Med Clin N Am 92 (2008) 11631192

CL NICAS CLNICAS DICAS MDICAS DE NORTEAMRICA NORTEAM RICA

sicos sobre infertilidad, incluido Conceptos ba ndrome de poliquistosis ova rica el s

Maryse Brassard, MDa, Youssef AinMelk, MDb, Jean-Patrice Baillargeon, MD, MSca,
a

de Sherbrooke, Division of Endocrinology, Department of Medicine, Universite 3001, 12 th North Avenue, Sherbrooke, QC J1H 5N4, Canada b de Sherbrooke, 3001, Department of Obstetrics and Gynecology, Universite 12 th North Avenue, Sherbrooke, QC J1H 5N4, Canada

s de La infertilidad es la incapacidad de una pareja para concebir despue n. Afecta del 10 al 15% de las parejas 12 meses de coitos frecuentes y sin proteccio nico ciclo termine con [1]. La fecundabilidad por ciclo es la probabilidad de que un u un embarazo y se aproxima al 20% entre las parejas sanas [2]. Suele disminuir con el ses desarrollados ha disminuido en envejecimiento. La tasa de fertilidad en los pa ltimos an os como consecuencia, sobre todo, del retraso en la crianza. los u El efecto del envejecimiento sobre la fertilidad femenina es evidente: la ferti xima de las mujeres se da entre los 20 y los 24 an os, disminuye ligeramente lidad ma s desciende de manera paulatina y ma s ra pida a partir os, despue hasta los 32 an mero de os [3,4]. El descenso de la fertilidad se asocia con un mayor nu de los 40 an neos se eleva desde el 10% para las embarazos perdidos. La tasa de abortos esponta venes hasta el 40% para las de las 40 an cnicas de os, incluso con las te mujeres jo n asistida. Este aumento obedece al agotamiento folicular progresivo y reproduccio as entre los ovocitos senescentes, principalmente de a la alta incidencia de anomal a. aneuploid bitos de Aparte de la edad, otros factores que modican la fertilidad son los ha na, drogas e ndice de masa corporal) y el momento vida (tabaquismo, alcohol, cafe as, y la frecuencia del coito. Los espermatozoides normales sobreviven al menos 3 d lo puede ser fecundado de 12 a 24 horas. pero el ovocito so ricas y peritoLas causas principales de infertilidad son las enfermedades tuba n ovulatoria (15%) y el factor masculino (3040%) [5]. neales (30-40%), la disfuncio Son raros los factores uterinos y cervicouterinos. Las pacientes sin una causa n ovulatoria y la conocida presentan una infertilidad no liada (10%). La disfuncio

n personal #12.131 a Jean-Patrice Baillargeon Este trabajo ha sido nanciado con un galardo du Que bec. por los Fonds de la recherche en sante Autor para correspondencia. n electro nica: jp.baillargeon@usherbrooke.ca (J.-P. Baillargeon). Direccio
r 2009. Elsevier Espan a, S.L. Reservados todos los derechos.

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stico ma s favorable. En este art culo se revisan infertilidad no liada poseen el prono n y el tratamiento de la infertilidad femenina. la evaluacio

Estudio inicial
n sexual sin El estudio debe realizarse pasados 12 meses de mantener un relacio n, momento en el que el 85% de las parejas que intentan concebir han proteccio xito [6]. La evaluacio n se puede plantear a los 6 meses si la mujer tiene entre tenido e antes entre las mujeres con oligomenorrea o os. El estudio se iniciara 35 y 40 an n pe lvica o de quimioterapia [1]. amenorrea, o con antecedentes de infeccio n inicial comprende una anamnesis completa, una exploracio n La evaluacio sica y pruebas para el cribado de la displasia cervicouterina y de las infecciones de f n sexual, como la gonorrea y las infecciones por clamidias. Las pruebas transmisio lisis del semen, la documentacio n de la ovulacio n fundamentales se basan en el ana tea media, seguida de (p. ej., cifra de progesterona superior a 6,5 ng/mL en la fase lu a (HSG) sangrado menstrual en las 2 semanas siguientes) y una histerosalpingograf ricos. Si durante el estudio cl nico inicial se para examinar los posibles factores tuba n, se podra aplazar el ana lisis descubre una causa evidente, como la oligoanovulacio del semen y la HSG hasta que haya remitido el trastorno, suponiendo que persista n de la infertilidad femenina se la infertilidad. Los siguientes pasos en la evaluacio s probables detectadas inicialmente. Estas se exponen en basan en las causas ma culo y se resumen en la gura 1. este art

Enfermedades tuba ricas y peritoneales ricos Factores tuba

Aproximadamente el 20% de la infertilidad femenina se debe a enfermedad rica. Esta se puede sospechar por los antecedentes de enfermedad pe lvica tuba a tuba rica o pe lvica, o embarazo ecto pico. La infeccio n inamatoria (EPI), cirug n tuba rica y por Chlamydia trachomatis es una de las causas principales de lesio n tuba rica o adherencias anexiales. La salpuede nalmente producir obstruccio n ma s comu n que la EPI sintoma tica y puede darse a pesar de un pingitis es au tico adecuado. La incidencia de enfermedad tuba rica alcanza el tratamiento antibio s de tres episodios 10% tras un episodio de EPI y oscila entre el 54 y el 75% despue as anato micas de las trompas que impiden la [7]. El mecanismo se basa en anomal n del espermatozoide con el o vulo. unio todos cla sicos para evaluar la permeabilidad tuba rica abarcan la HSG y Los me n. La HSG se realiza inyectando un medio de la laparoscopia con cromopertubacio tero a trave s del cuello. La HSG visualiza la cavidad contraste hidrosoluble en el u como la permeabilidad de la luz uterina y revela su arquitectura interna, as rica. La laparoscopia se considera la prueba denitiva para el estudio de los tuba ricos. Proporciona una informacio n ma s detallada, como la anatom a factores tuba lvica, las adherencias y la endometriosis. La laparoscopia brinda tambie n la pe stico. Se ha comoportunidad de tratar la enfermedad en el momento del diagno probado que los anticuerpos anticlamidia poseen el mismo valor predictivo que la n de las enfermedades tuba ricas HSG, o incluso que la laparoscopia, en la deteccio [8]. La importancia de los anticuerpos anticlamidia en el estudio de las mujeres

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Agonista dopaminrgico L-tirosina Sensibilizacin a la insulina Inductores de la ovulacin

Prolactina Ciclos ovulatorios No TSH Andrgenos S

Hper Hipo SPQO

No embarazada

Embarazada

Factor masculino Anlisis del semen Estudio tubrico Anormal Dao tubrico Endometriosis Normal No embarazada Infertilidad no filiada

Inseminacin del donante FIV Ciruga Tratamiento mdico o quirrgico normal

Embarazada

Inductores de la ovulacin IIU

Gonadotropinas IIU

riles. FIV, fecundacio n in Figura 1. Algoritmo para el estudio y tratamiento de las mujeres este n intrauterina; SPQO, s ndrome de poliquistosis ova rica; TSH, hormona vitro; IIU, inseminacio tiroestimulante.

riles au n no se ha denido, pero son u tiles como prueba previa para elegir a las este s temprano o detallado [2,9]. mujeres que precisan un estudio ma ricos son la cirug a reconsLas opciones de tratamiento de los factores tuba n in vitro (FIV). En determinados casos, se puede aplicar tructiva y la fecundacio n microquiru rgica, como la mbrio lisis y la mbrioplastia. En la una intervencio a de las ocasiones, sobre todo en las mujeres de mayor edad, la FIV se mayor s eciente y ecaz [10]. muestra ma

Factor uterino
as de la cavidad uterina representan una causa bastante poco freLas anomal as consisten en malformaciones conge nitas, cuente de infertilidad. Estas anomal tero tabicado o bico rneo, leiomiomas, adherencias intrauterinas (s ncomo un u lipos endometriales. Las anomal as uterinas inuyen drome de Asherman) y po s en el desenlace del embarazo que en la fertilidad. El estudio de la cavidad ma a transvaginal (para las malforuterina se puede realizar mediante HSG, ecograf a (para los miomas submucosos maciones uterinas y los miomas), ecohisterograf lipos endometriales), histeroscopia (me todo denitivo para el diagno stico y y po tica (RM) y lapatratamiento de las lesiones intrauterinas), resonancia magne roscopia. riles se debe individualizar. El tratamiento del mioma uterino de las mujeres este n de operar var a segu n la edad, la duracio n de la infertilidad y la La decisio

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n de otros factores [11]. Al parecer, los miomas submucosos pueden exclusio reducir la tasa de embarazos y de implantaciones [12]. En un estudio, la mioa por un mioma submucoso incremento la tasa de embarazos desde el mectom a), pero la tasas de embarazos 27,2% (sin tratamiento) hasta el 43,3% (miomectom despue s de la miomectom a en localizaciones situadas fuera de la no mejoro cavidad uterina. En caso de adherencias intrauterinas (es decir, sinequias), se suelen reconocer n del embarazo o el curetaje los episodios predisponentes, como la interrupcio s del parto. La presencia de adherencias se conrma mediante HSG, si bien despue cnica de eleccio n para el diagno stico y para el la histeroscopia se considera la te n resulta adecuada para el diagno stico y tratamiento [13]. La histeroscopia tambie para el tratamiento del tabique uterino.

