Você está na página 1de 17

Universidade Federal de Minas Gerais Departamento de Farmacologia Disciplina Farmacologia bsica

2 relatrio de Farmacologia Bsica


Farmacocintica

ghata de Frana Costa

2 relatrio de Farmacologia Bsica


Farmacocintica

Trabalho elaborado a partir da exibio de uma vdeo aula prtica gravada no departamento de farmacologia do ICB/UFMG e apresentado para a junta de professores que ministraram a disciplina e a coordenadora Miriam Lopes.

ghata de Frana Costa

Belo Horizonte junho - 2013

1) INTRODUO

O sucesso teraputico do tratamento de doenas em humanos depende de bases farmacolgicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma cientfica e racional. Mais do que escolher o frmaco adequado ("certo") visando reverter, atenuar ou prevenir um determinado processo patolgico; o clnico, ao prescrever, tambm precisa selecionar o mais adequado s caractersticas fisiopatolgicas, idade, sexo, peso corporal e raa do paciente. Como a intensidade dos efeitos, teraputicos ou txicos, dos medicamentos depende da concentrao alcanada em seu stio de ao, necessrio garantir que o medicamento escolhido atinja, em concentraes adequadas, o rgo ou sistema suscetvel ao efeito benfico requerido. A farmacocintica definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento temporal dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos frmacos. Nestes estudos, os teores dos frmacos e seus metablitos (produtos da biotransformao) no organismo so determinados, permitindo a obteno de importantes dados sobre estas substncias. As fases da farmacocintica so: Absoro: a primeira etapa que vai desde a escolha da via de administrao at a chegada da droga corrente sangunea. Vias de administrao como intravenosa e intra-arterial pulam essa etapa, j que caem direto na circulao. Alguns fatores interferem nessa etapa como pH do meio, forma farmacutica e patologias (lceras por exemplo). A caracterstica qumica do frmaco interfere no processo de absoro Distribuio: Etapa em que a droga distribuda no corpo atravs da circulao. Ela chega primeiro nos rgos mais vascularizados (como sistema nervoso central, pulmo, corao e depois sofre redistribuio aos tecidos menos irrigados (tecido adiposo por exemplo). nessa etapa que a droga vai chegar ao local onde vai atuar. Interferem ainda nessa etapa baixa concentrao de protenas plasmticas (necessrias para a formao da frao ligada) como desnutrio, hepatite e cirrose, que destroem hepatcitos, que so clulas produtoras de protenas plasmticas, reduzindo assim o nvel destas no sangue. Biotransformao: uma etapa primordial no processo de eliminao e diminuio da toxicidade. Entretanto, ela tambm responsvel pelo surgimento de metablitos reativos intermedirios, que se ligam s macromolculas do organismo. Belo Horizonte junho - 2013

Dependendo da estrutura e do tipo de ligao, diferentes efeitos patolgicos podero ocorrer, como necrose, brose, formao de imungenos, mutagnese, carcinognese e teratognese. Excreo: remoo de um frmaco do organismo humano pode ocorrer atravs de varias vias: renal, biliar, intestinal, pulmonar, alm do suor, saliva, secreo nasal, e, leite em mes que amamentam. A via renal a mais importante, mas, alguns frmacos so excretados predominantemente atravs da bile e das fezes. A excreo no tem o mesmo significado do termo eliminao, pois, alm da excreo, os processos do metabolismo e redistribuio da droga nos tecidos tambm fazem parte da eliminao do frmaco.

Belo Horizonte junho - 2013

2) DESENVOLVIMENTO DAS PRTICAS 3.1)PRTICA 1: VIAS DA ADMINISTRAO

3.1.1) OBJETIVO

O objetivo desta prtica foi o de analisar em ratos, o tempo de absoro entre diferentes vias de administrao e a variao da intensidade do efeito produzido pela droga. 3.1.2) MATERIAIS E MTODO O experimento foi realizado utilizando-se 3 ratos. O frmaco utilizado foi o Tiopental (30mg/Kg) na dose de 30mg/ml, administrado pelas seguintes vias:

Via oral (VO) Via subcutnea (VS) Via Intramuscular ( VIM) Via intraperitoneal (VIP)

Administrado o anestsico e passados 5 minutos, os animais foram comparados nos seguintes parmetros.

