se se o diagnóstico precoce melhora a sobrevida ou a evolução, pois muitas vezes são detectadas diminutas neoplasias, cujo tratamento será mais agressivo que a própria doença (Chodak, 1989; Whitmore, 1990). Labrie e colaboradores (1999), foram os primeiros que evidenciaram a influência do rastreamento populacional na sobrevida. Eles mostraram que a

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mortalidade por câncer de próstata nos oito anos do estudo foi de 48.7 por 100.000 homens/ano no grupo que não foi triado contra 15 por 100.000 homens/ano no grupo triado para esta neoplasia. Por outro lado está comprovado que o tratamento de tumores em estádio baixo tem melhor sobrevida (Walsh, 1992). A cura é possível para aqueles a qual ela é necessária e a cura é necessária para aqueles a qual ela é possível? Willet Whitmore. Esta citação resume o dilema do tratamento do câncer da próstata (Hoffman, 2003). Qual é a conseqüência da falta de conhecimento se a cura e necessária para aqueles a qual ela é possível? Um rastreamento positivo causa no paciente ansiedade e é necessário a realização de biopsia prostática. Além disso, um relatório de biópsia negativo poderia não aliviar esta ansiedade porque a taxa falso-negativa de resultados de biópsia é relativamente alta (Stroumbakis et al., 1997). Este fenômeno de ansiedade crônica do paciente é descrita por Barry Na maioria dos casos a elevação do PSA ocorre 5 – 10 anos antes do diagnóstico clínico do CaP (Carter et al., 1992; Stenman et al., 1994; Gann et al., 1995). Deste modo o CaP pode se detectado muito tempo antes do paciente apresentar sintomas clínicos, estando o câncer confinado a próstata e podendo ser extraído através de prostatectomia radical (Mettlin et al., 1997). Tem sido recomendado o rastreamento populacional com PSA com a intenção de reduzir a mortalidade e morbidade do CaP (Smith et al., 2000), porem, a realização de rastreamento populacional não tem comprovado isto (Adami et al., 1994; Collins e Barry, 1996). Se o teste do PSA é efetivo no rastreamento populacional do CaP por aumentar a detecção de câncer localizado na glândula prostática ele não deveria aumentar a taxa de detecção de tumores clinicamente insignificantes que nunca causariam problema. Embora haja várias tentativas de ser definido o que é um tumor clinicamente insignificante, incluindo o tamanho do tumor maior que 0,5 ml, não é possível saber com certeza qual tumor durante a vida pode se tornar perigoso. Vários estudos têm demonstrado que o teste do PSA não parece identificar um número excessivo de câncer não importante. Em um destes estudos 16% dos

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tumores identificados por aumento do PSA foi considerado clinicamente insignificante, comparado com 2% de tumor palpável detectado através do EDR e 33% de tumores identificados em encontro incidental de ressecção endoscópica da próstata por hiperplasia prostática benigna (Epstein et al., 1994). Catalona e colaboradores (1993), encontraram que 92% dos cânceres detectados por rastreamento populacional eram de tamanho e grau que deveriam se considerados uma ameaça durante ávida ou capaz de causar morbidades serias. Enquanto a maioria dos especialistas americanos recomendam o tratamento do câncer localizado da próstata com prostatectomia radical ou radioterapia, falta evidencias que tais tratamentos beneficie os pacientes. Somente um estudo experimental randomizado de pacientes tratados com prostatectomia radical e não tratados poderia demonstrar a vantagem da sobrevida com prostatectomia radical (Graversen et al., 1990). Vários estudos não randomizados de tratamentos expectantes (até progressão da doença) de pacientes com câncer de próstata localizado tem demonstrado uma taxa de sobrevida especifica para a doença em 10 anos de aproximadamente de 85% e uma taxa de sobrevida total em 10 anos de aproximadamente de 60%.Estes resultados são comparáveis com o tratamento com prostatectomia radical e radioterapia (Hulka, 1988; Mettlin et al., 1993b; Woolf, 1995). A sociedade americana de câncer, recentemente reuniu-se e realizou uma conferencia multidisciplinar para decidir que direção deveria tomar o rastreamento populacional do câncer da próstata (von Eschenbach et al., 1997). Os seguintes enunciados resumem a posição da sociedade americana de câncer. “O toque digital retal e a dosagem sérica do PSA, devem ser realizados anualmente, começando ao 50 anos de idade, em homens que tenham pelo menos 10 anos de expectativa de vida e em homens mais jovens quando são do grupo de risco. O grupo de pacientes de alto risco são agora identificados (ex: história familiar e descendente afro-americano)”. Informações devem ser fornecidas com respeito ao potencial risco e beneficio da intervenção”. O ponto principal destas recomendações é a interação entre o médico e o paciente em relação à necessidade do rastreamento do câncer da próstata. Um entendimento do potencial risco e beneficio de um teste laboratorial anormal no rastreamento da câncer da próstata deve ser discutido.

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Resultado do rastreamento populacional do câncer da próstata Todos os estudo de revisão sistemática de alta qualidade que fornecem uma avaliação completa dos benefícios do rastreamento populacional do CaP concluíram que não existe evidencia suficiente para determinar se o rastreamento populacional sistemático do CaP tem um efeito positivo sobre a morbidade e mortalidade da doença. Dois estudos de alta qualidade não recomendam a realização de rastreamento populacional do CaP em homens assintomáticos (The Australian Health Technology Advisory Committee, 1996; Selley et al., 1997). Uma destas revisões (Selley et al., 1997) conclui que são tão pobres as evidencias que apóiam a efetividade do rastreamento populacional que uma preocupação ética deve existir mesmo em rastreamento populacional com triagem e controle randomizado. Muitas revisões recomendam que é necessário informar os pacientes sobre as relativas vantagens e desvantagens do rastreamento populacional do CaP. “Um paciente razoavelmente informado pode decidir se deve realizar o rastreamento populacional ou abdicar-se dele” ( OTA, 1995). “Homens com disposição de realizar o teste de PSA devem ser completamente informados da limitação e vantagens do teste, da possibilidade do diagnóstico ser feito somente no futuro e dos possíveis tratamentos que ele pode ter que encarar” (AHTAC, 1996). “A decisão de realizar individualmente um teste de rastreamento populacional cabe ao paciente e ao seu médico, de acordo com as mesmas normas aplicadas em todos os procedimentos médicos” (Johansson e Abrahamsson, 1996). Foi incluído em alguns estudos resultados da análise de custo e beneficio. A maioria destes estudos concluiu que existe um mínimo beneficio em relação à expectativa de vida e um beneficio negativo em relação à qualidade de vida. Como em todos os estudos de decisão de análise estes resultados são dependentes de hipóteses feitas sobre o desempenho dos testes de rastreamento populacional. Entretanto os resultados destes estudos são mais sensíveis para a hipótese feita sobre a eficiência e efeitos colaterais do tratamento. Um estudo (Kramer et al., 1993) concluiu que o beneficio do tratamento para CaP localizado comparado com cuidados de observação vigilante, um ganho absoluto estimado em media na expectativa de vida de 1,1 mês, porem com perda de 3,3 meses da qualidade ajustada durante vida. Uma outra analise

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(U.S Preventive Service Task Force, 1996) encontrou que para homens com idade entre 60-75 anos com doença clinicamente localizada, tanto a cirurgia como a radioterapia não melhora a expectativa de vida e que o rastreamento populacional e o resultado do tratamento diminui em media 3,5 meses a qualidade ajustada de vida. Ao mesmo tempo, o rastreamento populacional de homens com 50-70 anos de idade com EDR ou PSA pode aumentar a expectativa de vida perto de 0 - 0.2 dias e 0,6 -1,6 dia respectivamente, mas a qualidade ajustada de vida pode diminuir perto de 1,8 –7.1 dias e 2.1 – 9.5 dias respectivamente e ainda o rastreamento populacional anual após os 50 anos de idade pode resultar em perda media de 0.7 anos na qualidade ajustada durante a vida por paciente. Não está claro, até o momento, se programas de prevenção secundária para este tipo de câncer produzem algum efeito sobre a magnitude das taxas de mortalidade. Atualmente, estão sendo conduzidos dois ensaios clínicos controlados, nos Estados Unidos – Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) — e na Europa – European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSSPC), com o objetivo de avaliar a efetividade do diagnóstico precoce através do teste PSA na redução da mortalidade por câncer de próstata. Os resultados destes estudos tornarão possíveis estratégias que levem em consideração anos potenciais de vida ganhos vis-a-vis qualidade de vida dos pacientes e custos de atenção médica — aspectos que são particularmente importantes em casos de homens de idade avançada cujo diagnóstico é realizado por meio de exames de detecção de tumores muito iniciais (Parkin et al., 2001). O número de casos diagnosticados de CaP aumentou intensamente no início da década de 1990, com base na ampla utilização dos níveis séricos do antígeno prostático específico. O teste levou, neste curto espaço de tempo, ao diagnóstico de uma ampla gama de carcinomas, muitos dos quais de pequenas dimensões e em fases precoces, que poderiam nunca ter originado manifestações clínicas (Grilo et al., 2004). Embora a sua prevalência seja, aproximadamente, de 30 a 50% na população masculina entre os 60 e os 70 anos de idade, apenas cerca de 10% desenvolve a doença clinicamente significativa e a mortalidade cifra-se em 3 a 5% (Hugosson et al, 1996).

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O Carcinoma da Próstata é um tumor com duas formas de apresentação: a doença clinicamente significativa e a forma latente. Qualquer tipo de rastreamento deve conduzir a uma modificação positiva do curso da doença. Para que um programa de rastreamento seja eficaz, é essencial que haja uma diminuição da taxa de mortalidade em estudos comparativos. Foram propostas diferentes formas de rastreamento, algumas das quais baseadas na dosagem do antígeno prostático específico da próstata (PSA) livre e total. A polemica sobre a utilidade do rastreamento prende-se com a dificuldade em distinguir as formas de carcinoma da próstata clinicamente significativas das formas indolentes, uma vez que, o rastreio destas ultimas acarreta iatrogenia e custos desnecessários. Ainda não estão definidos valores de cutoff para os níveis de PSA plasmático que garantam somente a detecção de formas clinicamente significativas. Neste momento, decorrem importantes estudos randomizados sobre a eficácia do rastreamento. Aguarda-se que a sua análise permita concluir algo sobre a sua verdadeira utilidade (Grilo et al., 2004). Dois grandes estudos de rastreamento do CaP esta sendo realizado pela American PLCO Trial (Gohagan et al., 1994) e estudo randomizado Europeu para rastreamento do CaP (Schroder et al., 1999). Enquanto não forem conhecidos os resultados deste estudo (que ainda decorre), é provável que não seja atingido um consenso, nem sobre a pertinência de um rastreamento, nem sobre os moldes em que este poder funcionar. Grilo e colaboradores (2004) apresentaram os principais argumentos que fundamentam esta discussão, restringindo o rastreamento com PSA.

Aspectos negativos do rastreamento com PSA

Grande parte da controvérsia que rodeia o rastreio do carcinoma da próstata deve-se ao receio de excessiva detecção e tratamento desnecessário, com conseqüente iatrogenia: cerca de 40% dos homens, entre os 60 e os 70 anos, tem focos macroscópicos de carcinomas bem diferenciados (Stamey et al., 1993b). Pensa-se que tumores bem diferenciados e de dimensões inferiores a 0,2-0,5 ml sejam inofensivos, sendo, por isso, apelidados de tumores insignificantes (Stamey et al., 1993b). Por outro lado 52% dos homens considerados

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clinicamente como tendo tumor localizado após a realização da prostatectomia foi demonstrado ter invasão local do câncer (Hamilton et al., 2001), não sendo surpresa o demonstrado pelo estudo de Fowler e colaboradores (1993) que 40% dos homens submetidos a prostatectomia radical requerem nos 4 anos após a cirurgia tratamento subseqüente. O diagnóstico do CaP não é realizado em muitos homens: series de autopsias estimam que 40% dos homens aos 40 anos tem CaP não diagnosticado. Obviamente a maioria destes homens com câncer de próstata morreram de outras causas (Breslow et al., 1997). Neste contexto, o objetivo de um programa de rastreio não será detectar um carcinoma da próstata, mas, sim, detectar carcinomas que constituem uma ameaça para o seu hospedeiro, isto é, que, se não tratados, levarão a manifestações clinicas e, possivelmente, à morte. Assim, embora seja conhecido que a aplicação de métodos de rastreio no carcinoma da próstata permitiu baixar a incidência de gânglios positivos (de 25% a 50% para 2% ou 3%) e aumentar a incidência de doença confinada ao órgão (35% para 70%) (Monteiro, 2000), permanece por esclarecer quantos destes casos iriam efetivamente ter um curso agressivo, com invasão de estruturas adjacentes e disseminação ganglionar e hemática. Ainda é desconhecido qual CaP microscópico detectado por rastreamento podem se tornar agressivos. Dugan e colaboradores (1996) estimam que 14,5% dos CaP removido por prostatectomia radical poderiam ser insignificante clinicamente baseado no tempo necessário para que o tumor dobre de volume e no escore de Gleason. Estes fatos levantam, por um lado, problemas éticos na implementação de um programa de rastreio e, por outro, acarretam custos econômicos elevados e, eventualmente, desnecessários. Segundo alguns autores, o custo econômico e a mobilidade da prostatectomia radical (tratamento da doença localizada) são inferiores ao custo e à morbilidade do tratamento da doença avançada (Lang et al.,1998), pelo que o rastreamento teria uma boa relação custo-benefício. Contudo, outros autores argumentam que a possibilidade de detecção de formas mínimas de doença, exclusivamente localizadas, ainda é limitada (dado que 40% dos doentes submetidos a prostatectomia radical têm doença extra-prostática) (Monteiro, 2000), pelo que o rastreio não levaria a formas de tratamento economicamente mais vantajosas.

