ANSIOLTICOS

QUMICA FARMACUTICA II

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Consideraes Gerais sobre a Ansiedade e os Ansiolticos: A ansiedade um estado subjetivo de apreenso e desconforto emocional ligado expectativa de uma situao futura sentida como ameaadora. Ela considerada patolgica quando desproporcionalmente intensa, muito freqente, ou interfere na vida normal de um indivduo. Os sintomas ligados ansiedade podem ser predominantemente psquicos (preocupao, nervosismo, irritabilidade, insnia, dificuldade de concentrao) ou somticos (sudorese, taquicardia, tremores, opresso do trax ou epigstrio, tenso muscular, cefalia, "queimao do estmago, boca seca, diarria, nusea ou vmitos, tonturas, turvao da vista, parestesias, etc...).

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O termo angstia, comumente usado como sinnimo de ansiedade referese mais propriamente sensao de aperto ou vazio sentido no pescoo, trax ou abdmen, em geral ligado ao sentimento de incapacidade de encontrar solues para problemas ou preocupaes pessoais. O medo diferente da ansiedade, pois nele h de imediato um objeto ou situao temida, tendo os seus sintomas em tudo semelhantes aos da ansiedade. Do ponto de vista neurofisiolgico, admite-se que a ansiedade patolgica resulta de um defeito na interao entre o crtex, o sistema lmbico e o sistema reticular, estando associado ao funcionamento anormal da amdala, hipocampo, rea septal, hipotlamo e outros componentes do chamado "circuito de reao e defesa". Do ponto de vista autonmico, ela est associada a uma intensa atividade simptica que leva a uma descarga elevada de catecolaminas nas sinapses e na supra-renal, mas tambm uma elevao do tnus parassimptico vagal que explica a bradicardia e a sncope.

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Drogas ansiolticos so capazes de aliviar os sintomas da ansiedade sem interferir "excessivamente" com outras funes cerebrais. O termo ansioltico tem sido mais especificamente para os benzodiazepnicos no usados como hipnticos e algumas drogas com propriedades semelhantes, tais como: Meprobamato, Benzoctamina, etc... Na verdade, existem muitas drogas capazes de aliviar a ansiedade (Ex.: lcool, barbitricos, antidepressivos, opiceos, etc...), vale por isso notar que o termo "ansioltico" corresponde mais as convenincias de comunicao do que a um efeito teraputico especfico ou exclusivo deste grupo de frmacos.
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Ainda hoje pesquisa-se no sentido de se encontrar um "ansioltico ideal" que seria aquele medicamento que em doses mnimas e na ausncia de efeitos txicos, num pequeno tempo de latncia, fosse eficaz contra qualquer nvel de ansiedade, sem interferir no estado vgil diurno e nem prejudicar a destreza ou habilidade fsica do indivduo e tampouco comprometer os mecanismos psicolgicos de defesa.

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Histrico: Atravs de toda a histria registrada, o homem vem procurando agentes qumicos que aliviassem os efeitos do stress, as sensaes de desconforto, tenso ansiedade e disforia. Conseguiam-se assim drogas chamadas sedativas, e a mais famosa sem dvida foi o etanol. No sculo passado drogas como sais de brometo, paraldedo e hidratos de cloral foram introduzidas como sedativos na prtica mdica, juntamente com o lcool. Por volta de 1930, os sais de brometo evidenciaram seus efeitos txicos cumulativos sobre o Sistema Nervoso Central e o seu uso desapareceu, tomando o seu lugar logo em seguida os barbitricos tanto como sedativos como ansiolticos.
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Em meados de 1950, havia um acordo sobre a dependncia, a tolerncia, e as reaes s vezes letais quando suspensos os barbitricos em pacientes submetidos a tratamentos prolongados, esses fatores levaram os pesquisadores a procurarem drogas mais segura. Estudos sobre derivados de polialcooisalifticos levaram ao desenvolvimento da mefenesina, derivado o-metilfenil do propanotriol, mas devido a sua ao demasiadamente curta, ela no foi introduzida na prtica mdica. Suas modificaes qumicas levaram introduo dos carbamatos propanodilicos (meprobamato e congneres). No entanto estes compostos possuam as mesmas propriedades indesejveis dos barbitricos, isso preparou o cenrio para a descoberta do clordiazepxido no final da dcada de 50, e para a introduo de mais de uma dzia de benzodiazepnicos, que logo veio dominar o mercado e a prtica mdica; nos ltimos anos, o diazepam e seus derivados tm estado entre os primeiros, em termos de nmeros de prescries feitas para todas as drogas usadas por mdicos para esta patologia .
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Medicamentos usados na Ansiedade: A primeira opo sempre os B.Z.D. (benzodiazepnicos), h vrias outras drogas que tem sido usadas na ansiedade, tais como: Barbitricos em doses baixas; Difenilaminas (hidroxizina e benactizina); Neurolpticos em doses baixas (antidepressivos); Benzoctamina e Bloqueadores Beta-adrenrgicos em doses relativamente baixas.
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BENZODIAZEPNICOS Introduo e Histrico: A popularidade dos B.D.Z. aumentou muito desde a sua introduo, calcula-se que hoje 10% da populao adulta dos E.U.A. usam um derivado benzodiazepnico ao longo de um ano. Nos ltimos dez anos, o diazepam foi prescrito mais freqentemente do que qualquer outro agente farmacolgico isolado.