Grau 0: Comportamento normal Grau 1: Perda de coordenao motora ao caminhar Grau 2: Perda da postura, mas reflexo de endireitamento bem sucessido. Grau 3: Reflexo de endireitamento presente mas sem sucesso Grau 4: Sedao: perda do reflexo de endireitamento. Grau 5: Anestesia: no a reage a compresso feita na cauda.

Em seguida foi feita uma aplicao de Tiopental 30mg/ml na orelha de um coelho atravs da via endovenosa. O comportamento do coelho foi observado.

3.1.3) RESULTADOS E DISCURSO

Belo Horizonte junho - 2013

Aps observar os ratos os resultados obtidos esto descritos na tabela abaixo:

Tempo aps a aplicao Ratos 1 (VO) 2 (VS) 3 (VIM) 4 (VIP) 2 minutos grau 0 grau 0 grau 0 grau 3 5 minutos grau 0 grau 1 grau 3 grau 5 10 minutos grau 0 grau 3 grau 5 grau 5

Tabela 1: Grau de comportamento em relao ao tempo aps a administrao

O tiopental um frmaco extremamente lipoflico e potencia o efeito inibitrio GABA. Pode levar a inconscincia em 30 segundos, atravessando muito rapidamente a barreira hematoenceflica. Posteriormente ocorre re-distribuio para outros tecidos do corpo, o que explica uma rpida recuperao do despertar. A ingesto oral o mtodo mais comumente utilizado para administrar os frmacos. Tambm o mais seguro, conveniente e econmico. Suas desvantagens so a absoro limitada de alguns frmacos em funo de suas caractersticas; vmitos causados pela irritao da mucosa gastrintestinal; destruio de alguns frmacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gstrico baixo; irregularidade na absoro ou propulso na presena de alimentos ou outros frmacos; e necessidade de contar com a colaborao do paciente. Alm disso, os frmacos presentes no trato GI podem ser metabolizados por enzimas da flora ou mucosa intestinal ou do fgado, antes que possa alcanar a circulao sistmica. Essa via a menos indicada para a administrao do Tiopental, por se tratar de uma via de absoro mais lenta o frmaco (que de ao muito rpida) no consegue chegar ao seu destino antes que seja metabolizado, por essa razo no apresentou efeito durante o experimento, fato que pode ser comprovado atravs da tabela 1. De acordo com a tabela 1, o rato que recebeu o anestsico via oral aps 10 minutos da aplicao do frmaco ainda no tinha manifestado nenhum sinal de o frmaco estava comeando a fazer efeito, o que confirma a absoro lenta do frmaco por esta via. A injeo subcutnea s pode ser usada para administrar substncias que no so irritantes para os tecidos. A absoro costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir um efeito persistente. Belo Horizonte junho - 2013