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Outro problema que se coloca é a oportunidade do rastreio. Como já foi referido, para um programa de rastreio ser eficaz, a sua utilização deverá mudar o curso da doença numa direção favorável. No carcinoma da próstata, a janela de oportunidade para diagnosticar tumores significativos, mas curáveis, é estreita. Ou seja, o carcinoma da próstata dever ser diagnosticado precocemente, mas não demasiado cedo, enquanto forem diagnosticados tumores inofensivos (Vis et al., 2002). Por outro lado, o regime de rastreio e as dificuldades inerentes ao teste utilizado (sensibilidade e especificidade) podem também levar a que os carcinomas efetivamente agressivos não sejam detectados com a precocidade necessária. Tal fato deve-se à existência de componentes pouco diferenciados nestes tumores, que produzem quantidades escassas de PSA (Grilo et al., 2004). Outros pontos que se opõe a realização de rastreamento é a falta de evidencia que o tratamento precoce produz um resultado melhor para a saúde e as complicações em conseqüência dos vários tratamento para o CaP (United States Preventive Services Task Force, 1996). Aspectos positivo do rastreamento com PSA Tal como demonstram vários estudos, entre os quais o ERSPC (grupo de Gutemburgo) e o estudo efetuado na Universidade de Washington existe uma associação forte entre o nível de PSA e a probabilidade de se encontrarem carcinomas da próstata significativos (Brawer et al., 1992). O rastreio do carcinoma da próstata permite que o diagnóstico seja feito precocemente, com estádios, graus e valores de PSA inferiores aos alcançados com o diagnostico clinico exclusivo. Num estudo, envolvendo quatro anos de rastreamento com PSA (Vaughan, 1998), observou-se uma diminuição na proporção de doentes com carcinomas clinicamente avançados (6.5 para 2%). Nos doentes submetidos a cirurgia, a proporção de carcinomas de alto grau sofreu uma redução de 11 para 6% e a proporção de tumores avançados, à anatomia patológica, desceu de 33% para 27% (Vaughan, 1998).

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Sabe-se que, quando o diagnostico se faz por suspeita clinica, existe uma redução em cerca de 40% da esperança de vida, em comparação com um grupo controle ajustado à idade, sem carcinoma da próstata (Grönberg et al., 1994). Esta alta mortalidade relaciona-se com o fato de clinicamente serem apenas “visíveis” carcinomas da próstata em estádios avançados, uma vez que, o tumor permanece assintomático até à disseminação sistêmica ou até à invasão de estruturas adjacentes. Não existindo tratamento curativo para estes estádios avançados, a redução da mortalidade e da mobilidade, relacionadas com esta patologia, só pode ser alcançada por uma detecção e tratamento radical das formas mais precoces da doença (Grilo et al., 2004). Devido ao uso generalizado do PSA como um marcador do carcinoma da próstata, a partir de 1980, observou-se um aumento da incidência deste cancro, seguida de um aumento gradual da relação incidência/mortalidade (Potosky et al., 1995; Jacobsen et al., 1995). Houve também um aumento da proporção da doença confinada à próstata, numa população gradualmente mais jovem, uma redução no volume tumoral e na proporção de doença com invasão dos gânglios linfáticos e um aumento dos tumores bem ou moderadamente diferenciados (Grönberg et al., 1994; Jacobsen et al., 1995; Catalona et al., 1993; Hoedemaeker et al., 2000) Tendo em conta estes fatores de bom prognostico, o rastreio do carcinoma da próstata, através do PSA, pode, segundo vários autores, permitir a sua detecção numa fase curável, diminuindo a sua mortalidade. Alguns grupos de estudo sugerem que se considere clinicamente insignificantes os tumores com volume total inferior a 0.5 ml (Hoedemaeker et al., 2000). Por outro lado, a maioria dos tumores detectados em autopsias e cistoprostectomias por tumor vesical têm menos de 0.05 ml, o que representa dimensões 10 a 25 vezes inferiores às dos tumores detectados nos programas de rastreio (Grilo et al., 2004). Outros estudos demonstram também que os tumores detectados por rastreamento raramente têm volumes inferiores a 0.2 ml. Tumores com um volume de 0,05 ml são detectados ainda menos freqüentemente (Vis et al., 2002).

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Assim, Stamey e colaboradores concluem que o PSA detecta doença clinicamente insignificante em apenas 6,45% dos casos (Stamey et al., 1998). Estudos como os de Carter e colaboradores (1997) mostram que é possível minimizar a detecção de carcinoma da próstata clinicamente insignificante, utilizando um de PSA apropriado, visto que se observa uma diminuição da proporção destes tumores com o aumento do cut-off, isto é, 33% (12/36) para um PSA entre 4,0 e 5,0 ng/ml e 26% (52/197) e para um PSA entre 5,0 e 10,0ng/ml. Curiosamente, para que o PSA ultrapasse um cut-off de 3.0 ng/ml é necessário que o tumor tenha um volume de, pelo menos, 0.5ml, o que coincide com o volume limite, a partir do qual é sugerido que se considere doença clinicamente significativa (Vis et al., 2002). Outro dado importante, a favor do rastreio do carcinoma da próstata, e a conclusão de um estudo levado a cabo por Dugan e colaboradores (1996), da ClÌnica Mayo, no qual não foram encontrados tumores insignificantes em doentes com menos de 60 anos. Estes autores consideram, ainda, que a definição de doença clinicamente insignificante terá de ser adaptada no futuro, condicionada pelo aumento progressivo da esperança de vida, o que torna mais provável que estes tumores se manifestem clinicamente. Outro ponto a favor da realização do rastreamento é que a doença não produz sintomas nos estágios iniciais e a sobrevida relativa é maior nos tumores localizados (maior 99%) comparado com tumores avançado (menos que 40%) e o fato do rastreamento aumentara a proporção de tumores detectados em estágios iniciais (Stanford et al., 1999)

Para pensar a respeito do rastreamento do câncer da próstata Coldman, Phillips e Pickles (2003) publicaram uma analise de dois períodos, 1985-89 e 1990-94, em 88 pequenos centros do Canadá, comparando a incidência e mortalidade de câncer da próstata em homens dos 55 aos 74 anos. Os centros foram subdivididos em baixo, médio e alto, segundo o uso de rastreamento para câncer da próstata. Os resultados desta analise mostraram que a incidência de CaP aumentou em 53% e 14% entre homens de 55 a 74 anos, e acima dos 75, respectivamente, nos dois períodos estudados. A mortalidade diminuiu no dois grupos etário nos dois períodos estudados para 17% e 7%. Analisando-se a queda na mortalidade por CaP e comparando-a com o nível local do uso do rastreamento

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prostático, os autores verificaram que entre os pacientes com 55 e 74 anos, a maior queda na mortalidade ocorreu nos centros que menos utilizaram o rastreamento. De forma interessante, as taxas de mortalidade em todas as regiões antes de 1990, eram estatisticamente iguais, e após 1990, as taxs de mortalidade por CaP, foram inversamente proporcionais ao uso do rastreamento para CaP.

2.7 Biópsia da próstata
Desde a muitos anos a biópsia da próstata é um procedimento comum realizado nos consultórios dos urologistas. Ferguson (1930), realizou a primeira biópsia com agulha da próstata. Ele descreveu um procedimento transperineal com retirada de uma amostra de fragmento com agulha de calibre 18. A biópsia para obtenção de tecido para diagnostico do câncer era realizada às cegas com auxilio da palpação digital (Kirby e Christmas, 1996). Astraldi (1937), realizou a primeira biópsia transretal da próstata. Houve uma mudança significativa da técnica nos últimos anos em conseqüência de avanços do equipamento de biópsia. Cerca de 15 anos atrás este procedimento era realizado com anestesia geral ou raquimedular e era utilizada uma agulha muito grossa como a agulha de Vim-Silberman ou a agulha “True-cut”. A biópsia era realizada por via transretal ou trasperineal e era realizada somente em próstata que tinha anomalias palpáveis. Poucos fragmentos de biópsia eram obtidos da região anormal usando o dedo com guia. Freqüentemente resultavam negativas e, quando positivas, geralmente diagnosticavam tumores avançados (Banhson, 2000). Embora a ultra-sonografia transretal já estivesse disponível esta tecnologia era raramente utilizada para guiar a agulha de biópsia. Recentemente desde 1980 foi introduzida a biópsia da próstata guiada por ultra-som utilizando-se uma agulha 18 G com dispositivo de disparo automático (Lee et al., 1989 Suppl). Desde então a biópsia da próstata guiada por ultra-som tem sido o procedimento padrão realizado entre os urologistas, radiologistas e ultrasonografistas. O advento do ultra-som transretal da próstata ofereceu um novo caminho na avaliação da próstata e a técnica da biópsia foi rapidamente desenvolvida e incorporada ao método. Em 1986 Lee e colaboradores, relatam que a apresentação ultrasonogrãfica mais comum do

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câncer da próstata é de um nódulo hipoecoico na zona periférica. Em 1987, aparece na literatura as primeiras descrições do uso do ultra-som transretal guiando a biópsia da próstata. Desde então esta tecnologia com ultra-som tem se tornado mais refinada e tem sido descrita com o método principal de retirada de fragmentos da próstata (Weaver et al., 1991). O advento da ultra-sonografia transretal possibilitou a realização de biópsias transretais dirigida a lesões específicas da próstata, e aumentou a sensibilidade diagnóstica dos tumores prostáticos, além de facilitar sobremaneira a obtenção de material para exame patológico (Scardino, 1989; Watanabe, 1989; Hernandez e Smith, 1990). Atualmente a retirada de fragmentos através da biópsia transretal guiada por ultra-som é o padrão ouro e representa um significante avanço sobre a técnica da biópsia transperineal guiada pelo dedo e feita às cegas (Hodge et al., 1989ab). A biópsia por via transretal, quando comparada com a via transperineal, tem a vantagem de permitir a remoção mais acurada de tecido da área suspeita e, por isto, apresenta um menos índice de resultados falso-negativos (Barnes e Ninan, 1972). Hodge e colaboradores (1989ab), propuseram e popularizaram um método de biópsia transretal da próstata guiada por ultra-som com retirada de seis fragmentos sistematizados da zona periférica (biópsia sextante) da próstata. Este método convencional (sextante) com retirada de 6 fragmentos demonstrou presença de adenocarcinoma em 20 a 30 % dos homens quando o valor do PSA estava entre 4 to 10 ng/ml e em 50 a 67 % quando o PSA era maior que 10 ng./ml (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). Existem vários trabalhos que discutem o número de fragmentos que deve ser retirado, recomendando alguns autores aumentar o número de fragmentos retirados (Eskew et al., 1997). Stricker e colaboradores (1993), demonstraram que aumentando o número de fragmentos aumenta a possibilidade de detecção do câncer da próstata quando o volume do tumor é mantido fixo. Atualmente, na grande maioria das vezes, são retirados múltiplos fragmentos de biópsia por procedimento, na tentativa de ser feito diagnóstico na primeira tentativa. A superioridade da biopsia sextante dirigida pelo ultra-som transretal, em relação à biópsia transperineal por palpação digital, foi demonstrada por Vallancien e colaboradores (1991), em estudo de 100 homens, com idade inferior a 70 anos, toque prostático normal e

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valores variáveis de PSA sérico. No grupo com PSA entre 4 e 10 nl/ml, a biópsia sextante diagnosticou câncer em 16% dos pacientes, enquanto que a biópsia direta, transperineal, foi positiva em 6,4%. Publicações recentes de grupos da Itália e do Japão referindo-se a pacientes com PSA entre 4,0 ng/ml e 10 ng/ml e com exames prévios (biópsia) negativos tem revivido a via transperineal nas biópsias, associada ou não com via habitual. Deste modo, regiões de difícil acesso pela via transretal clássica como as regiões para-ureterais e as regiões ântero-laterais da glândula, são atingida são atingidas com maior detecção de CaP (Ito et al., 2002; Na prática clínica 67 a 87% dos pacientes submetidos a biópsia da próstata tinha PSA entre 4 to 10 ng./ml. (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). A combinação do teste de PSA e de um método preciso e eficiente de biópsia transretal guiada por ultra-som representa hoje em dia uma grande oportunidade para o diagnóstico do câncer da próstata em estágios que possam ser curados diminuindo a mortalidade desta doença Ainda é problemática para os patologistas a leitura de biópsias prostática. Entre as dificuldades, podemos enumerar o diagnóstico histológico do carcinoma prostático, tipo de células, localização e multicentricidade, volume do tumor, graduação e estagiamento, achados imuno-histoquímicos, conhecimento de lesões pré-malignas, correlação da biópsia com prostatectomia total, alterações pós-terapia, reconhecimento de tipos especiais de carcinoma prostático e diagnóstico diferencial (Mostofi et al., 1992). Apesar da suas limitações a biópsia da próstata continua sendo o padrão ouro para o diagnostico do câncer da próstata. Atualmente somente 4 a 25% das biópsias são positivas para câncer, indicando que 75% a 96% são feitas sem necessidade ou não é encontrado o câncer. Os estudos de rastreamento populacional não são capaz de fornecer a verdadeira taxa de falso-negativo subestimando a verdadeira porcentagem de câncer. Em homens com persistente elevação do PSA, biópsia repetida revela câncer em 19%, 20% e 23% dos pacientes. Em homens não tratados, tendo o diagnóstico da adenocarcinoma da próstata a biópsia sextante revela câncer em 80%, indicando uma taxa de 20% de falso positivo (Bostwick, 1997).

