Guias de Farmacovigilância Detentores Registro Medicamento

AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA
Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos
Braslia DF 2010
AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA Gerncia de Farmacovigilncia Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria
Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos

Srie A. Normas e Manuais Tcnicos
Braslia DF 2010
2010 Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada na ntegra na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov.br/bvs Srie A. Normas e Manuais Tcnicos Tiragem: 1. edio 2010 5.000 exemplares Elaborao, distribuio e informaes: Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria Gerncia de Farmacovigilncia Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria SIA Trecho 5, rea Especial 57, bloco D, 1 Andar CEP: 71205-050, Braslia DF Tels: (61) 3462-5458 Fax: (61) 3462-5453 E-mail: farmacovigilancia@anvisa.gov.br Home page: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/posuso/farmacovigilancia Responsabilidade Tcnica: Gerncia de Farmacovigilncia Capa e Projeto Grfico: All Type Assessoria Editorial Ltda Editora MS Coordenao de Gesto Editorial SIA, trecho 4, lotes 540/610 CEP: 71200-040, Braslia DF Tels.: (61) 3233-1774 / 2020 Fax: (61) 3233-9558 E-mail: editora.ms@saude.gov.br Home page: http://www.saude.gov.br/editora Equipe editorial: Normalizao: Delano de Aquino Impresso no Brasil / Printed in Brazil
Ficha Catalogrfica Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Gerncia de Farmacovigilncia. Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria. Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos / Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Gerncia de Farmacovigilncia, Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria. Braslia : Ministrio da Sade, 2010. 156 p. : il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos) ISBN 978-85-334-1682-6 1. Farmacovigilncia. 2. Vigilncia Sanitria. 3. Registro de Medicamentos. I. Ttulo. II. Srie. CDU 615 Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2010/0320 Ttulos para indexao: Em ingls: Guidelines on Pharmacovigilance for Marketing Authorization Holders Em espanhol: Guas de farmacovigilancia para los titulares del registro de medicamentos
Sumrio
Apresentao Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009) Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009 Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF) 1 Introduo 1.1 Objetivo 1.2 Exigncias legais 1.3 Papis e responsabilidades do Detentor de Registro de Medicamentos (DRM) e do Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) 2 Requisitos para um Sistema de Farmacovigilncia, Monitorizao de seu Cumprimento e Inspees em Farmacovigilncia 2.1 Introduo 2.2 Descrio do Sistema de Farmacovigilncia 2.3 Monitorizao do Cumprimento de Boas Prticas pelo DRM 2.4 Inspees em Farmacovigilncia Referncias Relatrio Peridico de Farmacovigilncia / RPF Parte I: Aspectos gerais 1 Introduo 1.1 Objetivos do guia e dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia 1.2 Contexto 1.3 Periodicidade 1.4 Princpios Gerais 2 Contedo de um Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF 2.1 Introduo 2.2 Status do registro no mundo 2.3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana
7 9 21 25 26 26 26 27 31 31 32 35 38 43 45 47 48 48 49 50 52 65 65 65 66
Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro 2.5 Grau de exposio dos pacientes 2.6 Apresentao do Histrico dos Casos Individuais 2.7 Estudos 2.8 Outras informaes 2.9 Avaliao Geral da Segurana 2.10 Concluso 3 Anexos 3.1 Glossrio de termos especiais 3.2 Tabelas Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF Referncias Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco PFV/PMR Parte I: Aspectos Gerais 1 Introduo 1.1 Objetivo 1.2 Exigncia legal 1.3 Do desenvolvimento dos Planos Parte II: Estrutura Modelo para confeco do Plano de Farmacovigilncia e Minimizao de Risco Referncias Anexos Glossrio
2.4
67 68 69 73 75 76 77 78 78 79 83 109 111 114 115 115 116 116 119 137 138 149
Apresentao
A Resoluo N 04 de 2009 que dispe sobre as normas de farmacovigilncia para os detentores de registro de medicamentos de uso humano, demandou a necessidade do desenvolvimento de Guias para complementao da norma. Esses guias foram desenvolvidos dentro de um prazo de 180 dias da data de sua publicao. Foi constitudo um grupo coordenado pela Gerncia de Farmacovigilncia do Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Investigao em Vigilncia Sanitria, com a participao de representantes de vrios seguimentos da indstria farmacutica brasileira e das Vigilncias Sanitrias. O grupo utilizou referncias tcnicas atualizadas, fazendo suas devidas adaptaes para nossa realidade, mas buscando harmonizao com os guias internacionais de referncia. O texto tem a finalidade de preconizar padres de trabalho de elevado gabarito, permitindo que o Brasil d um grande passo no fortalecimento da farmacovigilncia. Assim, por meio da Instruo Normativa N 14 de 2009, os guias foram publicados no stio da Anvisa. Adicionalmente, sua impresso em formato de manual permitir ainda mais a sua divulgao e uso. Esse novo padro de qualidade para o desenvolvimento das atividades de Farmacovigilncia proporcionar um novo olhar em busca dos riscos aos medicamentos em uso ou comercializados. Tanto as Vigilncias Sanitrias quanto os DRM estaro na responsabilidade de promover uma melhor condio de identificao precoce dos problemas relacionados a medicamentos, reforando, assim, que a farmacovigilncia uma responsabilidade compartilhada. Tanto a RDC N 04 quanto seus guias, ora materializados nessa publicao, demonstram um processo de inovao, com aes efetivas para que o Pas promova, continuamente, proteo sade pblica para os usurios de medicamentos. Anvisa
Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009)
Dispe sobre as normas de farmacovigilncia para os detentores de registro de medicamentos de uso humano. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Anvisa, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 3 de fevereiro de 2009, e considerando que a sade direito de todos e dever do Estado, garantido mediante polticas sociais e econmicas que visem reduo do risco de doena e de outros agravos e ao acesso universal e igualitrio s aes e servios para sua promoo, proteo e recuperao, nos termos do art. 196 da Constituio da Repblica Federativa do Brasil, de 5 de outubro de 1988; considerando que as aes e servios de sade so de relevncia pblica, nos termos do art. 197 da Constituio, cabendo ao Poder Pblico dispor, nos termos da lei, sobre sua regulamentao, fiscalizao e controle; considerando o art. 79, da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976, e o art. 139 do Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que determinam a transmisso, ao rgo de vigilncia sanitria competente do Ministrio da Sade, de todos os informes sobre acidentes ou reaes nocivas causadas por medicamentos; considerando os dispositivos da Portaria MS n 577, de 20 de dezembro de 1978, que estabelecem que o Brasil, na qualidade de EstadoMembro da Organizao Mundial de Sade, comunique a esse rgo a adoo de qualquer medida limitativa ou proibitiva ao emprego de medicamento que tenha efeitos prejudiciais graves, adotada em conseqncia de avaliao nacional; considerando o dispositivo da Resoluo do Conselho Nacional de Sade n 3, de 28 de junho de 1989, que recomenda ao Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria a instituio e manuteno de eficiente Sis11
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tema de Farmacovigilncia, que paute o levantamento gil da incidncia de efeitos colaterais resultantes do uso de medicamentos no Pas; considerando que a sade um direito fundamental do ser humano, devendo o Estado prover as condies indispensveis ao seu pleno exerccio, conforme previsto pelo art. 2 da Lei Orgnica da Sade (LOS), Lei n. 8.080, de 19 de setembro de 1990; considerando as prioridades da Poltica Nacional de Medicamentos, definida pela Portaria n 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998, que incluem aes de farmacovigilncia para assegurar a promoo do uso racional de medicamentos; considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que definiu o Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria - SNVS, criou a Anvisa e estabeleceu as competncias dos Estados e Municpios para o controle e fiscalizao dos produtos e servios relacionados sade, estabelecendo em seu art. 7, inciso XVIII, que atribui Anvisa a competncia de estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilncia toxicolgica e farmacolgica, e art. 8, que incumbe Anvisa regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e servios que envolvam risco sade pblica; considerando a Portaria n 696/MS, de 7 de maio de 2001, que instituiu o Centro Nacional de Monitorizao de Medicamentos - CNMM, sediado na Unidade de Farmacovigilncia da Anvisa; considerando que o Brasil foi admitido em agosto de 2001 como o 62 Pas-Membro do Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da Organizao Mundial de Sade; considerando a Resoluo - RDC n 55/2005, de 17 de maio de 2005, que dispe sobre os requisitos mnimos relativos obrigatoriedade por parte das empresas detentoras de registros (fabricantes ou importadores), de comunicao s autoridades sanitrias competentes e aos consumidores e de implementao da ao do recolhimento de medicamentos, em hipteses de indcios suficientes ou comprovao de desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqncia sade, bem como para o recolhimento de medicamentos por ocasio de cancelamento de registro relacionado segurana e eficcia.
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considerando o Boletim de Servio, n. 16, de 15 de maro de 2007, pgina 7, Captulo VII, Seo II, que instituiu a Gerncia de Farmacovigilncia; considerando a necessidade de promover a identificao precoce de problemas relacionados com os medicamentos distribudos ou comercializados, com o objetivo de prevenir e minimizar os danos sade dos usurios; considerando a necessidade de dispor de informaes, em seus diversos detalhamentos acerca do processo de farmacovigilncia a ser desenvolvido pelos detentores de registro de medicamentos e pelos responsveis pelos medicamentos de notificao, adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Captulo 1 - Disposies gerais Art. 1 Esta Resoluo se aplica a todos os detentores de registro de medicamentos de uso humano, distribudos ou comercializados no Brasil. Pargrafo nico: Para fins desta Resoluo, o termo detentores de registro de medicamentos abrange quaisquer responsveis pelos medicamentos de uso humano regulados pela Anvisa. Art. 2 Para fins desta Resoluo, entende-se como farmacovigilncia as atividades relativas deteco, avaliao, compreenso e preveno de efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos. 1 Os efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos mencionados no caput deste artigo so denominados, nesta Resoluo, eventos adversos - EA. 2 Nesta Resoluo, os eventos adversos so classificados como: I. Suspeita de Reaes Adversas a Medicamentos; II. Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; III. Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medicamentos; IV. Interaes medicamentosas; V. Inefetividade teraputica, total ou parcial; VI. Intoxicaes relacionadas a medicamentos; VII. Uso abusivo de medicamentos;
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VIII. Erros de medicao, potenciais e reais; 3 Caso existam indcios suficientes ou comprovao de desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqncia danosa sade, os detentores de registro de medicamentos devem proceder de acordo com a legislao vigente para o desvio da qualidade de medicamentos. 4 Os detentores de registro de medicamentos so responsveis por registrar, acompanhar e avaliar os casos de exposio de pacientes grvidas a medicamentos, quando do seu conhecimento. 5 Os eventos adversos relacionados s pacientes grvidas devem ser notificados nas formas e nos prazos estabelecidas nesta Resoluo. Art. 3 Os detentores de registro de medicamentos devem desenvolver aes de farmacovigilncia no Brasil. Para isso, devem: I. Designar responsvel pela farmacovigilncia; II. Implantar estrutura organizacional de acordo com a complexidade das aes a serem executadas; III. Elaborar manual de procedimento que contemple todas as aes desenvolvidas pela farmacovigilncia da empresa. a) Esse documento dever ser assinado por um responsvel pela rea de farmacovigilncia; b) O documento deve estar disponvel na empresa para encaminhamento de via ao SNVS, quando solicitado. IV. Fornecer os dados relativos ao volume de produo e de vendas, bem como quaisquer outros dados referentes s notificaes de seus produtos, quando solicitado pela autoridade sanitria. V. Comunicar prvia ou simultaneamente ao SNVS qualquer informao relativa a farmacovigilncia a ser divulgada publicamente. VI. Informar em at 72 horas aos rgos de vigilncia sanitria as medidas de ao tomadas pela prpria empresa em relao aos seus produtos que afetem a segurana do paciente. 1 A comunicao prevista neste artigo deve explicitar os motivos tcnico-cientficos que justificam as medidas adotadas. 2 Caso existam, as aes promovidas por agncias regulatrias internacionais devem tambm ser informadas de acordo com o inciso VI deste artigo.
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Captulo 2 - Das funes e rotinas em Farmacovigilncia Art. 4 Os detentores de registro de medicamentos devem: I. Seguir as normas vigentes em farmacovigilncia regulamentadas pelo SNVS; II. Codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das suspeitas das reaes adversas recebidas; III. Entrar em contato com o notificador para complementao de dados ou verificao das informaes, se necessrio; IV. Encaminhar as notificaes ao SNVS conforme estabelecido nesta Resoluo; V. Realizar o seguimento dos casos graves, sem desfecho clnico. Nesse caso, deve-se tambm encaminhar ao SNVS essa complementao, indicando que uma notificao de seguimento; VI. Designar profissional de sade de nvel superior com capacidade tcnica para ser responsvel pela farmacovigilncia de seus produtos; VII. Possuir um sistema para o registro sistemtico, atualizado e rotineiro das atividades e informaes relacionadas s notificaes de eventos adversos recebidas; VIII. Arquivar as notificaes, sistematicamente, de forma a possibilitar sua rastreabilidade e acesso rpido s informaes. Os arquivos fsicos e os arquivos eletrnicos devero ser mantidos sob responsabilidade da empresa por no mnino 20 anos; IX. Manter procedimento que viabilize a identificao de sinais de segurana relacionados com seus produtos; X. Implementar plano de minimizao de risco quando solicitado pela Anvisa, podendo ser desenvolvido de forma voluntria pela prpria empresa; XI. Produzir Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia de seus produtos; XII. Implementar aes de auto-inspeo em farmacovigilncia; XIII. Implantar mecanismos para receber as notificaes dos profissionais da sade e consumidores, sempre garantindo sua confidencialidade; XIV. Responder os questionamentos das autoridades sanitrias necessrios para a avaliao do perfil de segurana e eficcia dos medicamentos.
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Captulo 3 - Da notificao e seus prazos Art. 5 As notificaes relacionadas farmacovigilncia, conforme descrito no artigo 2 desta Resoluo, devem ser encaminhas por meio do sistema eletrnico de notificao do SNVS definido pela Anvisa, obedecendo aos critrios e prazos a seguir: I. Os detentores de registro de medicamentos devero notificar ao SNVS, o mais breve possvel, todo evento adverso grave ocorrido em territrio nacional que envolva bito ou risco de morte, sendo estabelecido o prazo mximo de 7 (sete) dias corridos a partir da data de recebimento da informao do EA; II. Os detentores de registro de medicamentos devero notificar ao SNVS, o mais breve possvel, os demais eventos adversos graves ocorridos em territrio nacional, no contemplados pelo inciso I deste artigo, sendo estabelecido o prazo mximo de 15 (quinze) dias corridos a partir da data de recebimento da informao do EA; 1 Os dados complementares referentes evoluo do caso devem ser notificados ao SNVS nos mesmos prazos definidos pelos incisos I e II, a partir de seu conhecimento; 2 Aps a primeira notificao de evento adverso grave, caso no ocorra em at trs meses o desfecho clnico citado no artigo 4, inciso V, a empresa poder encerrar o acompanhamento do caso; 3 Os detentores de registro de medicamentos devem incluir todas as notificaes recebidas no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia, inclusive os eventos no graves, mesmo quando ocorridos em outros pases. Os prazos para encaminhamento dos relatrios esto estabelecidos no artigo 10. 4 O no cumprimento dos prazos estabelecidos referente s notificaes no desobriga seu envio posterior. Art. 6 Com relao origem da notificao recebida pelos detentores de registro de medicamentos, devem ser encaminhadas ao SNVS as notificaes de eventos adversos relatadas por profissionais da sade. Tambm podero ser solicitadas, a qualquer momento, as notificaes relatadas ao sistema de farmacovigilncia da empresa por profissionais que no sejam da rea de sade e por usurios.
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Captulo 4 - Da transmisso das notificaes Art. 7 As notificaes provenientes dos detentores de registro de medicamentos relacionadas a eventos adversos devem ser encaminhadas para o sistema de informao eletrnico do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria - SNVS definido pela Anvisa. Pargrafo nico. Cada empresa deve possuir um gestor do sistema eletrnico que ser responsvel pelas senhas de acesso. Art. 8 Os detentores de registro de medicamentos que desejarem encaminhar as notificaes agrupadas ou mesmo individualmente, de forma a utilizarem seus prprios sistemas informatizados de farmacovigilncia, devero gerar arquivos em formato XML, compatveis com o sistema eletrnico de notificao do SNVS definido pela Anvisa. Art. 9 Para o envio dos relatrios e das notificaes ao SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem utilizar como terminologia mdica o Cdigo Internacional de Doenas - CID, 10 edio, ou edio posterior a esta. Para os eventos adversos, devem utilizar bases de dados compatveis com o WHO-ART (Terminologia de Reaes Adversas - Organizao Mundial da Sade). Pargrafo nico. Os usurios do sistema MedDRA podero utilizar o arquivo denominado Bridge para transferncia de seus dados em formato XML para o sistema eletrnico de notificao. Captulo 5 - Dos relatrios peridicos de segurana Art. 10 Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) registrados a partir da publicao desta Resoluo, bem como dos demais medicamentos por ocasio da renovao do registro, devem elaborar um relatrio peridico de segurana, denominado Relatrio Peridico de Farmacovigilncia, por produto. 1 No caso dos medicamentos novos (nova entidade molecular), os detentores de registro devem peticionar para a Anvisa o sumrio executivo - em portugus - respeitada a periodicidade e o limite de 60 dias aps o trmino do prazo previsto nos incisos seguintes:
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I. II. 2
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a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de registro; nos trs anos seguintes ao perodo do inciso anterior, anualmente, at a primeira renovao. Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) tambm devem encaminhar para a Anvisa o Relatrio Peridico de Farmacovigilncia ao final do primeiro e segundo ano do registro do produto, respeitado o limite de at 60 dias aps o trmino do prazo previsto neste pargrafo. Na ocasio das renovaes, o sumrio executivo em portugus - referente ao perodo de cinco anos do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia do mesmo perodo deve ser encaminhado para as respectivas reas de registro da Anvisa. Os detentores de registro de medicamentos devem manter cpia do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia arquivada e encaminh-la Anvisa, quando solicitado. Poder ser solicitado aos detentores de registro de medicamentos, se necessrio, Relatrios Peridicos de Farmacovigilancia para perodos e prazos diferentes dos citados neste artigo.
Captulo 6 - Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco Art. 11 A Anvisa poder solicitar por ocasio do registro, ou a qualquer momento, o Plano de Farmacovigilncia para as empresas farmacuticas, com a descrio das aes da rotina ou descrio de aes adicionais propostas para a vigilncia dos medicamentos. Art. 12 Poder ser exigido por ocasio do registro, ou a qualquer momento, para qualquer medicamento, de forma adicional ao Plano de Farmacovigilncia, um Plano de Minimizao de Risco (PMR), no caso de situaes de segurana que necessitam de aes adicionais. Nesse Plano a empresa dever explicar como ir avaliar a efetividade de suas aes para minimizar os riscos de seus produtos. 1 O PMR a que se refere este artigo tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos no perodo ps-registro ou mesmo o acompanhamento de riscos conhecidos em populaes j estudadas.
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Tem tambm como finalidade a aplicao em situaes em que o produto ter um provvel uso que no foi estudado adequadamente no perodo pr-registro; 2 Alm da rotina em farmacovigilncia, o PMR deve apresentar uma proposta baseada em mtodos farmacoepidemiolgicos para a avaliao dos pontos crticos relacionados segurana do medicamento. Captulo 7 - Da inspeo em farmacovigilncia Art. 13 Sempre que houver necessidade de avaliao do cumprimento desta Resoluo, os detentores de registro de medicamentos podero ser submetidos a inspeo em farmacovigilncia pelo SNVS. Art. 14 As inspees em farmacovigilncia tero como objetivo a avaliao dos sistemas de farmacovigilncia das empresas farmacuticas, e podero ser executadas de forma programada ou espordica. Art. 15 As inspees em farmacovigilncia sero baseadas em anlise documental, entrevistas, visita presencial institucional, reviso de base de dados e na avaliao do cumprimento das exigncias legais. Art. 16 Alm das inspees em farmacovigilncia pelo SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem realizar, no mnimo uma vez por ano, uma auto-inspeo em relao s aes de farmacovigilncia, mantendo em seu poder o registro da auto-inspeo com a descrio das aes corretivas necessrias. 1 As empresas devem possuir documento de registro das autoinspees realizadas. Os resultados dessas auto-inspees e suas aes corretivas devem fazer parte de um processo de melhoria. 2 As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Padro para a conduo de suas auto-inspees. 3 As auto-inspees devem ser registradas em documentos a serem mantidos por no mnimo trs anos. 4 Podero ser exigidos na inspeo realizada pelo SNVS quaisquer documentos relacionados ao sistema de farmacovigilncia da empresa e a esta Resoluo.
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Captulo 8 - Dos estudos fase IV, ps-registro Art. 17 As empresas e instituies responsveis pela realizao de pesquisas clnicas executadas no perodo ps-registro, consideradas estudos Fase IV, devem encaminhar para a rea de pesquisa clnica, pelo sistema eletrnico de notificao do SNVS, as notificaes de eventos adversos graves, ocorridas em territrio nacional, o mais breve possvel, em at 15 dias corridos, a partir da data do conhecimento do evento adverso pelo patrocinador do estudo. Captulo 9 - Disposies finais Art. 18 A Anvisa publicar guias tcnicos especficos de orientao e complementao desta Resoluo, para a correta execuo. Art. 19 Caber Gerncia de Farmacovigilncia/Nuvig, no mbito de suas competncias, a adoo de medidas ou procedimentos para os casos no previstos nesta Resoluo. Art. 20 Sem prejuzo de outras cominaes legais, inclusive penais, de que sejam passveis os responsveis tcnicos e legais, a empresa responder administrativa e civilmente por infrao sanitria resultante da inobservncia desta Resoluo e demais normas complementares, nos termos da Lei n. 6.437, de 20 de agosto de 1977. Art. 21 Fica estabelecido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias para os detentores de registro de medicamentos se adequarem a esta Resoluo. Art. 22 Fica estabelecido o prazo de 180 dias a contar da publicao desta Resoluo para que a Anvisa disponibilize as ferramentas e sistemas necessrios para o cumprimento das determinaes previstas nesta Resoluo. Art. 23 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. Dirceu Raposo de Mello
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Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009
Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009
Aprova os Guias de Farmacovigilncia para a execuo da RDC n4, de 10.02.2009. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54, e no inciso II do art. 55 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 20 de outubro de 2009, considerando o art. 18 da Resoluo - RDC n 4, de 10.02.2009, que determina a publicao de guias tcnicos especficos de orientao e complementao para sua correta execuo; considerando o art. 22 da mesma Resoluo - RDC n 4, de 10.02.2009 que determina a disponibilizao, pela ANVISA, das ferramentas e sistemas necessrios para o cumprimento das normas de farmacovigilncia, resolve: Art. 1 Aprovar os seguintes guias de farmacovigilncia, nos termos dos Anexos, I, II, III e IV desta Instruo Normativa: I. Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos II. Relatrio Peridico de Farmacovigilncia III. Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco IV. Glossrio da Resoluo RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 Art. 2 Os guias referidos no artigo anterior ficaro dispostos no endereo eletrnico da ANVISA. Art. 3 Esta Instruo Normativa entra em vigor na data de sua publicao. Dirceu Brs Aparecido Barbano
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Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)
1 Introduo
1.1
Objetivo Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo fornecer orientaes prticas para a monitorizao do cumprimento das obrigaes Regulatrias em Farmacovigilncia e Inspeo em Farmacovigilncia, bem como preparar os detentores de registro de medicamentos (DRM) e as equipes do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS), conforme determinado pela RDC n 04, de 10 de Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009). Seu modelo referenciado nos documentos VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders, EMEA, e verso de setembro de 2008 e o GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES FOR THE AMERICAS. Drafit 9, November 2008. Pan American Network on Drug regulatory Harmonization. Whorkong Group on Pharmacovigilance, com adaptaes, visando estabelecer uma relao harmnica com critrios internacionais.
1.2
Exigncias legais A RDC 04/2009 prev, no captulo 7, do artigo 13 ao 16, inspees em farmacovigincia. Os DRM sero submetidos inspeo em farmacovigilncia pelo SNVS sempre que houver necessidade de avaliao do cumprimento dessa Resoluo. Alm disso, as inspees em farmacovigilncia tero como objetivo a avaliao dos sistemas de farmacovigilncia das empresas farmacuticas, e podero ser executadas de forma programada ou espordica. As inspees em farmacovigilncia sero baseadas em anlise documental, entrevistas, visita presencial institucional, reviso de base de dados e na avaliao do cumprimento das exigncias legais. Podero ser exigidos quaisquer documentos relacionados ao sistema de farmacovigilncia da empresa e a essa Resoluo.
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Alm das inspees em farmacovigilncia pelo SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem realizar, no mnimo uma vez por ano, uma auto-inspeo em relao s aes de farmacovigilncia, mantendo em seu poder o registro da auto-inspeo com a descrio das aes corretivas necessrias. As empresas devem possuir documento de registro das auto-inspees realizadas. Os resultados dessas auto-inspees e suas aes corretivas devem fazer parte de um processo de melhoria. As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Padro para a conduo de suas auto-inspees. As auto-inspees devem ser registradas em documentos a serem mantidos por no mnimo trs anos. De acordo com o captulo 2, art. 4, inciso VI, VII e XII, os detentores de registro de medicamentos devero designar profissional de sade de nvel superior com capacidade tcnica para ser responsvel pela farmacovigilncia de seus produtos e possuir um sistema para o registro sistemtico, atualizado e rotineiro das atividades e informaes relacionadas s notificaes de eventos adversos recebidas. Deve, ainda, entre outras funes, implementar aes de auto-inspeo em farmacovigilncia. De uma forma geral, Boas Prticas em Farmacovigilncia so destinadas a garantir: Veracidade dos dados coletados visando avaliao de riscos associados aos medicamentos; Confidencialidade sobre a identidade das pessoas, produtos e instituies sob processo de vigilncia sanitria; Uso de critrios uniformes para que os Detentores de Registro de Medicamentos e Autoridades Sanitrias possam avaliar as notificaes e promover uma melhor perspectiva de identificao de sinais de segurana. 1.3 Papis e responsabilidades do Detentor de Registro de Medicamentos (DRM) e do Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) Os DRM devem garantir a existncia de um sistema de farmacovigilncia capaz de cumprir os aspectos legais da RDC N 04/2009 e ga27