Factor cervical
n. Los estro genos El moco del cuello uterino es importante para la reproduccio n y permeabilidad. estimulan el moco cervical y la progesterona inhibe su produccio hner, posee un escaso valor predictivo La prueba poscoital tradicional, de Sims-Hu lisis de la infertilidad y su utilidad se encuentra debatida. No se aconseja el ana n me todo adecuado para diagnosticar poscoital rutinario [6]. Como no existe ningu stico suele establecerse por la infertilidad debida a un factor cervical, el diagno n, cuando la ovulacio n y los ana lisis del semen son normales y las trompas exclusio n permeables. Suele incluirse dentro de la infertilidad no liada (v. gura 1). esta Los tratamientos habituales de la infertilidad por un factor cervical eluden el cuello n intrauterina y la FIV. uterino y comprenden la inseminacio

Endometriosis
riles es ma s alta (2548%) La incidencia de endometriosis entre las mujeres este rtil (3-10%) [2]. A pesar de esta asociacio n, no se ha que entre las aquellas en edad fe n v nculo causal entre la endometriosis y la infertilidad, por podido establecer ningu cil tratar la infertilidad asociada a la endometriosis. En la lo que sigue resultando dif lvicas distorsionan claramente la relacio n endometriosis grave, las adherencias pe ricas y los fol culos ova ricos, con la infertilidad consiguiente. entre las mbrias tuba nimas o leves, los mecanismos causantes del fracaso En las endometriosis m s sutiles y continu an suscitando controversia. Estos comreproductivo son ma quido peritoneal como consecuencia de factores inaprenden alteraciones del l fagos, citocinas y factores de crecimiento). Estas alteraciones matorios (macro n, en la fecundacio n o la implantacio n del o vulo. Las pueden inuir en la maduracio as endocrinas y ovulatorias son otros mecanismos que pueden causar un anomal nima y leve [14,15]. fracaso reproductivo en la endometriosis m lo La fecundidad de las mujeres con una endometriosis no tratada representa so del 2 al 3% en cada ciclo, muy inferior a la tasa mensual normal del 20%. El dico de la endometriosis con un per odo de depresio n de la ovutratamiento me n no mejora la fecundidad y la fertilidad posteriores [2]. lacio rgico conservador, como la ablacio n de los implantes El tratamiento quiru sicos, puede mejorar la fecundidad de las pacientes con enfermedad endometrio grave hasta en un 50%, pero sigue resultando controvertido en la endometriosis

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n laparosco pica para tratar una leve. En un ensayo randomizado de ablacio nima o leve se obtuvo un incremento signicativo en la tasa de endometriosis m s de la cirug a, el 29% de las mujeres embarazos [16]. Treinta y seis semanas despue tratadas se quedaron embarazada frente al 17% de las no tratadas. Sin embargo, en n lapa o parecido y tratamiento de ablacio un ensayo italiano menor con un disen pica no se observo ningu n efecto sobre la tasa de nacidos vivos [17]. Las dema s rosco cnicas para tratar la endometriosis son la actitud expectante, la superovulacio n te n intrauterina de las pacientes jo venes (o35 an os) o la FIV de las con inseminacio s avanzados, se propone la FIV os). En los casos ma mujeres mayores (W35 an dico de la endometriosis. precedida de 3 meses de tratamiento me

Disfuncio n ovulatoria
n ovulatoria se asocia a infertilidad y suele manifestarse por oliLa disfuncio o, o por gomenorrea, que se dene como ocho menstruaciones o menos al an amenorrea, denida como la ausencia de sangrado menstrual. La falta de mens n se clasica como primaria o secundaria. La amenorrea primaria se reere truacio n y de caracter sticas sexuales secundarias a los a la ausencia de menstruacio n a los 16 an os de edad o bien a la ausencia de menstruacio os en presencia 14 an sticas sexuales secundarias. La amenorrea secundaria es la falta de de caracter n durante al menos 6 meses de una mujer que haya tenido mensmenstruacio s aun, se cree que el 10% de los ciclos menstruales truaciones previas. Ma as o menos son en realidad anovulatorios. Las causas de la normales de 35 d n ovulatoria se comentan a continuacio n. disfuncio

pico Hipogonadismo hipogonadotro

malo en la capacidad funEl hipogonadismo se dene como un descenso ano nadas y se clasica como hipergonadotro pico o hipogonadotro pico, cional de las go n que la enfermedad tenga un origen gonadal o hiposario/hipotala mico. En segu n ano mala de hormonas sexuales y de gametos, las presencia de una produccio s follicle-stimulanting cifras bajas de la hormona foliculoestimulante (FSH, del ingle s luteinizing hormone) hormone) y de la hormona luteinizante (LH, del ingle pica, mientras que los valores altos denorevelan una enfermedad hipogonadotro pico. Las causas de este se enumeran en el tan un hipogonadismo hipergonadotro cuadro 1. ndrome de Kallmann sufren hipogonadismo hipogonaLos pacientes con el s pico junto con anosmia. La caracter stica cl nica de esta u ltima se relaciona dotro con el desarrollo embrionario de las neuronas que producen la hormona liberadora s gonadotrophin-releasing hormone). de gonadotropinas (GnRH, del ingle ndrome de Kallmann es una enfermedad gene ticamente heteroge nea que El s s de anosmia, otras posibles manifes as [18]. Adema afecta a 1 de cada 70.000 nin ndrome consisten en agenesia renal unilateral, sincinesias (movitaciones del s mientos especulares), sordera, defectos del esqueleto medio de la cara, as o seas [1921]. Recientemente, los investigadores han criptorquidia y anomal ndrome de aislado el gen KAL como causa de, al menos, ciertas formas del s Kallmann [2225].

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pico Cuadro 1. Causas del hipogonadismo hipogonadotro

ndrome de Kallmann S mica funcional, que abarca los trastornos Amenorrea hipotala s de las enfermedades alimentarios, el ejercicio intensivo y el estre generales genas por fa rmacos, cirug a hiposaria, radioterapia Causas yatro craneal Tumores del sistema nervioso central ndrome de Sheehan, traumatismos S sis Trastornos inltrativos de la hipo Hiperprolactinemia