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No Brasil foi realizado poucos estudos de rastreamento de CaP. A metodologia empregada foi diferente assim com a taxa de detecção de câncer nos diversos estudos. Glina e colaboradores (2001), indicaram biopsia prostática nos casos em que ao toque retal a próstata apresentava-se com nódulos endurecidos e/ou PSA maior que 4 ng/ml. Foi realizada 196 biópsias sextante por ultra-sonografia transretal. O tumor ocorreu em 19 pacientes (9,69%). Antonopoulos e colaboradores (2001), realizaram 461 biopsia transretal nos indivíduos com PSA maior que 4.0 ng/ml e/ou toque retal anormal. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em 2 grupos: GI – biópsias guiadas por ultrasom transretal; GII – biópsias orientadas digitalmente pelo examinador. A técnica utilizada para as biópsias foi a da retirada de fragmentos por amostragem sextante. O tumor ocorreu em 78 pacientes (16,9%). Martins e colaboradores (2000), realizaram biópsia em voluntários com alteração da próstata ao toque
(aumento da consistência ou nódulos) e/ou PSA > 4.0 ng/ml. Foram submetidos a biópsia prostática em sextante, guiada por ultra-som transretal 136 pacientes. Fragmentos prostáticos adicionais foram removidos de nódulos suspeitos ao ultra-som. O tumor ocorreu em 27 pacientes (19,85%).

Paschoalin e colaboradores (2003), em população alvo de 473 voluntários, foram indicada e realizadas 121 biópsias. A biópsia foi indicada quando o PSA total foi igual ou maior que 2 ng/ml ou toque retal com suspeita de câncer prostático, sendo que todas as biópsia foram guiadas por ultra-som transretal, com retirada de 10 fragmentos da zona periférica O tumor ocorreu em 27 pacientes (33,33%). Fonseca e colaboradores (2001), utilizaram como critério para indicação da biópsia presença de nódulo prostático, PSA elevado para a idade do paciente ou para o volume prostático (densidade do PSA). Os pacientes com suspeita de câncer foram submetidos à ultra-sonografia transretal com biópsia ao acaso. A biópsia prostática foi indicada em 41 pacientes. O tumor ocorreu em 15 pacientes (36,58%). Slongo e colaboradores em 2003, selecionaram 54 pacientes com suspeita de pequeno câncer confinado à próstata ( PSA ≤ ng/ml, exame digital retal da próstata não sugerindo câncer) e glândula com < 50 cm3. Estes pacientes foram submetidos a retirada de 12 fragmentos padronizados de biópsia. O tumor ocorreu em 22 pacientes (40,7%). Barros e colaboradores (2003), fizeram biópsia em 162 pacientes nos casos em que o nível do PSA foi maior que 4 ng/ml e/ou se constatou anormalidades da próstata ao toque retal, os pacientes foram submetidos à biópsia transretal sendo colhidos fragmentos por amostragem sextante. O tumor ocorreu em 93 pacientes (57,40%).

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É importante o conhecimento da anatomia dos lobos da próstata tanto para os urologistas como para os médicos que trabalham com ultra-som e realizam biópsia da próstata. Os estudos anatômicos da próstata, realizados por MacNeal (1988), permitiram análises de correlação ultra-sonográfica, melhorando ainda mais as condições de diagnóstico (Wheeler 1989 e1996).

2.8 Anatomia dos lobos da Próstata
A próstata tem uma base, um ápice, uma face anterior, uma face posterior e duas faces ínfero-laterais. As relações da próstata são a seguir especificadas. Superiormente, a base da próstata é contínua com o colo vesical e a musculatura lisa passa sem interrupção de um órgão para outro. A uretra penetra na região central da base da próstata. Inferiormente, o ápice da próstata repousa sobre a superfície superior do diafragma urogenital. A uretra deixa a próstata logo acima do ápice. Anteriormente, a superfície da próstata está relacionada à sínfise púbica, separada desta pela gordura extraperitoneal no espaço retropúbico. Posteriormente, está intimamente relacionada à superfície anterior do reto e separada deste pelo septo retoprostático (fáscia de Denoviliers). De acordo com a divisão clássica ainda hoje adotada na maioria dos livros de urologia e de anatomia, a próstata apresenta seis lobos contínuos e nãoseparáveis macro ou microscopicamente: lobo anterior, lobo posterior, lobos laterais, direito e esquerdo, lobo médio comissural, lobo médio subcervical (glândulas de Albarran) (ANEXO 1, figura 1). Entretanto, verifica-se que esses lobos aparecem como entidades distintas apenas em indivíduos acometidos de hiperplasia prostática benigna e, mesmo assim apresentando diversas variantes anatômicas. No início da década de 70, McNeal propôs um conceito de anatomia regional baseado na histologia, que atualmente é usado com base para descrever a localização e talvez a origem de processo neoplásicos na próstata. Diversos estudos de McNeal modificaram o conceito da divisão anatômica da próstata em lobos, tendo esse autor confirmado que essa divisão existe em condições normais apenas durante o período fetal. Nos últimos anos, com base em diferenças histológicas, foi descrito que no adulto o tecido glandular da próstata representa duas glândulas fusionadas em uma única estrutura. Essas duas porções foram denominadas zona central (ZC) e zona periférica (ZP) (ANEXO 1, figura 2 (a - b) e 3) . A zona central consiste de uma porção de tecido glandular circundando os

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ductos ejaculatórios. Apresenta um ápice, localizado próximo ao colículo seminal (veromontano) e uma base, localizada superior e posteriormente ao colo vesical. A zona central representa cerca de 20% da massa total de tecido glandular prostático. A zona periférica é a maior região da próstata e a sua massa constitui cerca de 70% do total da massa prostática. É representada por uma fileira dupla de ductos que têm origem no recesso pósterolateral da parede da uretra e irradia-se lateralmente (ANEXO 1, figura 2 (a -b) e 3). Tais ductos estendem-se com uma linha dupla contínua desde o ápice da próstata até quase o colo vesical e, como são laterais e posteriores, não mantêm relação anatômica com o colículo seminal. Em conjunto, a zona central e a zona periférica totalizam 90 a 95% do tecido prostático. A principal característica anatômica da uretra situada cranialmente à base do veromontano é um esfíncter circular cilíndrico que circunda a submucosa da uretra até a região do colo vesical. Quase todos os ductos localizados ao longo desse segmento uretral estão envolvidos por esse esfíncter, ficando restritos à área da submucosa. Assim, o desenvolvimento pleno dessas glândulas periuretrais é abortado pelo seu confinamento e representam em conjunto menos de 1% do tecido glandular prostático. A região mais distal do citado esfíncter periuretral apresenta ductos mais complexos e um sistema acinar maior que os descritos anteriormente. Essa sub-região é conhecida com zona de transição (ZT) da próstata e representa entre 5 as 10% do tecido glandular normal (ANEXO 1, figura 3 e 4). Embora pequena e insignificante do ponto de vista funcional, a região pré-prostática (glândulas submucosas periuretrais + zona de transição) é uma área de grande complexidade anatômica. A região esfincteriana descrita anteriormente pode ser considerada uma intrusão do colo vesical em uma região glandular prostática. Nesse ponto, os dois tipos de tecido misturam-se e competem por espaço: como resultado, o tecido esfincteriano (originado no colo vesical) torna-se plenamente desenvolvido enquanto o componente glandular permanece atrofiado. Essa inter-relação entre os tecidos de diferentes tipos e origens pode ser importante para o entendimento de patologia prostática benigna.Finalmente, uma região considerável da próstata denominada de zona anterior (ZA) (estroma fibromuscular anterior) é inteiramente não glandular, consistindo principalmente de fibras musculares lisas (ANEXO 1, figura 2 ). A zona anterior não tem papel importante na função prostática. Entretanto, sua localização e extensão aumentam a dificuldade de visualizar e estudar o tecido glandular da região ânterolateral da próstata (Sampaio et al., 1999).

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Após a puberdade, a próstata apresenta grande desenvolvimento e a partir da quinta década de vida tem grande propensão a alterações patológicas, como a hiperplasia nodular benigna. A zona central, a de transição e a área de glândulas periuretrais constituem os locais anatômicos mais freqüentes de hiperplasia benigna, sendo que os nódulos periuretrais são estromais e os da zona de transição e central, do tipo glandular. Com o crescimento do nódulo hiperplásico, o estroma fibromuscular é englobado, resultando em distorção da arquitetura prostática. O tecido glandular periférico à hiperplasia fica comprimido, formando o plano de clivagem, que é utilizado durante o tratamento cirúrgico como guia para retirada do nódulo de hiperplasia. Este plano é denominado de cápsula cirúrgica. No carcinoma da próstata, este plano de clivagem, ou cápsula cirúrgica, não se forma, pois, tradicionalmente, o carcinoma da próstata desenvolve-se na zona periférica apresentando crescimento multidirecional (Cerri et el., 1996).

2.9 Ultra-som transretal e biópsia da próstata
O ultra-som transretal de próstata, foi introduzido por Watanabe e colaboradores no Japão (Watanabe et al., 1974). Inicialmente, os transdutores transretal eram radiais e mostravam imagens da próstata somente no plano axial. Na década de 80, fabricaram-se transdutores capazes de produzir imagens sagitais da próstata. Subseqüentemente, com o desenvolvimento técnico foram introduzidos transdutores biplanares, que permitem a avaliação em ambos os planos, sem necessidade da mudança do transdutor, além de possibilitar biópsia da próstata tanto por via transretal com por via transperineal. Pode ser feita biópsia em quaisquer áreas da próstata, vesículas seminais e massas pélvicas, alem de obterem-se amostra bacteriológicas por aspiração das vesículas seminais na investigação da infertilidade. O uso de ao menos dois planos de imagem permite a visualização em três dimensões, o que possibilita a localização mais acurada das anormalidades e a extensão do distúrbio. O desenvolvimento dos transdutores endocavitários de alta freqüência (7mHz)

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possibilitou a avaliação da estrutura interna da próstata, e a imagem ultra-sonográfica correlaciona-se muito bem com a anatomia zonal descrita por McNeal (Cerri et al., 1996). O diagnóstico ultra-sonográfico do carcinoma da próstata era baseado somente nos efeitos indiretos do distúrbio, como deformidade e assimetria da glândula ou interrupção do eco capsular (Egawa et al., 1992). O desenvolvimento da escala de cinzas e da técnica transretal possibilitou a visibilização direta dos padrões de ecos internos da próstata e o estudo das características ecogênicas do carcinoma prostático (Shinohara et al., 1989a). A realização de biópsia prostática com ajuda do USTR constituí o método mais recomendado. A possibilidade de resultados falsos-negativos em 10 a 35% dos casos submetidos à biópsia exige que, os pacientes com indícios clínicos significativos e biópsia negativa, o procedimento seja repetido. Convém ressaltar que a biópsia deve ser sempre bilateral, mesmo em casos com nódulos unilaterais. Essa manobra aumenta a sensibilidade do exame, já que muitas lesões bilaterais muitas vezes imperceptíveis, são encontradas em 80% dos pacientes com câncer da próstata (Srougi, 1999).