rantir que sejam tomadas aes apropriadas, quando necessrio. Todas as informaes relevantes sobre o equilbrio benefcio/risco de seus medicamentos devero ser encaminhadas para a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), de acordo com a legislao vigente. Cabe aos DRM possuir documento de descrio de seu sistema de farmacovigilncia (DDSF) e possuir evidncias de que o RFV possua qualificaes tcnicas para o desenvolvimento de suas funes. O papel do RFV muito importante e este documento apresenta uma descrio de suas atribuies e responsabilidades. Alm disso, indica o tipo de suporte necessrio que o DRM dever providenciar para a execuo da farmacovigilncia. Os DRM devero indicar um RFV para todas as funes de farmacovigilncia de todos os produtos de sua empresa. O RFV dever providenciar informaes que promovam a possibilidade de contato. Se disponvel, informar contato 24 horas por dia, caso exista necessidade por parte das Autoridades Sanitrias. 1.3.1 Responsabilidade do Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) O Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) dever: estabelecer e manter um sistema de farmacovigilncia para seu DRM; possuir uma viso geral sobre os perfis de segurana e questes relativas a emergncias com risco potencial ou real sade pblica dos produtos do DRM; ser o ponto focal do DRM para discusses e contato (24 horas) das Autoridades Sanitrias. O RFV dever ser responsvel por um sistema que possua estrutura e performance para garantir: que todas as informaes sobre eventos adversos, notificadas ao DRM e seus representantes de visitao mdica, sejam coletadas e processadas;
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que o sistema de farmacovigilncia cumpra as diretrizes e orientaes regulatrias; constante melhoria de seu sistema, por meio de contnua avaliao e auto-inspeo no perodo ps-registro dos produtos; que as solicitaes das Autoridades Sanitrias, no tocante a informaes para avaliao sobre benefcio e risco de seus produtos, sejam providenciadas completamente e prontamente, incluindo a disponibilizao de informaes sobre o volume de vendas ou prescries e ainda de estudos. O sistema de farmacovigilncia do DRM no poder ser desenvolvido sem a observncia de todos os aspectos de segurana relevantes de seus produtos. Isso inclui controle de qualidade, garantia da qualidade, execuo de Procedimentos Operacionais Padro (POP), existncia de banco de dados, disposies contratuais, dados de cumprimento regulatrio (p.ex: qualidade, completude e encaminhamento oportuno dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia e Notificaes de casos individuais), auditoria interna, auto-inspeo e treinamento de pessoal em relao farmacovigilncia. 1.3.2 Responsabilidades do DRM em relao ao RFV Os DRM devem dar o suporte adequado para que o RFV desenvolva suas funes. Isso envolve processos de trabalho, recursos materiais e humanos, mecanismos de comunicao e acesso a todas as fontes de informao relevantes para o pleno desenvolvimento das atividades. Alm disso, os DRM devem garantir que existam documentaes completas que cubram todos os procedimentos e atividades do RFV. Esses mecanismos devem ser suficientemente adequados para garantir que o RFV possa receber ou buscar todas as informaes relevantes. Os DRM devem tambm implementar mecanismos para que o RFV seja informado de todas as questes emergenciais relativas segurana dos medicamentos e sobre qualquer outra informao relacionada avaliao da relao benefcio/risco.
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Os RFV devem receber suficiente autoridade para: implementar alteraes no sistema de farmacovigilncia para promover, manter e melhorar o cumprimento das exigncias regulatrias; promover incluses e sugestes nos Planos de Farmacovigilncia e Minimizao de Risco; contribuir com a preparao de aes regulatrias quando em resposta a questes de segurana (p.ex: restries urgentes de segurana e produo de informes tcnicos, como carta aos profissionais da sade ou usurio de medicamentos). Os DRM devero possuir um plano de contingncia para imprevistos relativos pessoal, falha em software ou hardware relativo aos bancos de dados. 1.3.3 Delegao de atividades em farmacovigilncia Os DRM podero transferir qualquer ou todas as atividades de farmacovigilncia para uma pessoa ou organizao, mas a responsabilidade das obrigaes legais e sanitrias ser sempre do DRM. No caso de delegao de atividades, dever existir documentao contratual clara e descritiva sobre quais funes sero desenvolvidas por terceiros. Esse contrato dever conter a possibilidade do SNVS inspecionar suas funes, dependendo da necessidade e especificidade. No caso de acordos contratuais entre DRM, dever existir uma definio clara da responsabilidade das questes de farmacovigilncia. Entretanto, dever ser evitada duplicidade de submisses de notificaes de casos individuais.
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2 Requisitos para um Sistema de Farmacovigilncia, Monitorizao de seu Cumprimento e Inspees em Farmacovigilncia
2.1
Introduo Uma identificao e avaliao da segurana dos medicamentos de forma rpida e efetiva depende do acesso a informaes as mais completas possveis , tanto para as Autoridades Regulatrias, quanto para os Detentores de Registro de Medicamentos. Esta seo apresenta as obrigaes de cumprimento das exigncias regulatrias em farmacovigilncia e sua inspeo. 2.1.1 Papis dos DRM Os DRM devem garantir que exista um sistema de farmacovigilncia apropriado para suas necessidades e que permita tomadas de ao sobre os produtos de suas responsabilidades, quando necessrio. Deve tambm manter continuamente um responsvel pela farmacovigilncia no Brasil. 2.1.2 Papis das Autoridades Sanitrias funo das Autoridades Sanitrias a aplicao do exigido nos dispositivos legais, especialmente a RDC 04/2009. 2.1.3 Documento de Descrio do Sistema de Farmacovigilncia (DDSF) necessrio que todo DRM tenha um documento com descrio detalhada de seu sistema de farmacovigilncia e, quando apropriado, um sistema de gerenciamento de risco. Esse documento deve ficar sob sua posse e deve ser encaminhado para as Autoridades Sanitrias sempre que exigido.
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2.2
Descrio do Sistema de Farmacovigilncia Os elementos constitutivos do DDSF, que mostra uma viso geral das funcionalidades e elementos chaves do sistema de farmacovigilncia do DRM, esto descritos a seguir: 2.2.1 Localizao O Sistema de farmacovigilncia dos DRM dever estar localizado no Brasil. Mesmo que elementos e processos sejam desenvolvidos em outros pases, necessrio que exista a capacidade operativa de monitorizar e identificar problemas relacionados com seus medicamentos em nvel nacional. Outro fator importante a obrigatoriedade de o Responsvel pela Farmacovigilncia do DRM residir no Brasil. 2.2.2 Elementos Os elementos a seguir so necessrios para o desenvolvimento de um sistema de farmacovigilncia dos DRM. Quaisquer outros elementos a serem desenvolvidos devero ser especificados e acrescentados no documento descritivo. a) Responsvel pela Farmacovigilncia O RFV dever possuir residncia no Brasil. Cada DRM dever encaminhar seus dados de cadastro para a Vigilncia Sanitria do seu Estado, tais como: nome completo; endereo comercial; telefone acessvel; Outras informaes, devero ficar disposio, caso solicitado, por ex: Resumo do Currculo, descrevendo informaes relevantes sobre suas principais qualificaes, treinamentos e experincia em farmacovigilncia;
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Resumo das funes e descrio do cargo em Farmacovigilncia; Descrio do procedimento aplicvel em caso de ausncia do RFV. b) Organizao Os DRM devero apresentar como est organizado seu sistema de farmacovigilncia. Todos os elementos constitutivos devero ser descritos. As parcerias nacionais e internacionais tambm devero constar na descrio do sistema, bem como os nveis de relacionamento de cada parte do sistema de farmacovigilncia, sem a necessidade de descrio de nomes. Nas situaes em que existam parcerias envolvendo algum medicamento em especial, esta dever ser assinalada. Esquemas e diagramas de fluxo so importantes para a descrio do processo de trabalho e das fontes de notificao dos eventos adversos. Por isso, devem ser aplicados, sempre que possvel para descrever o sistema de farmacovigilncia do DRM. c) Procedimentos documentais essencial que os sistemas de farmacovigilncia dos DRM sejam claros, possuam procedimentos escritos e sejam executados de forma contnua. A seguir esto alguns tpicos que, geralmente, fazem parte dos procedimentos escritos: Atividades do RFV e procedimentos em sua ausncia; Coleta, processamento (entrada e gerenciamento de dados), controle de qualidade, codificao, classificao, reviso mdica e notificao para Autoridades Sanitrias; Processo de captura de Notificaes de diversas fontes; Procedimento de acompanhamento de notificaes sem desfecho concludo; Processo de deteco de duplicao de notificaes;
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Processo de Produo de Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia; Descrio das atividades de farmacovigilncia, incluindo: Deteco de sinal e sua reviso; Avaliao Benefcio-Risco; Interao entre questes de segurana e desvios da qualidade Processo de resposta s exigncias das Autoridades Sanitrias; Gerenciamento de restries urgentes por questes de segurana; Processo de lanamento no mercado de novos produtos e suas questes de segurana, por exemplo, execuo do Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco; Gerenciamento e uso de banco de dados e outros sistemas eletrnicos; Procedimentos de auto-inspeo (auditorias) de seus sistemas de farmacovigilncia; Treinamento; Arquivamento. Esses elementos devero ser detalhados em documento escrito e, quando solicitados devero ser encaminhados em at cinco dias teis para as Autoridades Sanitrias. d) Banco de dados Os principais bancos de dados relacionados farmacovigilncia dos DRM devero ser listados com uma breve descrio de suas funes. Caso exista a necessidade de transferncia de informaes para o SNVS entre seus bancos de dados, esse procedimento dever seguir as orientaes regulatrias. e) Atividades contratuais O desenvolvimento de atividades contratuais como comarketing, por exemplo, dever conter, explicitamente, a
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responsabilidade relacionada com as atividades de farmacovigilncia de cada parte, especialmente o papel do RFV, bem como as funes de farmacovigilncia (p. ex: todo o procedimento relacionado notificao, ao gerenciamento do banco de dados, deteco de sinal e ao Relatrio Peridico de Farmacovigilncia). f) Treinamento As equipes envolvidas em farmacovigilnica devero ser apropriadamente treinadas para que suas funes e responsabilidades sejam cumpridas. O treinamento envolve, tambm, pessoas responsveis pelo processo de vendas e pesquisa clnica. Uma descrio do sistema de treinamento dever ser providenciada na documentao tcnica do sistema de farmacovigilncia. g) Gerenciamento da qualidade O Sistema de Farmacovigilncia dever ter como apoio um processo de gesto de sua qualidade. Isso inclui o papel e responsabilidades do DRM, atividades e documentao, controle de qualidade e reviso do sistema e aes corretivas e de preveno de risco. h) Documentao de suporte Os DRM devem assegurar que o sistema de farmacovigilncia est implementado e documentado. Os documentos e informaes relacionados com o sistema de farmacovigilncia devero ser rastreveis pelo DRM. Esse procedimento de rastreabilidade poder ser avaliado em uma inspeo em farmacovigilncia. 2.3 Monitorizao do Cumprimento de Boas Prticas pelo DRM A seguir, tem-se orientaes de como o monitoramento deve ser realizado pelas Autoridades Sanitrias. Esse contexto de controle diz respeito s atividades que so separadas de uma inspeo, mas que podem funcionar como indicativo ou seguimento de uma inspeo.
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Assim, deficincias identificadas durante este processo de vigilncia podem levar a uma inspeo de farmacovigilncia. As Autoridades Sanitrias devero verificar se um sistema de farmacovigilncia est em vigor atravs da anlise das notificaes de eventos adversos, documentaes dos DRM, Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia e por meio de inspees em Farmacovigilncia. 2.3.1 Responsvel pela Farmacovigilncia Os DRM devero encaminhar para a Vigilncia Sanitria de seu Estado os dados cadastrais e providenciar toda e qualquer atualizao de dados. 2.3.2 Alterao na avaliao da relao Benefcio/Risco Uma das principais responsabilidades dos detentores de medicamentos informar imediatamente s autoridades competentes qualquer alterao no equilbrio entre os benefcios e riscos de seus produtos. Qualquer falha em faz-lo pode representar uma ameaa significativa para a sade pblica. Qualquer prova de falha desta comunicao pode implicar em infrao sanitria. 2.3.3 Submisso da Notificao de Evento Adverso Grave O no cumprimento da expedio de notificaes, que pode incluir a no-notificao ou o atraso de comunicao (ou seja, 7 ou 15 dias, aps seu conhecimento, dependendo da gravidade do evento adverso), e a apresentao de notificao de m qualidade sem justificativa (em especial quando existem indcios de que esta resulta de uma inadequao da empresa quanto ao acompanhamento de casos individuais) so passveis de infrao sanitria. As Autoridades Sanitrias podero utilizar alguns mtodos para monitorizao do cumprimento das normas, de forma prospectiva, sobre as notificaes de eventos adversos:
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Monitorizao dos eventos adversos graves recebidos pelo DRM, comparados com outras fontes que notificaram tanto para as empresas farmacuticas quanto para a vigilncia sanitria; Ausncia de notificaes, com evidncias de sua existncia; Acompanhamento do tempo entre a recepo, pelo DRM, e apresentao s Autoridades Sanitrias de notificaes; Monitoramento da qualidade dos relatrios; Apresentao de notificaes consideradas de m qualidade; Acompanhamento das notificaes encaminhadas eletronicamente e avaliao dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia, observando discrepncias e subnotificaes; Na inspeo, poder haver uma reviso de uma amostra dos relatrios para avaliar a qualidade dos dados, verificando se houve a expedio adequada dos eventos adversos graves e se esto includos no Sistema Eletrnico do SNVS, verificando o cumprimento dos procedimentos descritos. 2.3.4 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia Os Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia so importantes documentos. Eles oferecem uma oportunidade para a obteno e manuteno de um registro de medicamento. por meio deste documento que tanto os DRM quanto a Anvisa avaliam o perfil de segurana. Os DRM utilizam desta abordagem para rever o perfil de segurana de seus produtos e garantir que as bulas sejam atualizadas. Por isso, a importncia do cumprimento quanto s exigncias regulatrias sobre o RPF. O no cumprimento pode incluir: No-apresentao: a no-apresentao de um RPF ou a apresentao fora do ciclo correto, no-submisso de RPF diante de novas necessidades, quando necessrio; Formato fora das especificaes regulatrias: Relatrio que no esteja em conformidade com a RDC 04/2009, seus guias e outros dispositivos legais;
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A omisso de informaes exigidas pelos dispositivos legais e regulatrios; M qualidade dos relatrios: Pobre documentao de eventos adversos ou informao insuficiente para realizar uma avaliao minuciosa dos casos individuais, novos sinais de segurana no avaliados ou uso indevido no destacado; Alteraes do Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM), por exemplo, bulas, desde a apresentao do ltimo RPF, com distores importantes com relao a esse RPF; 2.3.5 Informao solicitada por Autoridades Sanitrias Em princpio, toda solicitao de informao feita por uma Autoridade Sanitria a um DRM deve ser respondida o mais breve possvel, dentro do prazo estipulado. Sem dvida, quanto mais urgente for o assunto relacionado com farmacovigilncia e seu impacto potencial na sade pblica, mais rpida dever ser a resposta dada. Caso o DRM no possa atender s exigncias das Autoridades Sanitrias dentro do prazo solicitado, dever ser encaminhada uma solicitao de dilao de prazo, com justificativa, para anlise. Entretanto, dependendo da urgncia, dados parciais podero ser encaminhados primeiramente, at que seja obtida toda a informao necessria, a posteriori. Caso isso ocorra, dever estar descrito este tipo de abordagem, com sua devida justificativa para anlise da Autoridade Sanitria. 2.3.6 Encaminhamento de dados adicionais sobre estudos Caso existam novos dados, proveniente de estudos ps-registro, indicando sinais de segurana ou mudanas no perfil benefcio/risco dos medicamentos, os DRM devero comunicar Anvisa, na maior brevidade possvel. 2.4 Inspees em Farmacovigilncia Para avaliar o cumprimento de regulamentos sanitrios no mbito da farmacovigilncia, o SNVS poder executar inspees em farmacovigilncia. As inspees podero ser de rotina, para introduo de um novo medicamento no mercado, inspees espordicas ou mesmo
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emergenciais. Os resultados de uma inspeo sero comunicados aos DRM para encaminhamentos posteriores. Os resultados sero utilizados para ajudar a melhorar o cumprimento das exigncias regulatrias sobre os DRM e tambm pode ser usado como uma base para uma ao coercitiva. A programao e realizao dessas inspees sero impulsionadas por programao de rotina e critrios de anlise de risco. 2.4.1 Conduzindo uma inspeo As inspees podero ser conduzidas tanto pela Anvisa quanto pelas autoridades sanitrias estaduais, municipais e do Distrito Federal . Para isso, dever existir colaborao e cooperao entre as Autoridades Sanitrias para minimizar esforos e no duplic-los, maximizando sua cobertura. 2.4.2 Inspees de rotina (Programada) Inspees de Rotina so realizadas pela Anvisa e Vigilncias Sanitrias locais. Em geral, esperado que uma programao nacional de inspees satisfaa a necessidade de rotina de inspees. O foco dessas inspees determinar se os DRM possuem um RFV, sistemas e instalaes no Brasil para cumprir as suas obrigaes sanitrias. Essas inspees podem ser solicitadas para avaliar um ou mais produtos especficos, sendo utilizados como evidncias concretas do funcionamento do sistema de farmacovigilncia do DRM. Os DRM recebero uma comunicao da inspeo programada com a agenda, podendo conter listagem de documentao a ser analisada. Sero dadas preferncias para inspees baseadas no risco potencial para a sade pblica, a natureza dos produtos, grau de utilizao e outros fatores de risco. 2.4.3 Inspees no programadas Alguns fatos podem ser utilizados para indicar uma inspeo no programada em farmacovigilncia, como, por exemplo:
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DRM no ter sido previamente inspecionado; Introduo de um novo medicamento no mercado ou existncia de um processo de fuso ou aquisio que possa indicar a necessidade de analisar como ser organizado o novo sistema de farmacovigilncia do DRM; Mudanas significativas do sistema de farmacovigilncia do DRM, como por exemplo, novo sistema de base de dados ou subcontratao de atividades. Esses fatos podem estar relacionados a questes especficas ou preocupaes sobre a segurana dos medicamentos, ou ainda por um real descumprimento das exigncias. Alguns exemplos so dados abaixo: Atrasos na execuo ou a incapacidade de realizar as obrigaes especficas; Incapacidade de monitorar a segurana dos produtos; Atrasos na notificao de eventos adversos graves ou notificaes sistematicamente incompletas; Apresentao de m qualidade ou problemas de falta de dados ou inconsistncias nos RPF; No comunicao de mudana significativa na relao benefcio/risco de medicamentos; Experincias com inspees anteriores; Informaes recebidas de outras autoridades sanitrias, inclusive internacionais; Baixa adeso s exigncias de pedido de informaes pelas Autoridades Sanitrias; Comunicao de informaes sobre farmacovigilncia ao pblico em geral, sem que haja prvia ou concomitante informao Anvisa. Apesar dos exemplos acima serem considerados uma preocupao potencial, nem sempre ser executada uma inspeo espordica. 2.4.4 Inspees em sistemas So inspees com o objetivo de revisar os sistemas, pessoal, recursos disponveis e seu cumprimento com as obrigaes re40
gulatrias. Elas podero ser executadas utilizando um medicamento para testar o sistema. Tambm poder ser utilizada essa estratgia nas inspees de rotina nas no programadas. 2.4.5 Inspees baseadas em produtos So inspees com foco em um medicamento que gerou uma preocupao de segurana. 2.4.6 Inspees de terceiros Quaisquer elementos relacionados com as atividades de farmacovigilncia do DRM podero fazer parte de avaliaes em inspees. No caso de outras empresas que fazem parte do sistema de farmacovigilncia do DRM, elas podero ser inspecionadas para confirmar sua capacidade em dar suporte para o alcance das exigncias regulatrias do DRM. Cabe lembrar que a responsabilidade final dos processos de farmacovigilncia ser sempre do DRM. 2.4.7 Inspees no anunciadas de se esperar que a maioria das inspees sejam anunciadas (comunicadas), antecipadamente, aos DRM. No entanto, em algumas ocasies, pode ser adequado realizar inspees sem aviso prvio. 2.4.8 Relato de inspees e seu acompanhamento Cada inspeo realizada pelo SNVS dever resultar em um relatrio descritivo e estar disponvel para consulta pela Anvisa, quando solicitado. Quando uma inspeo revela uma noconformidade com as exigncias regulatrias, os DRM devero providenciar um plano de ao de correo. Se necessrio, o DRM dever providenciar evidncias do processo de implementao dessas correes. Se houver necessidade de uma reinspeo, ser dado um prazo apropriado ao DRM para corrigir a no-conformidade.
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2.4.9 Ao regulatria O SNVS tem por obrigao legal implementar as legislaes sanitrias. A aplicao dos dispositivos regulatrios de sanes dependero do potencial negativo sade pblica causada pelo DRM e pelo no cumprimento das exigncias, em especial RDC N 04/2009. Podero ser decorrncia da inspeo pelo SNVS, alm do disposto na Lei 6437/77, as seguintes aes: Orientao: recomendaes de como cumprir as exigncias; Nova Inspeo: para determinar o cumprimento das orientaes ou exigncias regulatrias; Advertncia: recomendaes formais para os DRM sobre a necessidade de correo ou de cumprimento das exigncias regulatrias; Restrio urgente por motivo de segurana: suspenso da comercializao, suspenso do uso ou cancelamento do registro de um dado medicamento.
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Referncias
VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders. London: EMEA, set. 2008. GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES FOR THE AMERICAS. Drafit 9, November 2008. Pan American Network on Drug regulatory Harmonization. Whorkong Group on Pharmacovigilance.
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Relatrio Peridico de Farmacovigilncia / RPF
Parte I: Aspectos gerais
1 Introduo
1.1
Objetivos do guia e dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo fornecer orientaes prticas para a preparao de Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia (RPF) por parte dos detentores de registro de medicamentos, conforme descrito pela RDC n 04, de 10 de Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009). Este documento referenciado no E2C (R1) do INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH, 2005), com adaptaes, visando estabelecer uma relao harmnica com os relatrios peridicos de segurana internacionais. O RPF um documento de responsabilidade de todos os detentores de registro de medicamentos de uso humano e tem por objetivo apresentar periodicamente, Anvisa, uma atualizao dos dados nacionais e internacionais de segurana, com suas respectivas anlises do perfil benefcio/risco, de forma padronizada e consolidada. No RPF so tratadas, durante o perodo coberto pelo relatrio, a anlise dos relatos de eventos adversos, a reviso dos dados acumulados, a apresentao dos dados de segurana de estudos e de outras informaes relevantes de segurana, bem como as atualizaes do plano de minimizao de risco, quando aplicvel. Faz parte tambm dos dados do RPF, relatos de inefetividade, principalmente para medicamentos utilizados no tratamento de condies com risco de morte ou outros produtos como contraceptivos e vacinas. Embora esse tipo de evento no necessariamente deva ser includo nas listagens de casos, tais achados devero ser discutidos dentro do RPF (vide seo 2.8), quando clinicamente relevante.
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Adicionalmente, dados de exposio ou eventos adversos durante a gravidez ou no perodo de amamentao devem ser discutidos no RPF. O RPF tambm uma importante ferramenta para os detentores de registro de medicamento conduzirem anlises sistemticas regularmente, identificando precocemente problemas e propondo intervenes. Aes efetivas no controle da segurana e efetividade de seus produtos garantiro a permanncia de produtos farmacuticos no mercado e, principalmente, contribuir com a sade da populao. Em perodos previamente definidos (Quadro 1), os detentores de registro dos medicamentos no pas devem elaborar o RPF com as informaes de segurana de seu produto, bem como uma avaliao crtica da relao benefcio/risco com base em novas informaes ou alteraes das informaes conhecidas. Essa avaliao deve indicar se existem evidncias relacionadas a mudanas no perfil de segurana do medicamento que possam motivar alteraes no registro ou na bula. 1.2 Contexto Os RPF so aplicados a todos os medicamentos sob vigilncia sanitria. Entretanto, os novos medicamentos (novas entidades moleculares sintticas, semi-sintticas, novas vacinas e biotecnolgicos) so de especial interesse para a farmacovigilncia, pois, quando um novo produto submetido aprovao de registro, a demonstrao da sua eficcia e a avaliao da sua segurana so baseadas em estudos com nmero restrito de pacientes. O nmero limitado de sujeitos de pesquisa includos no ensaio clnico, a excluso, pelo menos inicialmente, de certos pacientes em risco, ausncia de tratamento de longa durao e a impossibilidade de terapias concomitantes, no permitem uma avaliao ideal do perfil de segurana. A fim de desenvolver um retrato abrangente da segurana clnica, os produtos farmacuticos devem ser monitorados mais de perto, principalmente nos primeiros anos de comercializao. Por isso, um relatrio que acumule as informaes de segurana do perodo, impulsiona o processo de reviso peridica do perfil benefcio/risco do medicamento, tanto pela empresa detentora do registro quanto pela Anvisa, tornando-o uma responsabilidade compartilhada.
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Nos ltimos anos, a notificao de eventos adversos por diferentes fontes, o desenvolvimento de novos mtodos de farmacovigilncia e a troca mtua de dados sobre a segurana tm contribudo com a deteco oportuna de problemas relacionados com medicamentos. Em situaes de eventos adversos graves, os detentores de registro de medicamentos devem notificar, rapidamente, ao Sistema de Notificao e Investigao em Vigilncia Sanitria do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS), devido ao fato de que nem todas as informaes so analisadas com o mesmo grau de prioridade, apesar do encaminhamento peridico de relatrios consolidados em farmacovigilncia. O RPF favorece uma anlise global do produto porque apresenta os relatos mundiais sobre segurana do medicamento, num tempo definido, aps a autorizao de comercializao. Assim, utilizado principalmente para: Submeter autoridade regulatria todas as novas informaes relevantes de fontes de notificao; Relacionar os dados notificados com o volume de uso pelos pacientes (dados de exposio); Apresentar resumidamente o status da autorizao de comercializao em diferentes pases e qualquer variao significativa relativa segurana; Criar, periodicamente, a oportunidade de uma avaliao geral da segurana; Indicar se mudanas deve ser feitas nas informaes do produto de forma a aperfeioar o seu uso. As renovaes de registro de medicamentos, geralmente a cada 5 anos, tambm necessitam de reavaliao da segurana. Por isso, um relatrio cumulativo dos dados do perodo favorece uma viso geral do perfil benefcio/risco do medicamento na populao usuria. Assim, o RPF um documento chave para este processo. 1.3 Periodicidade Como descrito na legislao vigente, a periodicidade para elaborao de RPF de medicamentos novos a seguinte (Quadro 1):
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I - a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de registro; II - nos trs anos seguintes ao perodo do inciso anterior, anualmente, at a primeira renovao; III Sempre que solicitado pela ANVISA. Deve ser submetido ANVISA o RPF respeitando a periodicidade e o limite de 60 dias aps o trmino do prazo do ponto de fechamento do banco de dados. Considerando a iniciativa da ANVISA, na rea de registro de medicamentos, relacionado ao peticionamento eletrnico, poder ser encaminhado, o RPF conforme as orientaes pertinentes sobre o assunto. Para produtos registrados anteriormente a esta data de vigncia da resoluo, a submisso se dar no momento da renovao do produto, ou segundo outras determinaes legais. Poder ainda ser solicitado aos detentores de registro de medicamentos, se necessrio, Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia para perodos e prazos diferentes dos definidos pela legislao, fora do ciclo de rotina (Quadro 1).
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Quadro 1
Elaborao do RPF 1 2 3 4 5 6 7 8, 9 etc A qualquer momento
Periodicidade de elaborao e submisso do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia, para medicamentos novos.