mica funcional es una de las formas ma s comunes de La amenorrea hipotala n ovulatoria. Esta enfermedad endocrina se debe a una carencia en la disfuncio n pulsa til de la GnRH no asociada a lesiones orga nicas hipotalamohiposecrecio sarias ni a enfermedades endocrinas o generales [26,27]. Dependiendo del grado n de la GnRH, estas mujeres presentan distintos perles cl nicos de supresio an desde una fase lu tea insuciente hasta la amenorrea hipotala mica, que var n con irregularidades menstruales [27]. La incidencia pasando por la anovulacio mica funcional oscila entre el 15 y el 48% [28,29] de de la amenorrea hipotala ctica cl nica, la amenorrea hipolas mujeres con amenorrea secundaria. En la pra mica funcional se asocia a menudo a factores estresantes (metabo licos, tala sicos o ps quicos) y el adelgazamiento obedece a la disminucio n de la ingesta f rica o al ejercicio f sico intensivo [26]. Los datos estad sticos revelan que la calo n reproductiva entre las mujeres deportistas var a entre el 6 prevalencia de disfuncio y el 79% [30]. n de la liberacio n de gonadotropinas puede darse cuando hay una La supresio nica [33,34] que suprime de forma brusca el eje enfermedad aguda [31,32] o cro nicas que ma s veces se hipotalamohiposogonadal (HHG). Las enfermedades cro n hipotalamohiposaria son la insuciencia cro nica renal y an de disfuncio acompan el sida. A su vez, las enfermedades agudas pueden dar formas pasajeras de hipo pico [35,36]. De hecho, la supre pico o hipogonadotro gonadismo hipergonadotro n del generador de los impulsos de la GnRH en respuesta al estre s siolo gico de sio n de las gonadotropinas hiposarias cualquier enfermedad grave inhibe la liberacio [31,32] de la misma manera que lo hace el ejercicio excesivo. rmacos se han visto implicados en la patogenia del hipogonadismo Algunos fa pico. El uso de opia ceos es la causa ma s frecuente de hipogonahipogonadotro geno y puede surtir un efecto to xico sobre el eje reproductivo. El dismo yatro ceos probablemente mecanismo de la amenorrea entre las personas que toman opia n hipotala mica de la GnRH inducida por los opia ceos [37]. se deba a una supresio rmacos causantes de infertilidad son ciertos psico tropos, como las fenoOtros fa n de la dopamina inhibidora de tiacinas y la risperidona, que bloquean la liberacio s, los andro genos anabolizantes pueden ocasionar la prolactina [38,39]. Adema hiperandrogenismo e irregularidades menstruales.

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nica se Casi todas las causas centrales de hipogonadismo de naturaleza orga micas. Otras causas de naturaleza pueden atribuir a lesiones hiposarias e hipotala estructural son las enfermedades inltrativas, como la sarcoidosis, la histiocitosis licos; la apoplej a hiposaria; y y la hemocromatosis; los traumatismos craneoencefa a craneales. Los tumores del sistema nervioso central, como la radioterapia o cirug lulas germinales los craneofaringiomas, los germinomas y otros tumores de ce n de la FSH y producir el fracaso de la extraselares, pueden interferir en la secrecio n ovulatoria. Las pacientes con valores reducidos de otras hormonas, con funcio ntomas de un tumor hiposario (como cefalea frontal o disminucio n de los s n, campos visuales) o con un aumento de la prolactina no causado por la medicacio n hay que efectuar pruebas de imagen precisan una RM hiposaria. Tambie n se asocia a uno hiposaria si la hiperprolactinemia relacionada con la medicacio de estos factores. n de una prolactina elevada sobre las go nadas se debe, teo ricaLa repercusio n de la pulsatilidad normal de la GnRH con las mente, a la desestructuracio n de la FSH y de la LH [40]. Su alteraciones consiguientes en la secrecio n cl nica es la anovulacio n, que cursa con amenorrea u oligomenorrea expresio a de los casos, as como la galactorrea y la disminucio n de la libido. en la mayor n de si sus causas son o no hipoLa hiperprolactinemia puede dividirse en funcio sarias. Las primeras comprenden los adenomas secretores de la prolactina, los tica. tumores o quistes hiposarios no secretores y la hiperprolactinemia idiopa n del tallo hiposario, generalmente por macroadenomas, Toda alteracio n hipotala mica normal que ejerce la puede motivar un fracaso de la supresio dopamina sobre la prolactina. Las causas no hiposarias de hiperprolactinemia son frecuentes, como el embarazo, el hipotiroidismo y el tratamiento con rmacos antagonistas de la dopamina (p. ej., fenotiacinas y metoclopramida). fa ndrome de poliquistosis ova rica (SPQO) sufren una Algunas mujeres con el s hiperprolactinemia leve [41]. El tratamiento de los prolactinomas o de la hiper tica con agonistas de la dopamina reduce el taman o del tumor prolactinemia idiopa mala y mejora la n sexual ano y las cifras de la prolactina, normaliza la funcio fertilidad.

pico Hipogonadismo hipergonadotro

rico prematuro (FOP) se diagnostica cuando se descubre una El fracaso ova n de las gonadotropinas y una amecarencia de esteroides sexuales, una elevacio neo no es os [4244]. El FOP 46XX esponta norrea en una mujer menor de 40 an ca por edades se aproxima a 1 por cada 250 mujeres raro. La incidencia espec os y a 1 por cada 100 antes de los 40 an os [43]. En alrededor del antes de los 35 an 10% de los pacientes este trastorno es familiar [45]. El FOP suele presentarse como amenorrea secundaria, pero rara vez lo hace sticas sexuales como amenorrea primaria con un grado variable de caracter nica, los s ntomas vasomotores secundarias. Conforme avanza la deciencia estroge ca acaban por sobresalir. Las mujeres con FOP corren ma s y de vaginitis atro cticamente riesgo de presentar otras enfermedades [46,47] y su mortalidad pra neas [48]. Presentan una carencia de esteroides duplica la de las mujeres coeta sexuales y, en consecuencia, un riesgo signicativamente elevado de osteoporosis sea ma xima [49,50], sobre todo si el FOP ocurre antes de que se alcance la masa o

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del adulto. El riesgo de enfermedades cardiovasculares entre las que padecen n aumenta en grado signicativo [51,52], probablemente por las FOP tambie s bajas de colesterol de las lipoprote nas de alta densidad y la mayor cifras ma n con las mujeres premenopa usicas de la resistencia a la insulina en comparacio misma edad [53]. s problema tico de la enfermedad para estas mujeres jo venes es la El aspecto ma infertilidad [54]. En el pasado, se consideraba una infertilidad irreversible, pero las pruebas acumuladas revelan que la infertilidad asociada al FOP no es absoluta. venes con FOP esponta nea 46XX presentan fol Hasta el 50% de las mujeres jo s culos remanentes en sus ovarios [55,56] y probablemente se encuentran ma n folicular que por el agotamiento de los fol culos. Los afectadas por la disfuncio estudios sobre mujeres con FOP revelan que hasta el 20% de ellas ovulan espon neamente durante los 4 meses de observacio n, casi el 50% muestran una funcio n ta culos ova ricos (denida como un estradiol se rico W 50 pg/ intermitente de los fol n tiempo mL) [56] y del 5 al 10% se quedan inesperadamente embarazadas algu s del diagno stico [57,58]. Sin embargo, las ovulaciones son imprevisibles, lo despue n adecuada del coito o de la inseminacio n. No hay que imposibilita la programacio pruebas de que estos tratamientos incrementen la tasa de embarazos entre las pacientes con FOP [57]. as cromoso micas y gene ticas, enferExisten diversas causas de FOP: anomal ricas y tratamientos como cirug a pe lvica, medades autoinmunitarias, infecciones v a de los casos, sin embargo, no se quimioterapia y radioterapia. En la mayor gico [59]. Entre los fetos con un cariotipo 45XO (s ndrome identica el factor etiolo tero. de Turner), los ovarios experimentan un desarrollo normal dentro del u Dada la ausencia del segundo cromosoma X, a partir de la semana 18 de la ges n o en los primeros meses y an s del nacimiento se observa una atresia os despue tacio folicular acelerada que da lugar al FOP [60,61]. El mosaicismo, habitualmente s corriente y se caracteriza por un fenotipo 45XO/46XX o 46XX/47XXX, es ma nico ma s suave [62]. Se han asociado, asimismo, otras mutaciones gene ticas al cl FOP [63,64]. ltimos 3 decenios se han acumulado bastante pruebas de la No obstante, en los u n de mecanismos autoinmunitarios en la patogenia hasta en el 30% de intervencio tica autoinmunitaria es un mecanismo claralos FOP [65,66]. La ooforitis linfoc neo 46XX, que puede darse de forma mente establecido para el FOP esponta ndrome de poliendocrinopat a autoinmunitaria de aislada o como parte de un s tipo 1 [67]. s deben os con una amenorrea de 4 meses o ma Las mujeres menores de 40 an lisis de la FSH y a revisio n 1 mes despue s si el valor esta elevado. Si someterse a ana usico (W40 UI/L por radioinmuse obtienen dos valores en el intervalo menopa lisis), se diagnostica un FOP. En estos casos hay que solicitar un cariotipo [44] noana n tiroidea [68]. El hipotiroidismo y la insuciencia suprarrenal y estudios de funcio n asociados en el 3% de los casos [69]. Las dema s te cnicas invasivas no esta stico. modican el tratamiento ni el prono proba n hormonal para inducir menstruaciones regulares esta La restitucio ntomas y reducir el riesgo de blemente indicada en estos casos para normalizar los s nica, disminuir el riesgo de adenoosteoporosis asociado a la carencia estroge n ecaz de gesta genos y, posiblemente, mejorar carcinoma mediante una restitucio neo [70]. Sin embargo, no se ha conrmado la la probabilidad de embarazo esponta ecacia de esta estrategia para mejorar la fertilidad [71].