Injees intramusculares depositam a medicao profundamente no tecido muscular, o qual por ser bastante vascularizado pode absorv-la rapidamente. Esta via de administrao fornece uma ao sistmica rpida e absoro de doses relativamente grandes. Pelo fato de possuir uma ao rpida, esta via utilizada em quadros de reao anafiltica, como conduta emergencial. As injees intramusculares so recomendadas para os pacientes no cooperativos ou aqueles que no podem tomar a medicao via oral e para as medicaes que so alteradas pelo suco digestivo. Os tecidos musculares possuem poucos nervos sensoriais, permitindo na injeo uma administrao menos dolorosa de medicaes irritantes. O local de uma injeo intramuscular deve ser escolhido cuidadosamente, levando em considerao o estado fsico geral do paciente e a proposta da injeo. As injees intramusculares so contra-indicadas em pacientes com mecanismo de coagulao prejudicados, em pacientes com doena vascular perifrica oclusiva, edema e choque, porque estas molstias prejudicam a absoro perifrica. Alm de no serem administrado em locais inflamados, edemaciado ou irritado ou ainda em locais com manchas de nascena, tecido cicatrizado ou outras leses. Pela via intraperitoneal, os frmacos penetram rapidamente na circulao atravs da veia porta. A injeo intraperitoneal um procedimento laboratorial comum, comumente utilizada em experimentao animal, mas raramente usada na clnica. H perigos de infeco e formao de aderncias. A cavidade peritoneal oferece grande superfcie de absoro a partir da qual as substncias entram rapidamente na circulao. A absoro se faz melhor atravs do peritnio visceral; parte da droga passa pelo fgado e sofre metabolizao antes de atingir a circulao sistmica. No experimento, observou-se que a cobaia logo aps receber a injeo intraperitoneal comeou a mostrar os primeiros sinais de alterao, chegando ao grau 5 (anestesia) em apenas 5 minutos.. A administrao intravenosa efetuada introduzindo-se o medicamento diretamente, por uma veia na corrente sangunea. Uma vez que por esta via o medicamento administrado na corrente sangunea no se pode falar em velocidade de administrao. De fato, os frmacos ficam imediatamente em circulao e por isso se compreende que a via intravenosa seja necessariamente a mais rpida. Todos os fatores que interferem na absoro pelas outras vias de administrao, so excludos na administrao intravenosa, porque a biodisponibilidade completa e rpida e a liberao do frmaco controlada e assegurada com preciso e rapidez e h a

Belo Horizonte junho - 2013

necessidade de haver uma monitorao cuidadosa da resposta do paciente e depois de administrada por esta via, no como retir-lo. Na via Intravenosa, a concentrao desejada de um frmaco no sangue obtida com uma preciso e rapidez que no so possveis com outros procedimentos. a administrao de uma droga diretamente na veia, a fim de obter uma ao imediata do medicamento. A medicao poder ser administrada em qualquer veia perifrica acessvel. Esta via utilizada em casos de emergncia na qual o paciente se encontra inconsciente. No caso da aplicao intravenosa no coelho foi possvel observar que antes que a aplicao terminasse a cobaia j se encontrava sedada e sem reflexo de endireitamento (grau 4), comprovando que a ao dessa via muito mais rpida e eficaz do que as outras vias. Com base nos resultados obtidos o grfico abaixo foi construdo, e possvel perceber que com 10 minutos de observaes j possvel comparar perfeitamente as visas de administrao e comprovar que a via intravenosa tem uma ao muito mais rpida comparada as outras vias.

Grau

4 VO 3 VS VIM 2 VIP VIV 1

0 2 5 10

Tempo

Grfico 1: Grau de comportamento em funo do tempo aps a aplicao

Em comparao as demais vias de administrao observadas nesse experimento, notou-se claramente que a via intravenosa obteve uma reposta mais rpida e certamente uma maior concentrao do frmaco, dados os parmetros terem se apresentado bem mais acentuados por esta via. Belo Horizonte junho - 2013

3.1.4) CONCLUSO

Atravs do experimento e da observao dos resultados, pode-se concluir que a via de administrao de um frmaco tem uma influencia determinante na absoro desse frmaco pelo organismo. Com base nos parmetros observados, pode concluir-se que a via intravenosa a que apresenta uma maior eficcia, j que no precisa ser absorvida e possui uma biodisponibilidade total, comparados as vias oral e intraperitoneal, esta ultima, por sua vez, mostrando-se mais eficaz que a via oral, com efeitos mais bem notados. Alm de inferir que a via de administrao, por interferir na absoro e conseqentemente na biodisponibilidade de um frmaco, influencia na eficcia do mesmo e dependo da situao, e do objetivo que se quer alcanar, as diferentes vias podem se adequar melhor, sendo sempre necessria a avaliao das vantagens e desvantagens das mesmas.