Tempo de cobertura do RPF 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 12 meses 12 meses 5 anos 5 anos Quando solicitado Submisso para Anvisa 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses 36 meses 48 meses 5 anos Submisso
Sumrio executivo Sumrio executivo + RPF do perodo Sumrio executivo Sumrio executivo + RPF do perodo Sumrio executivo Sumrio executivo RPF do perodo ou o Relatrio Integrado (Bridging report) dos ltimos 5 anos 10 anos em diante Demais renovaes RPF do perodo ou o Relatrio Integrado dos ltimos 5 anos Quando Dados acumulativos do perodo solicitado estipulado pela Relatrio Suplementar (addendum Anvisa report)
1.4
Princpios Gerais 1.4.1 Um RPF por princpio-ativo Um nico relatrio dever conter todos os produtos com mesmo princpio-ativo de um mesmo detentor de registro. Se possvel e relevante, os dados de indicao ou populao (por exemplo, crianas x adultos), forma farmacutica, via de administrao ou dosagens especficas, devem ser apresentados em sees separadas do corpo do RPF e os pontos de segurana a serem considerados devem ser tratados adequadamente, porem, sem elaborar um relatrio separado. Entretanto, uma viso dos dados combinados dever ser providenciada. Para combinaes de substncias que tambm so registradas individualmente os detentores de registro devero apresentar um RPF, para a combinao (RDC 136/03). As combinaes frmaco e no-frmaco, devero ser elaboradas no formato RPF quando existir como registro de medicamentos. Caso exista a necessidade de encaminhar para a ANVISA relatrios em separado para o frmaco (rea de far-
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macovigilncia e medicamentos) do no-frmaco (rea de produtos para sade), uma mesma data final de fechamento dos relatrios deve ser estabelecida, para facilitar a avaliao. 1.4.2 Informaes gerais Todos os dados clnicos ou no clnicos de segurana devem contemplar somente o perodo do relatrio (intervalos dos dados). A exceo se faz s informaes do status regulatrio sobre aprovao de registro ou de renovao, assim como dados graves ou eventos adversos ainda no descritos, que devem ser acumulativas. O foco principal do relatrio deve ser os eventos adversos. Para as notificaes espontneas, a menos que se indicado o contrrio pelo profissional de sade, todos os eventos adversos devem ser assumidas como suspeitas de reaes adversas ao medicamento; para estudos clnicos e casos da literatura, somente aqueles avaliados como no relacionados com o medicamento pelo notificador ou pelo fabricante, devem ser excludos. O aumento na freqncia das notificaes de eventos adversos conhecidas tem sido tradicionalmente considerado como informaes novas relevantes, podendo gerar sinais de segurana. Embora deva ser dada ateno no RPF para tal aumento nas notificaes, nenhum critrio quantitativo ou regras so indicados nesse documento. Uma avaliao deve ser feita em tais situaes para determinar se o dado reflete uma mudana significativa na ocorrncia de eventos adversos ou no perfil de segurana e se uma explicao pode ser proposta para tal mudana (por exemplo, mudana de populao exposta, aumento da durao da exposio). 1.4.3 Medicamentos produzidos ou comercializados por mais de uma empresa Todos os detentores de registro so responsveis pela submisso do RPF, mesmo se diferentes empresas comercializam o mesmo produto em um pas. Quando empresas esto envolvi53
das em relaes contratuais (p.ex., licenciador-licenciado), os arranjos para o compartilhamento devem ser claramente especificados. De forma a garantir que todos os dados relevantes sero regularmente notificados para a ANVISA, as respectivas responsabilidades pelo RPF devem ser tambm claramente especificadas. Quando o dado recebido de uma empresa parceira puder contribuir significativamente para a anlise da segurana e influenciar em qualquer mudana proposta ou efetuada no relatrio da empresa sobre as informaes do produto, estes dados devem ser includos e discutidos no RPF, mesmo sabendo que tenham sido includos no RPF da outra empresa. 1.4.4 Data de nascimento do medicamento (DNM) Cada medicamento deve ter uma data de nascimento (DNM) para fins de contagem de tempo para elaborao dos RPF. Esta data ser a data de registro no Brasil concedida a um detentor de registro nico. Cada DNM est atrelada a uma nica numerao de registro, equivalente aos nove primeiros dgitos do registro. A data de incio do perodo para elaborao do RPF ser considerada em duas situaes: Para produtos registrados apenas em territrio nacional, a data de registro do produto no Brasil ser considerada a data de nascimento; Para produtos registrados em territrio nacional que possuam registros anteriores em outros pases, o RPF poder ser elaborado pela soma do Relatrio Peridico de Segurana do ltimo perodo disponvel, baseado na International Birth Date (IBD), acrescido por um relatrio suplementar, em documento nico. Este ltimo ter como data de incio a data de primeiro registro no Brasil e conter os dados de segurana nacional e internacionais em forma de suplemento ao relatrio peridico de segurana internacional, seguindo a periodicidade estabelecida na legislao vigente. Entre-
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tanto, uma viso dos dados combinados dever ser providenciada no relatrio conjunto. Para medicamentos novos registrados, mas ainda no disponvel para consumo no perodo de cobertura do RPF, no havendo dados de farmacovigilncia, a detentora do registro dever encaminhar uma declarao negativa no prazo de submisso dos RPFs. Sincronizao do RPF com o PSUR Quando o IBD no coincidir com a DNM, devero ser observadas as seguintes situaes: Quando o perodo adicional for menor que trs meses para um PSUR apresentado semestralmente ou anualmente; ou quando o perodo adicional for menor que seis meses para um PSUR longa durao (maior que 1 ano), dever ser apresentado o ltimo PSUR acrescido listagem de casos ou sumrios de tabulaes que cubram o perodo adicional, com comentrios sobre dados relevantes e novos riscos importantes, se identificados. Caso o tempo do perodo adicional seja maior que trs meses para um PSUR semestral ou anual, ou no caso de ser maior que seis meses para um PSUR de longa da durao, dever ser apresentado o ltimo PSUR acrescido de um Relatrio Suplementar. Ponto de fechamento do banco de dados a data na qual o banco de dados fechado para anlise (ver Quadro 1), que teve como incio na DNM. Os detentores de registro devem submeter o RPF no prazo mximo de 60 (sessenta) dias corridos aps o ponto de fechamento.
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Relatrio Integrado (RI) O Relatrio Integrado (bridging report) um documento que soma a informao apresentada em dois ou mais RPF para cobrir um perodo especificado em que um nico relatrio seja requerido pela agncia regulatria (Quadro 1). O objetivo do relatrio integrado fornecer s autoridades regulatrias uma viso geral dos RPFs. Deve ser feita uma anlise consolidada dos RPFs anteriores com base no cruzamento das informaes. O RI deve fornecer um sumrio breve que integra dois ou mais RPF (por exemplo, dois relatrios semestrais consecutivos para um relatrio anual ou dez relatrios semestrais consecutivos para fazer um relatrio de cinco anos). Geralmente, o RI no deve incluir listagem de casos, uma vez que o sumrio de tabulaes apresentado deve fornecer informao de segurana suficiente sobre o perodo. A cada confeco de um RI, um novo sumrio de tabulaes dever ser extrado do banco de dados. Desta forma, o sumrio de tabulaes refletir os dados mais atualizados disponveis no momento em que so gerados. A contagem dos casos pode diferir dos sumrios de tabulaes individuais apresentados anteriormente nos RPFs contemplados neste RI, pois so provenientes de uma base de dados dinmica, continuamente atualizada. O formato do RI deve ser idntico ao do RPF usual, mas o contedo deve consistir em destaques sucintos e em uma viso geral dos dados dos RPF anteriores. O RI pode ser solicitado a qualquer momento pela autoridade regulatria. Um RI deve conter as seguintes sees:
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Introduo (finalidade); Situao mundial de registro (descrio sumria da situao de comercializao nos diversos pases, se aplicvel); Atualizao de Aes Regulatrias (sumrio de aes realizadas no perodo); Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro (bula do profissional de sade e do paciente ou Company Core Safety Information CCSI, o que for aplicvel); Dados de exposio (estimativas do nmero de pacientes expostos no perodo. O mtodo dever ser claramente citado); Casos individuais ou listagem de casos (se solicitado); Sumrio de tabulaes; Estudos (sumrio de quaisquer estudos sobre eficcia e segurana do medicamento); Outras informaes (Somente informaes importantes sobre segurana devem ser descritas, como, por exemplo, dados de EA obtidas aps o ponto de fechamento do RPF); Avaliao da Segurana e Concluses (Meno somente aos pontos no resolvidos e medidas aplicveis para lidar com o problema de segurana identificado). Relatrio Suplementar (RS) O Relatrio Suplementar uma atualizao do ltimo RPF de um medicamento e cobre um perodo fora do ciclo regular de confeco e submisso do RPF, ou seja, fora do perodo definido pela DNM. Esse relatrio pode ser utilizado quando houver necessidade de submisso do RPF, em uma data diferente do ciclo regular, e o ltimo RPF foi confeccionado h mais trs meses, para um relatrio semestral ou anual, ou mais de seis meses para um relatrio de intervalo longo (acima de 1 ano). Esse tempo deve ser calculado a partir do tempo decorrido desde o ponto do fechamento do banco de dados do RPF mais recente. Um relatrio suplementar poder ser solicitado a qualquer momento pela ANVISA.
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O relatrio suplementar deve apresentar os dados de segurana recebidos entre o ponto do fechamento do banco de dados do RPF mais recente e a data de fechamento solicitada pela autoridade regulatria. No esperado que o relatrio suplementar fornea uma anlise detalhada dos casos adicionais, visto que estes podem ser includos no prximo RPF. O relatrio proposto deve conter novas informaes ou alteraes apresentadas pelo medicamento desde o ltimo RPF. Dependendo das circunstncias e do volume de dados adicionais desde o ltimo relatrio programado, o relatrio suplementar deve seguir o formato do RPF ou poder ser apresentado de forma simplificada, contendo no mnimo as sees descritas a seguir: Introduo (finalidade); Medidas regulatrias significantes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana. Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro (bula do profissional de sade e do paciente ou Company Core Safety Information CCSI, o que for aplicvel; incluir cpia desses documentos caso sejam diferentes dos apresentados no ltimo RPF); Dados de exposio (estimativas do nmero de pacientes expostos no perodo. O mtodo dever ser claramente citado); Listagem de casos ou sumrio de tabulaes; Concluses (breve reviso dos novos casos includos e um comentrio se eles esto de acordo com o perfil de segurana conhecido do medicamento). Novas necessidades de submisso de RPF Para medicamentos que j possuem um RPF de longa durao (5 anos ou mais), a necessidade de relatrios semestrais ou anuais pode se aplicar depois de importantes alteraes (adies ou mudanas) no uso clnico aprovado inicialmente para esse produto. Como exemplo, podemos citar:
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Nova indicao clnica; Nova aprovao para pacientes de populaes especiais, tais como crianas, mulheres grvidas e idosos; No caso de novos sinais de segurana, em sistema rgos especficos, poder ser elaborado um relatrio especfico de forma voluntria, pelo detentor de registro, ou solicitados pela ANVISA. Novas necessidades da submisso do RPF tem por finalidade uma anlise dando foco na populao recentemente indicada sob o risco. Esse procedimento visa identificar e caracterizar quaisquer diferenas dessa populao em relao ao perfil estabelecido de segurana para as populaes previamente indicadas. Alm disso, pode servir para dar ateno especial ao perfil de segurana, portando deve-se seguir os prazos de medicamentos novos (Tabela 1). Tempo adicional para submisses Em circunstncias excepcionalmente justificveis, o detentor do registro pode solicitar a autoridade regulatria um prazo adicional de trinta dias para submeter o RPF, exceto para os de renovao de registro. Necessariamente, esse pedido deve ser feito antes do ponto de fechamento do RPF. A autoridade regulatria emitir sua posio o mais rpido possvel. O embasamento de tal pedido pode incluir (como justificativa): Um grande nmero de casos ocorridos no perodo do relatrio, contanto que no haja nenhuma alterao significativa no perfil de segurana do medicamento; Tpicos levantados pela autoridade regulatria anteriores ao RPF, os quais o detentor de registro ainda prepara anlises adicionais a serem tratadas no prximo relatrio; Pontos identificados pelo detentor do registro que necessitam de uma anlise adicional relevante. O detentor de registro deve fazer tal pedido referindo-se somente ao RPF em questo, e no a outros RPF subseqentes.
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Via de regra, a autoridade regulatria esperar que os RPF subseqentes sejam submetidos na data apropriada, mantendo, assim, sua periodicidade original. 1.4.5 Referncia de informao sobre segurana Um dos objetivos do RPF estabelecer qual informao registrada durante o perodo de monitorizao est em consonncia com o conhecimento prvio da segurana do medicamento. Isto importante para indicar quais alteraes regulatrias devero ser feitas. A bula um documento fundamental nesse processo. Entretanto, ela no deve conter um contedo extenso e no deve ser confundida com uma monografia do medicamento, devido ao seu propsito de ser um documento simples para consultas rpidas, acessveis e orientadoras para os profissionais de sade e para os usurios. Alguns detentores de registro de medicamentos possuem seus prprios documentos de base sobre segurana que tem um formato de ficha tcnica de segurana. Este documento apresenta dados consolidados sobre a segurana do medicamento. Em alguns pases este documento denominado Company Core Safety Information (CCSI). Servem para auxiliar na anlise se um evento adverso considerado listado ou no-listado, com base em todas as informaes de registro nacional e internacional. Assim, os termos listado ou no-listado se referem ao CCSI ou a ficha tcnica de segurana, que so diferentes dos termos previsvel/esperado/descrito ou no-previsvel/no-esperado/no-descrito, usados para indicar se os dados de segurana esto ou no contidos na bula nacional. Eles servem como orientao de base aos profissionais de sade, porque um EA, no descrito na bula, considerado, ento, no-esperado e deve ser notificado, mesmo que seja, conhecidamente, listado. Na ausncia de um documento do tipo ficha tcnica de segurana ou CCSI, deve ser indicado qual ser o Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM) utilizado para considerar um EA listado ou no-listado.
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importante colocar que a citao relacionada com os termos listados do RPF atual devero ser feitas tomando como referncia uma ficha tcnica de segurana ou CCSI anterior, sem que exista uma incluso imediata dos novos achados do perodo com o documento de referncia sobre segurana. A mesma idia se aplica s novas informaes sobre EA relacionados com a previsibilidade e o texto de bula. As mudanas realizadas nos documentos de segurana (bula ou ficha tcnica de segurana) devem ser explicadas nas sees 2.4 Alteraes nos documentos de segurana de referencia do detentor de registro ou 2.9 (Avaliao Geral de da Segurana). 1.4.6 Apresentao dos casos individuais Fontes de informao Geralmente, as fontes a seguir de informao de casos de eventos adversos esto disponveis para os detentores de registro e devem ser includas no RPF: a) Notificaes diretas aos detentores de registro de medicamentos: Notificaes espontneas dos profissionais de sade; Notificaes espontneas de no profissionais de sade ou de consumidores; Estudos clnicos1 patrocinados pelos detentores de registro de medicamentos ou por uso compassionado; b) Literatura; c) Sistema de notificao de EA das autoridades regulatrias; d) Outras fontes de dados, incluindo notificaes de EA permutadas entre parceiros contratuais;
A constituio de um estudo clnico pode nem sempre ser clara, devido ao recente uso, por exemplo, de notificaes estimuladas e programas de suporte a pacientes. Em algumas dessas circunstncias, a distino entre notificao espontnea, notificao estimulada e um estudo clnico no est bem definida. O detentor do registro deve especificar quais dados relevantes de tais fontes esto inclusos no RPF.
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Descrio dos eventos adversos Sempre que possvel, os termos dos eventos adversos do RPF devero ser provenientes da Terminologia de Reaes Adversas a Medicamentos da Organizao Mundial da Sade (WHOART) ou dicionrios compatveis. Entretanto, quando existirem termos no clinicamente apropriados ou significativos, os detentores de registro devem usar o melhor termo alternativo compatvel do seu dicionrio de EA para garantir a representao mais precisa possvel do termo original. Nessas circunstncias, os seguintes aspectos devem ser levados em considerao: De forma a torn-lo disponvel em caso de solicitao, o termo informado pelo notificador, deve estar presente no formulrio de origem (documento fonte) e deve ser arquivado, mantendo a verso na lngua original e no termo leigo relatado. Na ausncia de diagnstico realizado pelo profissional de sade durante a notificao, uma sugesto de diagnstico com base no conjunto de sintomas pode ser feita pelo detentor do registro e usada no caso, descrevendo os sinais, sintomas e dados laboratoriais que indicaram o diagnstico; Se o detentor de registro discordar do diagnstico feito na notificao pelo profissional de sade, ele pode indicar essa discordncia na listagem de casos (veja a abaixo); Os detentores de registro devem tentar entender todas as informaes fornecidas no caso notificado. Um exemplo so as anormalidades laboratoriais no explicadas/avaliadas pelo notificador, mas descrita em uma dada notificao. Relatos de medicamentos de Amostra Grtis. Entretanto, quando necessrio e relevante, duas descries de sinais, sintomas ou diagnstico podem ser apresentadas em listagem de casos (line listing): primeiro, o evento da forma originalmente relatada; segundo, quando for diferente, a interpreta-
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o mdica do detentor de registro (identificada por asterisco ou outros meios indicativos). Lista de casos e sumrio de tabulao Dependendo do tipo ou da fonte, os casos de eventos adversos a medicamentos de conhecimento dos detentores de registro devem ser apresentados como uma listagem de casos ou sumrio de tabulao de casos. Uma listagem de casos fornece informaes chave, mas no necessariamente todos os detalhes usualmente coletados nos casos individuais. No entanto, ela serve para auxiliar as autoridades regulatrias a identificar os casos que elas queiram examinar de forma mais detalhada, solicitando o caso completo para a empresa ou atravs das notificaes caso-a-caso realizadas de acordo com o captulo 3 da RDC N 4/2009. (geralmente o maior interesse so pelas graves e no descritas, expedidas em perodo mximo de 7 a 15 dias). Os detentores de registro devem preparar listas de casos consistentes e que contenham as notificaes recebidas diretamente por eles (vide 1.4.6a), bem como aquelas recebidas das autoridades regulatrias. Os casos publicados na literatura tambm devem ser includos (aqueles bem documentados; caso contrrio dever ser promovido contato com o autor para complementao). A incluso na lista de casos de um caso individual de fonte secundria ou terciria, tais como, parceiros contratuais e registros especiais (vide 1.4.6d) pode no ser possvel sem a padronizao dos dados ou adequao, devido insuficincia de informao, produzir um sumrio de tabulao ou mesmo uma reviso das narrativas desses dados. Alm da lista de casos, poder ser apresentado um sumrio de tabulao dos termos para sinais de EA, sintomas e diagnstico de todos os pacientes para fornecer uma viso geral. Estas tabulaes devem ser baseadas nos dados da lista de casos (p.ex. todos os eventos adversas graves e todos os eventos no graves
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e no descritas), mas tambm devem incluir outras fontes que no foram apresentadas na forma de lista de casos (p.ex: eventos no graves descritos). 1.4.7 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia e o processo de gerenciamento de risco O Plano de Farmacovigilncia (PFV) e Plano de Minimizao de Risco (PMR), quando existentes no momento do registro, ou em suas subseqentes atualizaes, devero ser entregues em conjunto com os RPF, a menos que outros requisitos sejam estabelecidos como condio para a autorizao de comercializao. Em geral, questes de segurana devem ser identificadas, nas fases iniciais do desenvolvimento de um novo medicamento, e estas questes devem ser abordadas em um PFV/ PMR. Estes documentos podem propor vrias aes para melhor lidar com as questes de segurana, como por exemplo: a educao (mdicos, pacientes, representantes comerciais etc), utilizao de bases de dados de segurana, promoo de estudos especficos, entre outros. Os PFV e PMR serviro como documentos orientadores e dever existir uma avaliao geral sumarizada no corpo do RPF. Essa seo servir para atualizar o revisor sobre o andamento dos planos. Caso existam alteraes substanciais nos PFV e PMR, uma nova verso dever ser encaminhada em forma de documento em separado.
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2 Contedo de um Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF
A seguir, esto descritas informaes e explicaes sobre tpicos de contedo das partes de um RPF. Esta seo tem por finalidade facilitar o entendimento acerca do relatrio e propiciar uma elaborao adequada e harmnica do RPF entre os detentores de registro de medicamentos. 2.1 Introduo Os detentores de registro devem apresentar brevemente os dados de seus medicamentos na introduo do documento. O RPF, apesar de refletir individualmente um perodo especfico de cobertura, deve ser situado em relao aos relatrios e circunstncias anteriores. So feitas referncias, no somente em relao ao produto coberto pelo relatrio, mas tambm a aqueles, com o mesmo princpio ativo, que foram excludos. As excluses devem ser explicadas. Por exemplo, cobertura em separado de um produto combinado. Caso se tenha conhecimento de que um RPF de um mesmo produto ser submetido por outro detentor de registro de medicamento, e alguns desses dados esto inclusos no relatrio (vide 1.4.6), deve ser relatada a possibilidade de duplicao de dados. Os RPFs contm informaes restritas. Portanto sua pgina de rosto deve conter uma frase alertando quanto confidencialidade dos dados. 2.2 Status do registro no mundo Esta parte do relatrio fornece informao cumulativa sobre o produto que dever ser apresentada como sumrio explicativo e detalhada em uma tabela em anexo. Deve ser citado em quais pases a deciso regulatria sobre o registro tenha sido feita, relacionando os seguintes pontos: Data do registro e subseqente renovao;