2.10 Técnica da biópsia da próstata
Não existe ainda uma técnica aceita universalmente para a biópsia da glândula prostática (Matlaga et al., 2003). Preparo do paciente: Embora nenhum estudo randomizado tenha demonstrado o valor do enema realizado antes da biópsia prostática a maioria dos urologistas rotineiramente inclui este procedimento (Carey e Korman, 2001). Adicionalmente tem sido relatado que o uso profilático pré-biópsia de antibiótico diminui a taxa de complicações (Cooner et al.,1990; Rodriguez e Terris, 1998). Deve ser considerado que hoje em dia é usada para a realização da biópsia uma pistola que dispara automaticamente e permite que a agulha corte o tecido em fração de segundo,

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podendo ser retirado múltiplos fragmentos e podendo o procedimento ser feito sem anestesia. Entretanto, 65% dos pacientes submetidos á biópsia transretal da próstata guiada por ultrasom afirmam ter experimentado desconforto pelo procedimento (Clements et al., 1993; Collins et al., 1993). Esta é a razão do interesse em encontrar um anestésico local efetivo que diminua a dor e o desconforto pelo procedimento. Nash e colaboradores (1996), descreveram bloqueio do nervo com lidocaina a 1% ao ser realizada a biópsia da próstata guiada por ultrasom, enquanto, Issa e colaboradores (2000), descreveram uma técnica de anestesia local com lidocaina gel a 2% instilada intra-retal antes da realização da biópsia transretal guiada por ultra-som. Um trabalho recente experimental e randomizado mostrou que o bloqueio do nervo com lidocaina a 1% foi superior ao uso de lidocaina gel (Alavi et al., 2001). Finalmente, sedação intravenosa pode ser usada em pacientes que requerem uma sessão mais extensiva de biópsia (Stewart et al., 2001). Biópsia sextante Hodge e colaboradores (1989ab) propuseram e popularizaram um método de biópsia transretal da próstata guiada por ultra-som com retirada de seis fragmentos sistematizados da zona periférica (pontos mapeados) da próstata. Estes autores foram os primeiros a relatar que a biópsia padronizada, em vez de punções diretas sobre áreas suspeitas, aumentava sensivelmente a taxa de diagnóstico de câncer, demonstrando que, 80 de 83 (94%) pacientes com câncer tiveram o diagnóstico obtido exclusivamente pela biópsia padronizada. Desde então, estabeleceu-se o uso da biópsia sextante, com punções realizadas diretamente sobre as regiões basal, média e apical, no plano parasagital, eqüidistantes da linha mediana e da borda da próstata, de ambos os lados. Por este método são retirados 3 fragmentos do lobo direito incluindo a base, o centro e o ápice da próstata, repetindo o mesmo procedimento a esquerda (ANEXO 1, figura 2(a -b) e 5). As 6 biópsias são realizadas na linha parasagital no meio do caminho entre o bordo lateral e a linha média da próstata. Esse método convencional (biópsia sextante) sistematizado de retirada de 6 fragmentos de biópsia da próstata e aumentou o sucesso no encontro do carcinoma precoce da próstata. Vários trabalhos demonstram que a taxa de detecção de câncer, com a biópsia sextante, apresenta grandes variações, de 13% em alguns programas de rastreamento com

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voluntários, a 44% em algumas séries clínicas (Carvalhal et al., 1999; Naughton et al., 2000b; Roberts et al., 2000). A biópsia sextante demonstrou presença de adenocarcinoma em 20 a 30 % dos homens quando o valor do PSA estava entre 4 to 10 ng./ml. e em 50 a 67 % quando o PSA era maior que 10 ng./ml (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). A não realização do diagnóstico com retirada de fragmentos da zona periférica pode ser conseqüência simplesmente de não ser atingido o tumor confinado à zona periférica na amostra retiradas de biópsia ou ainda por estar o tumor confiado à zona de transição. A zona de transição não é usualmente atingida quando são retirados fragmentos da zona periférica mais se acredita que esta zona é local de origem de aproximadamente 24% dos câncer da próstata (McNeal et al., 1988; Hodge et al., 1989ab). Vários grupos têm demonstrado que técnica da biópsia sextante e inadequada para próstatas grandes encorajando os urologistas a obter amostras adicionais em glândulas maior que 50 a 55 ml (Uzzo et al., 1995; Letran et al., 1998) É muito ingênuo acreditar que este esquema de biópsia com retirada de 6 fragmentos é apropriada para todos os tamanhos de próstata. Enquanto este esquema pode prover amostra adequada para algumas próstatas é inadequada para próstatas grandes. Vários investigadores têm demonstrado que a taxa de detecção de câncer é inversamente proporcional ao tamanho da próstata (Uzzo et al., 1995; Karakiewicz et al., 1997). A taxa de detecção de câncer em homens submetidos à biópsia sextante com próstata com 50 ml ou mais é de 23% e em homens com próstata menor que 50 ml é de 38% (Uzzo et al., 1995). Um grande estudo prospectivo com 1974 homens com EDR e USTR normal porem com aumento do PSA submetidos à sistemática biópsia sextante da próstata mostrou que a taxa de detecção do câncer diminui com o aumento da próstata (Karakiewicz et al., 1997). Uzzo e colaboradores (1995), revisaram 1.021 biópsias transretal guiada por ultra-som com retirada convencional de 6 fragmentos (sextante) para determinar se a detecção do câncer da próstata variava com o tamanho da próstata. Em próstata com menos de 50 cm. a detecção do câncer foi significantemente maior quando comparada com as próstatas maiores que 50 cm. (38 versus 23%, p <0.001). Karakiewicz e colaboradores (1997), confirmaram este encontro em uma análise de 1974 biópsias sextante da próstata.

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A biópsia sextante tem sido considerada o padrão ouro porem recentemente sofreu modificações incluindo retirada de fragmentos de biopsia mais lateralmente (Stamey, 1995). Estas biopsias têm sido descritas como “biópsias lateral” em vários estudos (ANEXO 1, figura 7 e 8), incluindo áreas da próstata referidas como mais afastada lateralmente e a região do “corno anterior” Com o uso difundido do PSA, utilizado tanto na prática clínica como nos programas de rastreamento par câncer de próstata, houve um aumento substancial de pacientes, cuja primeira biópsia resultou negativa, mas que continuavam apresentando indicação para nova biópsia, ou pelo PSA persistentemente elevado ou toque suspeito. A análise dessas rebiópsias levou à suspeita de que a biópsia sextante deixaria de diagnosticar número considerável de tumores (Keetch et al., 1994). A partir dessas constatações, novos esquemas de biópsias começaram a ser estudados. Intuitivamente, a obtenção de um número maior de fragmentos de biópsia aumenta a possibilidade de detecção do câncer da próstata. Estudos recentes mostram que a obtenção de 8 a 15 fragmentos de biópsia ao invés de 6, aumenta a taxa de detecção do câncer para em mais de 42% (Chang et al., 1998; Ravery et al., 1999). Entretanto as possíveis morbidades, complicações, desconforto e dor associada ao aumento da retirada de um número maior de fragmentos, assim como a possibilidade de aumento da taxa de diagnóstico do CaP devem ser avaliadas.

Biópsia prostática com retirada de um número maior de fragmentos Com o uso difundido do PSA, utilizado tanto na prática clínica como nos programas de rastreamento par câncer de próstata, houve um aumento substancial de pacientes, cuja primeira biópsia resultou negativa, mas que continuavam apresentando indicação pare nova biópsia, ou pelo PSA persistentemente elevado ou toque suspeito. A análise dessas rebiópsias levou à suspeita de que a biópsia sextante deixaria de diagnosticar número considerável de

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tumores (Keetch et al., 1994). A partir dessas constatações, novos esquemas de biópsias começaram a ser estudados. Intuitivamente, a obtenção de um número maior de fragmentos de biópsia aumenta a possibilidade de detecção do câncer da próstata. Estudos recentes mostram que a obtenção de 8 a 15 fragmentos de biópsia ao invés de 6, aumenta a taxa de detecção do câncer para em mais de 42% (Chang et al., 1998; Ravery et al., 1999). A maioria do câncer de próstata tem origem na zona periférica, e a maioria dos esquemas de retirada de amostra de biópsias é focada nesta área (McNeal al.,1988). Recentemente tem crescido o interesse na exploração de esquemas com retirada de mais de 6 locais de biópsia. Esquemas alternativos de biópsia tem sido sugerido na tentativa de aumentar a taxa de detecção do câncer precoce da próstata. Alguns autores sugerem que alem dos seis fragmentos classicamente retirados deve-se incluir na retirada de fragmentos da zona de transição e da zona periférica lateral (Stamey et al., 1993a; Stamey, 1995). A porcentagem de câncer de próstata encontrado nas zonas periférica, de transição e central são respectivamente 70%, 20% e 10%. (McNeal et al., 1988). Entretanto, um relato de Fleshner e colaboradores (1997), mostraram que mais que 96% dos cânceres ocorrem na zona periférica e que somente 13,8% são encontrados na zona de transição. Adicionalmente , os cânceres encontrados na zona de transição são de baixo grau (Gleason 1 e 2) o que sugere que câncer encontrado na zona periférica tem um significado maior (McNeal et al., 1988). Mesmo sendo demonstrado por vários trabalhos que o aumento do número de fragmentos eleva o índice de diagnóstico de câncer, ainda não se estabeleceu um padrão para a biopsia prostática. Outra questão é se a retirada de número maior de fragmentos não levaria a um aumento no diagnóstico de tumores considerados insignificantes, definidos com tendo volume inferior a 0,5 cm3 e escore de Gleason igual ou inferior a 7 (Chan et al., 2000). Vários investigadores têm usado o computador para simular um modelo que refine um esquema sistemático de biópsia de próstata. Um procedimento usa amostra secionada de prostatectomia radical. Os dados são obtidos a partir de amostras mapeadas incluindo o volume total da próstata e o volume total do tumor. Modelos de vários tamanhos de tumor de

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próstata são gerados por computador e então sistemáticas amostras são geradas. Deste modo, diferentes esquemas de biópsia podem ser testados para determinar a eficiência na detecção do câncer. Um estudo deste tipo (Daneshgari et al., 1995), a simulação mostrou que somente 20,3% das próstatas com tumor agregado e volume entre 0,034 e 5,1 cc, tinha uma distribuição do tumor, para a qual a técnica de biopsia sextante tinha uma probabilidade de 95% de detectar o tumor. Coube a Stamey (1995), o pioneirismo na demonstração de que punções mais lateralmente na zona periférica, aumentam a detecção do câncer prostático. Presti e colaboradores (2000), relataram que a biópsia sextante, acrescida de dois fragmentos (total de 8 a 10 punções), mais lateralmente na zona periférica, incrementava o diagnóstico do CaP em 42%. Karakiewicz e colaboradores (1998), também comprovaram, utilizando modelos de computador em três dimensões, que à medida que aumentava o número de fragmentos, de 4 a 12, incorporando regiões mais laterais da próstata, havia um incremento significativo do índice de detecção de câncer, sendo esse fato mais observado nas próstatas com grandes volumes. Vários autores em estudos separados, demonstraram que a coleta de número maior de fragmentos não elevou a incidência de complicações, nem piorou o desconforto decorrentes da biópsia e permitiu um aumento no diagnostico dos tumores prostáticos (Presti et al., 2000; Babaian et al., 2000; Naughton et al., 2000a). Biópsias sistemática com retirada de 8 a 10 fragmentos Presti e colaboradores (2000), avaliaram sistematicamente a biópsia da próstata em 483 pacientes. Foi feito diagnóstico de câncer em 202 pacientes (42%). Este esquema de biópsia obtém 8 a 10 fragmentos, sendo 6 da tradicional região sextante e 2 de cada região lateral (Zona periférica.). Este método é semelhante à técnica das cinco regiões, com exceção que é eliminada a biópsia na linha média. Quando são retirados 10 fragmentos, seis são retirados da região sextante tradicional, hum da região mais lateral na base e hum outro fragmento é retirado da região mais lateral do centro da próstata. Retirando-se 10 fragmentos de biópsia foi detectado câncer em 194 pacientes 96% (194/202). Quando são retirados somente 8 fragmentos, os dois fragmentos eliminados são os tradicionalmente retirados na base da próstata quando se realiza a biópsia sextante (ANEXO 1, figura 10). A eliminação

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deste dois fragmentos diminui a detecção do câncer em somente 1%. Não se sabe ainda se a retirada de 8 fragmentos de biópsia é um número ideal. Neste estudo a biópsia sextante deixou de fazer o diagnóstico em 20% dos casos. Norberg e colaboradores (1997), em trabalho prospectivo, avaliaram 112 pacientes que realizarão biópsia com retirada de 8 ou 10 fragmentos dependendo do tamanho da próstata. Neste protocolo todos os pacientes foram submetidos a 8 biópsias na zona periférica, sendo 4 em cada lóbulo. As biópsias foram realizadas no ápice, no centro, na base e lateralmente ao cento. Em próstatas que excediam 40 cm duas biópsias adicionais eram obtidas da zona de transição. Quando foi comparada a taxa de detecção de câncer do regime padrão de biópsia sextante com o regime de biópsia estendido, a taxa de detecção aumentou de 85% para 97%. Se fosse adicionada biópsia dirigida para a lesão ao regime de biópsia sextante a taxa de detecção aumentava para 93%. Como o carcinoma de próstata preferencialmente ocorre na zona periférica, parece lógico que amostras sistemáticas de biópsias devem ser retiradas focando principalmente esta zona. Stamey (1995), sugeriu que a biópsia padrão sextante deveria ser realizada mais lateralmente, sendo este procedimento vantajoso, por retirar amostras da zona periferia com extensão maior da região anterior (ANEXO 1, figura 11). Os trabalhos de Eskew e colaboradores (1997), Norberg e colaboradores (1997) e Stamey (1995) ensinam avaliar a utilidade de adicionar 4 biópsias adicionais na zona periferia (duas no lobo direito e 2 lobo esquerdo) acrescentando como rotina à biópsia sextante (ANEXO 1, figura 6, 7 e 8). Estas biópsias mais lateral na zona periférica são obtidas na região da base e região central da glândula somente, não sendo retirado na região do ápice por ser muito estreita. O estudo conduzido por Chang e colaboradores (1998), em 273 pacientes com EDR anormal e/ou PSA igual ou maior que 4, submeteu os pacientes à USTR sendo realizada biópsias sistematizada e diretamente na lesão. As biópsias sextante eram obtidas do lóbulo prostático no plano sagital no meio caminho entre a parede lateral e a linha media da glândula, sendo as biópsia realizadas na base no centro e no ápice da glândula. Biópsias mais laterais na