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n ovulatoria con hipogonadismo Disfuncio ndrome de poliquistosis ova rica S n. Denido por Stein y Leventhal [72] en 1935, el SPQO probaIntroduccio blemente represente la enfermedad endocrina con mayor prevalencia entre las venes, pues afecta al 6 al 10% de aquellas [7377] en edad fe rtil y es mujeres jo responsable del 70% de la subfertilidad anovulatoria [78]. En un estudio de la n brita nica, el 37% de las mujeres amenorreicas y el 90% de las oligopoblacio an un SPQO [79]. Adema s, el SPQO es menorreicas tratadas por infertilidad sufr una de las principales causas de infertilidad en conjunto y aparece hasta en el 20% riles en algunos estudios [80,81]. Su diagno stico reviste imporde las parejas este lo por la fertilidad a corto plazo, sino tambie n por otras consideraciones tancia no so s largo, como el s ndrome metabo lico o de resistencia a la insulina y a un plazo ma sus secuelas.
ndose en los criterios establecidos stico y presentacio n cl nica. Basa Diagno durante la conferencia de consenso de las European Society of Human Reproduction & Embryology/American Society for Reproductive Medicine (ESHRE/ terdam en 2003 [82], el SPQO se diagnostica en presencia de dos de ASRM) en Ro nico los siguientes factores: irregularidades menstruales, hiperandrogenismo (cl mico) y ovarios poliqu sticos, despue s de descartar otras causas secundao bioqu nita (HSC), s nrias de hiperandrogenismo, como hiperplasia suprarrenal conge genos. Esta drome de Cushing, hiperprolactinemia o un tumor secretor de andro n ha sido revisada en una directriz publicada por la Androgen Excess denicio Society, que recomienda incluir el hiperandrogenismo como criterio obligatorio stico de SPQO [83]. para el diagno Las irregularidades menstruales se maniestan generalmente en el momento de a. la menarquia y las mujeres con SPQO pueden presentar una menarquia tard s Algunas tienen menstruaciones normales al principio y experimentan despue irregularidades, generalmente tras engordar. Las mujeres afectadas suelen tener ciclos anovulatorios, con la consiguiente oligomenorrea o amenorrea. El sangrado stico de la menstruacio n anovulatoria. La intensivo en estos casos es caracter nica o tasa infertilidad en el SPQO se relaciona sobre todo con esta ausencia cro n, pero tambie n con una tasa mayor de pe rdidas tempranas del reducida de ovulacio n. producto de la concepcio n del s ndrome El hiperandrogenismo suele constituir un rasgo de presentacio nicamente por hirsutismo (pigmentacio n excesiva del pelo y se maniesta cl n masculina), acne y alopecia con un patro n mascucorporal, con una distribucio n, como la clitoromegalia, el incremento de la lino. Los signos de virilizacio masa muscular y una voz ronca obligan a sospechar una neoplasia secretora genos del ovario o de la gla ndula suprarrenal, aunque tambie n pueden de andro genos deberse a hipertecosis, una forma rara y extrema del SPQO. Los andro circulantes, en particular la testosterona y la androstendiona, se elevan en el geno medido y la te n el andro cnica empleada [84]. 50 al 90% de las pacientes, segu cos de la poliquistosis ova rica [82] se basan en la presencia Los criterios ecogra s fol culos de 2 a 9 mm en cada ovario o en un volumen ova rico de 12 o ma mayor de 10 mL. tico prospectivo se cribo a 400 mujeres en edad En un reciente estudio sistema rtil, no seleccionadas y residentes en EE. UU., para establecer la prevalencia del fe

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una fenotipicacio n de las mujeres participantes [77]. La SPQO y se realizo n de mujeres con sobrepeso y obesidad ma s SPQO parecio la misma que proporcio n general. Aunque el porcentaje de mujeres con el s ndrome sea en la poblacio parecido entre las personas sanas y las obesas, las mujeres obesas muestran licas ma s graves [85]. De hecho, la obesidad alteraciones hormonales y metabo incrementa el grado de resistencia a la insulina que suele detectarse en el SPQO y n clave en la siopatolog a del s ndrome, como se a una misio que desempen s adelante. comenta ma

a de los Patogenia. La patogenia del SPQO ha suscitado controversia. La mayor alar la hiperandrogenemia como rasgo central del SPQO expertos coinciden en sen s del 60% de los valores circulantes de [83]. En los estudios se ha observado que ma genos eran de origen ova rico, y cerca del 40%, de origen suprarrenal [86]. los andro s, entre las mujeres con SPQO se aprecia una respuesta androge nica Es ma rica incrementada ante la estimulacio n con LH [87,88] o con suprarrenal y ova corticotropina [89,90], respectivamente. stica comu n del SPQO de las La resistencia a la insulina es otra caracter mujeres afectadas tanto obesas como no obesas [91]. La resistencia a la insulina n de la insulina sobre el metabolismo alude sobre todo a las alteraciones en la accio n normal de la insulina [92]. A su vez, de la glucosa, en presencia de una unio n la hiperinsulinemia compensatoria resultante [9199] o el incremento en la accio mbitos, de la insulina explican los efectos exagerados de la insulina sobre otros a n de la secrecio n androge nica por las ce lulas ova ricas y como la estimulacio n puede inhibir directamente la suprarrenales [88,100104]. La insulina tambie n de la globulina jadora de las hormonas sexuales (SHBG, del ingle s produccio la fraccio n activa de la tessex-hormone-binding globulin) [105], aumentando as tosterona. nica ova rica y suprarrenal a la LH y a la corticoLa hiperreactividad androge stica del SPQO puede deberse a una hiperestimulacio n insul nica tropina caracter nica persiste despue nica. De hecho, esta hiperreactividad androge s de la cro n prolongada con LH o corticotropina [88,106,107], pero mejora tras supresio n insul nica (mediante adelgazamiento, metformina o agonistas del la sensibilizacio s aun, receptor g activado por proliferadores de los peroxisomas) [108-112]. Ma que las mujeres con SPQO que no son obesas y presentan nuestro grupo observo como una sensibilidad normal a la insulina, restablecieron su normoinsulinemia, as xido) [113]. hiperandrogenemia con un preparado hipoinsulinizante puro (diazo Estos resultados ponen de maniesto que incluso las cifras normales de insulina contribuyen a la hiperandrogenemia del SPQO. En conjunto, estos datos revelan que las mujeres pueden sufrir SPQO por la a androge nica a la insulina y no so lo por la hiperinsumayor sensibilidad de su v n o reduccio n de la linemia. Esta hipersensibilidad se mejora con la sensibilizacio lo una minor a de las mujeres con SPQO preinsulina [114]. Es probable que so ndrome senten un defecto lo sucientemente intenso como para ocasionar un s pico sin resistencia a la insulina. La mayor a de las mujeres con SPQO experit mentan resistencia a la insulina, con hiperinsulinemia compensatoria, que agrava n ma s la estimulacio n insul nica de la produccio n androge nica y facilita la au n del s ndrome. As pues, la resistencia cla sica a la insulina y la hiperexpresio insulinemia compensatorias no son necesarias para que aparezca el SPQO, pero s