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Quaisquer qualificaes em torno da autorizao, tais como limitaes na indicao se relevante para a segurana do produto; Indicao de tratamento e populaes especiais sobre a cobertura do registro, quando relevante; Indeferimento do registro, incluindo explicao, pelas autoridades regulatrias; Retirada da submisso de registro por motivo de segurana e eficcia; Datas de lanamento, quando conhecidas; Nomes comerciais. A indicao de uso, populao tratada (p.ex. crianas x adulto) e forma de dosagem podem ser as mesmas na maioria dos pases onde a comercializao do produto foi autorizada. No entanto, se houver importantes diferenas que reflitam em diferentes tipos de exposio do paciente, essas informaes devem ser observadas. A lista dos pases que possuem autorizao de comercializao do produto deve ser apresentada preferencialmente em ordem cronolgica de obteno do registro. A Tabela 1 um exemplo, com dados fictcios para um antibitico, de como uma tabela pode ser organizada. Nesse caso, o medicamento inicialmente foi desenvolvido como uma forma slida oral para tratamento de vrias infeces. 2.3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana Esta seo deve conter detalhes de aes relacionadas segurana que foram tomadas durante o perodo de cobertura do relatrio. Aes tomadas entre o ponto de fechamento dos dados (data lock point) e a data de submisso do relatrio, tambm devero ser informadas. A seguir, esto alguns exemplos:
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Suspenso de comercializao; Cancelamento de registro; Indeferimento da renovao do registro; Restries na distribuio; Suspenso dos ensaios clnicos;
Modificao na posologia; Mudana da populao alvo ou indicao; Mudanas na formulao. Os motivos relacionados com a segurana que levaram a estas aes devem ser descritos e a documentao anexada quando aplicvel; qualquer comunicao com os profissionais de sade (por exemplo, Carta aos Profissionais de Sade) como resultado de uma ao regulatria, tambm dever ser descrita e a cpia da carta anexada. 2.4 Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro Deve-se usar como referncia a verso do Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM) em vigor no incio do perodo coberto pelo relatrio. Este documento deve ser numerado, datado e anexado ao RPF e conter a data da ltima reviso. As alteraes no DRSM, tais como novas contra-indicaes, precaues, advertncias, Reaes Adversas a Medicamentos ou interaes j feitas durante o perodo coberto pelo relatrio, devem ser claramente descritas, com a apresentao das sees modificadas. O DRSM revisado deve ser usado como referncia para o prximo relatrio e perodo. Salvo situaes emergenciais, pode-se levar algum tempo para que as alteraes pretendidas sejam introduzidas nos materiais de informao. Durante este perodo, o documento de segurana alterado pode conter mais informaes listadas que as informaes existentes do produto em muitos pases. Quando existirem diferenas significativas entre o documento de segurana (DRSM) e as informaes oficiais de segurana do produto registrado em outros pases, um breve comentrio deve ser feito pela empresa, descrevendo as diferenas no Brasil e as suas conseqncias para a avaliao de segurana e para as aes propostas ou iniciadas. Estes comentrios podem ser feitos na apresentao inicial do RPF ou em anexo.
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2.5
Grau de exposio dos pacientes Sempre que possvel, uma estimativa precisa da exposio dos pacientes deve cobrir o mesmo perodo do relatrio. Geralmente, difcil obter e validar dados precisos de exposio. Por isso, uma estimativa do nmero de pacientes expostos deve ser providenciada junto ao mtodo utilizado para gerar a estimativa, p. ex: paciente-ano. Uma explicao e uma justificativa devem ser apresentadas se o nmero de pacientes impossvel de ser estimado ou se o clculo for insignificante. No seu lugar, outras medidas de exposio, tais como pacientes/dia, nmero de prescries ou nmero de doses podem ser considerados apropriados; o mtodo usado deve ser explicado. Se no for possvel ajuste paciente/tempo, esse ajuste pode ser realizado por princpio ativo/volume de vendas. O conceito de Dose Diria Definida (DDD) e a Dose Diria (DD) podem ser usados para chegar a uma estimativa dos pacientes expostos. Quando possvel e relevante, uma anlise dos dados do sexo e idade (especialmente, peditrico versus adulto) deve ser fornecida. Quando um dos parmetros do relatrio indicar um problema potencial, detalhes por pas (com a dose diria recomendada localmente) ou outra segmentao (ex. indicao, forma farmacutica) devem ser apresentadas, se disponvel. Quando os dados de eventos adversos a medicamentos dos estudos clnicos forem includos no RPF, um denominador relevante deve ser fornecido. Para estudos em andamento e estudos cegos, uma estimativa dos pacientes expostos deve ser feita. Quando os dados de exposio so baseados na informao de um ciclo que no cobre inteiramente o perodo do RPF, o detentor do registro pode fazer extrapolaes com base nos dados disponveis. Quando esse procedimento adotado, necessrio indicar claramente quais dados foram usados e porque vlido extrapolar para o RPF do perodo em questo (por exemplo, vendas estveis por um longo perodo ou uso sazonal do produto). O detentor do registro deve usar um mtodo de clculo consistente transversalmente aos RPFs do mesmo produto. Caso uma alterao
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no mtodo seja adequada, os mtodos precedentes e atuais, bem como seus clculos devem ser mostrados no RPF que introduz a mudana, dando destaque alterao. Caso o clculo de tamanho de exposio inclua o volume de distribuio de Amostras Grtis de Medicamentos, este deve ser informado. No Relatrio Integrado (RI), uma exposio dos pacientes deve ser apresentada com base no perodo coberto pelo RI. 2.6 Apresentao do Histrico dos Casos Individuais impraticvel apresentar narrativas individuais de todos os casos relatados durante o perodo de relatrio nesta seo do RPF. Deve-se apresentar uma descrio breve dos critrios utilizados para selecionar casos para apresentao individual. Esta seo deve conter a descrio e anlise dos casos selecionados. Os bitos devero ser apresentados em separado. Deve tambm apresentar as informaes novas e relevantes de segurana do medicamento e agrup-los por relevncia mdica ou por classificao Sistema-rgo (SOCs) dos EAs. 2.6.1 Consideraes gerais O acompanhamento dos dados de casos individuais (followup) pode ser executado subseqente a sua incluso no RPF. Se tais informaes forem relevantes para a interpretao do caso (impacto significante na descrio do caso ou anlise, por exemplo), a nova informao deve ser apresentada no prximo RPF, e a nota de correo ou esclarecimento mencionada na descrio do caso anterior. Com relao literatura, os detentores de registro devem monitorar Revistas Cientficas, selecionadas pela relevncia na rea mdica ou pelas descries de casos de eventos adversos, sobre segurana de produtos, ou fazer uso de uma ou mais bases de consulta para identificar artigos relevantes sobre a segurana de seus produtos, especialmente em revistas indexadas. Casos publicados podem tambm ser recebidos como
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notificao espontnea, advir de estudos clnicos patrocinados ou ainda mesmo vir de outras fontes. necessrio ter cuidado para evitar que eles sejam includos mais de uma vez nos RPFs. Alm disso, independente de qual seja a fonte primria do caso, se houver uma publicao, ela dever ser mencionada e citada a fonte. As notificaes de no profissionais de sade que no foram confirmadas por mdico, farmacutico, cirurgio dentista ou enfermeiro, devem ser acrescentadas ao RPF como anexo, sendo descritas em forma de sumrio de tabulao. No entanto, essas notificaes no so comumente discutidas dentro do prprio RPF, exceto se houver eventos graves que justifiquem sua incluso, devendo ser apresentada em forma de lista de casos em separado. Quando includa na anlise de dados de segurana (seo 6 ou 9), deve existir uma observao sobre o fato. 2.6.2 Apresentao da listagem de casos Os seguintes tipos de casos devem ser includos na listagem de casos - line listing (Tabela 2). Eventos adversos graves e no graves inesperados, de notificaes espontneas voluntrio ou solicitadas2. Todos os eventos graves (atribuveis ao medicamento tanto pelo investigador como pelo patrocinador), de estudos ou uso compassivo. Todos os eventos graves, e no graves inesperados, da literatura; Todos os eventos graves das autoridades regulatrias. Geralmente, eventos adversos no-graves esperados ocorrem em todos os pases que comercializam o produto. Portanto, uma planilha de casos de notificaes espontneas no graves de eventos adversos descritos deve ser submetida como anexo ao RPF em formato de sumrio de tabulao.
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Programas de suporte ao paciente ou gerenciamento de doenas, pesquisas solicitando dados demogrficos de pacientes, pesquisas de satisfao ou qualquer outra situao criada pela empresa onde o paciente possa vir a relatar um evento adverso
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As listagens de casos devem incluir cada paciente somente uma vez independente de quantos termos de eventos adversos so notificados por caso. Se existir mais de um evento adverso, eles devem ser todos mencionados, mas o caso deve ser descrito com o evento adverso com termo do evento adverso mais grave, (sinal, sintoma ou diagnostico), de acordo com a avaliao dos detentores de registro. possvel que um paciente apresente diferentes eventos adversos em diferentes momentos. Tais eventos devem ser citados em diferentes notificaes. Nestas circunstncias, o mesmo paciente deve ento ser includo na listagem mais de uma vez, e deve ter uma referncia cruzada quando possvel. Os casos devem ser organizados (tabulados) pela mesma Classificao Sistema-rgo (esquema padro de classificao SOCs). Os seguintes ttulos devem ser includos na listagem: Nmero de referncia dos casos dos detentores de registro; Pases nos quais os casos ocorreram; Fonte (ex.; ensaio clnico, literatura, notificao espontnea voluntria, notificao espontnea solicitada, autoridade regulatria); Idade e sexo; Dose diria do medicamento suspeito (e, quando relevante, forma farmacutica e via); Data de incio do evento. Caso no esteja disponvel, incluir a melhor estimativa do incio da terapia. Para um evento adverso conhecido que ocorra depois do fim da terapia, se possvel, deve ser estimado o tempo do trmino da terapia e o incio do evento. Esta descrio pode ser apresentada na seo de comentrios. Datas dos tratamentos. Caso no esteja disponvel, a melhor estimativa da durao do tratamento; Descrio do evento de acordo com a notificao, e quando necessrio de acordo com a interpretao dos detentores de registro. (Ver seo 1.4.6); Evoluo (desfecho do caso). Por exemplo: recuperado, em recuperao, no recuperado, recuperado com sequela, bito, ignorado. Este campo no se refere aos critrios usados
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para definir um evento adverso grave. A pior evoluo deve ser usada para indicar as conseqncias para o paciente. Comentrios, se relevantes (p. ex: se o detentor de registro discordar da avaliao da causalidade do notificador; medicamentos concomitantes suspeitos de apresentar um papel nos eventos adversos diretamente ou por interao; motivo do uso do medicamento suspeito; resultado da reexposio ou retirada do medicamento, se possvel). Dependendo dos produtos ou das circunstncias, pode ser til ou prtico ter mais de uma listagem de casos, tais como para diferentes formas farmacuticas, dosagens ou indicao, se tais diferenas facilitarem a apresentao e interpretao dos dados. 2.6.3 Sumrio de tabulao Um sumrio agregado para cada listagem de casos deve geralmente ser apresentado. Estas tabulaes contm normalmente mais termos descritos para os eventos adversos do que o nmero de pacientes. Seria til ter tabulaes separadas (ou colunas) para eventos graves e para eventos no graves, para eventos descritos e no descritas. Outras segmentaes tambm podem ser adequadas (ex. por fonte de notificao). Veja a tabela 3 para uma amostra de dados apresentada de eventos adversos. Um sumrio de tabulao deve ser fornecido para os eventos no graves, descritas e de notificaes espontneas (veja tambm 2.6.2.). Os termos usados nestas tabelas devem normalmente ser aqueles usados pelos detentores de registro para descrever os casos (veja seo 1.4.6). Exceto para aqueles casos obtidos das autoridades regulatrias, os dados de eventos graves de outras fontes devem normalmente ser apresentados somente como um sumrio de tabulao, veja Tabela 2. As tabulaes podem ser classificadas por fonte de informao ou pas, por exemplo.
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Quando o nmero de casos muito pequeno, ou a informao inadequada para qualquer tipo de tabulao, uma descrio narrativa dos casos existentes mais adequada do que uma tabela formal. Os dados no sumrio de tabulao devem ser apresentados com os mesmos intervalos utilizados na listagem de casos que lhes deu origem. No entanto, para eventos adverso graves como no descritos, uma disposio cumulativa (ex. todos os casos notificados na data) deve ser compilada numa tabela ou descritos numa narrativa. Campo dos comentrios O campo dos comentrios deve ser usado somente para informaes que ajudem esclarecer os casos individuais. 2.6.4 Anlise dos casos individuais pelos detentores de registro Esta seo pode ser usada para breves comentrios sobre os dados relativos aos casos individuais. Uma discusso sobre descobertas relevantes pode ser apresentada (p.ex: sua natureza, significado mdico, mecanismo, freqncia de notificao etc). O foco aqui deve ser nos casos individuais e no deve ser confundido com a avaliao geral de segurana (Seo 2.9). 2.7 Estudos Estudos complementares (no clnicos, clnicos, epidemiolgicos) podem produzir informaes sobre segurana com impacto potencial nas informaes do produto. Devem ser discutidos estudos especialmente planejados ou em progresso, e estudos publicados que estejam relacionados com assuntos de segurana. Entretanto, somente aqueles estudos patrocinados pela companhia (company-sponsored) e estudos de segurana publicados, incluindo estudos de epidemiologia, que produzem descobertas com potencial de impacto na informao de segurana do medicamento devem ser includos na discusso dos
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resultados finais ou parciais. Logo, o detentor de registro no deve rotineiramente catalogar ou descrever todos os estudos. 2.7.1 Estudos recentemente analisados pelos patrocinadores Todos os estudos relevantes contendo informaes importantes sobre segurana e recentemente analisados durante o perodo das notificaes devem ser descritos, incluindo aqueles das investigaes epidemiolgicas, toxicolgicas e laboratoriais. O desenho e o resultado do estudo devem ser apresentados de forma clara e concisa, observando o padro usual de anlise de dados e a descrio que so aplicadas aos relatrios de estudo clnicos e no clnicos. Cpias do relatrio completo devem ser anexadas somente se julgar necessrio. 2.7.2 Novos estudos de segurana planejados, iniciados ou em curso durante o perodo de cobertura do RPF Novos estudos especificamente planejados ou conduzidos para examinar assuntos de segurana (real ou hipottico) devem ser descritos (e.x.: objetivo, data de incio, data de concluso do projeto, nmero de sujeitos, resumo do protocolo). Quando possvel e relevante, se um intervalo de anlise for parte do estudo planejado, os resultados desse intervalo do estudo em andamento podem ser apresentados. Quando o estudo for finalizado e analisado, os resultados finais devem ser apresentados no RPF subseqente como descrito em 2.7.1. 2.7.3 Estudos de segurana publicados Notificaes da literatura medico-cientifica, incluindo os resumos relevantes publicados nos congressos, contendo importantes descobertas sobre segurana (positivas ou negativas), devem ser sumarizadas e a referncia da publicao fornecida.
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2.8
Outras informaes 2.8.1 Informaes relacionadas com a eficcia Esta seo reservada para uma anlise dos produtos usados no tratamento de doenas graves ou que ameacem a vida, para as notificaes de falta de eficcia clinicamente relevante, que pode representar um dano significativo ao tratamento da populao, deve ser descrita e explicada. 2.8.2 Informaes ps-fechamento. Qualquer nova informao entre o ponto de fechamento dos dados (data lock point) e a data de concluso do relatrio, deve ser apresentada nesta seo. Exemplos incluem novos casos relevantes ou dados de follow-up importantes. Estes novos dados devem levar em conta a evoluo geral da segurana (seo 2.9). 2.8.3 Gerenciamento de risco Quando existir um Plano de Farmacovigilncia ou um Plano de Minimizao de Risco, estes devero estar resumidamente descritos nessa seo. O objetivo dar uma idia de quais processos e mtodos que sero utilizados como ferramentas de minimizao dos riscos identificados e como medir seu impacto. Da mesma forma, quando existirem atualizaes, estes planos tambm devero ser submetidos ao mesmo tempo do RPF corrente. 2.8.4 Relatrio de anlise do benefcio-risco Um sumrio de anlise deve ser includo nesta seo quando foi conduzida, separadamente, uma anlise de segurana mais abrangente da relao benefcio-risco (p.ex. reviso de todas as indicaes).
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2.9
Avaliao Geral da Segurana Uma anlise concisa dos dados apresentados, levando em considerao qualquer informao ps-fechamento (seo 2.8.2), e acompanhada pela avaliao dos detentores de registro dos dados relevantes coletados durante o perodo e a partir da perspectiva da experincia acumulada, deve destacar qualquer nova informao sobre: Mudanas nas caractersticas dos eventos descritos, ex.: intensidade, desfechos, populao alvo; Eventos adversos graves no descritos, dentro da perspectiva das notificaes acumuladas; Eventos adversos no graves no descritos; Aumento na freqncia das notificaes de eventos descritos, incluindo comentrios sobre a possibilidade dos dados refletirem uma mudana significativa na ocorrncia de eventos adversos; O relatrio deve indicar explicitamente qualquer nova informao de segurana relacionada aos seguintes pontos: Interao medicamentosa; Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medicamentos Intoxicaes relacionadas a medicamentos, intencional ou acidental, e seu tratamento; Uso abusivo ou erro de medicao; Experincias negativas ou positivas durante a gravidez ou a lactao; Experincias em grupos especiais (e.x crianas, idosos, doenas crnicas); Efeitos nos tratamentos de longa durao. Em uma anlise da segurana do produto onde no existam novas informaes sobre um dos pontos acima dever ser justificada. Discusses e anlises da avaliao geral de segurana do medicamento devem ser organizadas preferencialmente por Classificao Sistemargo (SOC) em vez de descrio ou gravidade do evento. Embora os termos relacionados possam ser encontrados em diferentes SOCs, eles devem ser revistos em conjunto por relevncia clnica.
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2.10 Concluso A concluso deve: Indicar quais dados de segurana no esto de acordo com a experincia prvia acumulada, e com o Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento; Especificar e justificar qualquer ao recomendada ou iniciada; Alteraes dos textos de bula.
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3 Anexos
3.1
Glossrio de termos especiais Bula (do profissional da sade e do paciente): conforme legislao vigente. Company Core Data Sheet (CCDS): Um documento preparado pelos detentores de registro contendo, alm de informaes sobre segurana, material relacionado com a indicao, dosagem, farmacologia e outras informaes concernentes ao produto. Company Core Safety Information (CCSI): Todas as informaes relevantes contidas no Company Core Data Sheet preparada pelos detentores de registro e as quais os detentores de registro solicitaram para serem descritas em todos os pases aonde a empresa comercializa o medicamento, exceto quando a autoridade regulatria local exige modificao. a informao de referncia que usada para determinar se os eventos so descritos ou no descritos no relatrio peridico de produtos comercializados, mas no deve ser utilizada para determinar se o evento esperado ou no. Data de Nascimento Internacional: A data da primeira autorizao de comercializao para novos produtos mdicos concedida a qualquer empresa em qualquer pas no mundo. Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento DRSM: Documento preparado pelo Detentor de Registro com informaes de segurana, preferencialmente o CCDS, CCSI e, na sua ausncia, a bula do profissional da sade ou dados consolidados de segurana do relatrio tcnico. Notificao espontnea: Uma comunicao no solicitada a empresa, autoridade regulatria, ou a outra organizao que descreve um evento adverso no paciente que recebeu um ou mais produtos mdicos e que no tem origem de um estudo ou qualquer coleo de dados esquematizada. Periodic Safety Update Report - PSUR: documento que tem por finalidade atualizar periodicamente as autoridades regulatrias com respeito segurana de um medicamento aps a aprovao do registro. Ponto de fechamento dos dados: A data designada como data limite para os dados serem inclusos no RPF. baseada na data do
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aniversrio internacional e deve usualmente ser em intervalos de seis meses. Evento adverso descrito: Evento nocivo cuja natureza, intensidade, especificidade, e resultados so consistentes com as informaes no DRSM. Evento adverso no descrito: Evento nocivo cuja natureza, intensidade, especificidade ou resultados no so consistentes com as informaes includas no DRSM. Relatrio Peridico de Farmacovigilncia - RPF: documento que deve ser apresentado s autoridades regulatrias, periodicamente, por todos os detentores de registro de medicamentos regulados pela Anvisa, contendo os dados de segurana locais e internacionais, com suas respectivas anlises do perfil benefcio/risco, de forma padronizada e consolidada. Sinal de segurana: informao notificada sobre possvel relao causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo que tal relao desconhecida ou foi documentada previamente, de forma incompleta. Normalmente, mais de uma notificao necessria para gerar um sinal, dependendo da gravidade do evento e da qualidade da informao.
Exemplo de Apresentao do Status de Registro no Mundo
Data da ao regulatria R 7/90 RR 10/95 R 10/91 R 1/93 RR 3/92 Data de Lanamento 12/90 2/92 3/93 6/92 7/94 7/93 1/94 Nome(s) Comerciais Bacteroff Bactoff Bactoff IV Bacgone Bacgone-c (infeces da pele) Bactoff Bactoff Comentrios Forma de dosagem IV Excludo indicao para Idosos > 65 Re-submisso No relacionado a segurana Nova indicao
3.2
Tabelas
Pas
Tabela 1
Sucia Brasil
Reino Unido
Japo Frana Nigria Etc.
IR 12/92 V 9/92 R 5/93 R 5/93
Abreviaturas para as aes: R = Registrado; RR = Registrado com Restrio; IR = Indeferimento do Registro; V = retirada voluntria do mercado pela empresa; RA = autorizao de renovao
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Tabela 2
Orientao para apresentao de casos individuais ou sumrio de tabulao (veja 2.6.2, 2.6.3 e 2.6.4 para mais explicaes)
Fonte Tipo de caso Apenas sumrio de tabulao Listagem de caso e sumrio de tabulao
1. Notificaes direta aos detentores de registro Notificao espontnea de evento adverso* Estudos patrocinados por detentores de registro 2. Literatura 3. Outras Fontes Autoridades regulatrias Parceiros contratuais Programa de Monitoramento***
*
G NGND NGD** GA G NGND G G G
+ + +
+ + + + + + -