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zona periféricas foram obtidas na região da base e região central da glândula somente, não sendo retirado na região do ápice por ser muito estreita. A biópsia detectou câncer em 121 (43%) dos pacientes. A biópsia lateral na zona periférica aumentou a taxa de detecção do câncer em 14%. Dos 147 paciente com lesão suspeita na USTR foi encontrado câncer em 50% (74/147). A biópsia sextante de rotina detectou 76% dos cânceres (56/74) e a biópsia mais lateral na zona periferia detectou 80% (59/74). Quinze dos 74 pacientes (20%) tinham biópsia mais lateral na zona periférica positiva com biópsia sextante negativa. Biópsia prostática com retirada de 11 fragmentos Babaian e colaboradores (2001), em estudo prospectivo de 151 pacientes voluntários, em programa de detecção para câncer de próstata, com valores de PSA entre 2,5 e 4 ng/ml, realizaram biópsia com 11 fragmentos assim distribuídos: seis de biópsia sextante clássica, dois fragmentos laterais, dois fragmentos da zona de transição e um fragmento da linha mediana (ANEXO 1, figura 8). Em 37 (24,5%) dos casos estabeleceu-se o diagnóstico de câncer, sendo que a biópsia sextante diagnosticou 27 (73%) e as punções alternativas 10 (27%) casos adicionais. Este estudo detectou um aumento de 33% na taxa de detecção de câncer, sendo estatisticamente significante Biópsias sistemática com retirada de 10 a 12 fragmentos Gore e colaboradores (2001), comparando vários esquemas de punções, relataram que a retirada de 12 fragmentos (sextante clássica+ três fragmentos adicionais da borda lateral), quando comparada à biópsia sextante, aumentou o índice de detecção em 24,3%. Ravery e colaboradores (2000), estudaram 303 pacientes com PSA elevado e/ou toque suspeito, submetidos a biópsia prostática com coleta de 10 a 12 fragmentos, sendo seis oriundos de sextante clássica e os restantes da borda lateral da próstata, relataram que a biópsia estendida aumentou em 17% o diagnostico de câncer, quando comparada com a biópsia sextante. Também relataram diferença significativa quando compararam as técnicas de biópsias e o toque retal. No grupo com toque normal, a incidência de câncer foi de 29,6% e naqueles com toque suspeito, 56,7%. A biópsia estendida comprovou se melhor nos casos com toque retal normal, 30,3% versus 13,6% (p<0,05).

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Naughton e colaboradores (2000b), em estudo prospectivo e randomizado de 244 pacientes não conseguiram demonstrar, estatisticamente, que a biópsia de 12 fragmentos (sextante + três fragmentos adicionais na porção lateral da próstata) era superior a biópsia sextante, detectando, respectivamente, 26% e 27% (p=0,05) de tumores. Duas biópsias sextante consecutivas (12 fragmentos) Levine e colaboradores (1998), estudaram 137 pacientes. Relataram que em homens com doença não palpável, e com uma primeira série de biópsia negativa, uma nova série de biópsia com retirada de 6 fragmentos aumenta a detecção de câncer em 30%. Estes pesquisadores observaram apenas três complicações em 172 pacientes submetidos a duas biopsias sextante consecutivas (12 fragmentos), sendo que, em dois casos, houve retenção urinária por coágulos e em um, bacteremia. Todos tratados clinicamente, com resolução satisfatória do quadro.Foi confirmado por outros autores aumento de 23% a 26% na detecção de câncer ao ser repetida uma nova série de biópsia (Roehrborn et al., 1996; Ukimura et al., 1997). Em nosso meio Souza e colaboradores (2001), diagnosticaram câncer em uma segunda biopsia sextante em 42% dos pacientes. Ribeiro e colaboradores (2000), em estudo semelhante relataram tumor em 17% dos casos. Biópsia prostática em 5 regiões (mínimo de 13 fragmentos com média de 18) Vários investigadores têm prospectivamente avaliado sistematicamente novos regimes de biópsia com orientação baseada na população. Eskew e colaboradores (1997), realizaram a técnica sistemática de biópsia da próstata em 119 pacientes e comprovaram que a retirada sistematizada de fragmentos de biópsia (mínimo de 13 fragmentos com média de 18) de 5 regiões da próstata, onde se adiciona ao método sextante (zona 2 e 4) um número adicional de retirada de fragmentos que deve ser feita no meio (zona 3) e na região lateral da próstata (zona 1 e 5), aumenta em 35% quando comparada com o método sextante a detecção precoce do câncer da próstata (ANEXO 1, figura 6 e 7). Dos 119 pacientes estudados 48 (40%)

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tinham câncer na biópsia , 17 (35% dos cânceres detectados) foram detectados na região 1, 3 e 5, sendo que, chama a atenção que somente dois cânceres foram detectados na região 3. Deste modo, o aumento da detecção do câncer com esta técnica se esta associada a aumento do numero de biópsia retirada da região mais lateral da próstata. Em relação às complicações estes investigadores relatam 80% de hematúria macroscópica, a qual eles atribuem a biópsia realizada na região 3 a qual provavelmente a agulha penetrou a uretra. Eskew e colaboradores (1997) concluíram que a técnica de biópsia em 5 regiões diminui o taxa de resultados falso negativo em 35% Técnica de biópsia prostática por saturação (14 a 45 fragmentos) Stewart e colaboradores (2001), empregaram a técnica de biópsia por saturação para avaliar 224 pacientes que previamente tinham diagnóstico negativo pela biópsia sextante e indicação persistente de repetir a biópsia. A biópsia por saturação foi realizada com anestesia geral, anestesia regional ou sedação endovenosa.. Uma media de 23 fragmentos (14 a 45) foi obtida durante a sessão de biópsia. Foi encontrado câncer em 34% dos pacientes que realizaram esta técnica. O tempo médio entre a primeira biópsia sextante negativa para a biópsia de saturação positiva foi de 2,4 anos. Torna-se interessante, os resultados encontrados neste estudo, quando comparado com a técnica das 5 regiões, que detectou 38,4% de câncer em pacientes que tinha previamente biópsia sextante negativa (Matlaga et al., 2003).

2.11 Quando repetir a biópsia

Determinar qual paciente é um candidato apropriado para repetir a biópsia após um resultado inicial negativo continua sendo objeto de muita investigação. Uma coleção de dados de 6 series publicada entre 1962 e 1975 revelaram uma significante taxa de resultado falso negativo (13%) quando é realizada a biópsia da próstata.(Fortunoff, 1962; Ostroff et al., 1975). Mais recentemente Fleshner e colaboradores (1997), mostraram que após um primeiro grupo de biópsia sistematizada e randomizada, a taxa de resultado falso negativo é tão alta como 30%. Keetch e colaboradores (1994), demonstraram que a chance de diagnosticar câncer em pacientes com toque normal e PSA entre 4 e 20 ng/ml é de aproximadamente 25%. Uma segunda biópsia sextante, de 427 homens em que a primeira resultou negativa,

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diagnosticou, adicionalmente, 19% de tumores. Roehrborn e colaboradores (1996), em estudo semelhante detectaram câncer em 23%. Applewhite e colaboradores (2002), usando a técnica de biópsia em 5 regiões em uma população que repetiu a biópsia encontraram uma taxa de 38,4% de biópsias positivas em pacientes que previamente haviam sido submetidos à biópsia sextante. Babaian e colaboradores (2000), relataram o resultado de biópsias que foram repetidas com a retirada sistemática de 11 fragmentos em uma população de 277 homens, tendo sido encontrada uma taxa de 29% de câncer nesta população. Borboroglu e colaboradores (2000), em sua experiência com a técnica de biópsia extensiva com retirada em média de 22,5 fragmentos, em pacientes que previamente tinham sido submetidos à biópsia sextante um resultado de 30% de detecção de câncer. Djavan e colaboradores (2000), quando realizaram uma nova biópsia em pacientes com PSA entre 4 a 10 ng/ml encontraram uma taxa de 10% de paciente com câncer, sendo esta taxa menor quando comparada com outros trabalhos, sendo que a explicação pelos autores para esta ocorrência foi a técnica de biópsia empregada, e o fato da segunda biópsia ter sido realizada somente 6 meses após a primeira. A indicação para ser repetida a biópsia incluiu uma serie de suspeitas clinica com: 1)Diminuição da relação PSA livre/PSA total (<0,15 – 0,30); 2)- aumento da velocidade do PSA>0,75 ng/ml/ano (Djavan et al., 2000; Fowler et al., 2000). 3)- identificação de neoplasia intraepitelial (PIN) de alto grau na primeira biópsia (Brawer et al., 1991; Kamoi et al., 2000). 4)- identificação de atipia em biópsia prévia. Esta bem demonstrada que a presença de PIN de alto grau tem um alto valor preditivo para carcinoma da próstata em biópsia subseqüente. Dados atuais sugerem que 27% a 79% dos pacientes com PIN de alto grau em biopsia prévia podem desenvolver adenocarcinoma da próstata. Rosser e colaboradores (1999), demonstraram uma taxa de 33% de detecção de câncer em nova biópsia realizada em 5 regiões, em pacientes com PIN de alto grau. O estudo de Brawer e colaboradores (1991), demonstrou que quando PIN de alto grau era detectado em áreas de lesão hipoecoica uma nova biópsia em todos os paciente (10 de 10) tinham doença maligna ao ser repetida a biópsia. Ellis e Brawer (1995), relataram 100% na taxa de detecção do câncer (5 de 5) em nova biópsia em área previamente documentada com tendo PIN de alto grau. É interessante que repetidas biópsias permaneciam negativas em todos os pacientes (9 de 9) com PIN de baixo grau. Histologicamente o PIN de baixo grau (displasia moderada) é

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extremamente difícil de ser distinguido de hiperplasia benigna da próstata. Com resultado muitos acreditam que o PIN de baixo grau não deveria ser incluído no relatório do urologista, pois pode causar “bias” induzindo a realização de biópsias não necessárias. PIN de alto grau é identificado em aproximadamente 9% das biópsias, com uma variação de 4 a 20% (Bostwick, 2004). A detecção de CaP em biópsia repetida é aproximadamente 30%, e pode alcançar 75% quando mais que 3 fragmentos contem a lesão na primeira biopsia. O encontro de atipia em biópsia prévia confere um alto risco de câncer em biópsia subseqüente.O encontro de glândulas morfologicamente atípicas é insuficiente para um diagnóstico definitivo de adenocarcinoma por ausência de critérios citológicos para estabelecer o diagnostico de CaP (Iczkowski et al, 1997). O termo conhecido como ASAP (“atypical small gland proliferation”) foi

originalmente usado por Iczkowski e colaboradores (1997) e se refere a um foco tumoral pequeno que desaparece em outros níveis de seção, não sendo consensualmente usado (Srigley, 2004). Alguns autores usam o termo ‘focos de glândulas atípicas” ao se referir a estrutura acinar suspeita contendo parâmetros morfológicos não definitivos para o diagnóstico de carcinoma. A incidência deste diagnóstico é de 5% e a detecção de adenocarcinoma em biopsia repetida é de 50% (Alvarez-Alvarez et al, 2000). ASAP não é uma entidade distinta, mas um tumor marginalmente alcançado pela biopsia ou uma da muitas condições que imitam câncer. A incidência varia de 1,5 a 5,5%, sendo diagnosticado CaP em 60% quando a biópsia é repetida (Epstein e Potter 2001). Chan e Epstein (1999), relataram encontro de câncer em 49% dos pacientes com diagnóstico de atipia em biópsia prévia ao ser repetida a biópsia. Park e colaboradores (2001), de modo semelhante relataram que 45% dos pacientes com atipia em biópsia prévia tiveram diagnostico de câncer quando foi realizada uma nova biópsia. Leite e colaboradores (2005) avaliaram a incidência do diagnóstico da PIN e ASAP em 1420 biópsias. ASAP foi diagnosticado em 26 (1,8%), PIN em 142 (10%) e PIN + ASAP em

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40 (2,8%). A biópsia foi repetida em 98 pacientes, sendo que 16 (61,5%) tinha diagnóstico de ASAP, 53 (37,3%) PIN e 29 (72,5%) PIN + ASAP. Foi feito diagnostico de CaP em 7 (43,8%) com diagnóstico prévio de ASAP, em 7 (13,2%) com PIN e em 12 (41,4%) dos casos de PIN + ASAP. O intervalo médio para ser repetida a biopsia foi de 299,6 dias. Porem, a partir do abandono da técnica sextantes e com aumento do número de fragmentos nas biópsias iniciais, o índice de CaP associado ao PIN de alto grau vem se reduzindo em algumas séries (Leite et al, 2005). Quando realizamos estas re-biópsias devemos considerar alguns fatores: As maiores chances de acerto ocorrem entre a primeira e segunda biópsias. Alguns autores recomendam não realizar mais exames após uma terceira biópsia negativa. Porem, em casos de forte suspeita clínica, pode-se ser mais agressivo: Stewart e colaboradores (2001) realizaram biópsia de saturação, sob anestesia em 224 pacientes, com remoção de 23 fragmentos em média, e atingiram o total de 34% de diagnóstico de CaP (48 pT2 e 4pT3). Nesta série, 31% das quartas biópsia e 20% das quintas biópsias foram positivas. As novas biópsias devem interessar áreas que habitualmente não são biópsiadas num primeiro exame. Deve-se recolher fragmentos adicionais das regiões látero-laterais da próstata e incluir fragmentos da zona de transição. Em próstata de grandes volumes (>30-40g), devese interessar mais fragmentos da zona de transição, principalmente na região anterior à uretra e nas regiões peri- uretrais, tanto no ápice como na base da glândula (Djavan et al, 2002; Chang et al., 1998a; Chang et al., 1998b).