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n cl nica y pueden deberse a los mismos factores que en la favorecen su expresio n general, es decir, a la obesidad y a la predisposicio n gene tica a la insupoblacio linorresistencia. n de la elevacio n de los andro genos y Como se ilustra en la gura 2, la combinacio n de un estro geno de la obesidad determina, al parecer, una mayor formacio n extraglandular, llamado estrona. Esta hormona ejerce una retroalimentacio n de la LH y una negativa en la de la FSH. Los estudios positiva en la secrecio arrojan datos contradictorios sobre la capacidad de la insulina para incrementar la til de la GnRH [115121]. Es posible que las mujeres con SPQO pretasa pulsa n de LH estimulada por la insulina, si senten una mayor sensibilidad a la produccio a entre las mujeres obesas debido a otros factores, como bien este defecto se atenu s altos de testosterona. la resistencia a la leptina, otras adipocinas y los valores ma En algunos estudios, las concentraciones circulantes de la FSH de las mujeres con n SPQO se hallan dentro del intervalo normal [122124], pero falta la elevacio rica entre los ciclos. El incremento en las cifras de la LH puede normal de la FSH se rico y de las ce lulas de la teca, as como producir hiperplasia del estroma ova n ova rica de andro genos que, a su vez, aporta ma s sustrato aumento en la produccio n perife rica y perpetu a la anovulacio n cro nica. La desregulapara la aromatizacio n de los sistemas locales reguladores del fol culo por los andro genos y otros cio factores impide el crecimiento folicular normal, lo que determina un cese del culo en un estadio con un dia metro de 4 a 8 mm [125]. No se desarrolla el fol culo fol metro de 1825 mm) y, en consecuencia, no ocurre dominante (es decir, con un dia n. la ovulacio

Hipotlamo-hipfisis Estrgeno acclico (estrona)

Secrecin de LH Secrecin de FSH Nivel plasmtico de FSH

Nivel plasmtico de LH

Tejido adiposo

Aromatizacin extraglandular

Anovulacin crnica

Maduracin folicular

Estimulacin del estroma Ovario y de la teca

Obesidad Exceso de andrgenos

Estrgeno cclico (estradiol)

Andrgenos suprarrenales

n de la anovulacio n cro nica en el Figura 2. Mecanismo propuesto para el inicio y la perpetuacio SPQO. (Adaptado a partir de Mishell Jr DR, Davajan V, editors. Reproductive endocrinology, n de Blackwell infertility, and contraception. 2nd edition. Philadelphia: Davis; 1986; con autorizacio Publishing; y tomado de Yen SCC, Jaffe RB, Barbieri RL, et al, editors. Reproductive endo n de Elsevier Health.) crinology. 4 th edition. Philadelphia: Saunders; 1999; con autorizacio

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s de la infertilidad, las pacientes con SPQO corren riesgo Complicaciones. Adema de muchas otras complicaciones. El riesgo global de diabetes mellitus de tipo 2 (DT2) aumenta en el SPQO, sobre todo entre las mujeres con un pariente en primer grado afectado de DT2 [126129]. En un estudio sobre 122 mujeres obesas con SPQO, el 45% manifestaban intolerancia a la glucosa (35%) o DT2 n (10%) [130]. Todas las mujeres obesas con SPQO precisan una evaluacio n esta menos clara entre las frecuente de la tolerancia a la glucosa. Esta asociacio lisis de la glucosa plasma tica del mujeres delgadas. Se ha comprobado que el ana mala a la glucosa, no resulta sensible en las ayuno, para detectar una tolerancia ano mujeres con SPQO si se compara con la sobrecarga oral de glucosa (SOG) [131]. pues, recomendamos efectuar una SOG para cribar a esta poblacio n. As n ha sido subrayada recientemente en un art culo de opinio n Esta recomendacio n recomienda repetir la SOG cada de la Androgen Excess Society, que tambie os [132]. 2 an lisis reciente se comparo el riesgo de embarazo y de comEn un metaana plicaciones neonatales de las mujeres con SPQO frente al de testigos y se observo an un riesgo signicativamente mayor de presentar diabetes que las primeras corr n inducida por el gestacional (cociente de probabilidades [CP] 2,94), hipertensio rmino (CP 1,75). Sus embarazo (CP 3,67), preeclampsia (CP 3,47) y parto prete s mostraban una mortalidad perinatal signicativamente ma s alta (CP 3,07), bebe ltiples [133]. La mayor a de las complicaciones que no estaba asociada a partos mu n general, como se han relacionado poderosamente con la obesidad en la poblacio se puso de maniesto recientemente en un amplio estudio de registro [134]. La n deber a subrayarse con importancia del adelgazamiento antes de la concepcio a, no so lo para incrementar las tasas de embarazo, sino tambie n para preenerg n. venir los efectos nocivos sobre el desenlace de la gestacio

nico del SPQO Tratamiento cl Modicaciones del estilo de vida. Las mujeres con obesidad y SPQO experi n y de la menstruacio n con el adelgazamiento, mentan una mejora de la ovulacio que debe considerarse como el tratamiento principal de la infertilidad antes de n [135]. Muchas mujeres con sobreutilizar preparados inductores de la ovulacio peso u obesidad y SPQO responden al adelgazamiento con un descenso en las ricas de testosterona libre, la reanudacio n de la ovulacio n y el concentraciones se embarazo [136139]. Esto se relaciona con una mejora del estado hiperinsuline a mico, asociada al aumento de las cifras de la SHBG, como lo demuestran la mayor metros [140143]. de los estudios en los que se han noticado estos para Las modicaciones del estilo de vida, entre ellas seguir una dieta adelgazante y nea a todas las realizar ejercicio, se aconsejan como tratamiento de primera l mujeres obesas con SPQO. Un adelgazamiento ligero, del 5 al 10% del peso cor n de muchas mujeres [139]. La farmacoterapia poral total, induce la ovulacio a plantearse, en principio, so lo si las modicaciones del estilo de vida fradeber neos al cabo de 3 a 6 meses casan para restablecer los ciclos ovulatorios esponta [144]. n. El citrato de clomifeno (CC) fue el priPreparados inductores de la ovulacio n y sigue siendo la preparacio n ma s empleada con este mer inductor de la ovulacio n. Es una sustancia no esteroidea que modula selectivamente los receptores

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nicos y libera la inhibicio n que ejercen los estro genos sobre la produccio n estroge hiposaria de FSH. Al incrementar favorece las cifras de la FSH, el reclutamiento n de los receptores de la FSH en la supercie de las ce lulas folicular, la induccio n nal de uno o ma s fol culos dominantes. Este fa rmaco de la granulosa y la seleccio as, a partir del tercer o quinto d a del ciclo menstrual, se toma durante 5 d s del sangrado esponta neo o inducido con la retirada de la progesterona. despue a durante 5 d as y, si no El CC se administra en una dosis inicial de 50 mg al d n durante el primer ciclo, se aumenta la dosis hasta 100 mg y, ocurre la ovulacio ximo de 150 mg. Hay que advertir a la pareja para que posteriormente, hasta un ma as durante 1 semana, empezando mantenga relaciones sexuales al menos cada 2 d ltimo d a de la medicacio n. Se realizara el seguimiento de la respuesta al trael u n de una curva de temperatura basal unifa sica en tamiento. La transformacio sica sen n, pero la pareja no debe interpretar ala que ha ocurrido la ovulacio bifa al para empezar a tener relaciones sexuales frecuentes, este cambio como sen as despue s de la ovulacio n. La ya que la temperatura puede elevarse hasta 4 d n se puede conrmar con exactitud si la concentracio n presencia de la ovulacio rica en la fase lu tea central excede de 6,5 ng/mL (en condiciones ideales, se s de 10 ng/mL). La incorporacio n de una vigilancia ecogra ca transvaginal y del ma lisis de la LH en orina resulta costosa y no parece mejorar de un modo signiana a transvaginal se cativo las tasas de embarazo [145]. La vigilancia por ecograf puede efectuar en el primero de los ciclos con CC para descartar una hiper indicado como tratamiento de primera l nea respuesta [146]. Este preparado esta n un metaana lisis para las mujeres con SPQO que desean tener descendencia. Segu nico en de mujeres con SPQO, el CC duplica las posibilidades de embarazo cl n con la ausencia de tratamiento o con un placebo [147,148]. De hecho, comparacio se puede alcanzar una tasa acumulativa de embarazo hasta del 73% entre las n de CC hasta nueve ciclos ovulamujeres con SPQO si se repite la administracio torios [149]. Los efectos secundarios ocurren rara vez, dependen de la dosis y casi nunca n borrosa, s ntomas obstaculizan el tratamiento. Consisten en sofocos de calor, visio n e inhibicio n del crecimiento endometrial mediado por los exagerados de ovulacio genos. El riesgo ma s importante de la administracio n de CC son los embarazos estro ltiples, que se dan hasta en el 6% de las gestaciones [147]. El CC ha sido el mu n durante de cadas para tratar la infertilidad de las mujeres tratamiento de eleccio con SPQO, debido a su bajo coste, a sus escasos efectos secundarios y a la sencillez n. de su administracio n que esta El letrozol, inhibidor de la aromatasa, es otro inductor de la ovulacio cobrando popularidad porque sus efectos secundarios parecen menos graves que , con el letrozol, las pacientes experimentan un descenso menor del los del CC. As nica endometrial y menos moco cervical, un adelgazamiento menos intenso de la tu irritabilidad emocional. En las dosis habituales que se emplean para inducir la n, los efectos secundarios pueden consistir en sofocos de calor, na useas y ovulacio mitos. vo