Notificaes clinicamente no confirmada devem ser anexadas ao RPF como adendo somente quando solicitadas pelo autoridades regulatrias, como uma planilha de caso e/ou sumrio de tabulao. ** As planilhas de casos devem ser anexadas ao RPF somente quando solicitado pela autoridade regulatria. G = grave; D = descrita; A = atribuda ao medicamento (pelo investigador ou pelo patrocinador); NG = no grave; ND = no descrita. *** Registro proveniente de programas ou sistemas de acompanhamento especficos de pacientes em uso de medicamentos.
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Tabela 3
(Exemplo de sumrio de tabulao) Nmero de notificaes por termos (sinais, sintomas e diagnostico) das espontneas (clinicamente confirmados), dos estudos clnicos e da literatura. Casos: todas os eventos graves. (Um * indica um termo inesperado)
Espontnea e Agncias Ensaios clnicos Regulatrias Sistema Nervoso Central 2 0 literatura
Sistema rgo/ termo do EA Encefalite* Etc. Etc. Sub-total Taquicardia ventricular* Etc. Sub-total Etc. Total
Sistema Cardiovascular
Obs: Esta tabela apenas um exemplo das diferentes possibilidades de apresentao de dados que so descritos pelos detentores de registro.
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Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF
Descreve-se abaixo as instrues detalhadas para a elaborao de um RPF pelos detentores de registro de medicamentos. O modelo serve como orientao para auxiliar no preenchimento do RPF, constituindo, apenas, uma orientao de preenchimento. No deve ser redigido de maneira idntica. Legenda 1. Em negrito itlico: exemplo e sugesto de texto; 2. Informaes em Itlico duplo sublinhado: dados que devem ser substitudos de acordo com o preenchimento de cada relatrio; 3. 3) Sublinhado: instrues ou orientaes de preenchimento Pgina de Rosto Ser a primeira folha do relatrio e tem como objetivo fornecer as informaes para identificao da empresa, da rea e responsvel pela Farmacovigilncia, do medicamento e do perodo coberto pelo relatrio. As seguintes informaes devem ser includas na Pgina de Rosto do documento: 1. Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo; 2. Nome e endereo da Empresa: sede corporativa / matriz; 3. Contato da Farmacovigilncia local: conforme consta na RDC 04/09 Art. 3 Nome do responsvel pela Farmacovigilncia Cargo Departamento Endereo: endereo do departamento de Farmacovigilncia ou outra empresa responsvel pela preparao do relatrio Telefone E-mail 4. Perodo coberto pelo relatrio: data do incio e data de fechamento do banco de dados; 5. Data do relatrio: data da concluso da confeco do relatrio; 6. Data de registro no Brasil e do primeiro registro internacional (quando aplicvel); 7. Nmero do relatrio: nmero sequencial utilizado pela empresa para identificao; 8. Declarao de confidencialidade: texto informando que o relatrio de uso confidencial s autoridades regulatrias e dos detentores de registro, no sendo permitida a utilizao e reproduo para outros fins.
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Exemplo de Pgina de Rosto
Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo
RELATRIO PERIDICO DE FARMACOVIGILNCIA
Nome e endereo da Empresa Contato da Farmacovigilncia local: Nome do responsvel pela Farmacovigilncia Cargo Departamento Endereo Telefone E-mail Perodo coberto pelo relatrio Data do relatrio Data de registro no Brasil Data de registro Internacional (quando aplicvel) Nmero do relatrio [Declarao de Confidencialidade] Nome da Empresa RPF N
o
Confidencial
Nome do Produto
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Sumrio Executivo O sumrio executivo do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia deve fornecer um resumo em Portugus, das informaes mais relevantes do relatrio. A introduo do sumrio executivo dever conter um enunciado simples informando o perodo de anlise coberto pelo Relatrio Peridico de Farmacovigilncia e devem ser acrescentadas informaes sobre o nmero de pases em que o medicamento comercializado e sobre empresas parceiras, onde existam contratos de comercializao, quando existir. No desenvolvimento do texto ser apresentado um breve histrico do medicamento, indicao teraputica, as apresentaes disponveis no mercado, a fonte dos relatos, os dados sobre exposio dos pacientes conforme volume do medicamento distribudo no perodo coberto pelo Relatrio, o nmero de eventos adversos recebidos pela empresa durante o perodo de reviso do relatrio e um resumo dos achados relevantes de segurana. Sempre que aplicvel, devem ser citadas todas as medidas tomadas por razes de segurana pela autoridade regulatria ou pelo detentor de registro, em qualquer pas comercializado, no perodo coberto pelo Relatrio. Quando houver, deve ser mencionado um breve relato sobre os estudos clnicos de segurana, incluindo estudos publicados. O sumrio executivo dever ser encerrado com uma concluso sobre o perfil de segurana do medicamento, questes emergentes relacionadas segurana e sinais quando aplicvel, informar as medidas propostas para sua adequao, incluindo alteraes de texto de bulas Exemplo de Sumrio Executivo Este documento o terceiro Relatrio Peridico de Farmacovigilncia do nome do produto (princpio ativo) cobrindo o perodo de dd mmm aaaa a dd mmm aaaa. So includos relatos e outros dados obtidos da empresa parceira no acordo de marketing [nome da empresa]. (Quando aplicvel) No Brasil, o produto aprovado para XX (descrever indicaes), nas seguintes apresentaes... O produto atualmente aprovado em XX [nmero] pases. Nenhuma medida foi tomada pela autoridade regulatria ou pelo detentor de registro por razes de segurana. A bula atual datada de dd mmm aaaa. ou
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O produto atualmente aprovado em XX [nmero] pases. A bula atual a datada de dd mmm aaaa. Durante o perodo de reviso, a seo Interao medicamentosa foi atualizada (aviso sobre a interao com inibidores de recaptao de serotonina), e convulso foi adicionada seo Reaes adversas. Aproximadamente XX [nmero] pacientes receberam [nome do produto] em estudos clnicos patrocinados pela nome da empresa. Em relao a dados de venda, a exposio de pacientes foi estimada em aproximadamente XX milhes de pacientes-ano. XX [nmero] relatos espontneos foram recebidos ao todo, XX dos quais eram graves (XX [nmero] inesperados), e XX [nmero] eram no graves (XX [nmero] inesperados). Alm destes, houve XX [nmero] relatos solicitados (XX [nmero] inesperados). Nefrite intersticial, arritmia e anemia foram identificados no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia anterior do [nome do produto] como achados de segurana relevantes e devem ser acompanhados mais de perto. Uma anlise cumulativa dos relatos de nefrite intersticial no forneciam evidncia de relao causal com [nome do produto]. O produto ir continuar sendo acompanhado mais de perto para relatos adicionais de nefrite intersticial. O nmero cumulativo de relatos de arritmia no foi significante em relao ao grande nmero de pacientes tratados e caractersticas da populao de pacientes tratados. Arritmia no ser mais considerada como um achado de segurana relevante a menos que relatos adicionais exijam uma reavaliao deste assunto. Anlises cumulativas revelaram outras possveis causas em aproximadamente metade dos relatos de anemia/diminuio de hemoglobina... Informe brevemente sobre estudos clnicos de segurana, incluindo estudos publicados: somente mencione estudos clnicos de segurana importantes e/ou publicaes com informaes novas de segurana (ex. Que resultem em mudanas na bula) ou informar que nenhum estudo clnico de segurana foi identificado. Anemia associada com [nome do produto] ter uma avaliao especial em todos os relatos e sua incluso na seo Reaes adversas da bula ser considerada. OBS: Alternativas de concluso O produto continuar a ser acompanhado de perto em relao aos relatos de nefrite intersticial. O perfil de segurana do [nome do produto] em relao a todos os outros aspectos permanecem consistentes com a informao fornecida na bula.
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ou Baseado na anlise desse RPF, conclumos que no h necessidade de alterao do Documento de Referncia de Segurana do Medicamento. ou O perfil benefcio/risco para o [nome do produto] permanece favorvel. ou Baseado na anlise desse RPF, sero adotadas aes de minimizao de risco para nefrite que sero especificadas no Plano de Minimizao de Risco.
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ndice Analtico
1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 2 Situao de registro e comercializao do produto. . . . . . . . . . . . . . . 90 3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana. . . . . . . . . . . . . . . . . 92 4 Alteraes nos documentos de segurana de referncia do detentor de registro (Seo fornecida pelo Departamento de Registro/Assuntos Regulatrios) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 5 Grau de exposio dos pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 6 Apresentao do histrico dos casos individuais. . . . . . . . . . . . . . . . . 96 6.1 Consideraes Gerais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 6.2 Apresentao da Listagem de Casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 6.3 Sumrio da tabulao. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 6.4 Anlise dos casos individuais pelos detentores de registro . . . . 101 7 Estudos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 7.1 Estudos recentemente analisados pelos patrocinadores. . . . . . 102 7.2 Novos Estudos de Segurana planejados, iniciados ou em curso durante o perodo de cobertura do RPF. . . . . . . . . . . . . . 102 7.3 Estudos de segurana publicados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 8 Outras Informaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 8.1 Informaes relacionadas com a eficcia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 8.2 Informaes ps-fechamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 8.3 Gerenciamento de risco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 8.4 Relatrio de anlise do benefcio-risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 9 Avaliao geral de segurana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 10 Concluso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 11 Referncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 12 Anexos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 Referncias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
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1 Introduo
Dever conter um enunciado simples informando o nmero e perodo de anlise do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia. Quando aplicvel, devem ser acrescentadas informaes sobre o nmero de pases em que o medicamento comercializado e sobre empresas parceiras, onde existam contratos de comercializao. Apresentaes excludas tambm devero ser informadas, justificando o motivo da excluso. No desenvolvimento do texto ser apresentado um breve histrico do medicamento, mecanismo de ao, indicao teraputica, posologia e as apresentaes disponveis no mercado. Dados dessa seo devero ser fornecidos pelo Departamento de Registro/Assuntos Regulatrios do detentor de registro do medicamento. Essas informaes podem ser apresentadas em forma de texto ou tabela. Exemplo de Introduo Esse documento o terceiro Relatrio Peridico de Farmacovigilncia (RPF 3) do Produto (princpio ativo: XXXXXX) consolidado para autoridades regulatrias no formato detalhado pelas diretrizes da RDC 04/09. Resume os dados de segurana recebidos e processados pela Nome da Empresa referentes a fontes mundiais no perodo de 01 Jul 2008 a 31 Dez 2008. O relatrio atual complementar ao anterior, RPF 2, do perodo 01 Jan 2008 a 30 Jun 2008. O prximo relatrio do Produto RPF 4, cobrir o perodo de 01 Jan 2009 a 30 Jun 2009. O produto referido como Nome do Produto ou Princpio ativo no restante do documento. Mais detalhes sobre o mecanismo de ao, indicaes, formas farmacuticas e instrues de uso esto apresentados no DRSM Documento de Referncia de Segurana do Medicamento (Anexo 1).
2 Situao de registro e comercializao do produto
Devem-se fornecer informaes sobre o registro e comercializao do medicamento no Brasil ou em outros pases, conforme descrito a seguir: Data do registro;
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Quaisquer qualificaes em torno da autorizao, tais como limitaes na indicao e outras informaes relevantes; Indicao de tratamento e populaes especiais sobre a cobertura do registro; Indeferimento do registro, incluindo explicao, pelas autoridades regulatrias; Retirada da submisso de registro por motivo de segurana e eficcia; Datas de lanamento, quando conhecidas; Nomes comerciais. Essas informaes podem ser apresentadas em forma de texto ou tabela. Exemplo: Produto foi registrado pela primeira vez no Brasil em 24 Out 1969. Est atualmente aprovado em XX [nmero] pases no mundo. Para uma viso completa do status regulatrio, referir-se ao Anexo 2. (Quando aplicvel) O produto indicado para XX e ZZ e no deve ser utilizados por menores de 12 anos e gestantes. Para a apresentao XX, o registro foi indeferido na data de dd mmm aaaa, no pas XX, pelos seguinte motivo. Para uma viso completa do status regulatrio, referir-se ao Anexo 2. (Quando aplicvel) A submisso de registro foi retirada pelos seguintes motivos Ou No houve retirada da submisso de registro por motivo de segurana e eficcia. O produto foi lanado em dd mmm aaaa, nos seguintes pases... O principio-ativo est registrados com os nomes Produto nos seguintes pases...
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3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana
(Seo fornecida pelo Departamento de Registro/Assuntos Regulatrios do detentor do registro do medicamento) Esta seo deve incluir detalhes sobre aes relacionadas segurana que foram tomadas durante o perodo coberto pelo relatrio: Suspenso de comercializao; Cancelamento de registro; Indeferimento da renovao do registro; Restries na distribuio; Suspenso dos ensaios clnicos; Modificao na posologia; Mudana da populao alvo ou indicao; Mudanas na formulao. Devem-se descrever os motivos que originaram essas aes e qualquer documentao complementar relacionada dever estar anexa ao relatrio. As razes relacionadas segurana que levaram a essas aes devem estar descritas e documentadas nos anexos quando apropriado. Incluir detalhes para aes regulatrias relacionadas segurana tomadas durante o perodo coberto por este relatrio. Qualquer comunicao a profissionais de sade (ex. Carta ao Profissionais de Sade ou Classe Mdica) como resultado de tais aes deve estar descrita como cpia no anexo.
4 Alteraes nos documentos de segurana de referncia do detentor de registro (Seo fornecida pelo Departamento de Registro/Assuntos Regulatrios)
Esse item deve basear-se nos Documento de Referncia de Segurana do medicamento (DRSM) que esto em vigor dentro do perodo de abrangncia desse relatrio, devendo ser citado qual o documento usado para avaliao dos eventos adversos listados. Incluir alteraes que foram realizadas no documento acima mencionado referentes segurana do medicamento.
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Quando aplicvel, uma comparao entre as diferentes verses do Documento de Referncia de Segurana do Medicamento (DRSM) deve ser realizada e incorporada nesse relatrio. As documentaes das possveis alteraes realizadas devem ser includas como anexo nesse relatrio. Eventuais discusses sobre segurana que no foram totalmente implementadas devem ser citadas como um item durante o perodo de abrangncia desse Relatrio Peridico de Farmacovigilncia. As aes de implementao devem estar presentes no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia seguinte. Exemplo: As Informaes de Prescrio/Bula datadas de 26 Jan 2000 (Anexo 1) esto no Documento de Referncia sobre Segurana do medicamento (DRSM) para o perodo coberto por este relatrio e so usadas como referncia para informaes de prescrio em todos os pases onde o produto comercializado, tais como: O item XX era considerado raro e agora considerado freqente. ou As informaes de referncia no DSRM no sofreram alteraes durante o perodo coberto pelo relatrio. ou No existe diferena significativa entre o CDS e o texto de bula do profissional da sade.
5 Grau de exposio dos pacientes
Esta seo deve fornecer o nmero de pacientes expostos ao medicamento durante o perodo coberto pelo relatrio. Uma explicao detalhada do mtodo utilizado para clculo dever ser apresentada. fundamental que o detentor de registro escolha um dos mtodos a seguir, descritos como padro, para que a srie histrica de seus dados contenha a mesma base de comparao. As seguintes medidas de estimativa de exposio (denominador) podero ser utilizadas: paciente-dia, paciente-ms, paciente-ano, dose diria definida, dose diria, nmeros de prescries, nmero de doses, ou por unidade posolgica disponibilizada no mercado, entre outras.
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Uma estimativa do nmero de pacientes expostos durante o perodo de reviso deve ser providenciada, baseada em dose diria, estimativa de tratamentos no perodo e dados de vendas. O mtodo utilizado para tais clculos deve ser descrito. O clculo da exposio de pacientes em estudos clnicos deve ser citado de forma separada dos dados de exposio relacionados distribuio do medicamento no perodo. Quando um padro de relato indicar um problema potencial, detalhes por pas e outros tipos de segmentao (ex. Indicao, dose) devem ser apresentados, se disponveis. Exemplo 1: Os dados detalhados do nmero de unidades distribudas esto no anexo XX. Para o clculo do nmero de pacientes expostos foi considerado que um frasco com 15 mL tem o volume suficiente para 30 dias quando utilizado na dose recomendada em bula. Portanto, para a apresentao com 15 mL, o nmero de unidades distribudas no ano corresponde ao nmero de pacientesms, e este dividido por 12 corresponde ao nmero de pacientes-ano. Para a apresentao de 30mL, antes de efetuar o clculo o nmero de unidades distribudas deve ser multiplicado por 2, pois o volume da apresentao suficiente para dois meses de uso. Por exemplo, o clculo para o ano de 2008: Produto1 15 mL 1.151.536 unidades distribudas 1.151.536 = 1.151.536 pacientes ms Produto 30 mL 841.097 unidades distribudas 841.097 x 2 = 1.682.194 pacientes ms 5.1.Produto1: 2002: 1.151.536 pacientes-ms ou 95.961 pacientes-ano. 2003: 1.082.620 pacientes-ms ou 90.218 pacientes-ano 2004: 1.244.062 pacientes-ms ou 103.671 pacientes-ano 2005: 1.018.051 pacientes-ms ou 84.837 pacientes-ano 5.2. Produto1: 2002: 1.682.194 pacientes-ms ou 140.182 pacientes-ano. 2003: 1.933.456 pacientes-ms ou 161.120 pacientes-ano 2004: 2.341.254 pacientes-ms ou 195.104 pacientes-ano 2005: 2.205.076 pacientes-ms ou 183.756 pacientes-ano
94
Exemplo 2: Os dados detalhados do nmero de unidades comercializadas esto no anexo II. Por ser uma medicao de uso contnuo e administrado em dose diria nica, foi considerado que o consumo mensal de uma caixa por paciente independente da apresentao. O nmero de unidades vendidas ao ms ao nmero de pacientes-ms, e este dividido por doze corresponde ao nmero de pacientes expostos em um ano. 5.1. Produto2 (comprimido - 20 mg): 2003: 159.006 paciente-ms ou 159.006 paciente-ano 2004: 285.085 paciente-ms ou 285.085 paciente-ano 2005: 306.519 pacientes-ms ou 306.519 pacientes-ano 2006: 319.040pacientes-ms ou 319.040 pacientes-ano 2007*: 277.955 pacientes-ms ou 277.955 pacientes-ano 5.2. Produto2 (comprimido 40 mg): 2003: 59.808 paciente-ms ou 59.808 paciente-ano 2004: 115.565 paciente-ms ou 115.565 paciente-ano 2005: 84.616 pacientes-ms ou 84.616 pacientes-ano 2006: 64.361 pacientes-ms ou 64.361 pacientes-ano 2007*: 13.950 paciente-ms ou 13.950 paciente-ano Portanto, o nmero estimado de pacientes expostos durante o perodo de abrangncia deste relatrio de 1.685.905 paciente-ano. Exemplo 3: Paciente ano. Paciente ano= quantidade vendida do produto no perodo (em mg) DDDx365 Exemplo 4: Clculo baseado no tratamento mdio Pacientes expostos = quantidade vendida do produto no perodo (em mg) quantidade em mg de um tratamento mdio (tratamento para a populao alvo)
95
OBS: DDD a dose diria definida e pode ser recolhida do site da OMS. Existe uma DDD para cada principio ativo.
6 Apresentao do histrico dos casos individuais
6.1
Consideraes Gerais Nesta seo do RPF dever estar relacionado os dados recebidos pela empresa durante o perodo coberto pelo relatrio. Todos os eventos adversos devem ser codificados.
Exemplo de texto: Um total de XX [nmero] de notificaes de profissionais de sade descreve XX eventos adversos recebidos durante o perodo de vigncia do relatrio. Destes XX foram notificados XX eventos graves, compreendendo XX no esperados e XX eventos adversos esperados. A somatria dos relatos graves e no graves tabulados podem exceder ao total de casos notificados devido distribuio dos dados no banco de dados. Alm disso, XX relatos de consumidores descrevem XX eventos adversos recebidos durante o perodo do relatrio. Este relatrio envolve XX eventos adversos no esperados, XX eventos adversos graves e XX no graves... A tabela abaixo apresenta os relatos e os eventos adversos de acordo com a fonte do relato.
Fonte Espontneos/Autoridade Regulatria Literatura Estudos Clnicos Consumidor Nmero de Notificaes XX XX XX XX Nmero de Eventos Adversos XX XX XX XX
96
6.2
Apresentao da Listagem de Casos Neste tpico sero apresentados os casos de reaes adversas classificados como graves ou inesperados provenientes de notificao espontnea ou solicitada, relatos identificados em literatura, eventos de estudos ou uso de pacientes (uso compassivo), atribuveis ao medicamento tanto pelo investigador como pelo patrocinador, bem como os provenientes de autoridades regulatrias. Descrever o total de notificaes e de eventos identificados, detalhando a sua distribuio por sistema rgo. A listagem dos casos devem ser organizadas por sistema rgo (classificao padro de rgo por sistema) e conter as seguintes informaes: Identificao do caso (cdigo atribudo pela empresa); Pas no qual ocorreu o caso ou Estado (quando aplicvel); Fonte (por exemplo, estudo clnico, literatura, caso espontneo, autoridade regulatria); Idade e sexo; Posologia; Data de incio do evento; Datas do tratamento; Descrio do evento adverso; Desfecho clnico; Comentrios, se relevantes; Causalidade.
Exemplo No perodo coberto por este relatrio recebemos XX [nmero] relatos de eventos adversos confirmados por profissional de sade relacionados ao produto XX.
97
98 Fonte Idade e Sexo Dose Data de Incio Evoluo Comentrio -Reticulocitose* ~15 dias Leucopenia Desconhecida Causalidade: improvvel. Apesar da perda de DAJFA DFKJALFJALFJALJFLA Durao do tratamento Descrio da reao Espon-tnea 29 anos, masculino - Literatura Edema de pulmo Bradicardia Hipertenso Hipotenso Sedao Midrase Complicao de procedimento 34 anos, feminino 1,2 mg -Dose nica Parada cardaca Recuperado Causalidade: relacionada. Em ato anestsico a paciente recebeu BLABJAB ALJBALJBALSJLBJALB
N de referncia
Pas
10005329 Desordens hematolgicas e do sistema linftico
cdigo da notif.
Brasil
Nmero de casos neste grupo: 1
10007541 Desordens cardacas
cdigo da notif.
Frana
Nmero de casos neste grupo: 1
Referncias na literatura:
cdigo da notif.
Referncia do artigo.
cdigo da notif.
Referncia do artigo.
Observao: o asterisco (*) indica reao no listada.
6.3
Sumrio da tabulao Elaborar tabelas separadas (ou colunas) para eventos graves e para eventos no graves, para eventos descritos e no descritas. Outras segmentaes tambm podem ser adequadas (ex. por fonte de notificao, por sistema rgo, por tipo de relato). Exemplo:
Tabela 6.3-1 viso geral dos casos por notificador