2.12 Complicações e Morbidades pela biopsia transretal da próstata
A biópsia sextante é um procedimento bem tolerado e seguro (Aus et al., 1993; Naughton et al., 2000a). Pequenas morbidades são comuns embora complicações maiores que requerem hospitalização são raras (< 1%) (Sohlberg et al., 1991; Aus et al., 1993). Complicações severas incluem relato de septicemia com morte (Brewster et al., 1993) e desencadeamento de reflexo vaso-vagal com convulsão em um caso de uma série de 77 pacientes submetidos à biópsia (Rodriguez e Terris, 1998). Acredita-se que as complicações ocorram em cerca de 5% dos pacientes submetidos à biópsia transretal da próstata, mas estas costumam ser de pequena monta e em menos de 1% dos pacientes necessitam de tratamento.

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As complicações mais comuns após USTR com biópsia são a hematuria (14% a 58%), hemospermia (6% a 28%) e sangramento retal (21% a 37%). Hematuria persistente com duração de 3 a 5 dia tem sido observado em 50% dos pacientes (Rodriguez e Terris, 1998). Apesar da incidência de sangramento retal e hemospermia ser alto em pacientes submetidos a retirada de 12 fragmentos não houve uma diferença visível significante quando comparada a morbidade em pacientes submetidos a retirada de 6 fragmentos de biópsia (Naughton et al., 2000a). Embora raro pode ocorre dificuldade para urinar e dor ou desconforto pélvico ou abdominal (ou ambos). Felizmente, as infecções como complicação pela biópsia da próstata são raras, sendo relatado por Rodriques e Terris (1998), uma taxa de 2,5%, tendo sido tratado os pacientes sem internação e não tiveram seqüelas. Bacteriuria assintomática e bacteremia transitória são comuns após USTR com biópsia com incidência de 20% a 53% e 16% a 73% respectivamente (Lindert et al., 2000). Entretanto estes encontros ocorrem em pacientes que não receberam antibióticos antes do procedimento. Várias revisões de análise revelam que 129 diferentes antibióticos e 48 tipos diferentes de dosagem e regime de duração são prescritos (Sieber et al., 1997; Taylor e Bingham, 1997). Determinar o tempo e a duração do uso de antibiótico é um assunto controverso. Poucos estudos citam o uso do antibiótico antes do procedimento (Gilad et al., 1999; Shandera et al., 1998) enquanto outros recomendam o uso do antibiótico pós-procedimento ( Rodriguez e Terris, 1998; Kraklau e Wolf, 1999). A literatura sugere que o uso de um curso prolongado de antibiótico (pelo menos por 4 dias) diminui a taxa de infecção após biópsia transretal da próstata relatando uma taxa de infecção entre 0% a 0,8% (Sieber et al., 1997; Kraklau e Wolf, 1999). Sieber e colaboradores (1997), em uma revisão prospectiva de 4.439 pacientes tratados com ciprofloxacino duas vezes por dia, iniciado um dia antes da biópsia e continuando por um total de 8 doses, relataram uma taxa de infecção de 0,1%, sendo que somente três pacientes necessitaram de internação para uso de antibiótico parenteral.

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Apesar do uso profilático de antibiótico nenhum estudo prospectivo cego controlado foi conduzido para determinar a necessidade do uso de antibiótico profilático, da duração do tratamento ou da escola do regime de antibiótico. Adicionalmente apesar do uso profilático de antibiótico, devemos lembrar que a taxa de infecção é baixa. Analisando estes fatos devemos avaliar o custo e beneficio na escolha de um antibiótico e. determinar a duração do tratamento. A baixa taxa de infecção neste procedimento não justifica o uso de antibiótico parenteral e de tratamento prolongado, devendo ser reservado para pacientes de alto risco. Adicionalmente ao uso de antibiótico alguns autores sugerem uma variedade de técnicas para limpeza do intestino enquanto outros acham que o enema não é necessário (Sharpe et al., 1982; Vallancien et al., 1991). Em uma avaliação dos métodos de preparo dos pacientes o enema é usado por 85% dos urologistas entrevistados (Shandera et al., 1998). Vallancien e colaboradores (1991), sugerem que o enema aumenta a taxa de complicação por infecção após a biópsia da próstata. Em sua série não randomizada 3 de 15 (20%) dos pacientes que receberam enema desenvolveram febre após a biópsia da próstata comparado com 4 de 44 (9%) dos pacientes que não receberam enema. A maioria dos autores, entretanto, descreve que a utilização do enema reduz significantemente a taxa de semeadura da bactéria (Sharpe et al., 1982; Lindert et al., 2000). Em uma das primeiras séries relatada de biópsia da próstata transretal Grabstald e Elliot (1953), realizaram uma completa preparação do intestino antes do procedimento. Brown e colaboradores (1981), encontraram que 69% dos seus pacientes que não receberam enema com povidine antes da biópsia da próstata desenvolveram bacteremia, enquanto somente 19% desenvolveram bacteremia se o enema era administrado. Melekos (1990), publicou resultado semelhante com uma incidência de 35,5% sem enema, que caiu para 17% com a administração de enema com povidine antes da biópsia. Rees e colaboradores (1980), encontraram uma redução da bacteremia após biópsia da próstata de 76% entre os pacientes que não realizaram nenhum tipo de limpeza retal para 17% entre aqueles que receberam enema de fostato seguido de sufusão do reto com povidine. Eles concluíram que o enema de fosfato sozinho era inadequado par o preparo antes do procedimento, porem nenhum grupo deste estudo recebeu somente enema com fostato. Sharpe e colaboradores (1982), trabalhando em uma hipótese similar (enema de fosfato sozinho ser insuficiente), avaliaram a incidência de bacteremia após a administração de enema

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de fosfato seguida de uma solução salina ou de povidine antes da biópsia. Não foi encontrada nenhuma diferença estatística, porem, nenhum grupo controle do estudo recebeu somente enema de fosfato. Mais recentemente Shandera e colaboradores (1998), avaliaram um grande grupo de paciente que receberam enema de fosfato e fluoroquinolona e encontraram uma baixa taxa de complicação pós-biópsia. Este estudo, entretanto, também falhou por não incluir grupo controle. Lindert e colaboradores (2000), encontraram que o enema com fosfato reduz significantemente a bacteremia pós-biópsia e é um produto barato, facilmente adquirido e facilmente administrado. Pouco consenso existe, entretanto, de qual é o melhor regime de antibiótico profilaxia. Embora alguns estudos tenham mostrado que a biópsia da próstata é bem tolerada, outros relatam uma significante experiência dolorosa, necessitando anestesia se o procedimento for repetido (Irani et al., 1997; Crundwell et al., 1999). Estudos com bloqueio do nervo periprostático (Soloway e Obek, 2000) e lidocaina intraretal (Issa et al., 2000) tem relatado que a anestesia local fornece um alivio significante da dor. Existe também preocupação da associação da dor com a retirada de um numero maior de fragmentos. Naughton e colaboradores (2000a), não encontraram diferença no relato de dor em pacientes submetidos a 6- vs. 12 fragmentos de biópsia com agulha. A biópsia transretal associa-se a uma incidência de complicações sépticas, que surgem em 8 a 25% dos pacientes. Cerca de 70% dos pacientes evidenciam hemoculturas positivas, mas manifestações clínicas surgem em apenas alguns destes casos. Outras complicações como hemospermia, hematúria grave e retenção urinária, são observadas, respectivamente, em 85, 20 e 10 % dos pacientes e têm sempre evolução benigna (Srougi, 1999). Stewat e colaboradores (2001), em estudo onde foi retirado até 45 fragmentos de biópsia relatam complicações em 27 (12%). Desses, ocorreu bacteremia em um caso, hematúria em 12 (5%) e retenção urinária em dez (4,5%). Naughton e colaboradores (2000a), não encontraram diferença significante na morbidade ou na dor provocada pelo procedimento, quando comparou a retirada de 6 com 12 fragmentos de biópsia.-

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Concordando que biópsia com maior número de fragmentos não aumenta a incidência de complicações graves, Borboroglu e colaboradores (2000), em estudo de 57 pacientes submetidos a biópsia prostática com número variável de fragmentos, média de 22,5 (de 15 a 31), relataram complicações em 7 (12%). Desses, seis (10%) ocorreu retenção urinária tratada com cateterismo por 72 horas. Em um, sangramento retal limitado. Nenhum caso de hematúria importante.

2.13 Diagnóstico histológico.
Quando existe a suspeita de câncer da próstata o diagnóstico é confirmado através do exame histopatológico da amostra de tecido obtida por biópsia com agulha. Na patologia das neoplasias da próstata vamos considera três itens: 1- Neoplasia Intra-Epiteliais ("prostate intraepithelial neoplasia"- PIN); 2- Hiperplasia Adenomatosa Atípica ou Hiperplasia de Pequenas Glândulas; 3- Carcinoma Prostático. Neoplasias Intra-Epiteliais A neoplasia intraepitelial prostática (PIN) é uma lesão na próstata caracterizada por atipia que não é considerada câncer, porém acredita-se ser precursora dessa doença (Srigley, 1988). Baseados nos achados histológicos foram caracterizados três graus de PIN: graus I, II e III. A PIN é dividida em PIN-1 (displasia leve), PIN-2 (displasia moderada) e PIN-3 (displasia grave) (Ayala et al., 1993). A maioria das autoridades médicas acredita que a PIN-1 não apresenta risco elevado de desenvolvimento subseqüente de câncer, enquanto a PIN-2 e PIN-3 são associadas a uma incidência de 30-50%de câncer em biópsias subseqüentes (Oyasu et al.,1986; Kovi et al., 1988). Outros processos benignos da próstata podem ser confundidos com PIN graus II e III: (hiperplasia de células basais e hiperplasia cribiforme de células claras) (Ayala et al., 1993).

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Como a PIN de grau elevado (II e III) não causam um valor elevado do PSA, várias biópsias são necessárias para descartar a possibilidade de câncer nesses pacientes. Se uma segunda biópsia não revelar a presença do câncer, os pacientes são acompanhados com extrema cautela a cada seis meses, ao invés de a cada ano, com o propósito de observar a taxa de alteração do nível de PSA, assim como o valor absoluto desse antígeno. Em resumo, a PIN, ou neoplasia intraepitelial prostática, é um tipo de atipia, e não de câncer, que pode ser detectada através de biópsia prostática, mas que em sua forma moderada ou grave acredita-se ser precursora do carcinoma de próstata, justificando um acompanhamento em geral mais minucioso do que os simples exames anuais e testes de PSA. Repetidas biópsias são indicadas, assim como medições do nível de PSA pelo menos a cada seis meses para determinação da velocidade ou taxa de variação desse nível no tempo (Troncoso et al., 1989). Hiperplasia Adenomatosa Atípica ou Hiperplasia de Pequenas Glândulas A segunda lesão pré-maligna da próstata é a hiperplasia adenomatosa atípica ou hiperplasia de pequenas glândulas. Em 1988, Srigley chamou atenção para este achado relativamente comum em ressecção transuretral da próstata, o que indica origem na zona de transição, onde o adenocarcinoma prostático é menos comum, concluindo que esta entidade está mais relacionada com hiperplasia prostática. Em 1994, Jones e Young chamaram a atenção para a fraca relação entre a hiperplasia adenomatosa atípica e o adenocarcinoma da próstata, enfatizando também a dificuldade de diagnóstico diferencial com adenocarcinoma bem diferenciado. O encontro de atipia na biópsia prostática confere um alto risco de câncer em biópsia subseqüente. Cha, e Epstein (1999) recentemente relataram que 49% dos pacientes com atipia em biópsia inicial foi encontrado câncer em biopsia subseqüente. Park e colaboradores (2001) de modo semelhante relataram 45% de taxa de biópsia positiva em homens que previamente tinham diagnóstico de atipia. Ainda não é conhecido quanto tempo deve ser repetida a biópsia após o paciente ter diagnóstico de neoplasia intraepitelial de alto grau ou atipia glandular, porem, tem sido sugerido que estes pacientes devem repetir a biópsia em um intervalo de 3 a 12 meses, com retirada de múltiplos fragmentos (Iczkowski e Bostwick, 1999).