Preparados sensibilizadores de insulina. Los preparados sensibilizadores de insulina, a saber la metformina y las tiazolidindionas, ayudan a controlar los problemas a corto y a largo plazo del SPQO. Sin embargo, las tiazolidindionas n contraindicadas durante el embarazo porque se ha observado que esta

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disminuyen las cifras de progesterona y alteran el crecimiento fetal en los estudios con animales. n consiste La metformina es una biguanida, cuyo mecanismo principal de accio nesis hepa tica, que aumenta de forma patolo gica en los en reducir la gluconeoge estados de insulinorresistencia y que, por tanto, produce una hiperinsulinemia del ayuno. En estudios recientes sobre mujeres con SPQO se ha comprobado que este lico y la funcio n reproes un modo seguro y ecaz de mejorar el perl metabo ductora de las mujeres delgadas y obesas con SPQO. El efecto favorable de la n del SPQO podr a derivar metformina sobre la hiperandrogenemia y la ovulacio del descenso en los valores de insulina inducidos por la metformina, que reduce las rica y suprarrenal de andro genos y la secrecio n hiposaria de LH y secreciones ova aumenta los valores de la SHBG [114]. justicado el uso de la metformina Las pruebas acumuladas demuestran que esta n de las mujeres con el s ndrome en el SPQO, ya que mejora las tasas de ovulacio la ecacia de la metformina [150,151]. En un ensayo randomizado se comparo nea a mujeres anocon la del CC, administrados como tratamiento de primera l que las tasas de ovulacio n no difer an vulatorias obesas con SPQO y se observo entre los grupos, mientras que la tasa de embarazo se elevaba signicativamente s en el grupo de la metformina (15,1 frente a 7,2%) [152]. Las tasas de ovulacio n ma n de metformina aumentaron sin cesar durante y de embarazo con la administracio mero de pacientes que fue necesario tratar para los 6 meses del estudio y el nu una ecacia mayor al inducir un embarazo fue tres. En cambio, el CC mostro con el tiempo [113]. Ma s recientemente, estos principio, pero luego disminuyo mismos investigadores efectuaron otro ensayo controlado randomizado y comnea de parativo entre el CC y la metformina como tratamiento de primera l riles con SPQO. Observaron que el tratamiento con pacientes anovuladoras este a de una tasa acumulativa de embarazos CC o metformina durante 6 meses se segu signidel 49% con el CC y del 63% con la metformina, diferencia que no resulto s aun, el uso de la metformina durante la primera fase del cativa [153]. Ma rdidas durante el primer trimestre [154,155], las cuales embarazo ha reducido las pe pueden elevarse hasta del 30 al 50% entre las mujeres con SPQO [156,157]. ltimo, la metformina induce una ovulacio n normal, por lo que el riesgo de Por u n mu ltiple no es mayor que en la poblacio n general [147]. A pesar de estos gestacio s estudios para conrmar resultados iniciales prometedores, se necesitan ma n benecio sobre el uso del CC como tratamiento inicial si la metformina ofrece algu del SPQO. El estudio reciente Pregnancy in Polycystic Ovarian Syndrome (PPCOS) [147] ma s controversia al asunto. En e l, 626 mujeres este riles con SPQO reci adio an s placebo, metformina de liberacio n diferida ma s placebo, una bieron CC ma n de metformina de liberacio n diferida y CC hasta 6 meses. Los combinacio resultados indicaron que la tasa nacidos vivos logradas con el CC era mayor entre an recibido CC solo (22,5%) o en combinacio n con metforlas mujeres que hab an recibido metformina sola (7,2%). Desmina (26,8%) que entre las que hab una formulacio n de liberacio n graciadamente, en el estudio PPCOS se utilizo ninguno de los efectos metabo licos beneciosos de este diferida que no revelo n sensibilizador de la insulina, en particular cambios absolutos en la concentracio tica de insulina o en la evaluacio n con el modelo de homeostasis de la plasma n a las cifras basales y frente al resistencia a la insulina, medidos ambos con relacio signicacio n estad stica CC. El cambio en el ndice de masa corporal alcanzo

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aunque escasa (0,6 [7 2,2]; intervalo de conanza [IC] al 95%: 0,90,2 a metabo lica que se esperada con la met[Po0,001]). Ante la falta de la mejor metros de fertilidad tampoco mejoraran. formina, no debe sorprender que los para n a los 6 meses en el grupo de la metformina llego La tasa acumulativa de ovulacio lo al 29% frente al 63 y al 55% en los dos estudios de Palomba et al. [152,153] y al so lisis de cuatro ensayos randomizados y 58% a los 3 a 6 meses en un metaana pues, el estudio PPCOS probablemente no deba considecontrolados [150]. As gico rarse como un estudio denitivo para escoger el mejor tratamiento farmacolo nea para las mujeres anovulatorias con SPQO. de primera l dico elegira el preparado de primera l nea para tratar el SPQO En resumen, el me s de evaluar los datos disponibles y consultar con la paciente. No existe despue n rme para basar el tratamiento inicial. Por regla general, ninguna recomendacio a sobre la nosotros preferimos la metformina como tratamiento inicial, porque actu as metabo licas del SPQO. Y lo que es fuente de la enfermedad y trata las anomal s importante, la metformina actu a ma s lentamente y tiende a reducir el apetito, ma lo que facilita los cambios en el estilo de vida y el adelgazamiento antes del embarazo.

licas Otras enfermedades endocrinas o metabo nita. La HSC es un trastorno hereditario recesivo Hiperplasia suprarrenal conge nesis suprarrenal que suele obedecer a la deciencia de una de las de la esteroidoge ntesis del cortisol en la corteza suprarrenal. Las cinco enzimas necesarias para la s nicas reejan la gravedad de los defectos enzima ticos. Los manifestaciones cl s prevalentes son los causados por la carencia de 21-hidroxilasa trastornos ma (B90% de los casos [158161]), seguidos por la carencia de 11b-hidroxilasa y de a del resto. Los 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que responde de la mayor tico se precursores suprarrenales que se sintetizan por encima del defecto enzima genos, lo que determina un hiperanacumulan y se transforman en andro tico. La deciencia de 21-hidroxilasa no cla sica o de inicio drogenismo sintoma o es una de las enfermedades autoso micas recesivas ma s frecuentes, ma s que la tard stica. Su prevalencia oscila entre el 1 y el 10%, segu n la etnia del paciente brosis qu sicas de HSC muestran rasgos cl nicos parecidos a los del [162]. Las formas no cla SPQO (es decir, irregularidades menstruales, hiperandrogenismo, infertilidad y rica). La consiguiente anovulacio n, asociada a la disfuncio n sexual poliquistosis ova n de la [163], explica las alteraciones de fertilidad de estas mujeres. Otra explicacio subfertilidad son los valores elevados de glucocorticoides entre las mujeres tratadas ltimo, las mujeres con HSC suelen experimentar resistencia a la [164,165]. Por u genos o de glucocorticoides insulina, debido a las altas concentraciones de andro a exo gena, con el SPQO superpuesto. Las pacientes con formas leves de por v n adecuada de cordeciencia de 21-hidroxilasa pueden ovular con una restitucio nea. Sin embargo, en las formas ma s graves de tisol y concebir de forma esponta HSC, las tasas de fertilidad y de parto merman a pesar del tratamiento [163,165167]. sica, el ana lisis a primera hora de la man n ana de la concentracio En la HSC no cla rica de 17-hidroxiprogesterona en la fase folicular probablemente revele una se n. Las cifras superiores a 800 ng/dL (24 nmol/L) resultan diagno sticas de la elevacio deciencia de 21-hidroxilasa, mientras que los valores superiores a 400 ng/dL (12 nmol/L) e inferiores a 800 ng/dL se deben vericar con una prueba de