Tipo de relato Espontneo Estudos de segurana pscomercializao Estudos de bioequivalncia Estudos clnicos Total Graves No Descritos descritos No graves No Descritos descritos Total
99
Tabela 6.3-2 Distribuio do evento adverso por Sistema rgo para o evento primrio
Relatos espontneos graves
100 Total No descritos Descritos NoNoProS ProS ProS ProS 78 21 3 15 0 38 13 5 12 0 11 5 1 2 1 14 0 0 0 0 20 14 2 1 0 60 11 5 2 2 159 12 6 5 0 184 16 7 3 1 26 10 2 10 0 58 5 0 26 4 50 15 6 1 0 133 3 3 5 1 189 26 9 35 3 245 21 6 142 5 71 13 2 11 2 7 7 0 0 0 545 62 20 79 25 13 10 0 0 0 196 44 21 13 13 27 7 4 0 0 53 3 1 0 0 43 9 1 3 2 412 18 1 82 7 1 0 0 0 0 19 12 7 0 0 24 5 5 0 0 2676 362 117 447 66 Relatos solicitados Relatos no graves graves e suspeitos No descritos Descritos No descritos Descritos NoNoNoNoProS ProS ProS ProS ProS ProS ProS ProS 0 0 2 2 8 1 24 2 0 0 0 0 5 2 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 6 3 2 2 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 14 6 14 6 0 0 1 0 37 31 39 28 0 0 1 1 35 56 27 37 0 0 2 0 0 1 0 1 0 0 3 1 2 3 11 3 1 0 0 1 13 13 0 0 2 0 0 1 15 15 66 22 0 0 0 1 42 29 29 15 1 0 11 0 10 6 42 1 0 0 0 0 22 14 4 3 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 4 13 39 66 104 132 0 0 0 0 0 0 3 0 1 0 0 2 38 46 9 9 0 0 0 0 8 8 0 0 1 0 0 0 28 20 0 0 0 0 0 0 13 15 0 0 2 1 6 1 37 20 170 67 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 8 5 0 0 10 1 30 25 384 361 545 328
Sistema rgo
Eventos sanguneos e de sistema linftico Eventos cardacos Eventos congnitos, familiares e genticos Eventos de ouvido e labirinto Eventos endcrinos Eventos oculares Eventos gastrintestinais Condies gerais e relacionadas ao local de administrao Eventos hepatobiliares Eventos do sistema imune Infeces e infestaes Injrias e complicaes relacionadas a procedimentos Investigaes Eventos metablicos e nutricionais Eventos msculo esquelticos e de tecido conectivo Neoplasmas benignos, malignos e no especificados Eventos do sistema nervosa gestaes, puerprio e condies pr-natais Eventos psiquitricos Eventos renais e urinrios Eventos do sistema reprodutivo e de mama Eventos respiratrios, torcicos e do mediastino Eventos de pele, subcutaneo e de tecidos Circunstncias sociais Procedimentos cirrgicos e mdicos Eventos vasculares Total
*ProS = Profissional de sade, do termo em ingls health care professional No-ProS = No Profissional de sade
6.4
Anlise dos casos individuais pelos detentores de registro Esta seo poder ser parte integrante do relatrio ou anexada e destina-se a narrativa dos casos individuais inesperados (graves e no graves). Alm destes, incluir todos os casos com desfecho de bito e tambm poder ser aplicado para casos de especial interesse. Descrever casos relatados por profissionais da sade ou de outra origem com confirmao mdica, incluindo todas as informaes relevantes, tais como: Fonte e dados demogrficos do paciente; Histria mdica e do medicamento; Medicamento suspeito, datas do uso e da reao; Progresso do evento e desfecho; Evidncias laboratoriais Se fatal, detalhes relevantes Informao de reexposio, se aplicvel Avaliao do notificador Avaliao mdica e comentrios sobre o caso pela empresa Avaliao de causalidade
Exemplo: Durante o perodo contemplado por este relatrio foram notificados trs casos de bito por evento cardaco (casos X, Y e Z vide tabela de listagem de casos). No entanto, no foi considerada relao causal com o produto, pois, dois pacientes apresentavam histrico prvio de sndrome coronariana e diabetes mellitus e o terceiro utilizou uma medicao concomitante. Caso uma pequena quantidade de relatos no justifique a incluso de uma tabela, estes podero ser descritos nesta seo.
101
7 Estudos
Os dados de estudos esto disponveis, em algumas empresas, na rea responsvel pelas informaes Mdico-Cientficas ou de Pesquisa Clnica. Devem ser includos, em citao de forma sumarizada, todos os estudos concludos (no clnicos, clnicos, epidemiolgicos), que forneam dados de segurana com impacto potencial nas informaes do medicamento no perodo do relatrio. 7.1 Estudos recentemente analisados pelos patrocinadores Todos os estudos relevantes que contenham informaes de segurana importantes e recentemente analisadas durante o perodo do relatrio devem ser descritos, incluindo aqueles de investigaes epidemiolgicas, toxicolgicas ou investigaes laboratoriais. Exemplo: No ano XX, foi conduzido estudo randomizado duplo-cego para avaliar segurana e eficcia de produto e nenhum achado de segurana foi evidenciado. (Caso contrrio, detalhar os achados). Ou
Tabela1. Estudos encerrados descrevendo informaes de segurana importantes
Ttulo abreviado Estudo aberto em pacientes com disfuno renal No de pacientes 200 Achados de segurana Nenhum ajuste de dose necessrio
Nmero do estudo XX0000TT
7.2
Novos Estudos de Segurana planejados, iniciados ou em curso durante o perodo de cobertura do RPF Devem-se descrever os novos estudos, especificamente planejados ou conduzidos para examinar uma questo de segurana, real ou hipottica (por exemplo: objetivo, data de incio, data de concluso prevista, nmero de indivduos, resumo do protocolo).
102
Quando possvel e relevante, se uma anlise parcial for parte de um plano de estudo, devem-se apresentar os resultados parciais dos estudos em andamento. Quando se concluir e analisar o estudo, devem-se apresentar os resultados finais em um Relatrio Peridico de Farmacovigilncia subseqente, conforme descrito no item 10.1. Exemplo: Devido ao grande nmero de casos de anemia identificados no RPF anterior, est em curso um estudo para avaliar a segurana do produto (Estudo ABC123). At o presente momento foram includos 200 pacientes e no h evidencia de risco associado ao produto. (Se no houver estudos planejados, iniciados ou em andamento, informar) Ou
Tabela 7.2 Novos estudos de segurana
Ttulo abreviado No de pacientes Estudo aberto em pacientes cardiopatas 200 Achados de segurana Em avaliao Nmero do estudo -
Nmero do estudo ABC123
7.3
Estudos de segurana publicados Devem-se resumir os relatos em literatura cientfica e mdica indexada, por exemplo, MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane, que contenham importantes achados de segurana dentro do perodo de elaborao do relatrio, e deve-se fornecer a(s) referncia(s) da publicao. Para fins de incluso neste item, os relatos devem conter o mesmo princpio ativo e forma farmacutica do medicamento comercializado pelo detentor de registro. As publicaes mdico-cientficas contendo informaes de segurana do medicamento em questo, indexadas no perodo coberto pelo relatrio devem ser includas neste item. Com relao literatura, os DRMs devem monitorar os peridicos cientficos e mdicos padres, reconhecidos quanto a informaes de
103
segurana sobre seus medicamentos e/ou fazer uso de um ou mais servios de busca/resumo de literatura para essa finalidade. Conforme a quantidade de estudos podero ser descritos ou relacionados no formato de tabela, seguindo as normas de citao da Associao Brasileira de Normas Tcnicas - ABNT ou Vancouver. Exemplo: Segundos os autores X, Y e Z, foi encontrada uma relao entre o uso do medicamento XX e a incidncia de anemia na populao XXX. (Caso no haja publicao com achados relevantes, informar..). (citar referncia)
8 Outras Informaes
8.1
Informaes relacionadas com a eficcia Deve-se descrever e explicar o relato da falta de eficcia, a qual possa representar algum risco para a populao tratada, quando o produto usado no tratamento de doenas graves ou que ameacem a vida. Exemplo: Do total de notificaes foram identificados XX relatos de suspeita de inefetividade teraputica, porm no houve comprovao... ou Aps investigao realizada pela garantia da qualidade foi detectado que o lote continha alteraes de teor do princpio-ativo...
8.2
Informaes ps-fechamento Apresentam-se nesta seo quaisquer informaes novas importantes recebidas aps o ltimo dia do perodo coberto pelo relatrio e a data do relatrio, referentes a casos novos significativos ou dados de acom-
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panhamento importantes. Esses novos dados devem ser levados em conta na Avaliao Geral de Segurana (Seo 12). Exemplo: Aps o fechamento do banco de dados contemplado neste relatrio, foi recebida a notificao de uma reao adversa grave relacionada ao produto. (Informar detalhes preliminares do caso e a avaliao inicial de causalidade). 8.3 Gerenciamento de risco Sumarizar o Plano de Farmacovigilncia ou um Plano de Minimizao de Risco, quando houver. O objetivo relacionar processos e mtodos que sero utilizados como ferramentas de minimizao dos riscos identificados e como medir seu impacto. Da mesma forma, quando existirem atualizaes, estes planos tambm devero ser submetidos ao mesmo tempo do RPF corrente. 8.4 Relatrio de anlise do benefcio-risco Um sumrio de anlise deve ser includo nesta seo quando foi conduzida, separadamente, uma anlise de segurana mais abrangente da relao benefcio-risco (p.ex. reviso de todas as indicaes). Exemplo: Avaliao realizada confirma que o Produto permanece como um medicamento eficaz e seguro para o tratamento das doenas indicadas, quando administrado conforme recomendado. Por essa razo, nenhuma anlise de benefcio-risco foi planejada. ou Durante o perodo de reviso, foram reportados casos de nefrite em diabticos usado para a indicao XXX, o que pode representar um risco para a populao tratada, indicando desequilbrio para a relao benefcio-risco. Por isso, esto sendo tomadas as seguintes medidas: (descrever)
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9 Avaliao geral de segurana
Descrever como foram escolhidos os casos mais importantes para serem discutidos nas sees anteriores. Adicionar uma anlise e concluso com respeito aos casos evoludos para bito, ameaa vida e demais casos graves no descritos, aos no graves no descritos e aos graves descritos; na ocorrncia ou no de mudana em sua freqncia, natureza, severidade ou qualquer outra caracterstica do perfil de segurana. Subdivises podem ser criadas para reas de interesse, como por exemplo, Classificao Sistema-rgo (SOC), sub-populaes, posologia e indicaes. Anlise concisa dos dados coletados durante o perodo do relatrio, incluindo as informaes posteriores ao fechamento do relatrio. Tais dados devem conter quaisquer novas informaes, abordando as seguintes questes: Interao medicamentosa; Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medicamentos Intoxicaes relacionadas a medicamentos, intencional ou acidental, e seu tratamento; Uso abusivo ou erro de medicao; Experincias negativas ou positivas durante a gravidez ou a lactao; Experincias em grupos especiais (e.x crianas, idosos, doenas crnicas); Efeitos nos tratamentos de longa durao. A falta significativa de novas informaes deve ser mencionada para cada um dos pontos descritos anteriormente.
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Esta seo dever apresentar medidas propostas pelo DRM para manter ou reestabelecer o perfil benefcio/risco positivo, incluindo as alteraes de texto de bula (isto no isenta o DRM de seguir outros dispositivos). Exemplo: Arritmias, nefrite intersticial e anemia foram identificados no RPF anterior para [nome do produto] como achados de segurana relevantes requerendo controle. Arritmia Arritmias foram relatados durante o perodo de reviso deste relatrio, em um total de 7 casos, 4 deles com uma explicao alternativa para os eventos relatados. O nmero acumulado de relatos de arritmia (27, incluindo 11 graves) no digno de nota tendo em vista o nmero de pacientes tratados e as caractersticas da populao recebendo tratamento ... Nefrite intersticial XXXXXXXXX Anemia XXXXXXXXX
10 Concluso
Nesse item mostrar a relao entre os achados da populao estudada e os eventos observados nesse perodo. Comentar se os achados esto previstos em comparao com aos documentos de segurana ou no, assim como as possveis aes que foram ou sero realizadas, justificando-as.
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Indicar quando os resultados das aes corretivas podero ser observados na prtica. Exemplo: Trs achados de segurana foram identificados no RPF anterior, sendo eles: nefrite intersticial, arritmia e anemia. Baseado nos dados recebidos durante o perodo de cobertura deste relatrio [nome do produto] continua sendo monitorado para casos futuros de nefrite intersticial. As arritmias no so mais consideradas como achado relevante a menos que relatos futuros requeiram reavaliao para esse item. Anemia est sujeira a avaliao especial para todos os casos relatados e ser considerada como incluso no DSRM. Nenhum outro achado de segurana foi identificado. Os dados de segurana continuam de acordo com a experincia prvia acumulada e de acordo com a informao de segurana apresentada no DSRM. De acordo com o nmero total de eventos adversos recebidos e a estimativa de pacientes expostos, verificou-se tratar de um produto seguro.
11 Referncia
Incluir todas as referncias utilizadas para elaborar este relatrio.
12 Anexos
Os documentos contidos neste anexo sero apenas aqueles previstos neste guia que necessitam de um esclarecimento adicional, uma orientao, ou para aumentar a flexibilidade da leitura do corpo do documento alm do que percebido nas sees centrais. Para facilitar o uso desse anexo, os nmeros de sees e de pargrafos devem corresponder, exatamente, ao nmero presente nas sees do guia. Exemplo:
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Anexo 1 Core Data Sheet Anexar ltima verso do DRSM. Anexo 2 Status das aprovaes/registros mundiais Uma tabela deve ser preparada para apresentao de informao acumulada, como descrito no item 2. Detalhes por pas devem ser descritos em ordem cronolgica por submisso regulatria. Anexo 3 Listagem de casos Separar as listagens de casos, as quais devem ser apresentadas por origem do relato como descrito no item 6.1. Anexo 4 Sumrio de tabulaes (dados acumulados) Um resumo de tabulaes (dados acumulados) deve apresentar termos preferveis de acordo com o dicionrio mdico para todos os relatos. Estes dados devero ser separados, de acordo com sua origem, ou seja, estudos clnicos, espontneos, solicitados e literatura que foram includos no banco de dados at o momento do fechamento do banco. Exemplo: Foram recebidos XX [nmero] relatos espontneos graves no descritos e XX [nmero] relatos graves no descritos provenientes de estudos clnicos.
Referncias
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. Clinical safety data management: periodic safety update reports for market drugs: E2C(R1), 2005. 29 p. Disponvel em: <http://www.ich.org/LOB/ media/MEDIA477.pdf>. Acesso em 17 maio 2009 VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders. London: EMEA, set. 2008.
109
GOOD Pharmacovigilance Practice Guide. London: Pharmaceutical Press, 2009. 211 p. CURRENT Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches. Report os CIOMS Working Group V. Geneva: CIOMS, 2001. MANN, Ronald D.; ANDREWS, Elizabeth B. (Edit.). Pharmacovigilance. 2. ed. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2007. 688 p.
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Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco PFV/PMR
Este guia est dividido em duas partes: Parte I: Aspectos Gerais Parte II: Estrutura para elaborao do Plano de Farmacovigilncia e do Plano de Minimizao de Risco. Foram utilizadas as seguintes referncias, como documentos de base para sua estruturao: ICH E2E, Vol. 9 A EMEA, Risk MAP FDA.
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Parte I: Aspectos Gerais
Um sistema de gerenciamento de risco pode ser definido como uma srie de intervenes e atividades de Farmacovigilncia com o objetivo de identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relacionados a medicamentos, incluindo a avaliao da efetividade dessas intervenes. Os Planos de Farmacovigilncia (PFV) e de Minimizao de Risco (PMR) com as especificaes de segurana correspondentes compem um sistema de gerenciamento de risco dos detentores de registro de medicamentos (DRM). So os documentos de gerenciamento de risco por medicamento e devem ser apresentados s Autoridades Regulatrias. Caso seja necessrio, esses documentos podem ser integrados, conforme previsto no Captulo 6 da RDC N 04/2009. A aplicao do Plano de Farmacovigilncia ser requerida nas seguintes situaes: Para todas as novas entidades moleculares sintticas, semi-sintticas, novas vacinas e medicamentos biotecnolgicos; Alteraes significativas no registro (ex.:ampliao de uso), a menos que a Autoridade Regulatria considere desnecessrio; Quando um dano inesperado for identificado; Quando solicitado pela Autoridade Regulatria. Caso as medidas propostas no Plano de Farmacovigilncia (PFV) no sejam suficientes para lidar com os riscos identificados, potenciais ou desconhecidos, torna-se necessria a elaborao de um Plano de Minimizao de Risco (PMR) complementar s aes descritas no Plano de Farmacovigilncia.
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1 Introduo
O foco principal deste guia a preparao do Plano de Farmacovigilncia e do Plano de Minimizao de Risco, trazendo especificaes de segurana que possam ser apresentadas, principalmente, no momento do pedido de registro, mas podendo ser utilizado, a qualquer momento, no perodo de comercializao. O desenvolvimento, a implementao e a avaliao de uma sistemtica de gerenciamento de risco de um medicamento fazem parte do esforo da farmacovigilncia na promoo de um equilbrio satisfatrio entre os benefcios e os riscos, dentro das condies especificadas de uso do produto. O conhecimento relativo ao perfil de segurana de um medicamento pode ser alterado durante o tempo, devido expanso do seu uso em termos de caractersticas dos pacientes e pelo nmero de pacientes expostos. A relao entre benefcio e risco de um medicamento pode ser aprimorada por meio da reduo dos riscos aos pacientes pela implementao de medidas eficazes de farmacovigilncia que permitam a retro-alimentao de informaes provenientes de condies reais de uso pelos pacientes, de forma oportuna. Segundo previsto no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia (RPF), o acompanhamento dos planos ser realizado pela seo 1.4.7 no RPF, seguindo os prazos estabelecidos para o RPF. Caso exista uma alterao substancial dos PFV e PMR, dever ser encaminhada uma nova verso dos planos. Este guia descreve um mtodo para sumarizar a identificao de riscos importantes de um novo medicamento, riscos potenciais significantes e informaes crticas anteriormente desconhecidas no momento do registro, incluindo as populaes que ficaro potencialmente sob risco e situaes, onde o produto susceptvel de ser usado e que no foram estudadas no perodo pr-registro. Prope-se, assim, uma estrutura de um Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco. 1.1 Objetivo Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo fornecer orientaes prticas para a preparao do PFV e do PMR e a elaborao das especificaes de segurana correspondentes, por parte dos detentores de registro de medicamentos, em especial para
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os medicamentos novos, conforme descrito pela RDC n 04, de 10 de Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009). 1.2 Exigncia legal No Art. 11. da RDC 04/2009, est prevista a possibilidade de solicitao pela Anvisa, por ocasio do registro, ou a qualquer momento, do Plano de Farmacovigilncia para as empresas farmacuticas, com a descrio das aes de rotina ou descrio de aes adicionais propostas para a vigilncia dos medicamentos. De forma adicional, o Art. 12 descreve que tambm poder ser exigido, para qualquer medicamento, um Plano de Minimizao de Risco (PMR), no caso de situaes de segurana que necessitem de aes adicionais s de rotina. 1.3 Do desenvolvimento dos Planos 1.3.1 Especificaes de segurana Os PFV e PMR devero apresentar uma seo inicial denominada Especificaes de Segurana. Essa seo um sumrio do perfil de segurana conhecido do produto e inclui dados de exposio de estudos clnicos e de uso ps-comercializao. Quaisquer consideraes de segurana so discutidas nessa seo, j que so um risco potencial, bem como outros aspectos relacionados ao uso do produto, como mau uso, abuso e uso off label. Uma considerao importante a respeito das especificaes de segurana a seo de epidemiologia que deve apresentar informaes da populao que provavelmente ser exposta ao produto (populao-alvo) e as co-morbidades relevantes dessa populao. 1.3.2 Plano de Farmacovigilncia O Plano de Farmacovigilncia normalmente elaborado especificamente para um produto e detalha as medidas de farmacovigilncia relacionadas aos riscos potenciais e identificados na especificao de segurana. Este plano deve descrever de maneira detalhada as atividades de farmacovigilncia rotineiras (por exemplo, deteco de sinal) realizadas pelo DRM para o produto especificado.
116
O PFV deve documentar para cada risco identificado ou potencial, uma medida especfica a ser usada para monitorar o risco, bem como coletar futuras informaes, em adio aos estudos planejados com o objetivo de aumentar o conhecimento da segurana do produto. Essas medidas podem incluir atividades de rotina de farmacovigilncia, como tambm estudos farmacoepidemiolgicos, estudos clnicos e, at mesmo pr-clnicos, quando aplicveis. Os produtos para os quais no surjam preocupaes especiais, a farmacovigilncia de rotina, ver anexo 1, deve ser suficiente para o monitoramento da segurana ps-registro, sem a necessidade de medidas adicionais (por exemplo, estudos de segurana), sendo apenas necessria a apresentao de um Plano de Farmacovigilncia. Entretanto, para os produtos com riscos identificados importantes, riscos potenciais significativos ou informaes crticas anteriormente desconhecidas, medidas adicionais elaboradas para tratar dessas preocupaes devem ser consideradas em um Plano de Minimizao de Risco. A seo sobre PMR deve fornecer uma descrio das medidas necessrias para minimizar cada risco identificado ou potencial mencionado nas especificaes de segurana. Medidas especficas de minimizaco de risco no so necessariamente obrigatrias para um produto. No entanto, se tais medidas no so previstas ou consideradas, uma justificativa deve ser fornecida para assegurar que as medidas mencionadas no PFV so suficientes para manejar qualquer risco identificado ou potencial levantado anteriormente. 1.3.3 Plano de Minimizao de Risco O PMR tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos identificados no perodo ps-registro ou mesmo o acompanhamento de riscos conhecidos em populaes anteriormente estudadas. Tem tambm como finalidade a aplicao em situaes em que o produto ter um provvel uso que no foi estudado adequadamente no perodo pr-registro.
117
Alm da rotina em farmacovigilncia, o PMR deve apresentar uma proposta baseada em mtodos farmacoepidemiolgicos quando existir a necessidade de avaliao de pontos crticos relacionados com a segurana do medicamento. Outros mtodos podero ser utilizados no PMR, tais como: material informativo e de educao; restrio de uso (hospitalar x ambulatorial); controle de dispensao (reteno de receita); exigncia de consentimento informado; programas de acesso restrito e registro de pacientes. Os DRM devero justificar o mtodo proposto para a execuo de seu PMR. Nesse Plano a empresa dever explicar como ir avaliar a efetividade de suas aes para minimizar os riscos de seus produtos.
118
Parte II: Estrutura Modelo para confeco do Plano de Farmacovigilncia e Minimizao de Risco
Descreve-se abaixo as instrues detalhadas para a elaborao de um PFV/PMR pelos detentores de registro de medicamentos. O modelo serve como orientao para auxiliar no preenchimento do PFV/ PMR, constituindo, apenas, uma orientao de preenchimento. No deve ser redigido de maneira idntica. Destaca-se que a legenda adotada foi a seguinte: 9. Informaes em Itlico duplo sublinhado: dados que devem ser substitudos de acordo com o preenchimento de cada Plano. Exemplo: Na pgina de rosto, o dado relativo ao Nome e sobrenome, iniciais deve ser substitudo pelos dados da empresa. 10. Informaes em Itlico: instrues ou orientaes de preenchimento do campo. Exemplo: Na pgina de rosto, o campo Nome do medicamento: princpio ativo tem a seguinte orientao: no use nome comercial, apenas nome genrico Pgina de Rosto Ser a primeira folha do Plano e tem como objetivo fornecer as informaes para identificao da empresa, da rea responsvel pela Farmacovigilncia, do medicamento e do perodo constante no documento. As seguintes informaes devem ser includas na Pgina de Rosto do documento: 1. Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo 2. Nome e endereo da Empresa: sede corporativa ou outra empresa responsvel pela preparao do Plano 3. Contato da Farmacovigilncia local: Nome do responsvel pela Farmacovigilncia (Conforme consta na RDC 04/2009 Art. 3)
119
4. 5. 6. 7.
Cargo Departamento Endereo Telefone E-mail Data de fechamento do banco de dados. Data do documento: data da concluso da elaborao do documento. Nmero do documento: ordem seqencial. Declarao de confidencialidade: texto informando que o documento de uso confidencial s autoridades regulatrias e dos detentores de registro, no sendo permitida a utilizao e reproduo para outros fins.
120
Exemplo de Pgina de Rosto:
Nome do medicamento: princpio ativo (no use nome comercial, apenas nome genrico)
PLANO DE FARMACOVIGILNCIA E PLANO DE MINIMIZAO DE RISCO
Autor(es): Tipo de documento: Data de fechamento do banco de dados: No Do documento Data do documento:
Nome e sobrenome, iniciais Plano de Gerenciamento de Risco dd/mmm/aaaa
XXX dd/mmm/aaaa
Declarao de Confidencialidade
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ndice Analtico
1 Plano de Farmacovigilncia (PFV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1 Especificao de Segurana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Dados No Clnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3 Dados Clnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1 Limitaes do Banco de Dados de Segurana em Humanos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.2 Populaes no estudadas na Fase Pr-Registro . . . . . . . . 1.3.3 Experincia no Perodo Ps-Registro. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.4 Eventos Adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.5 Interaes Identificadas e Potenciais, Incluindo Interaes Alimento-Medicamento e Interaes Medicamento-Medicamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.6 Epidemiologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.7 Efeitos da Classe Farmacolgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.8 Informaes Adicionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Resumo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Tpicos do Plano de Farmacovigilncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Prticas de Farmacovigilncia de Rotina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Plano de Ao quanto a preocupaes relacionadas com a Segurana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Resumo do Plano de Farmacovigilncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Avaliao da Necessidade da elaborao do Plano de Minimizao de Risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Plano de Minimizao de Risco (PMR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Atividade de Minimizao de Risco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Efetividade das atividades de Minimizao de Risco . . . . . . . . . 3.3 Plano de Minimizao de Riscos para Preocupaes de Segurana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referncias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anexo 1 - Mtodos em Farmacovigilncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anexo 2 - Glossrio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anexo 3 Abreviaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
123 123 123 124 124 125 126 126
127 128 129 129 130 131 131 132 134 134 135 135 135 135 137 138 138 147 149
122
1 Plano de Farmacovigilncia (PFV)
1.1
Especificao de Segurana As questes de segurana ps-registro so preocupaes fundamentais da indstria responsvel pelo desenvolvimento de novos medicamentos. Desde o perodo inicial dos ensaios clnicos, a empresa dever ter uma preocupao com estas questes. Ao final desse perodo, a empresa ter uma viso geral da segurana do medicamento, desenvolvendo um documento de base denominado Especificao de Segurana. O Plano de Farmacovigilncia uma decorrncia do conhecimento obtido durante o perodo de desenvolvimento pr-registro, e concretizado por meio da Especificao de Segurana. A Especificao de Segurana deve ser um resumo dos riscos importantes identificados de um medicamento, os riscos potenciais importantes e as informaes crticas anteriormente desconhecidas. Tambm deve tratar das populaes potencialmente em risco (quando o produto for provavelmente utilizado), e questes de segurana existentes que garantam uma investigao adicional para refinar o entendimento do perfil de risco-benefcio durante o perodo ps-registro. Esta Especificao de Segurana indicada para ajudar a indstria e os reguladores a identificar quaisquer necessidades de coleta de dados especficos e tambm para facilitar a elaborao do Plano de Farmacovigilncia. A Especificao de Segurana ser inicialmente elaborada durante a fase pr-comercializao e, no momento do pedido de registro, ela deve refletir o status das questes que foram acompanhadas durante o desenvolvimento do produto.
1.2
Dados No Clnicos Esta seo deve apresentar achados de segurana no observados durante os estudos clnicos ou de significncia desconhecida, por exemplo: Toxicidade (incluindo toxicidade de doses repetidas, toxicidade reprodutiva, toxicidade fetal, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, genotoxicidade, carcinogenicidade etc.);
123
Farmacologia geral (cardiovascular, incluindo prolongamento de intervalo QT; sistema nervoso etc.); Interaes medicamentosas; Outras informaes ou dados relacionados toxicidade. Se o produto indicado para uso em populaes especiais, deve-se considerar se h necessidade de dados no clnicos especficos. Exemplo: Farmacologia de segurana geral: cardiovascular (incluindo prolongamento do intervalo QT), sistema nervoso, metabolismo polimrfico, etc. Mecanismos para interao medicamentosa Outros dados ou informaes relacionados com toxicidade
Tabela 1.1 Problemas de Segurana com Informaes Inadequadas/Desconhecidas
Relevncia para uso humano Deve-se incluir um resumo dos achados importantes (incluindo resultados negativos) caso se pretenda que a droga seja usada em mulheres com potencial reprodutivo
Problema de segurana (a partir de estudos no-clnicos) Toxicidade de dose repetida Toxicidade reprodutiva
Toxicidade desenvolvimentar Etc.