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Carcinoma Prostático Se levarmos em conta os carcinomas incidentais, encontrados em prostatectomia, ou os latentes, encontrados em necropsias, o carcinoma prostático torna-se o mais freqüente no sexo masculino (Branch, 1989). Mais de 95% das neoplasias da próstata são representadas pelos adenocarcinomas e o restante compreende casos de sarcomas, carcinoma epidermóide e carcinoma de células transicionais. (Srougi, 1999). O grau histológico dos adenocarcinoma da próstata constitui um importante fator prognóstico correlacionando-se com o comportamento biológico do tumor e a sobrevida do paciente (Gleason, 1977). Como os tumores da próstata são bastante heterogêneos sob o ponto de vista histológico, com áreas de maior e menor diferenciação, a graduação histológica da neoplasia é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia. Várias foram as classificações de carcinoma prostático, tentando correlacionar os achados histológicos com a evolução da neoplasia. Dessas classificações, as mais citadas são as de Gleason (Gleason, 1977 e 1992) e Mostofi (Mostofi e Price 1973; Mostofi et al., 1980). Vamos nos ater à classificação de Gleason por ser mais utilizada em nosso meio, que valoriza principalmente o padrão glandular e a relação entre as glândulas e o estroma prostático. (Gleason, 1977). A classificação de Gleason foi feita em uma revisão de 270 casos de carcinoma prostático do Minneapolis Veterans Administration Hospital, estudados pelo V.A. Cooperative Urological Research Group (VACURG) (Gleason e Melinger, 1974). Há muita confusão em torno da escala de Gleason, já que patologistas, urologistas e oncologistas baseiam-se para suas avaliações tanto no grau de Gleason como na pontuação ou soma de Gleason. Os autores basearam-se na capacidade de diferenciação glandular e nos padrões de crescimento da neoplasia, incluindo a infiltração do estroma subjacente e elementos glandulares normais. Dessa maneira, os carcinomas foram classificados em cinco padrões, sem levar em conta as características citológicas do tumor.

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Como a maioria dos tumores mostrou mais de um padrão, o grau inclui a predominância do padrão primário e do padrão secundário. Os graus foram designados pelos números de 1 a 5, e o somatório de dois graus nos dá o escore definitivo de Gleason, sendo que o grau que predomina aparece em primeiro lugar na soma. Por exemplo, se a neoplasia mostrou predominância dos graus 2 e 4, o somatório seria grau 6 (2+4), No caso de neoplasias que mostram predominância de um mesmo grau, o somatório seria desse grau; por exemplo, se a predominância for do grau 2 no material examinado, o somatório seria (2+2) Para fins de uniformidade, os padrões primário e secundário recebem a mesma nota. As somas de Gleason variam de um nível mínimo de 2 (1+1) até 10 (5+5). Por exemplo, se a neoplasia mostrou predominância dos graus 2 e 4, o somatório seria grau 6 (2 + 4). Qualquer soma ou pontuação de Gleason maior ou igual a 7 implica que provavelmente uma das notas de Gleason é 4, indicando um prognóstico relativamente desfavorável. Portanto, pessoas com uma soma ou pontuação de Gleason inferior a 7 apresentam melhor condição do que aqueles com pontuação ou soma de Gleason superior a 7. As contagens finais 2-6 são consideradas de baixo grau e as 7-10, de alto grau.

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Com base nos critérios acima mencionados, teríamos os seguintes graus de classificação de Gleason:

Grau 1

Gleason (muito bem diferenciado) - prevalecem glândulas de tamanho mediano, redondas e uniformes na forma e no diâmetro, compactas ("back to back"). As margens da neoplasia são bem definidas. (bem diferenciado) - as glândulas são bem diferenciadas, mas com variações na forma e no volume. O espaço entre os ácinos glandulares é maior e variável, em geral mais que o diâmetro de uma glândula. O epitélio glandular pode mostrar mais de uma camada, e o padrão cribiforme aparece raramente. As margens do tumor são menos definidas do que as do grau 1, com ácinos neoplásicos circundando ou substituindo lóbulos normais adjacentes, mas sem infiltração do estroma adjacente por glândulas abortivas ou fileiras celulares. (moderadamente diferenciado) - a variação arquitetural é variável e pode mostrar glândulas bem diferenciadas, aspecto cribiforme (glândula dentro de glândula) e massas e cordões ocasionais, sempre com alguma diferenciação glandular. As margens do tumor são pouco definidas, com penetração difusa do estroma adjacente por pequenas glândulas abortivas em cordões celulares. Este grau mostra 3 subgraus: 3 A - ácinos neoplásicos de tamanho médio, forma irregular com bordas infiltradas; 3 B - semelhantes ao 3 A, mas com glândulas muito pequenas, sem formação de cordões celulares; 3 C - padrões papilíferos, cribiformes e glandulares, com blocos celulares, sem necrose. (pouco diferenciado) - caracteriza-se por massas glandulares fusionadas ou em blocos de células grandes, poligonais, claras (hipernefróides, semelhantes ao carcinoma renal). A neoplasia tem limites imprecisos e infiltra o estroma difusamente. Este grau apresenta dois subgraus: 4 A - glândulas pequenas, médias e grandes, formando cordões ou cadeias, com infiltrações de estroma subjacente por massas glandulares; 4 B - semelhantes ao 4 A, mas com mais células claras, semelhantes ao hipernefroma. (pouco diferenciado) - a diferenciação glandular é mínima ou ausente e as células formam massas e cordões. A neoplasia infiltra o estroma adjacente, formando blocos, cordões e células isoladas. Dois subgraus são caracterizados: 5 A - padrões cribiformes e papilíferos, circundados por blocos de células neoplásicas; mais sólido que no subgrau 3 C, com necrose central; 5B - adenocarcinoma formado por blocos e cordões celulares.

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A classificação de Gleason tem suas limitações, como toda classificação. Depende de um método bastante subjetivo, podendo variar a graduação de patologista para patologista. O próprio autor, revendo seu próprio material, encontrou discordância de graus. Outro problema consiste na aplicação da classificação de Gleason em biópsias por agulha. Em 45 a 50% dos casos, os graus encontrados são mais baixo que aqueles verificados em espécies cirúrgicos de um mesmo material. Apesar das limitações, a classificação de Gleason mostra farta correlação entre o grau e a evolução da neoplasia. Os carcinomas bem diferenciados (graus 1 e 2) são de evolução lenta, os moderadamente diferenciados (graus 4 e 5), de evolução rápida (Gleason, 1977). O grau histológico dos adenocarcinoma da próstata constitui um importante fator prognóstico, relacionando-se ao comportamento biológico do tumor e à sobrevivência do paciente (Srougi, 1999). Outros parâmetros histológicos, como ploidia nuclear, avaliada pela citometria óptica ou de fluxo, e a pesquisa de marcadores histológicos com o antígeno Ki-67 também têm sido investigados quanto à possibilidade de fornecerem indícios sobre a agressividade tumoral (Bettencourt et al., 1996). Enquanto a classificação de Gleason é baseada em arranjo arquitetural, a de Mostofi e colaboradores é baseada no grau da anaplasia nuclear (graus nucleares 1, 2, 3) e na diferenciação glandular, com adenocarcinomas bem, moderadamente e pouco diferenciados, e indiferenciados, numericamente designados por números de 1 a 4 (Mostofi et al.,1980). Os dois parâmetros de Mostofi podem ser usados de forma isolada ou combinados e junto com o estágio clínico, têm dado bom índice de prognóstico (Saldanha, 1994). Nem sempre o diagnóstico de adenocarcinoma prostático é feito com facilidade. Um achado que pode facilitar muito o patologista é a infiltração da bainha neural e a invasão de parede vascular, quando a neoplasia é bem diferenciada (Mostofi et al., 1980). No caso de adenocarcinoma moderadamente ou pouco diferenciado, os critérios de anaplasia nuclear e infiltração do estroma prostático facilitam o diagnóstico. Com o advento da imuno-histoquímica (imunoperoxidade), os diagnósticos de adenocarcinoma da próstata são feitos com mais segurança e facilidade (Stein et al., 1982). O

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marcador mais utilizado pelo patologista é o PSA, por ser o mais sensível, bem evidenciado nos adenocarcinomas bem diferenciados e já menos evidenciável nos poucos diferenciados. Outros dados importantes, que devem ser fornecidos ao urologista são o volume e a localização do tumor.O volume deve ser avaliado sempre que é encontrado adenocarcinoma em produto de ressecção endoscópica de próstata. Quando equivale a 5% ou menos do material examinado, corresponde ao estágio A1; quando mais de 5%, ao estágio A2. O estágio A1 é considerado insignificante e não requer tratamento posterior, já o estágio A 2 necessita de algum tipo de tratamento (Mostofi et al., 1980). Em relação aos espécies de prostatectomia radical, todos os parâmetros já discutidos devem ser enumerados, tais como: volume do tumor, grau histológico, embolização, neoplásica, infiltração da bainha neural e margens prostática e uretral de ressecção cirúrgica. Como já foi sugerido, embolização neoplásica, a infiltração da bainha neural e o alto grau histológico caracterizam mau prognóstico e são as vias de disseminação neoplásica. A ausência de embolização ou de infiltração da bainha neural em tumores de grau histológico baixo caracterizam melhor prognóstico. No que diz respeito às margens de ressecção cirúrgica, o assunto é discutível, pois o patologista pode informar se a neoplasia se estende ou não até a margem prostática, e na primeira hipótese nunca pode afirmar que ultrapassa esta margem. Já a margem uretral comprometida é importante por requerer conduta cirúrgica mais ampla (Cerri et al., 1996). Em termos prognóstico, o volume do tumor deve ser associado com o grau histológico de Gleason, sendo de pior prognóstico os tumores volumosos e com grau muito alto, e de melhor prognóstico , o contrário (Cerri et al., 1996).

2.14 Classificação TNM do estadiamento do câncer da próstata
O diagnóstico precoce do câncer de próstata sofreu revolução nos últimos anos. Atualmente os métodos de imagens e os marcadores bioquímicos permitem diagnosticar estes tumores e definir seu estadiamento com muito mais exatidão. Os sistemas de estadiamento do câncer de próstata devem ser meticulosamente observados, uma vez que definem condutas

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terapêuticas diversas. Os mais utilizados são os Whitmore modificado por Jewett, que divide os estádios por letras A, B, C e D (ANEXO 2), e a classificação do American Joint Committee for Câncer (AJCC) que emprega o sistema TNM (tumor, linfonodos, metástases) da União Internacional Contra o Câncer (UICC) (ANEXO 3) (Kim e Grayhack, 1996; Montie et al., 1996). Para o estadiamento clínico são necessários o exame físico, métodos de imagem que avaliem o tumor primário e os linfonodos, provas bioquímicas, e em alguns casos, cintilográficas que avaliem doença metastática. O estadiamento completo pode incluir a análise patológica dos linfonodos pélvicos. De forma genérica, o estádio A de WhitmoreJewett representa tumores impalpáveis ao toque retal, que corresponderia aos estádios T1 da classificação TNM; os de estádio B seriam tumores palpáveis, clinicamente limitados à glândula correspondentes aos T2; os de estádio C apresentariam extravasamento capsular e invasão local, correspondendo aos T3 e T4; os tumores de estádio D de Whitmore-Jewett seriam relativos aos estádios com N+ ou M+ (Comprometimento de linfonodos ou metástases à distancia) (Kin e Grayhack, 1996; Wheeler, 1996).

2.15 Novas Perspectivas
Perspectivas de novos marcadores Novos marcadores do câncer prostático estão sendo continuadamente pesquisados e podem permitir incrementos na especificidade do diagnóstico de câncer através do PSA Dentre estes, a calicreína glandular humana (hK2) tem suscitado interesse. A hk2 é da mesma família de proteases séricas que o PSA, apresentando cerca de 80% de homologia com o mesmo. Também é produzida no epitélio prostático, sofre regulação androgênica e pode ser dosada no fluido seminal e no plasma podendo formar complexos com ∝-2-macroglobulina e ∝-1- antiquimotripsina. Resultados preliminares têm demonstrado que a hk2 pode fornecer incrementos na especificidade do diagnóstico de neoplasia em pacientes com PSA baixo (2 a 6 ng/ml) e porcentagem de PSA livre entre 10 a 25%. Em pacientes com PSA de 2 a 20,0 ng/ml, poderia ser utilizada em conjunto com PSA para ajudar a diferenciar entre neoplasia e doença benigna (Carvalhal, 1999).