3.2)PRTICA 2: BIOTRANSFORMAO E ADMINISTRAO DE FRMACOS

3.2.1) OBJETIVO

Observar a importncia da induo e inibio enzimtica na intensidade e durao do efeito de drogas biotransformadas pelo mesmo sistema.

3.2.2) MATERIAIS E MTODO

Para esse experimento foram utilizados 3 ratos, (A, B e C) e a via de administrao escolhida foi a via intraperitoneal. O rato A foi tratado com cloranfenicol 150 mg/kg, uma dose nica 1 hora antes do inicio do experimento. O rato B foi tratado com fenobarbital 22mg/kg durante 4 dias. O rato C foi usado como grupo controle. Aps as injees foi injetado Pentobarbital 25mg/kg nos 3 ratos, e os resultados apresentados foram observados e anotados. Belo Horizonte junho - 2013

10

3.2.3) RESULTADOS E DISCURSO

Com os dados obtidos durante o experimento foram elaborados a seguinte tabela e o seguinte organograma.

Inicio do efeito Rato A Cloranfenicol + Pentobarbital

Alteraes observadas (Aps 2 minutos)

Retorno da conscincia

Durao do efeito Mais de 120 minutos

Perda parcial de 120 minutos aps a postura e de reflexo aplicao. de endireitamento. 20 minutos aps a aplicao.

Rato B Pequenos sinais de Fenobarbital Aps 2 minutos da incoordenao aplicao do + motora pentobarbital Pentobarbital Rato C Somente Pentobarbital Perda total de postura e perda total de reflexo de endireitamento.

18 minutos

40 minutos aps a aplicao.

38 minutos

Tabela 2: efeitos apresentados durante o experimento

140 120 100

T e 80 m p 60 o
40 20 0 Ratos Organograma 1: Relao entre os grupos e o efeito sedativo

Controle Fenobarbital Cloranfenicol

Belo Horizonte junho - 2013

11

A velocidade da biotransformao afetada por diversos fatores que podem levar a duas conseqncias antagnicas: inibio ou induo na velocidade de biotransformao, que so de grande importncia no estabelecimento dos regimes teraputicos. O cloranfenicol ativa o sistema microssomal oxidativo, chamado de induo enzimtica interferindo no metabolismo do pentobarbital, e outros frmacos metabolizados por esse sistema. Este efeito de inibio pode ser devido a capacidade do cloranfenicol atuar como substrato suicida na inativao do citocromo P450, possivelmente pela ligao do derivado cido oxmico a resduos de lisina da molcula do citocromo. O citocromo P450 desempenha um papel essencial na oxidao de compostos endgenos e exgenos. Num estudo efetuado in vitro demonstrou-se que o

cloranfenicol, a concentraes clnicas relevantes, tem um potente efeito inibitrio no CYP2C19, CYP3A4,e, em menor extenso no CYP2D6. As conseqncias da inibio correspondem a menor velocidade de biotransformao, aumento dos nveis do xenobitico no organismo, aumento dos efeitos farmacolgicos e maior incidncia de toxicidade da droga. O Fenobarbital barbitrico usado como anticonvulsivante e causa um efeito chamado de induo, em que . o aumento da atividade enzimtica pode ser atribudo sntese de citocromo P450, citocromo redutase e outras enzimas, proliferao do retculo endoplasmtico, ao aumento do peso heptico e ao aumento do uxo sanguneo e biliar e de outras protenas hepticas. Embora o Fenobarbital aumento na atividade enzimtica do citocromo P450 o seu metabolismo no acelerado. So as seguintes as conseqncias da induo: aumento da sntese de protenas, maior velocidade de biotransformao, menor disponibilidade da droga original e aumento de toxicidade, no caso de drogas metabolizadas para formas reativas O rato tratado com Cloranfenicol (rato 1) apresentou um efeito farmacolgico mais intenso do que a observado no rato 2, pois o efeito do Pentobarbital foi aumentado e demorou mais a recobrar a conscincia porque houve reduo na eliminao do frmaco. No rato que em foi administrado Fenobarbital (rato 2) as alteraes esperadas foram observadas mais lentamente, pois o houve uma diminuio no efeito do

Belo Horizonte junho - 2013

12

Pentobarbital. Com o aumento da velocidade de biotransformao a excreo mais rpida, por isso o rato 2 foi o primeiro a recobrar os sentidos. O rato 3, usado como grupo controle serviu como comparao, para percebermos como deveria ser a ao e o tempo de ao.