Fonte: XX
Especifique a necessidade de dados no-clnicos adicionais caso o produto deva ser usado em populaes especiais (por exemplo, idosos, mulheres grvidas e crianas). 1.3 Dados Clnicos 1.3.1 Limitaes do banco de dados de segurana em humanos Devem ser explicitamente discutidas, limitaes do banco de dados de segurana (por exemplo, relacionadas ao tamanho da
124
populao em estudo, critrios de incluso/excluso do estudo) bem como suas implicaes, no que se refere previso da segurana do produto no mercado. Deve-se fazer referncia especfica s populaes com provvel exposio durante o uso indicado ou esperado do produto na prtica clnica. Exemplo:
Tabela 1.2.a Estudo Clnico de Exposio por Durao
Indicao Durao da exposio Pelo menos 1 ms Pelo menos 3 meses Etc....
Fonte: XX
Indivduos
Indivduos-tempo
Tabela 1.2.b Estudo Clnico de Exposio por Dose

Indicao Dose da exposio Nvel de dose 1 Nvel de dose 2 Etc....
Fonte: XX
Indivduos
Indivduos-tempo
Tabela 1.2.c Exposio Ps-Comercializao por Grupo Etrio e Sexo

Indicao Grupo Etrio Grupo etrio 1 Grupo etrio 2 Etc.
Fonte: XX
Indivduos Homens Mulheres
Exposio (por exemplo, pacotes ou indivduos-tempo) Homens Mulheres
escreva a fonte de informaes no anexo do PLANO DE SEGURANA 1.3.2 Populaes no estudadas na fase pr-registro A especificao deve apresentar quais populaes no foram estudadas ou s foram estudadas em um grau limitado na fase
125
pr-registro. As implicaes relacionadas segurana do produto no mercado devem ser explicitamente discutidas. Devem ser includas as seguintes populaes (entre outras): Crianas; Idosos; Gestantes ou lactantes; Pacientes com co-morbidade relevante, como distrbios hepticos ou renais; Pacientes com doena de intensidade diferente daquela estudada nos estudos clnicos; Subpopulaes com polimorfismo gentico conhecido e relevante; Pacientes de diferentes origens raciais ou tnicas.
Tabela 1.2.2 Populaes No-Estudadas na Fase Pr-Autorizao
Nmero do estudo Estudo 1 Estudo 2 Etc.
Fonte: XX
Nmero de pacientes expostos a esse produto no estudo
Faixa etria
Critrios de excluso para o estudo
1.3.3 Experincia no perodo ps-registro As atualizaes relacionadas com a Especificao de Segurana devero ser feitas de acordo com o padro real de exposio, quando comparado com as previses das recomendaes do Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento - DRSM. Novas preocupaes de segurana devem ser mencionadas, em particular nas populaes no estudadas previamente. As aes regulatrias executadas em relao segurana tambm devero ser mencionadas. 1.3.4 Eventos Adversos Esta seo deve listar os riscos importantes identificados e potenciais que exijam caracterizao ou avaliao adicional. As informaes clnicas de segurana devem ter suas referncias identificadas no documento para orientar o revisor.
126
Tabela 1.2.4 Risco Identificado Importante: XX (deve ser elaborada para cada risco identificado importante)
Item Risco identificado Seriedade/ resultados Detalhes Use os termos do MedDRA ou Who-Art. Se estiver disponvel, tabule a distribuio (por exemplo, % de casos fatais, % de recuperados com/sem tratamento/sequelas. % de no-recuperados, % de hospitalizados, etc.). Fornea frequncia relativa e excessiva (em placebo ou comparador), como taxas de incidncia e risco de incidncia para populaes: 1) apenas populao do estudo cego e randomizado 2) todas as populaes de estudo clnico (incluindo extenso aberta) 3) estudos epidemiolgicos estratificados por indicao Quando houver diferenas evidentes em taxas entre populaes, isso deve ser discutido. Consulte a Epidemiologia. Descreva os dados de uso, dose, tempo e suscetibilidade ou outros fatores, quando forem disponveis. Pode-se fornecer uma funo de risco cumulativa (curvas de tempo at o evento). Fornea dados sobre previsibilidade ou evitabilidade do evento adverso. Descreva ou enumere, se possvel, usando, por exemplo, nmeros exigidos para o dano e/ou nmero esperado de pacientes afetados, hospitalizaes ou fatalidades na populao prevista de usurios. Inclua pas e tipo de ao. Por exemplo, houve alguma requisio de uma Autoridade de Sade para esse risco ser acrescentado no rtulo? H algum aviso de caixa preta devido a esse risco? Identifique e referencie cruzadamente com dados de apoio no dossi ou dados de anexo ou estudos clnicos ps-comercializao, estudos de segurana, estudos farmacoepidemiolgicos, RPF, outros relatrios de segurana, etc. Deve ser fornecido por autor.
Frequncia com intervalos de confiana
Incidncia/ prevalncia bsicas Grupos ou fatores de risco
Mecanismos potenciais Evitabilidade Impacto potencial de sade pblica do problema de segurana Ao regulatria empreendida
Fonte de evidncias
1.3.5 Interaes identificadas e potenciais, incluindo interaes alimento-medicamento e interaes medicamento-medicamento As interaes farmacocinticas e farmacodinmicas identificadas e potenciais devem ser discutidas. Para cada uma, a evi127
dncia que apoia a interao e o possvel mecanismo devem ser resumidos. Os riscos potenciais sade devem ser discutidos para as diferentes indicaes e populaes. As seguintes informaes devem ser fornecidas para cada interao. Repita a tabela conforme exigido para interaes adicionais.
Tabela 1.2.5 Interaes Identificadas e Potenciais
Substncia interagente Efeito da interao (incluindo termos do MedDRA/WhoArt se for apropriado) Mecanismo possvel Risco de sade potencial Discusso
Fonte: XX
Detalhes Proporcione a descrio mdica do efeito da interao (por exemplo, neuropatia perifrica)
1.3.6 Epidemiologia Os dados epidemiolgicos das doenas cobertas pelas indicaes do medicamento devem ser apresentados. Devem incluir a incidncia, prevalncia, mortalidade e co-morbidade relevantes, e levar em considerao, sempre que possvel, a estratificao por idade, sexo e raa/etnia. As diferenas na epidemiologia em regies geogrficas distintas devem ser apresentadas, quando disponveis.
Tabela 1.2.6.a Epidemiologia da Populao-Alvo
Incidncia da indicao-alvo Prevalncia de indicao-alvo Mortalidade na indicao-alvo Risco de sade potencial Discusso
Fonte: XX
Indicao/populao-alvo Observe se conhecida uma variao especfica interpases
Observe se conhecida uma variao especfica interpases Fornea a distribuio de idade-sexo
128
Tabela 1.2.6.b Co-morbidade da Populao-Alvo, por Indicao

Incidncia Indicao 1 <Co-morbidade 1> na populao-alvo <Co-morbidade 2> na populao-alvo Etc ...
Fonte: XX
Prevalncia
Mortalidade
Principais medicaes coprescritas
1.3.7 Efeitos da classe farmacolgica A Especificao de Segurana deve identificar os riscos considerados comuns classe farmacolgica.
Tabela 1.2.7 Efeitos da Classe Farmacolgica
Frequncia do evento adverso a um medicamento em estudos clnicos Frequncia observada com outros produtos na mesma classe farmacolgica (fonte de dados/ material de referncia) Exemplo: Produto A, 35% Produto B, 5% Produto C, 0,5% Fonte: Vervloet D, Durham S, 1998
Risco
Comentrio
Risco 1
Etc...
1.3.8 Informaes adicionais Outras informaes relacionadas com questes potenciais de segurana podero compor a Especificao de Segurana, tais como: superdose; transmisso por agentes infecciosos; uso indevido; uso no aprovado (off-label);
129
uso no aprovado para populao peditrica. 1.4 Resumo Ao final da Especificao de Segurana, deve ser fornecido um resumo de: Riscos identificados importantes; Riscos potenciais importantes; Informaes importantes anteriormente desconhecidas. Recomenda-se que os detentores de registro resumam individualmente as questes especficas de segurana em andamento no plano, incluindo tanto dados no clnicos quanto clnicos pertinentes.
Tabela 1.3 Problemas de Segurana em Andamento
Liste aqui Liste aqui Liste aqui
Riscos identificados importantes Riscos potenciais importantes Informaes crticas anteriormente desconhecidas
130
2 Tpicos do Plano de Farmacovigilncia
Esta seo tem como objetivo orientar a elaborao de um plano de farmacovigilncia. 2.1 Prticas de Farmacovigilncia de Rotina A farmacovigilncia de rotina deve ser conduzida para todos os medicamentos, no importando se medidas adicionais so ou no apropriadas como parte de um Plano de Farmacovigilncia. Esta farmacovigilncia de rotina deve incluir: Sistemas e processos que garantam que as informaes a respeito de todas as reaes adversas suspeitas relatadas aos funcionrios da empresa sejam coletadas e listadas de forma acessvel; A preparao dos relatrios para as autoridades regulatrias: Relatos imediatos de reao adversa a medicamentos; Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia (RPF). Monitoramento contnuo do perfil de segurana dos produtos registrados, incluindo deteco de sinal, avaliao da segurana, atualizao de bula e comunicao com a autoridade regulatria; Outras exigncias regulatrias. Exemplo: Use o texto fornecido abaixo, como sugesto, e adapte-o realidade de sua empresa. A lista seguinte apresenta exemplos de ferramentas da Nome da Empresa para realizar atividades rotineiras de farmacovigilncia: Um banco de dados eletrnico global validado para reteno permanente e recuperao de todos os relatos espontneos (SRs) de eventos adversos e todos os eventos adversos graves (SAEs) de estudos clnicos fases 1-4 e estudos ps-comercializao (por exemplo, registros, estudos de segurana).
131
Uma ferramenta de pesquisa de dados e um gerador de hipteses validados para identificar sinais de segurana potenciais baseados em critrios e metodologias pr-definidos. Um sistema eletrnico global validado para manter e proporcionar acesso aos Procedimentos Operacionais Padro de farmacovigilncia. Etc ... A lista seguinte apresenta exemplos de atividades da Nome da Empresa para realizar a farmacovigilncia rotineira: Reviso diria de casos nicos de SRs e SAEs srios/no-listados avaliados como srios/esperados/relacionados. Reviso semanal de listagens para todas as outras categorias de SE/ SAE. Preparao de relatrios para autoridades de sade, incluindo Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia. Relatrios de Segurana Anuais e resumos de segurana equivalentes exigidos pelas autoridades de sade individuais. Monitoramento prximo dos riscos potenciais e identificados importantes no RPF para caracterizar adicionalmente o risco (anlise de frequncia, gravidade, especificidade ou deteco de fatores de risco). Monitoramento contnuo e gerenciamento do perfil de segurana de produtos investigacionais e comercializados, incluindo deteco de sinais, avaliao de riscos de segurana, atualizaes de rotulagem, avaliao da necessidade para medidas de minimizao de riscos e comunicao com autoridades de sade, conforme apropriado. Etc ... 2.2 Plano de Ao quanto a preocupaes relacionadas com a Segurana O Plano para cada preocupao de segurana importante deve ser apresentado e justificado de acordo com a estrutura a seguir:
132
Preocupaes de segurana; Medidas propostas; Objetivo das medidas propostas; Justificativa para as medidas propostas;
Monitoramento, pelo DRM, quanto preocupao de segurana e as medidas propostas; Marcos para avaliao e relato;
Tabela 2.2 Plano de Ao Detalhado para Problemas de Segurana
Problema de Segurana 1 Detalhes Ao(es) proposta(s) Farmacovigilncia rotineira, incluindo anlise cumulativa em RPF. Liste as aes adicionais propostas, usando terminologia clara e precisa. Se voc estiver propondo acompanhamento direcionado de determinados casos, especifique: casos ps-comercializao e/ou de estudo clnico, apenas casos srios ou todos os casos, apenas casos no-listados ou todos os casos. Considere como voc implementar essas atividades. Quem realizar qual ao e como isso ser feito? Objetivo da(s) ao(es) Descreva o objetivo de cada ao, por exemplo, um proposta(s) acompanhamento direcionado voltado para identificar e/ou caracterizar o seguinte: Caractersticas clnicas dos eventos (padro de anormalidades laboratoriais, gravidade, resultados, novos tipos de eventos raros, porm srios) Tipos de pacientes em risco (fatores demogrficos) Fatores de risco (fatores dentro do histrico mdico) Caractersticas de exposio (dose, durao, co-medicaes) Mostre o texto a ser modificado, se for exigido: a farmacovigilncia rotineira objetiva monitorar de maneira prxima, avaliar e caracterizar adicionalmente os sintomas desse risco. Fundamento da(s) Mencione por que a Nome da Empresa acredita que as aes ao(es) proposta(s) propostas so apropriadas. Detalhe medidas adicionais Descreva as possveis consequncias dos resultados do estudo, se que podem ser adotadas for aplicvel com base nos resultados Amostre o texto a ser modificado, se for necessrio: dessa ao e nos critrios Caso surjam novos dados de segurana, fornecendo evidncias de deciso para iniciar tais de aumento de gravidade, especificidade ou frequncia de risco, medidas Autoridade regulatria, Plano de Farmacovigilncia/Minimizao de Riscos ser revisado e atualizado. Alm disso, a seo Reaes Adversas do DRSM e a Brochura do Investigador sero atualizadas e comunicadas. Caso novas informaes levem a uma alterao no equilbrio de riscos e benefcios dessa droga, as Autoridades de Sade sero notificadas imediatamente.
133
Problema de Segurana 1 Marcos para avaliao e relatrio para a Autoridade Regulatria, incluindo justificativa para escolha de marcos
Cdigo do estudo e ttulos de protocolos (anexe os protocolos de estudo completos e fornea referncia cruzada com a localizao no Anexo 5)
Detalhes Mencione quando voc avaliar a efetividade das atividades e relatar os resultados Autoridade Regulatria. Justifique a escolha dos cronogramas. Amostre o texto a ser modificado, se for necessrio: Enviam-se RPFs s Autoridades de Sade de acordo com as exigncias locais de periodicidade. Para estudos conforme declarado na tabela de resumo 5-2. Escreva aqui
2.3
Resumo do Plano de Farmacovigilncia Ao final dessa seo, dever existir um resumo do PFV apresentado. Na tabela abaixo, apresente uma lista de aes a serem concludas (em andamento e planejadas) com marcos e cronogramas.
Tabela 2.3
Ao 1 Ao 2
Aes Notveis e Marcos