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n con corticotropina (250 mg por v a intravenosa) [65]. Quiza resulte ma s provocacio s bajo de corte de las 17-hidroxiprogesterona, de 200 ng/dL adecuado un valor ma (6 nmol/L), para el cribado de la HSC cuando no se puedan obtener muestras de la stico de la deciencia de 21-hidroxilasa se ana. El diagno primera hora de la man establece cuando las cifras de 17-hidroxiprogesterona exceden los 1.000 ng/dL s de administrar la corticotropina. Los otros defectos (30 nmol/L) 1 hora despue ticos que producen la HSC no cla sica se pueden estudiar de forma ana loga, enzima s de una prueba de provomidiendo los corticoides proximales al bloqueo despue n [168]. cacio El objetivo fundamental del tratamiento endocrino en la HSC es restituir las sicas graves. La dexametasona hormonas decitarias, sobre todo en las formas cla n para todas las formas de HSC [169]. El CC y las dema s es el corticoide de eleccio cnicas de reproduccio n asistida se pueden an adir si el tratamiento glucocorticoide te solo no restablece la fertilidad [170].

Tumores virilizantes. Los tumores suprarrenales tanto benignos como malignos genos, incluida la testosterona, muchos productos esteroides pueden producir andro nceres suprarrenales son intermedios y rara vez cortisol. Del 50 al 60% de los ca n ma s habitual es el s ndrome de Cushing con o sin funcionantes. La presentacio n. Los tumores suprarrenales secretores de andro genos son ma s veces virilizacio malignos que benignos. Casi todos los pacientes presentan concentraciones muy elevadas de sulfato de deshidroepiandrosterona en el suero, que no descienden en respuesta a las dosis altas de dexametasona. El 95% de los carcinomas metro superior a 5 cm. Los carcinomas productores suprarrenales tienen un dia genos determinan una virilizacio n de las mujeres: calvicie con patro n de andro toris, aumento de la masculino, voz ronca, atroa mamaria, hipertroa del cl libido oligomenorrea o amenorrea, concentraciones totales de testosterona mayosticos en la ecograf a o en la tomograf a compures de 200 ng/dL y datos caracter ricos virilizantes suelen secretar fundamentalmente tarizada (TC). Los tumores ova n desproporcionada de androstendiona y, por eso, se caracterizan por la elevacio n con la testosterona y la anovulacio n la androstendiona en el plasma en comparacio consiguiente. Si se sospecha de un tumor virilizante, se precisa un estudio conr n quiru rgica. matorio de imagen y el tratamiento consiste en la reseccio ndrome de Cushing. Tanto la insuciencia supraInsuciencia suprarrenal y s ndrome de Cushing pueden causar infertilidad. Si se sospecha una rrenal como el s n suprarrenal se aplicara la prueba de estimulacio n con 250 mg de corhipofuncio xima de cortisol plasma tico despue s de la ticotropina para el cribado. La cifra ma n aguda con corticotropina debiera ser de 20 mg/dL o ma s [171]. estimulacio n hormonal con hidrocortisona suele restablecer la fertilidad. La La suplementacio mortalidad/mortalidad puerperal de las mujeres con insuciencia renal se puede n de mineralocorticoides y glucocorticoides, evitar mediante una restitucio odos de estre s, como el trabajo del parto, el aumentando la dosis durante los per a. alumbramiento y la cirug ndrome de Cushing, los valores excesivos de cortisol y andro genos En el s n de gonadotropinas, alteran la respuesta de la LH a la GnRH suprimen la secrecio [172,173] y, en algunos casos de enfermedad de Cushing por tumores hiposarios, s hiperprolactinemia, que suprime el pico ovulatorio de la LH determinan adema

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n puede [174176]. La resistencia a la insulina debida al exceso de cortisol tambie stico. Si la sospecha cl nica es elevada, el s ndrome de provocar un SPQO caracter Cushing se puede diagnosticar administrando 1 mg de dexametasona a las 11 PM y rico a las 8 AM siguiente [177], que debiera ser menos de 2 mg/ midiendo el cortisol se sana [178]. La excrecio n de cortisol en orina de 24 horas dL si la persona esta n proporciona una medida pra ctica directa y able de la secrecio n de cortisol tambie n con los valores nor[179,180]. Si se obtiene un incremento doble en comparacio una anomal a. El tratamiento etiolo gico males de laboratorio, se sospechara co comporta una elevada probabilidad de mejorar la fertilidad, as como los espec ndrome de Cushing se resultados maternos y perinatales en el caso de que el s diagnostique durante el embarazo.

Otros trastornos endocrinos. El hipotiroidismo o el hipertiroidismo maniestos pueden ocasionar oligomenorrea, amenorrea e infertilidad anovulatoria, mientras nico puede producir menorragia y defectos de la fase que el hipotiroidismo subcl tea. El hipotiroidismo subcl nico se dene como unas cifras normales de tirosina y lu s thyroid-stimulatriyodotironina con la hormona tiroestimulante (TSH, del ingle mite superior de referencia, en general ma s de ting hormone) por encima del l nico o leve rara vez se asocia a 3,5 UI/L. Curiosamente, el hipertiroidismo subcl s intenso puede producirla. De acuerdo infertilidad [181], pero el hipotiroidismo ma ticos de cribado de poblaciones este riles, del 2,3 al 5,1% con estudios sistema n tiroidea, que se corresponden maniestan alteraciones en las pruebas de funcio con el intervalo de mayor gravedad [182,183]. Las hormonas tiroideas surten lulas de la granulosa, las ce lulas lu teas y los ovocitos, efectos directos sobre las ce n ova rica normal [184]. En varios que revelan una interferencia directa en la funcio nico o el eutiroidismo de estudios se ha conrmado que el hipotiroidismo subcl n puede inuir negativamente en la pacientes con anticuerpos antitiroideos tambie n con levotiroxina reduce madre o el feto [185,186] y que el tratamiento de restitucio la probabilidad de aborto y de parto prematuro de estas mujeres [187]. Las mujeres nico debieran recibir tratamiento antes del embarazo a n con hipotiroidismo subcl de que la TSH alcanzara 2,5 UI/L o menos para optimizar la fertilidad y asegurar valores normales de las hormonas tiroideas para el feto. ticas presentan una mayor incidencia de amenorrea hipogoLas mujeres diabe pica secundaria, tanto ma s si el ndice de masa corporal es bajo y la nadotro hemoglobina glucosilada (HbA1 c) excede del valor normal [188]. Entre las mujeres con diabetes mellitus que desean quedarse embarazadas es imprescindible mico adecuado antes de la concepcio n un asesoramiento previo y un control gluce neos [189,190], anomal as fetales, para disminuir el riesgo de abortos esponta n [191,192]. Por tanto, la mujer macrosomia y otras complicaciones de la gestacio tica debiera tratar de conseguir una HbA1 c inferior al 6%, o al 7% si el riesgo diabe de episodios de hipoglucemia parece demasiado alto, antes de quedarse embara n debe plantearse en esta zada. La posibilidad de un SPQO asociado tambie n. poblacio stico general de los trastornos anovulatorios Diagno
ante toda mujer con oligomenorrea o La infertilidad anovulatoria se sospechara amenorrea que no pueda concebir, a pesar de mantener relaciones sexuales