3.2.4) QUESTIONRIO

a) Porque o tratamento com fenobarbital teve de ser iniciado 4 dias antes do experimento?

b) Discuta as aplicaes prticas dos conhecimentos adquiridos neste experimento.

Utilizando os conhecimentos adquiridos com essa prtica possvel atravs de associao entre frmacos encontrar um anestsico ideal, ou seja, que induza a sedao rapidamente mas que no demore para ser eliminado, possibilitando assim maior segurana para o paciente.

3.2.5) CONCLUSO

A velocidade de biotransformao est diretamente relacionada a concentrao de citocromo P450. Quando utilizado um frmaco que induz essa enzima a excreo mais rpida pois a velocidade de biotransformao aumentada, porm a ao diminuda pois h menor disponibilidade da droga. Quando o frmaco utlizado inibidor dessa enzima a excreo lenta e ao e mais rpida. Podemos concluir ento que a associao entre Fenobarbital e Pentobarbital no ideal para ser usada com a funo de sedao para procedimentos demorados, pois o efeito anestsico demora para acontecer e no dura muito tempo. Por outro lado a associao entre Cloranfenicol e Pentobarbital tambm no a ideal, pois embora o efeito se inicie mais rapidamente demora muito para acabar e o efeito txico aumentado.

Belo Horizonte junho - 2013

13

3.3)PRTICA 3: EXCREO DE CIDO SALICLICO PELA INFLUNCIA DO PH URINRIO

3.3.1) OBJETIVO

Observar a importncia do pH urinrio na excreo de frmacos.

3.3.2) MATERIAIS E MTODO

Duas horas antes do inicio dos experimentos uma pessoa voluntria tomar voluntrio tomar uma soluo contendo 1 grama de bicarbonato de sdio e, aps 15 minutos, 1 comprimido de Aspirina e aps 15 minutos tomar 300ml de gua. Um segundo voluntrio tomar 300 ml de gua e aps 15 minutos 1 comprimido (500mg) de Aspirina.. Um terceiro voluntrio tomar apenas 300 ml gua e um comprimido de amido. Duas horas aps a administrao de Aspirina (ou amido) se far a coleta de uma amostra de urina, a fim de se proceder ao seguinte experimento:

1. Colocar 2m ml de cada amostra de urina em tubos de ensaio devidamente identificados. 2. Adicionar 4 gotas de soluo de cloreto frrico a 10% 3. Observar o desenvolvimento de colorao violcea. Comparar a intensidade da cor nos trs tubos.

3.3.3) RESULTADOS E DISCURSO

Ao adicionar a soluo de cloreto frrico nos tubos de ensaio, e visvel uma alterao da colorao da amostra de urina, com base nos resultados a seguinte tabela foi construda:

Belo Horizonte junho - 2013

14

Voluntrio

Substncia ingerida Bicarbonato de sdio + Acido acetilsalicilico Acido acetilsalicilico Amido

Cor da urina aps reao com cloreto ferrico.

1 2 3

Violeta intenso Violeta moderado No apresentou colorao violcea.

Tabela 3: Resultado apresentado nos tubos de ensaio

O mtodo de deteco de acido acetilsalislico na urina se baseia pela sua capacidade de formar sais complexos de ferro quando em contato com o cloreto de ferro atravs de sua hidroxila fenlica e/ou carboxila. A quantidade de sais de ferro formada responsvel pela cor diretamente proporcional a concentrao de acido acetilsalislico.