Marcos Marcos/data
Aes
Status do estudo
2.4
Avaliao da Necessidade da elaborao do Plano de Minimizao de Risco Esta seo dever conter uma discusso sobre a necessidade ou no de um PMR, adicional ao PFV, sobre as preocupaes de segurana. Uma reviso sobre questes potenciais ou reais, relativas a erros de medicao, superdose, uso peditrico, uso off label, transmisso de agentes infecciosos, uso indevido, entre outros, dever ser abordada.
134
3 Plano de Minimizao de Risco (PMR)
Com o Plano de Farmacovigilncia estabelecido, deve-se avaliar a necessidade ou no de um Plano de Minimizao de Risco. O Plano de Minimizao de Risco (PMR) deve ser desenvolvido de forma adicional ao Plano de Farmacovigilncia em situaes de segurana que necessitem de aes adicionais. Nesse plano, a empresa dever explicar como ir avaliar a efetividade de suas aes para minimizar os riscos de seus produtos. O PMR a que se refere este artigo tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos no perodo ps-registro ou mesmo o acompanhamento de riscos conhecidos em populaes j estudadas. Tem tambm como finalidade a aplicao em situaes em que o produto ter um provvel uso que no foi estudado adequadamente no perodo pr-registro. 3.1 Atividade de Minimizao de Risco As atividades de Minimizao de Risco podem compreender aes que visam o fornecimento de informaes sobre o produto e aes relacionadas ao controle do uso do medicamento. 3.2 Efetividade das atividades de Minimizao de Risco Para todo plano de minimizao de risco devem ser desenvolvidas metodologias para avaliao da efetividade das atividades propostas. Os indicadores de efetividade esto relacionados s aes tomadas, portanto, sero especficos para cada plano. 3.3 Plano de Minimizao de Riscos para Preocupaes de Segurana O plano de minimizao de riscos detalha as atividades propostas para reduzir os riscos associados com preocupaes de segurana individuais. Quando se escreve um plano, devem-se listar as preocupaes de segurana, discutidas na Especificao de Segurana e propor medidas adicionais de minimizao de riscos. No caso de cada atividade adicional proposta de minimizao de riscos, descrever tambm, em detalhes, como ser medida sua efetividade na reduo de riscos.
135
As atividades de minimizao de riscos devem ter objetivos definidos, que resultem em processos ou comportamentos especficos. Uma preocupao de segurana individual pode ter mais de uma ao de minimizao de riscos ligada a um objetivo. Exemplos de aes: Carta para o profissional de sade; Registro do paciente e distribuio restrita; Um plano para um teratgeno conhecido poderia ter o objetivo de evitar gravidez durante o uso do medicamento. Uma atividade de minimizao de riscos pode enfatizar a necessidade de contracepo efetiva na rotulagem, bulas e materiais educacionais, com uma recomendao de que os pacientes devem apresentar um teste de gravidez negativo antes de cada prescrio; Materiais educacionais para pacientes com informaes sobre os riscos do medicamento; Limitar os tamanhos de embalagem ao suprimento de medicamentos para um ms de tratamento.
Tabela 3 Plano de Minimizao de Riscos para Problema de Segurana
Detalhes Fornea uma descrio curta do que ser colocado no DRSM, rotulagem, etc. para minimizar riscos (por exemplo, advertncia na Seo DRSM de que deve-se ter cuidado em pacientes com insuficincia cardaca, etc.) Escreva aqui o nome da atividade
Item Atividades rotineiras de minimizao de riscos (ou seja, informaes do produto, rotulagem e embalagem)
Atividade adicional de minimizao de riscos 1 (por exemplo, material educacional ou programas de treinamento para prescritores, farmacuticos e pacientes, programas de acesso restrito) Objetivo das atividades propostas Fundamento para as atividades propostas Ao proposta Critrios a serem usados para verificar o sucesso das atividades de minimizao propostas (monitoramento)
Perodo de reviso proposto Etc ...
Escreva aqui Escreva aqui Escreva aqui Descreva os planos para monitorar periodicamente a efetividade da atividade e identificar atividades com mau desempenho ou inefetivas to logo quanto possvel aps a implementao Escreva aqui Escreva aqui Escreva aqui o nome da atividade
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Referncias
VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders. London: EMEA, set. 2008. INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. Pharmacovigilance Planning E2E, 2005. 29 p. Disponvel em: <http://www.ich.org/ MediaServer.jser?@_ID=1195&@_MODE=GLB>. Acesso em 17 maio 2009 FDAs Guidance on Pharmacovigilance Parctices and Pharmacoepidemiological Assessment Risk Minimization Action Plan (Risk MAP). Silver Spring, MD: FDA, May 2005. Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches. Reporto f CIOMS Working Group V. 2001. MANN, Ronald D.; ANDREWS, Elizabeth B. (Edit.). Pharmacovigilance. 2. ed. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2007. 688 p. GOOD Pharmacovigilance Practice Guide. London: Pharmaceutical Press, 2009. 211 p.
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Anexos
Anexo A Mtodos em Farmacovigilncia Vigilncia Passiva Notificao Voluntria Notificao voluntria toda e qualquer suspeita de reao adversa a um determinado medicamento que so, espontaneamente, transmitidas pelos profissionais de sade para as empresas farmacuticas ou centros de farmacovigilncia. A notificao voluntria pode trazer informaes sobre risco relativo a grupos, fatores e questes clnicas relacionadas com o conhecimento das reaes adversas graves. Potencialmente, pode cobrir toda a populao usuria de medicamentos, todos os medicamentos comercializados, pacientes ambulatoriais e hospitalares, ter a possibilidade de anlise pelo paciente. considerado um mtodo no intervencionista como gerador de hipteses de sinais e de baixo custo. o mtodo prefervel para se iniciar um sistema de farmacovigilncia, independente se for local, regional, nacional ou internacional. Entretanto, existem limitaes na anlise dos dados das notificaes voluntrias, principalmente na comparao dos dados entre os diversos medicamentos comercializados. Uma das maiores limitaes decorrente da subnotificao, acompanhada da dificuldade para detectar reaes retardadas; nmero de pacientes expostos desconhecido; apresentao de vieses e o fato de no testar hipteses de relacionamento causal. Alm disso, o mtodo de notificao voluntria apresenta taxas de notificao variveis ao longo do tempo em virtude de fatores como a gravidade da reao, o tempo de comercializao do medicamento, apelos promocionais, desenvolvimento e promoo do sistema de notificao e a publicidade de uma reao especfica. As notificaes apenas representam taxas de notificao e no incidncias das reaes adversas.
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Apesar das grandes limitaes, a notificao voluntria de fcil implementao e um dos mtodos mais tradicionais da farmacovigilncia. Algumas tcnicas vm sendo desenvolvidas, para analisar os dados provenientes das notificaes voluntrias como, por exemplo, as sries de casos. Srie de Casos As sries de casos so bastante teis para gerar hipteses e podem tambm evidenciar uma associao entre um medicamento e uma suspeita de reao adversa. Existem certas reaes adversas que so, sabidamente, associadas ao uso de medicamentos, tais como a anafilaxia, a anemia aplstica, a necrlise epidrmica txica e a Sndrome de Stevens-Johnson (podem ser denominadas reaes de especial interesse). Assim, quando notificaes de suspeitas de reaes adversas so encaminhadas a um servio de farmacovigilncia, deve ser realizado um levantamento de casos j notificados no banco de dados e avaliao das caractersticas mais comuns e, ainda, acompanhar o desfecho do caso, por meio de monitorizao (follow-up). Deve ser realizada uma srie de casos utilizando, por exemplo, uma ordenao por subconjuntos chave, tais como: origem (Instituio/Estado); indicao do uso do medicamento (CID 10); Reao adversa; Fabricante/apresentaes farmacuticas; lotes de fabricao; doses (baixa, mdia, alta); durao do tratamento/uso do medicamento suspeito; Perodo de ocorrncia da reao (semanas epidemiolgicas ou meses do ano); Faixa etria dos pacientes; outras caractersticas pertinentes aos casos. Na realizao da srie de casos, devem-se ter os seguintes critrios em mente: excluir as notificaes duplicadas (ou seja, as notificaes sobre uma mesma reao, com o mesmo medicamento de um dado paciente, em um mesmo perodo de tempo); se existir a causalidade aplicada em todos os casos, excluir as notificaes cuja causalidade da reao em questo no esteja relacionada com o medicamento; ordenar em subconjuntos chaves, conforme descrito acima; verificar a descrio da literatura quanto relao Medicamento RAM quanto s questes de freqncia de aparecimento, existncia do envolvimen139
to de apenas uma marca, dose, faixa etria ou outras especificidades; verificar a necessidade de coleta de mais notificao e consulta aos fabricantes, observando se foram notificados o par Medicamento RAM no perodo retrospectivo de um ano; verificar a possibilidade de variaes ao longo de diferentes perodos. Notificao Intensificada Consiste na utilizao de mtodos que estimulem e facilitem a notificao pelos profissionais de sade em situaes especficas. Alguns desses mtodos podem incluir notificaes on-line em sistemas especficos. Embora esses mtodos possam oferecer aumento no nmero de notificaes, eles no esto livres de limitaes prprias do mtodo passivo de vigilncia, especialmente relacionado com os vieses de seleo e aferio. Vigilncia Ativa um mtodo que busca determinar, precisamente, o nmero de suspeitas de reaes adversas, por meio de um processo contnuo e pr-organizado. Um exemplo da vigilncia ativa a monitorizao de pacientes tratados com um determinado medicamento, por meio de um programa de gerenciamento de risco. Pacientes que recebem esse medicamento via prescrio mdica podem responder a um simples formulrio e dar permisso para um contato posterior. Em geral, esse procedimento mais vivel de ser executado por um processo de vigilncia ativa do que passiva. Esse mtodo tambm permite executar uma vigilncia, no somente por meio de um medicamento de interesse, mas tambm, por reaes adversas ou subgrupos da populao (i.e, mulheres grvidas, neonatos, idosos, pacientes com insuficincia renal ou insuficincia heptica etc) que podero fazer parte de um programa de monitorizao. Instituies Sentinela Uma vigilncia ativa pode ser realizada por reviso de pronturios mdicos ou entrevistas com pacientes ou mdicos, em uma amostragem da rede sentinela, para garantir uma completa e adequada coleta de dados sobre uma reao adversa de interesse. As instituies selecio140
nadas podem prover informaes, tais como, dados de um subgrupo de pacientes, que no est disponvel pelo sistema de vigilncia passiva. Alm disso, informaes sobre o uso do medicamento, como o potencial de abuso, por exemplo, pode ser um alvo de avaliao. Porm, existem limitaes, como o processo de execuo da coleta de informaes, seleo das instituies sentinela, poucos pacientes na amostragem e aumento de custo. Esse mtodo mais eficiente para medicamentos utilizados em hospitais, ateno domiciliar, centros de hemodilise etc, considerando o uso com grande freqncia de medicamentos especficos que podem disponibilizar uma infra-estrutura dedicada notificao. possvel utilizar a deteco automtica de valores anormais de laboratrio clnico de instituies selecionadas, fornecendo um eficiente sistema de vigilncia ativa. A monitorizao intensiva por instituies sentinela pode ser tambm til para identificao de risco entre os pacientes que recebem medicamentos rfos, entre outros exemplos. Monitorizao de Eventos Relacionados com a Prescrio de Medicamentos um mtodo de farmacovigilncia ativa onde os pacientes so identificados por meio de dados provenientes de prescrio eletrnica ou banco de dados de seguros de sade. Um questionrio de monitorizao pode ser encaminhado a cada mdico prescritor ou paciente, em intervalos especficos, para se obter informaes como: dados demogrficos do paciente; indicao para o tratamento; durao da terapia (incluindo datas de incio); dose, eventos clnicos; razes para a descontinuao. Existem limitaes, como a baixa taxa de retorno dos questionrios e a ampla natureza dos dados coletados que pode obscurecer importantes sinais. Alm disso, a manuteno da confidencialidade do paciente pode ser uma preocupao. A principal vantagem a possibilidade de se obter um grande nmero de dados provenientes de mdicos e pacientes. Tanto o Reino Unido, Nova Zelndia e Japo(27; 55) vm utilizando esse mtodo para gerar hipteses sob a denominao de PEM (Prescription Event Monitoring). Uma outra designao do PEM a superviso de acontecimentos ligados prescrio.
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Registros Um registro uma lista de pacientes que apresentam uma mesma caracterstica. Essa caracterstica pode ser uma doena (registro de doena) ou um registro de exposio especfica (medicamento). Ambos os tipos de registro, que somente se diferenciam pelo tipo de dados do paciente de interesse, permitem coletar informaes usando questionrios padronizados em um modelo prospectivo. Esse mtodo comumente denominado em ingls de Record-Linkage. Estes registros podem ser teis para a realizao de estudos do tipo caso-controle, coorte e qualquer outro mtodo epidemiolgico. Podem ajudar a coletar dados sobre a exposio aos medicamentos e outros fatores associados com a condio clnica dos pacientes. Esta abordagem pode ser til para amplificao de um sinal, particularmente, para os desfechos raros. um mtodo rpido, muitas vezes de baixo custo, mas possui a desvantagem de poder apresentar dados incorretos. Estudos observacionais comparativos So mtodos clssicos na epidemiologia e representam um componente chave na avaliao de uma suspeita de reao adversa. Abaixo, esto descritos, sucintamente, os principais tipos. Estudos transversais Nessa modalidade de investigao causa e efeito so detectados simultaneamente, e os dados de uma populao de pacientes so coletados em um mesmo ponto no tempo (ou intervalo de tempo), independentemente da exposio ou estado da doena. A principal desvantagem do estudo transversal que a relao temporal entre a exposio e o desfecho no pode ser diretamente verificada. Esses estudos so melhor utilizados para examinar a prevalncia de uma doena, em um dado tempo, ou examinar tendncias quando dados de uma srie temporal so coletados. Esses estudos podem tambm ser usados para examinar a associao entre a exposio e desfechos em anlises ecolgicas, onde a unidade de observao um conjunto de indivduos. A melhor aplicao dos estudos transversais ocorre quando a exposio no se altera ao longo do tempo.
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Estudos caso-controle No estudo caso-controle so identificados os casos de uma doena (ou reao adversa) e os controles ou pacientes sem a doena ou reao de interesse. Os indivduos so selecionados de fontes de populao em que surgiram os casos. Os controles devem ser selecionados de uma forma que a prevalncia da exposio entre eles represente a prevalncia da exposio na populao fonte. O estado de exposio dos dois grupos ento comparado usando o odds ratio (OR), que uma estimativa do risco relativo (RR) de uma doena nos dois grupos. Pode-se usar um banco de dados j existente ou coletar dados, especificamente, para o propsito do estudo. Se existir a necessidade de buscar informaes sobre segurana em populaes especiais, os casos e controles podem ser estratificados de acordo com a populao de interesse (mulheres grvidas, neonatos, idosos ou quaisquer condies clnicas especficas). Para as reaes adversas raras, grandes bancos de dados populacionais podem teis e eficientes. Os estudos de caso-controle so teis para investigar quando existe uma associao entre um medicamento (ou medicamentos) e uma reao adversa rara, bem como para identificar fatores de risco para uma dada reao adversa. Se todos os casos de interesse (ou uma frao dos casos bem definida) na rea de captao forem coletados e a frao dos controles de uma fonte de populao for bem conhecida, possvel calcular a taxa de incidncia. Estudos de coorte Em um estudo de Coorte, uma populao sob o risco de uma doena ou uma reao adversa acompanhada, ao longo do tempo, buscando identificar a doena ou a reao. A informao do estado da exposio conhecida por meio de uma monitorizao no perodo para cada paciente. Um paciente pode ser exposto a um medicamento em um dado perodo de tempo, durante a monitorizao, mas no exposto em um outro perodo no tempo. Desde que a populao exposta durante a monitorizao seja conhecida, as taxas de incidncias podem ser calculadas. Os estudos de coorte so teis quando existe a necessidade de conhecer as taxas de incidncia de uma reao adversa. Entretanto, difcil recrutar um nmero suficiente de pacientes expostos a um dado medicamento ou um estudo, quando o desfecho raro. Da mesma forma que os estudos de caso-controle, os estudos de coorte podem ser realizados pela seleo de informaes provenientes de grandes bancos de dados ou por meio de
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coleta especfica para o estudo. Alm disso, os estudos de coorte podem ser usados para examinar questes de segurana em populaes especiais (mulheres grvidas, neonatos, idosos). Investigao clnica alvo Quando riscos significantes so identificados por um ensaio clnico pr-registro, a realizao de estudos clnicos adicionais pode ser necessria para avaliar o mecanismo de ao de reaes adversas. Em alguns exemplos, estudos de farmacodinmica e farmacocintica podem ser conduzidos para determinar se uma informao sobre uma dose em particular pode promover um aumento do risco de reaes adversas aos pacientes. Testes embasados em gentica (farmacogentica) podem, tambm, trazer indcios sobre que grupos de pacientes apresentam maior risco de desenvolverem reaes adversas. Alm disso, por meio do conhecimento das propriedades farmacolgicas e do uso esperado na prtica geral, estudos especficos conduzidos para investigar o potencial de interaes frmaco-farmco ou alimento-frmaco podem ser utilizados. Esses estudos podem incluir populaes para estudos farmacocinticos e de monitorizao teraputica dos nveis plasmticos em pacientes(18) e em voluntrios sadios. Esses estudos podem ser utilizados para determinar e quantificar a magnitude do risco ou do benefcio em subpopulaes especiais, que no foram adequadamente avaliadas no perodo de ensaios clnicos pr-registro. Uma limitao desse mtodo que as medidas de desfecho podem ser muito simplificadas, o que pode levar a um impacto na qualidade e na utilidade definitiva do ensaio. Alm disso, grandes ensaios clnicos demandam recursos intensivos. Essa abordagem vem aproximando, nas agncias regulatrias de medicamento, os trabalhos desenvolvidos nas reas de farmacovigilncia e pesquisa clnica. Estudos descritivos Os estudos descritivos so um componente importante para a farmacovigilncia, embora no sirvam para a deteco ou verificao de associao entre uma reao adversa com um dado medicamento. Esses estudos so, primariamente, usados para obter a taxa de base de um desfecho ou estabelecer a prevalncia do uso dos medicamentos em uma populao especfica.
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Histria natural da doena A epidemiologia, originalmente, tem como foco a histria natural da doena, incluindo as caractersticas de pacientes e a distribuio da doena em populaes selecionadas, bem como a estimao da incidncia ou prevalncia de desfechos potenciais de interesse. Esses desfechos de interesse so incorporados na descrio de um padro de tratamento de doenas ou reao adversa. Esses estudos examinam aspectos especficos de uma reao adversa, bem como a taxa de incidncia de base ou os fatores de risco para uma reao adversa especfica. Um estudo epidemiolgico pode ser conduzido, por exemplo, usando os registros de doenas para conhecer a freqncia que uma reao de interesse que pode ocorrer em um subgrupo especfico, bem como as doenas concomitantes. Uma das medidas de avaliao o clculo do Risco Atribuvel a um dado desfecho, que busca identificar se existe uma taxa de risco adicional entre os expostos (um RAM de interesse), comparados com os no expostos, utilizando, para isso, a determinao de uma taxa de base na populao, para o dado desfecho. Estudos de utilizao de medicamentos Os estudos de utilizao de medicamentos descrevem como um medicamento comercializado, prescrito e usado, e, ainda, como esses fatores influenciam nos desfechos clnicos, sociais e econmicos. Esses estudos fornecem dados de uma populao especfica e podem ser usados para determinar se um produto est sendo usado nessas populaes. Os estudos de utilizao de medicamentos tambm podem ser utilizados para fornecer dados de denominador para clculo de taxas relacionadas com as reaes adversas a medicamentos. Geralmente, so utilizados os mtodos da Dose Diria (DD) e da Dose Diria Definida (DDD). Outra utilidade dos estudos de utilizao de medicamentos na descrio dos efeitos de uma medida regulatria e na ateno da mdia, quanto ao uso de um dado medicamento, a fim de determinar a relao entre o uso recomendado e a prtica atual. Os estudos de utilizao de medicamentos podem auxiliar na deteco de potencial de abuso pela avaliao das doses tomadas ou se existe evidncia de prescrio indevidamente repetida. Uma limitao importante desses estudos pode incluir a perda dos dados sobre os desfechos clnicos ou da informao da indicao de uso de um medicamento.
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Anexo B Glossrio
Alterao Significativa da Indicao: Quando a populao-alvo difere da autorizada anteriormente. Isso inclui (mas no se limita a) uma nova rea de doena, um novo grupo etrio (por exemplo, indicao peditrica). Atividade de Minimizao de Riscos Adicional: Uma atividade de minimizao de riscos no-rotineira que estabelecida para reduzir a probabilidade de um evento adverso ocorrer ou minimizar sua gravidade, caso ocorra. Treinamento sobre a administrao de um medicamento ou material educacional adicional constituem exemplos. Atividades de Minimizao de Riscos Rotineiras: Atividades desenvolvidas para avisar e informar sobre um evento adverso, com o objetivo de reduzir a probabilidade de sua ocorrncia. Diferentes mtodos podero ser aplicados. Farmacovigilncia Rotineira: Atividades para todos os medicamentos dos detentores de registro e que fazem parte do Plano de Farmacovigilncia. No se incluem aqui as aes adicionais para um medicamento em especial. As atividades de farmacovigilncia rotineira devem incluir, entre outros: Sistemas e processos que garantam que todos os eventos adversos sejam coletados e notificados por parte dos empregados das empresas farmacuticas; Preparao regular de Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia e submisso de eventos adversos s Autoridades Sanitrias; Monitorizao contnua do perfil de segurana dos medicamentos aprovados, incluindo deteco de sinal, sua avaliao, atualizao de bulas e atualizao de informaes regulatrias. Informaes Crticas Anteriormente Desconhecidas: informaes sobre a segurana de um medicamento que no esto disponveis no momento do registro e que representam uma limitao dos dados de segurana. Minimizao de Riscos: Conjunto de atividades usadas para reduzir a probabilidade de uma reao adversa ocorrer ou de sua gravidade caso ocorra.
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Populao-Alvo: Pacientes que podem ser tratados pelo medicamento, de acordo com a(s) indicao(es) e contraindicao(es) previstas em bula. Preocupao de Segurana: Um risco identificado, risco potencial importante ou informaes crticas anteriormente desconhecidas que poderiam impactar no equilbrio benefci/risco do produto ou ter implicaes para a sade pblica Risco Identificado: uma ocorrncia desfavorvel para a qual h evidncias adequadas de uma associao com o medicamento. Os exemplos de riscos identificados incluem: Uma reao adversa demonstrada adequadamente em estudos no-clnicos e confirmada por dados clnicos; Uma reao adversa observada em estudos clnicos bem desenvolvidos ou em estudos epidemiolgicos para os quais a magnitude da diferena do medicamento teste em relao ao grupo comparador (placebo, substncia ativa ou grupo no-exposto) sugere uma relao causal; Uma reao adversa sugerida por muitos relatos espontneos bem documentados em que a causalidade fortemente sustentada pela relao temporal e pela plausibilidade biolgica, tais como reaes anafilticas ou reaes no local de aplicao. Risco Potencial: ocorrncia desfavorvel em que h uma suspeita de associao do risco com um medicamento de interesse. Entretanto, essa associao ainda no foi confirmada. Os exemplos de riscos potenciais incluem: Problemas de segurana no-clnicos que no foram observados ou resolvidos em estudos clnicos; Eventos adversos observados em estudos clnicos ou epidemiolgicos para os quais a magnitude da diferena, em comparao com o grupo comparador (placebo ou substncia ativa ou grupo no-exposto), no parmetro de interesse levanta suspeita, mas no suficientemente forte para sugerir uma relao causal. Um sinal que surge a partir de um sistema de notificao voluntria de eventos adversos. Um evento associado com outros produtos da mesma classe ou que se espera ocorrer devido s propriedades do medicamento. Sistema de Gerenciamento de Riscos: conjunto de atividades e intervenes planejadas de farmacovigilncia para identificar, caracterizar, evitar ou minimizar riscos relativos ao uso de medicamentos, incluindo a avaliao da efetividade dessas intervenes.
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Anexo C Abreviaes
DRM: Detentor do Registro do medicamento DRSM: Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento PFV: Planos de Farmacovigilncia PMR: Plano de Minimizao de Risco RPF: Relatrio Peridico de Farmacovigilncia
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Glossrio
ABUSo DE MEDICAMENTOS: uso excessivo intencional de um ou mais medicamentos que pode ser persistente ou espordico, acompanhado de efeitos fsicos ou psicolgicos prejudiciais. AES CORRETIVAS: so as aes sistemticas adotadas pelo detentor de registro para correo de uma no conformidade aps a sua deteco. AUTO-INSPEO EM FARMACOVIGILNCIA: a Inspeo em Farmacovigilncia realizada pelo detentor de registro de medicamento. avaliao da causalidade: compreende a avaliao da probabilidade de que um evento adverso seja conseqncia do uso do medicamento, quando se refere a um caso individual. BRIDGE: termo utilizado em informtica para designar um dispositivo que une duas ou mais redes que usam protocolos distintos. Esta ferramenta pode ser utilizada para fazer a correspondncia entre as terminologias de reao adversa da Organizao Mundial da Sade (WHO-ART) e Conferncia Internacional de Harmonizao - ICH (MedDRA). CID: Cdigo Internacional de Doenas da OMS Organizao Mundial de Sade. confidencialidade: manuteno da privacidade dos pacientes, profissionais de sade e instituies, incluindo identidades pessoais e todas as informaes mdicas pessoais. DESFECHO CLNICO: condio clnica final do usurio de medicamento aps manifestao do evento adverso. Exemplos: bito, no recuperado, recuperado com seqela, em recuperao, recuperado, ignorado. DETENTOR DE REGISTRO: abrange quaisquer responsveis pelos medicamentos de uso humano regulado pela ANVISA. EFICCIA DO MEDICAMENTO: a capacidade de um medicamento de produzir os efeitos benficos pretendidos em um indivduo de uma determinada populao, em condies ideais de uso. erro de medicao: qualquer evento evitvel que pode causar ou levar a um uso inapropriado de medicamentos ou causar dano a um pa150
Glossrio
ciente, enquanto a medicao est sob o controle dos profissionais de sade, pacientes ou consumidores. Esse evento pode estar relacionado com a prtica profissional, os produtos para a sade, procedimentos e sistemas, incluindo prescrio, orientaes verbais, rotulagem, embalagem e nomenclatura de produtos industrializados e manipulados, dispensao, distribuio, administrao, educao, monitorizao e uso. ESTUDOS FASE IV: Estudos fase IV so todos os estudos executados aps o registro de um medicamento e relacionados com as indicaes teraputicas aprovadas. Tais estudos, geralmente, no so necessrios para o registro, mas so importantes para aperfeioar o uso dos medicamentos. Eles podem ser de qualquer tipo, mas devem possuir objetivos cientficos vlidos. Em geral, incluem os estudos de interaes medicamentosas, dose-resposta, estudos de segurana, estudos desenhados para avaliar mortalidade, morbidade ou estudos epidemiolgicos. A vigilncia de rotina, por exemplo, notificao voluntria, no considerada estudo Fase IV. EVENTO ADVERSO: Qualquer ocorrncia mdica desfavorvel, que pode ocorrer durante o tratamento com um medicamento, mas que no possui, necessariamente, relao causal com esse tratamento Para efeito dessa norma considera-se evento adverso: Suspeita de Reaes Adversas a Medicamentos; Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medicamentos; Interaes medicamentosas; Inefetividade teraputica, total ou parcial; Intoxicaes relacionadas a medicamentos; Uso abusivo de medicamentos; Erros de medicao, potenciais e reais. EVENTO ADVERSO GRAVE: so consideradas graves as situaes apresentadas a seguir: bito. Ameaa vida: H risco de morte no momento do evento. Hospitalizao ou prolongamento de hospitalizao j existente: Hospitalizao um atendimento hospitalar com necessidade de internao. Tambm inclui um prolongamento da internao devido a um evento adverso.
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Incapacidade significativa ou persistente: uma interrupo substancial da habilidade de uma pessoa conduzir as funes de sua vida normal. Anomalia congnita. Qualquer suspeita de transmisso de agente infeccioso por meio de um medicamento Evento clinicamente significante: qualquer evento decorrente do uso de medicamentos que necessitam interveno mdica, a fim de se evitar bito, risco vida, incapacidade significativa ou hospitalizao. EVENTO (ADVERSO) NO GRAVE: qualquer outro evento que no esteja includo nos critrios de evento adverso grave. FARMACOVIGILNCIA: atividades relativas deteco, avaliao, compreenso e preveno de efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos. GERENCIAMENTO DE RISCO: compreende uma srie de atividades e intervenes em farmacovigilncia designadas a identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relacionados ao uso de medicamentos, incluindo a avaliao da efetividade de tais intervenes. GESTOR DO SISTEMA ELETRNICO: pessoa responsvel do detentor de registro de medicamentos pelas senhas de acesso do Sistema de Informao Eletrnico da ANVISA. inefetividade teraputica: ausncia ou a reduo da resposta teraputica esperada de um medicamento, sob as condies de uso prescritas ou indicadas em bula inspeo Em FARMACOVIGILncia: conjunto de medidas realizadas pelo SNVS com o objetivo de verificar, a qualquer momento, a implementao e execuo das atividades de farmacovigilncia, com base na legislao sanitria vigente. Tais medidas consistem em anlises documentais, realizao de entrevistas, visitas presenciais, revises da base de dados, entre outras. Interao medicamentosa: resposta farmacolgica, toxicolgica, clnica ou laboratorial causada pela combinao do medicamento com outros medicamentos. Tambm pode decorrer da interao do me152
Glossrio
dicamento com alimentos, substncias qumicas ou doenas. Os resultados de exames laboratoriais podem ter sua confiabilidade afetada por sua interao com medicamentos. A interao medicamentosa pode resultar em um aumento ou diminuio da efetividade teraputica ou ainda no aparecimento de novos efeitos adversos. intoxicao medicamentosa: resposta nociva decorrente do uso, intencional ou no, de um medicamento em doses superiores quelas usualmente empregadas para profilaxia, diagnstico, tratamento ou para modificao de funes fisiolgicas. MEDICAMENTOs NOVOs: para fins desta resoluo, medicamentos novos referem-se a novas entidades moleculares sintticas, novas vacinas e biotecnolgicos. O medicamento considerado novo durante os primeiros 5 anos de registro no pas. MedDRA: dicionrio mdico para as atividades regulatrias desenvolvido pela International Conference on Harmonization ICH, pertencente a International Federation of Pharmaceutical Manufactures and Associations IFPMA. NOTIFICAO: o ato de informar a ocorrncia de evento adverso a medicamento para os detentores de registro, autoridades sanitrias ou outras organizaes. NOTIFICAO DE SEGUIMENTO: Notificao de acompanhamento de um evento adverso previamente notificado, contendo dados adicionais, clnicos ou de exames complementares, a fim de melhor elucidar a relao de causalidade entre o efeito descrito e o medicamento suspeito. PERFIL DE SEGURANA E EFICCIA: Avaliao detalhada dos benefcios em relao aos riscos, podendo estar relacionada segurana, eficcia, qualidade do medicamento, bem como seu uso racional. plano de farmacovigilncia: consiste em um plano que deve ser baseado na Especificao de Segurana do produto e que deve propor aes que direcionem os interesses de segurana identificados para um determinado medicamento. Discusses preliminares entre as autoridades sanitrias e os detentores do registro do medicamento so recomendadas para identificar a necessidade de realizao de atividades adicionais de
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farmacovigilncia. importante notar que apenas uma proporo dos riscos comumente prevista e o Plano de Farmacovigilncia deve ser usado para complementar, e no substituir os mtodos normalmente utilizados para a deteco de sinais de segurana. PLANO DE MINIMIZAO DE RISCO: documento que descreve as atividades e intervenes em farmacovigilncia desenhadas para identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar riscos relacionados a medicamentos, incluindo a avaliao da efetividade destas intervenes. previsibilidade: corresponde possibilidade de ocorrncia de suspeita de reao adversa que seja esperada/descrita (previsvel) ou no (imprevisvel), de acordo com as informaes constantes na bula. Alguns autores denominam expectativa. Procedimento operacional padro: descrio pormenorizada de tcnicas e operaes a serem utilizadas nas atividades abrangidas por este Regulamento. REAO ADVERSA A MEDICAMENTO: qualquer resposta prejudicial ou indesejvel, no intencional, a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente empregadas no homem para profilaxia, diagnstico, terapia da doena ou para a modificao de funes fisiolgicas. RELATRIO PERIDICO DE FARMACOVIGILNCIA: documento sobre a segurana de um medicamento regulado pela ANVISA, que deve ser submetido pelo detentor de registro, periodicamente autoridade regulatria do pas, a fim de avaliar o perfil da relao benefcio/risco. REGISTRO DE MEDICAMENTO - Instrumento por meio do qual o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio especfica, determina a inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia, segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou consumo. responsvel pela farmacovigilncia: profissional de sade de nvel superior designado oficialmente pelo detentor de registro que possua qualificaes, treinamentos e experincia compatveis com o exerccio da funo.
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Glossrio
sinal de segurana: informao sobre possvel relao causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo que tal relao desconhecida ou foi documentada de forma incompleta anteriormente. Normalmente, necessria a existncia de mais de uma notificao para que seja gerado um sinal, mas, dependendo da gravidade do evento e da qualidade da informao, pode ser gerado um sinal com apenas uma nica notificao. Tambm pode ser includa como sinal uma reao adversa conhecida, para a qual houve mudana do padro de intensidade ou freqncia. A identificao de um sinal demanda uma explicao adicional, vigilncia contnua ou aplicao de processo de investigao. SISTEMA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA: constitudo pelo Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), Centros de Vigilncia Sanitria Estaduais, do Distrito Federal e Municipais (Visas), os Laboratrios Centrais de Sade Pblica (LACENS), o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade (INCQS), em relao s aes de vigilncia sanitria. sumrio executivo: conjunto de informaes que resume os principais itens do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia e d destaque aos principais achados de segurana e aes adotadas do perodo. uso no aprovado de medicamentos: Abrange o uso off label e o uso de medicamentos no registrados. USO OFF LABEL: compreende o uso em situaes divergentes da bula de um medicamento registrado na ANVISA. Pode incluir diferenas na indicao, faixa etria/peso, dose, frequncia, apresentao ou via de administrao. USO DE MEDICAMENTOS NO REGISTRADOS: incluem aqueles medicamentos cuja formulao foi modificada, os utilizados anteriormente concesso do registro ou importados sem registro na ANVISA. WHOART: Terminologia de Reaes Adversas da Organizao Mundial da Sade.
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Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos

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Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009)

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Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009

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Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

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Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

2 Requisitos para um Sistema de Farmacovigilncia, Monitorizao de seu Cumprimento e Inspees em Farmacovigilncia

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)

Relatrio Peridico de Farmacovigilncia / RPF

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Periodicidade de elaborao e submisso do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia, para medicamentos novos.

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

2 Contedo de um Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Parte I: Aspectos gerais

Japo Frana Nigria Etc.

IR 12/92 V 9/92 R 5/93 R 5/93

G NGND NGD** GA G NGND G G G

Parte I: Aspectos gerais

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

Exemplo de Pgina de Rosto

Nome do medicamento: nome comercial e princpio ativo

RELATRIO PERIDICO DE FARMACOVIGILNCIA

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

2 Situao de registro e comercializao do produto

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

5 Grau de exposio dos pacientes

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

6 Apresentao do histrico dos casos individuais

Parte II: Confeco do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

10005329 Desordens hematolgicas e do sistema linftico

Nmero de casos neste grupo: 1

10007541 Desordens cardacas