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Os fatores de crescimento similares à insulina (IGF) têm atividade mitogênica e antiapoptótica sobre o epitélio prostático normal e patológico. Produzidos pelo fígado e por vários tecidos, os IGFs e a proteínas envolvidas no seu transporte (IGBPs) têm sido relacionados ao desenvolvimento de câncer prostático. Em estudo comparativo de 51 pacientes com câncer prostático, 52 pacientes com hiperplasia (HPB) e 52 controles, Mantzoros e colaboradores (1997), verificaram uma maior concentração de IGF-1 em relação aos pacientes com HPB e aos controles. Em estudo utilizando dados do Physicians Health Study, Chan e colaboradores (1998) verificaram que níveis pré-diagnóstico de IGF-1 estavam associados ao desenvolvimento de câncer em pacientes seguidos por até 10 anos e sugeriram que níveis elevados de IGF-1 poderiam funcionar como marcadores precoces, identificando homens com maior predisposição de desenvolver a doença e submetendo-os a rastreamentos mais freqüentes. A descoberta de novos marcadores séricos, aliada aos avanços previstos no mapeamento genético, certamente serão os alicerces de uma nova era no diagnóstico precoce do câncer prostático em futuro próximo (Carvalhal, 1999). Um Recente estudo chinês com 3940 indivíduos submetidos a rastreamento para CaP detectou 1% de câncer, sendo que 29,3% dos pacientes submetidos à biópsia tinham CaP (42 homens, do total de recrutados). Neste estudo avaliou-se as concentrações de Zinco (Zn). Os indivíduos com baixo níveis séricos de Zn (40 a 60 ng/ml) tiveram uma razão de chances 5 vezes maior de apresentar CaP em relação aos indivíduos com Zn circulante normal. Nos pacientes com PSA na zona de transição (4 a 10 ng/ml), a dosagem de Zn atingiu a maior área sob a curva ROC (73%), superando o PSA livre/total (62,7%) e o PSA total (56,7%). Sugeriu-se que o CaP reduz o zinco circulante no sangue periférico e talvez sua dosagem possa auxiliar o diagnóstico de paciente nesta área de dúvida diagnóstica (Li et al., 2005). Novos métodos de avaliação da próstata por imagem Os métodos mais difundidos para a detecção precoce do carcinoma prostático são o EDR, PSA e a ecografía transretal. Nos dias atuais a USTR com escala cinza é a ferramenta de imagem mais utilizada para guiar a biópsia da próstata. Infelizmente quando usada sozinha a USTR não é suficientemente confiável para se fazer o diagnóstico ou estadiamento do câncer da próstata. O valor preditivo positivo destes métodos são muito reduzidos (entre

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29% e 42%) (Chodak,1986; Shinohara et al., 1989b). A prática habitual exige a realização de uma ou varias biópsias e a análise histológica dos vários tecidos suspeitos. Este procedimento é doloroso e incomoda o paciente, alem de apresentar riscos de hemorragia e infecção.A necessidade de realizar várias biópsias se deve a dificuldade de estabelecer quais são as zonas mais suspeitas. Outras técnicas alternativas à ecografía transretal para a aquisição de imagens da próstata, possivelmente mais ricas em informação relevante para o diagnóstico tem sido utilizada em alguns serviços. O desenvolvimento de novas tecnologias de ultra-som (como a imagem do Doppler colorido) e o uso de agentes de contraste podem aumentar a eficácia da USTR. Outras técnicas inovadoras como a ressonância magnética, espectroscopia e elastrografia podem num futuro melhorar a investigação por imagem do câncer da próstata (el-Gabry et al., 2001). A imagem do Doppler colorido (“Color Doppler Imaging” - CDI) normal da glândula prostática mostra um padrão simétrico de cor fraca ou ausente (Rifkin et al., 1991e 1993). O raciocínio de se usar o Dopller ultra-som na investigação do câncer da próstata é detectar um padrão vascular anormal observado em tecido prostático maligno (Fregene et al., 1993; Bigler et al., 1993). Newman e colaboradores (1995), correlacionaram o CDI com os resultados de encontro histológico retirado de locais específicos de fragmentos de biópsia transretal. O CDI tem sensibilidade de 49%, especificidade de 93% e valor preditivo positivo de 62%. Uma zona focal hipervascularizada periferia no CDI esta associada com aumento da probabilidade de câncer da próstata ou de processo inflamatório, e freqüentemente estas alterações não são visíveis na TURS com escala de cinza. O CDI pode identificar local apropriado de biópsia porem alguns autores relatam que quando o exame é negativo a biópsia não pode ser evitada por ter o CDI sensibilidade limitada (Newman et al., 1995). O estudo de Patel e Rickards (1994), encontrou que o valor de diagnostico do aumento do fluxo no Doppler colorido na zona periférica da próstata é limitado. O estudo de Weidner e colaboradores (1993), indica que a vascularização do tumor tem correlação potencial com o rápido crescimento de metástases à distancia. Ismail e colaboradores (1997), demonstraram que o aumento do fluxo no CDI esta associado com alto escore de Gleason e alta incidência de invasão da vesícula seminal.

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Em relação a ecografía Doppler colorido, resultados recentes indicam que ha uma melhora do valor preditivo da ecografía transretal, ainda que, de modo todavia insuficiente (Rifkin et al., 1993, Cornud et al., 1997). O uso do contraste é uma tecnologia promissora de desenvolvimento do ultra-som que tem sido desenvolvida. O uso de micro-ampolas de contraste (media de 2 – 5 µm de diâmetro) demarcando o espaço intra-vascular conduz a uma importante melhora da proporção do sinal emitido e melhorando a visualização. Alguns agentes de contraste melhoram somente o Doppler e outros melhoram o Doppler e a o ultra-som com escala de cinza (Forsberg et al., 1998). Vários contrastes vasculares estão sendo usados como agentes para melhorar a

visualização do tumor da próstata (Watanabe, 1998; Halpern et al., 2000). Bogers e colaboradores (1999), usando Doppler angiografia tridimensional correlacionaram o encontro da melhora ou não da imagem com contraste (Levovist, Schering AG) com a imagem em escala de cinza e o resultado da biópsia. A sensibilidade da melhora da imagem com contraste foi de 85%, comparado com 38% quando a imagem não foi melhorada e 77% para imagem em escala de cinza. Em ambos, com melhora e sem melhora da imagem, a especificidade foi de 80%. Os autores concluíram que o poder de melhora da imagem do Doppler tridimensional com contraste é uma ferramenta útil com bom potencial para melhorara a detecção de câncer da próstata no futuro. Por outro lado as razoes que apóiam a ecografia transretal como ferramenta básica de trabalho são contundentes: a) é uma técnica fácil; b) permite guiar as biópsias; c) pode ser aplicada repetidamente com segurança; d) não é necessário irradiação; e) sua disponibilidade é imediata; f) seu custo econômico é relativamente baixo. Argumento contra a ecografia transretal é a falta de resultados satisfatórios, pois se acreditava que o CaP era hiperecoico e tem-se confirmado a existência de áreas tumorais hipoecoicas e isoecoicas em proporção superior a hiperecoica (Dahnert et al., 1986). Portanto, tem-se admitido que somente a inspeção visual através da ecografia convencional transretal e

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o Doppler não permitem detectar com precisão as várias e complexas formas características das regiões cancerosas. Esta conclusão conduz de maneira natural ao emprego de técnicas automáticas de reconhecimento de formas e análises de imagem, pois se sabe que esta técnica vem obtendo excelentes resultados em tarefas similares, como por exemplo, análise e diagnóstico de patologias hepáticas, de tireóide e de mama (Schuster et al., 1988). O objetivo pretendido é a identificação através de imagem de ecografia transretal convencional de áreas da próstata com maior probabilidade de albergar células cancerosas. Neste sentido os resultados mais promissores foram recentemente obtidos pela equipe de la Rossette e colaboradores com um sistema denominado “Automated Urologic Diagnostic Expert” -AUDEX, no Hospital Universitário de Nijmegen (Holanda) (Huynen et al., 1994; de la Rosette et al., 1995ab). Este sistema identifica os tecidos cancerosos baseados em uma aprendizagem prévia de uma arvore de decisão, de características de textura medida localmente. O experimento preliminar com este método tem alcançado um índice de acerto de 86% aproximadamente. Esta surpreendente taxa de acerto pode firmar-se com um grande avanço na detecção do CaP, e sem dúvida alguma, é necessário ser aberta uma linha de investigação sobre a aplicação no campo das técnicas automáticas de reconhecimento de formas e análises de imagens. Significativo avanço tem sido observado no campo da oncologia urológica com a utilização criteriosa da Ressonância Magnética endoretal associada com bobinas de superfície (“phased-array multicoil”), no estadiamento loco-regional do câncer da próstata. Além disto uma nova perspectiva se abre com o desenvolvimento da espectroscopia de prótons. Este método tem a capacidade de detectar as alterações metabólicas que ocorrem no câncer da próstata, possibilitando a sua detecção precoce. A “espectro-RM” é útil principalmente em pacientes com biópsias negativas e PSA aumentado e naqueles em seguimento evolutivo do tratamento do câncer da próstata por braquiterapia ou radioterapia conformacional. Ressonância magnética de próstata com espectroscopia é mais uma modalidade promissora de esforço para melhorar a imagem da próstata. Em adição às informações anatômicas obtidas com ressonância magnética esta técnica é um método diagnóstico novo

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disponível no meio radiológico, capaz de discriminar as áreas envolvidas por câncer, hiperplasia e tecido normal na glândula prostática, de uma maneira não invasiva.Ocorre uma leitura do perfil bioquímico dos metabólitos da glândula (Colina/Creatina/Citrato), de uma maneira não invasiva, sem lesão tecidual. O teste, chamado espectroscopia, é feito por um software acoplado a um equipamento de ressonância magnética e funciona da seguinte maneira: um aparelho endoretal capta as imagens em alta resolução e realiza uma leitura bioquímica dos metabólitos (substâncias produzidas pela próstata, como citrato e creatina). Ao mesmo tempo, um gráfico analisa a dosagem de cada substância, identifica aquelas que estão em quantidade acima do normal e avalia, a partir daí, a presença ou não de área cancerosa (Cornel et al., 1993; Barker et al., 1993). Normalmente o epitélio prostático saudável secreta altas quantidades de citrato, enquanto o câncer da próstata está associado com baixo nível de citrato (Kurhanewicz et al., 1995). Isto pode ser em conseqüência da perda das características morfológicas dos ductos da glândula, com conseqüente mudança na função celular. Os estudos também mostram que o câncer da próstata pode estar associado com significante diminuição do nível da fosfocreatina e aumento do nível da fosfomonoesterase (Halliday et al., 1988; Narayan et al., 1991). Kurhanewicz e colaboradores (1995), investigaram o papel potencial em vivo do citrato como um marcador para discriminar câncer e hiperplasia prostática benigna de região normal da próstata na zona periférica. Foi avaliada a eficácia combinada da imagem de ressonância magnética com a imagem tridimensional de espectroscopia de prótons na detecção e localização do câncer da próstata. Eles notaram uma significante diminuição da relação do pico médio da área de citrato/(creatinina mais colina) na região de câncer (0,67 ± 0,17) comparado com hiperplasia prostática benigna (1.21 ± 0.29) e da zona periférica normal (1.46 ± 0.28). Os resultados de outros estudos sugerem que o nível de citrato é baixo no câncer primário da próstata e também na doença metastatica (Cornel et al., 1995). A elastoplastia é um novo método inicialmente desenvolvido para investigação de patologias da mama, tendo nos dias atual, rapidamente, caminhado para aplicações em patologias da próstata. Anormalidades de tecido, como câncer, são freqüentemente associadas com mudanças localizadas em elasticidade de tecido ou dureza. Por exemplo, lesões de câncer de próstata palpáveis percebidas em EDR representam mudanças na elasticidade do tecido

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neoplásico comparada com o tecido saudável circunvizinho. A razão de elastografia é determinar elasticidade de tecido medindo sua resposta a deformações produzida por um estímulo mecânico externo. Dados obtidos antes e depois de compressão leve são comparados, e a diferença em propriedades mecânicas é quantificada e visualizada em gráfico e imagem. Medidas da elasticidade através da ultra-sonografia mostra diferenças entre tecido normal e tumoral na próstata. A elasticidade dos tecidos é em ordem decrescente: tecido neoplasico, tecido normal e hiperplasia benigna da próstata. A elastografia pode ter uma aplicação potencial no diagnostico do câncer da próstata pelo seu alto grau de sensibilidade e especificidade na diferenciação de tecidos patológicos, no entanto, como em outras modalidades emergentes de ultra-sonografia, sua validade deve ser avaliada com mais estudos (Krouskop el al., 1998).

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