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Em 1933, o precursor qumico dos B.D.Z. foi sintetizado, mas s em 1955 que graas a uma modificao qumica na sua estrutura que surgiu o primeiro B.D.Z. de uso teraputico, o clordiazepxido. Este foi testado em animais e verificou-se que produzia um efeito de maior docilidade em animais agressivos, em doses inferiores s necessrias para induzir a sonolncia ou ataxia. O clordiazepxido foi lanado no mercado em 1960. Atualmente, dos 2.000 derivados benzodiazepnicos que foram sintetizados e testados, somente nove esto disponveis para o uso clnico nos E.U.A., dois deles (flurazepam e temazipam) so usados como hipnticos, outro (clonazepam) como anticonvulsivante e os seis restantes (clordiazepxido, diazepam, oxazepam, clorazepato, lorazepam e prazepam) so usados no tratamento da ansiedade.
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Estrutura Geral:
R1 N

1 7
R2

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Relao Estrutura-Atividade (R.E.A.) A substituio do hidrognio do nitrognio 1 aumenta a atividade ansioltica .

CH3 N

N
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1.

A introduo de um grupo que atrai eltrons (tais como: Cl, NO2, F, Br, CF3, etc...) no carbono 7 aumenta a atividade ansioltica .
H N

F 3C
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N
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A introduo de um grupo que doa eltrons (tais como: NH2, -CH3, -CH2CH3, etc...) no carbono 7 reduz a atividade ansioltica .
H N

H2N
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N
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A introduo de radicais tanto doadores quanto receptores de eltrons em outro carbonos deste anel aromtico, reduz sua atividade ansioltica .
H N F 3C H N

H2N

N
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A introduo de um grupo fenil no carbono 5 aumenta a atividade ansioltica .

H N

F 3C

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Se o grupo fenil for substitudo na posio orto por um radical que atrai eltrons (Ex.: Cl, NO2, F, Br, CF3) aumenta ainda mais a atividade ansioltica do composto . H
N

F 3C

N F

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Se o grupo fenil for substitudo na posio orto por um radical que doa eltrons (Ex.: NH2, -CH3, -CH2CH3) ou qualquer outra substituio for feita em qualquer outra posio do anel, diminui a atividade ansioltica.
H H N N F 3C

N F 3C H3C NO 2 N

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Derivados mais usados: Clordiazepxido:

N NH CH3

Cl

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Diazepam:
CH3 O N

Cl

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Bromazepam:
CH3 O N

Br

N N

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Flurazepam:
N O N CH3 CH3

Cl F

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Clobazam:
CH3 O N

Cl

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Lorazepam:
H O N OH Cl Cl N

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Oxazepam:
H O N OH Cl N

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Nitrazepam:
H O N

O 2N

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Absoro , Distribuio , Metabolismo e Excreo: Os B.D.Z. so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e atravessam a barreira hemato-cerebral com relativa facilidade. A maioria destes frmacos liga-se s protenas plasmticas, atingindo teores de 82 a 98%, por isso, fatores que determinam um pequeno aumento de sua frao livre (Ex.: estados carenciais) podem intensificar significativamente seu efeito farmacolgico. Os B.D.Z. so amplamente distribudos aos fluidos e tecidos biolgicos. Alguns B.D.Z. sofrem alta redistribuio (Ex.: diazepam e flunitrazepam), por isso tem declnio tambm rpido de suas concentraes cerebrais.
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O metabolismo ocorre nos sistemas enzimticos dos retculos endoplasmticos do fgado. Normalmente eles sofrem oxidao e tambm nitrorreduo. Alguns destes compostos produzem metablitos ainda ativos (hidroxi, aldedo e desalquil), no entanto outros so transformados em inativos. Estes compostos ou metablitos, so conjugados com cido glicurnico e rapidamente excretados pelos rins.
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CH3 O N N H O Cl N

N-desmetilao

Cl

hidroxilao

H H O N OH OC 6H9O 6 Cl N Cl N N O

conjugao com cido glicurnico

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H H O N OH H2N O 2N N N N O

nitrorreduo

acetilao

H O N OH

NH CH3

grupo acetil
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Efeitos Colaterais: Os mais comuns so: cansao, sonolncia, torpor na manh seguinte; outros mais raros: erupes cutneas, prejuzo na funo sexual, irregularidades menstruais, anormalidades sangneas, estado semelhante embriaguez com certa desinibio e sensaes de bemestar, sentimento de despersonalizao, alucinaes, delrios, desorientaes e estados confusionais (principalmente em idosos). Podem ocorrer ainda efeitos paradoxais como insnia, hiperexcitabilidade, agitao e hostilidade.
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Interaes Medicamentosas: No deve ser administrado concomitantemente com outros depressores do S.N.C., pois isso aumentar o efeito depressor de ambos. Seu uso com lcool tambm perigoso, podendo causar coma e at morte. O tabagismo exagerado pode diminuir a sua eficcia.
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Uso: Principal indicao: diferentes formas de ansiedade neurtica, de insnia e no delirium tremens. So tambm indicados como medicamentos auxiliares no tratamento antiepilpticos (associados a outras formas de medicamentos ou isolados), tambm no pr e no ps-operatrio, durante o trabalho de parto, nos casos de rigidez ou espasticidade muscular e em todos aqueles casos de enfermidades fsicas que se fazem acompanhar de ansiedade, em maior ou menor grau de intensidade (Ex.: ttano). tambm usado no tratamento da sndrome da abstinncia etlica e na induo de amnsia antergrada desejada em conjunto com a sedao para alguns procedimentos dolorosos ou ansiognicos.

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OUTROS MEDICAMENTOS USADOS NA ANSIEDADE : A) Carbamatos: O mais amplamente usado o meprobamato que foi produzido em 1951, por Berger, numa tentativa de se desenvolver um miorrelaxante de ao prolongada. A capacidade deste agente em minorar os quadros ansiosos foi rapidamente reconhecida, e logo aps, lanada clinicamente com esta finalidade. Seu uso tem sido cada vez mais superado pelos B.D.Z. e no comercializado no momento no Brasil, a no ser em associaes medicamentosas.

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Estrutura Geral:
O NH2 O H 3C O H 2N O

CH3

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Absoro, Distribuio, Metabolismo e Excreo: O meprobamato absorvido pelo trato gastrintestinal, aps administrao oral e nveis plasmticos mximos obtida aps 2 ou 3 horas sua ingesto; a meia-vida plasmtica de cerca de 10 horas. A droga distribuda uniformemente por todo o organismo. O metabolismo resulta na formao do hidroximeprobamato e vrios conjugados do cido glicurnico. Estas substncias, relativamente hidrossolveis so excretadas pela urina, cerca de 10% dos compostos originais permanecem intactos, sendo excretados desta forma.

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O O NH2 O H 3C O H 2N O H 2N O O NH2 CH3

hidroxilao

H 3C O OH

CH3

conjugao com cido glicurnico

O

NH2 O H3C O H2N O

CH3 OC 6 H 9 O 6

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No devem ser administrados com outros depressores do S.N.C. pois aumentam significativamente a sedao. Existe ainda a clormezanona que usada no tratamento de ansiedade suave, produzem depresso do S.N.C. e relaxamento msculo-esqueltico. E tambm h a hidroxizina que uma droga antihistamnica com certa atividade sedativa, antiemtica, ansioltica e relaxante muscular usada somente em ansiedades suaves.
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