CH3COOH

FeCl3

Sais complexos de ferro coloridos

Figura 1: Reao ocorrida entre o cido acetilsalicilico e o Cloreto ferrico

Quando, no organismo, esto presentes doses teraputicas, o cido saliclico metabolizado no fgado e eliminado em 2-3h. A eliminao essencialmente renal (90%), principalmente como cido saliclico livre e metablitos conjugados: 75% na forma de cido salicilrico; 15% na forma de glucurnicos; 10% na forma de cido saliclico Belo Horizonte junho - 2013

15

A excreo de salicilato livre extremamente varivel e depende da dose e do pH urinrio. Na urina alcalina, mais de 30% do frmaco ingerido pode ser eliminado como salicilato livre, enquanto que na urina cida essa porcentagem pode ser de apenas 2%. O voluntrio que ingeriu cido acetilsalicilico com bicarbonato, estava com a urina mais alcalina pois ele tambm eliminou bicarbonato de sdio que se trata de uma base. Por essa razo a eliminao de cido acetilsalicilico foi maior. O voluntrio que ingeriu somente a Aspirina estava com a urina no seu pH normal, ou seja naturalmente cida com o pH entre 5,5 e 7,0. Por essa razo a eliminao de cido acetilsalicilico foi pouco intensa. O voluntrio que ingerio o comprimido de amido no eliminou cido acetilsalicilico, e por essa razo sua urina no apresentou colorao violcea.

3.3.4) QUESTES

a) Identifique os tubos

Tubo 1 = Violeta intenso = voluntrio 1 (Aspirina + Bicarbonato de sdio) Tubo 2 = Violeta moderado = voluntrio 2 (Somente Aspirina) Tubo 3 = Violeta pouco intenso = voluntrio 3 (Comprimido de amido)

b) Interprete os resultados obtidos, explicando o porqu da intensidade da cor ter sido diferente nos trs tubos

A eliminao de acido acetilsalicilico est diretamente ligada ao pH da urina, quanto mais bsica maior ser a eliminao e maior ser a colorao violcea apresentada.

c) Aplicaes prticas do conhecimento adquirido

Atraves dos conhecimentos adquiridos com essa pratica possvel controlar a taxa de excreo de determinados frmacos apenas alterando o pH urinrio, o que pode ser til quando necessrio aumentar a taxa de excreo, por exemplo no caso de uma intoxicao.

Belo Horizonte junho - 2013

16

3.3.5) CONCLUSO

O pH urinrio o fator que tem maior influncia na depurao renal das drogas, inclusive mesmo em pessoas com funo renal normal, a mesma droga pode variar de um paciente para outro, dependendo, assim, principalmente, do pH urinrio, e, em menor escala, da ligao com protena plasmtica e do fluxo sangneo normal. Por exemplo, na variao do pH urinrio, pois, pode variar de 5 a 8, a depurao renal do salicilato pode variar de at vinte vezes.

Belo Horizonte junho - 2013

17

4. Bibliografia

Livros:

- Farmacologia Rang Dale 3 edio , capitulo 1 pginas 57 a 75, capitulo 27 pginas 444 e 445 - Guia de remdios 2011, 10 edio, pginas 42,43, 263,405,884 Interao Medicamentos Porto & Porto; Luza C. Jacomini e Tnia M. da Silva; paginas 218,338, Sites:

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g7_cloranfenicol/interaccoes.htm - acessado dia 26/06/2013 http://www.medicinanet.com.br/pesquisas/aspirina.htm acessado dia 26/06/2013 http://www.farmaconline.ufg.br acessado - dia 26/06/2013 http://www.easo.com.br/Downloads/Biotransformacao%20e%20excrecao%20das%20 drogas.pdf - acessado dia 28/06/2013 www.medicinanet.com.br - acessado dia 27/06/2013

Programas:

PR Vade-mcum

Belo Horizonte junho - 2013