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riles Cuadro 2. Toma de la anamnesis de las mujeres este

n de la infertilidad, embarazos previos Anamnesis de fertilidad: duracio (incluidos los abortos), pruebas y/o tratamientos previos de la infertilidad, frecuencia de las relaciones sexuales gica: enfermedad pe lvica inamatoria, bromas, Anamnesis ginecolo a del cuello uterino endometriosis, displasia cervicouterina; cirug tero, trompas de Falopio o abdomen; uso previo de ovario, u anticonceptivos (incluidos los dispositivos intrauterinos); as uterinas anomal n del ciclo, Anamnesis menstrual: edad de la menarquia, duracio ntomas regularidad e intensidad de la hemorragia; presencia de s compatibles con menopausia o hiperandrogenismo (v. texto) ntomas de Cushing, Cambio del peso corporal, galactorrea, s ndromes de distiroidismo s nitos, fracaso para la Enfermedades familiares: defectos conge n, hiperandrogenismo reproduccio dicos y quiru rgicos: radioterapia o Otros antecedentes me quimioterapia n regular, uso de drogas (incluidos el tabaco, el alcohol y el Medicacio n laboral, ejercicio y ha bitos uso de otras drogas), exposicio alimenticios

desprotegidas y oportunas. El uso de un cuestionario resulta un elemento clave n (v. cuadro 2), aparte de una exploracio n f sica minuciosa que para la evaluacio lculo del ndice de masa corporal del paciente y un examen de los signos incluya el ca as de la que puedan denotar la causa de la infertilidad. Hay que evaluar las anomal ndula tiroidea, la galactorrea y los signos de exceso de andro genos (hirsutismo, gla , calvicie con patro n masculino). En principio, se solicitara a todas las mujeres acne lisis de la FSH, de la LH, de la prolactina, de la TSH y de la glucosa del ayuno. el ana nico o irregularidades menstruales se Las mujeres con signos de un exceso androge n a ana lisis de la testosterona total y libre (calculada), as como de la sometera 17-hidroxiprogesterona o del sulfato de deshidroepiandrosterona para descartar genos (v. gura 3). Las pruebas de cribado una HSC o tumores secretores de andro ndrome de Cushing (excrecio n de cortisol en orina de 24 horas o prueba de para el s n con 1 mg de dexametasona) se reservara n para los casos con una sossupresio nica fuerte. Se evaluara el control gluce mico de las mujeres diabe ticas pecha cl mediante HbA1 c.

Infertilidad no liada
La infertilidad no liada se dene como una incapacidad de una pareja para la n sin que se encuentre una causa denitiva. En estos casos, las pruebas concepcio sicas de ovulacio n, la permeabilidad de las trompas de Falopio y el ana lisis del ba semen son normales. Se trata de un estado de incapacidad relativa para la

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Testosterona total y libre Testo. t. >200 ng/dL DHEAS >600 g/dL Tumor suprarrenal Testo. t. <200 ng/dL 17(OH)Pg

<600 mg/dL Tumor ovrico

<400 ng/dL

>400 ng/dL
Prueba estimulacin ACTH

Pruebas de imagen

<1.000 ng/dL

>1.000 ng/dL

SPQO o funcional

Hiperplasia suprarrenal congnita

nicos. 17(OH)Pg, Figura 3. Algoritmo para el estudio inicial de los trastornos hiperandroge 17a-hidroxiprogesterona; ACTH, corticotropina; DHEAS, sulfato de deshidroepiandrosterona; Testo. t., testosterona total.

n. La necesidad de incluir una laparoscopia diagno stica en las pruebas concepcio sicas suscita controversia en estos casos [2,193]. ba a segu n la poblacio n estudiada y los La incidencia de la infertilidad no liada var riles. La criterios aplicados. Oscila entre el 10 y el 30% de todas las parejas este a entre el 2 y el 4%, cifra muy fecundidad por ciclo en la infertilidad no liada var n disminuyen inferior a la tasa normal del 20%. Las probabilidades de concepcio n ma s conforme aumenta la edad de la pareja femenina y el per odo de infertiau os). lidad (W3 an ricos. El Los tratamientos propuestos para la infertilidad no liada son emp objetivo del tratamiento es incrementar la fecundidad mensual y acelerar el n). Los trataembarazo aumentado la densidad de los gametos (superovulacio n ova rica controlada mientos recomendados han consistido en la hiperestimulacio con CC (incluso de mujeres ovulatorias) durante 3 a 6 meses, sola o combinada con n intrauterina o con gonadotropinas combinadas o no con inseminainseminacio n intrauterina. La fecundabilidad por ciclo var a desde el 8,3% con el CC ma s la cio n uterina hasta el 17,1% con las gonadotropinas ma s la inseminacio n inseminacio ltimo recurso terape utico, pero conviene intrauterina [193,194]. La FIV es el u ltiples y del s ndrome de hiperestimulacio n advertir del mayor riesgo de partos mu rica con estos tratamientos. ova

Te cnicas de reproduccio n asistida

cnicas de reproduccio n asistida se pueden dividir en varias categor as, Las te n intracitopla smica del espermatozoide, transferencia a saber, FIV, inyeccio

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rica de gametos, transferencia de embriones criopreservados y ovocitos o intratuba embriones de donantes. rico, la Las indicaciones de la FIV son la infertilidad por un factor tuba n intracitoendometriosis, la infertilidad por un factor masculino (FIV o inyeccio smica del espermatozoide), la infertilidad no liada, el fracaso ova rico y la pla n de las reservas ova ricas [147]. El problema principal de la accesibilidad disminucio riles a la FIV es el elevado coste, puesto que menos del 10% de las parejas este n mu ltiple aumenta con alcanzan este tratamiento [195]. El riesgo de gestacio n asistida. En 2006, el 33% de las gestaciones los ciclos basados en la reproduccio ltiples de las mujeres estadounidenses menores de 35 an os fueron consecuencia mu ltiples, aproximadamente un tercio eran de la FIV. De estas gestaciones mu cnicas de reproduccio n asistida, el riesgo de gemelares. Durante el uso de la te neo alcanzo el 17%, y el de embarazo ecto pico, el 2% [195]. No se aborto esponta s de dos embriones a mujeres menores de 35 an os, recomienda transferir ma lo a las mayores de esta edad. En Europa, muchos expertos proponen sino so suspender las transferencias multiembrionarias a cualquier mujer, inde xitos de las te cnicas de reproduccio n pendientemente de la edad. La tasa de e a con la edad. En EE. UU., en el an o 2003, el porcentaje de ciclos que se asistida var del 37% para las mujeres menores siguieron de partos con nacidos vivos resulto os, del 30% para las de 35 a 37 an os, del 20% para las de 38 a 40 an os y del de 35 an , las tasas de os [195]. En ese mismo an o, en Canada 11% para las de 40 a 41 an nico por ciclo representaron el 31% con los ciclos de FIV-inyeccio n embarazo cl smica del espermatozoide [196]. Se ha calculado que el nu mero de intracitopla n intracitopla smica de espermatozoide por millo n de habiciclos de FIV-inyeccio , 784 en Francia y 1791 en o es de 269 en EE. UU., 270 en Canada tantes y an Dinamarca [196].

Resumen
n con consecuencias graves para el bienestar La infertilidad es un trastorno comu de la mujer. Las mujeres afectadas buscan desesperadamente respuestas y trata s frecuente de infertilidad susceptible de tratamiento mientos ecaces. La causa ma dico es el s ndrome de poliquistosis ova rica. Este s ndrome es frecuente entre las me venes y constituye la causa de la infertilidad anovulatoria en el 70% de mujeres jo las ocasiones. Por eso, es una enfermedad importante que debe cribarse y tratarse n Primaria. En los u ltimos 10 an n a la insulina os, la sensibilizacio en Atencio mediante el adelgazamiento o la metformina ha constituido un tratamiento seguro ltiples y y ecaz de la infertilidad por SPQO que evita el riesgo de embarazos mu rdidas tempranas durante el embarazo, en comparareduce la probabilidad de pe n con los inductores de la ovulacio n. Los autores creen que la metformina cio nea porque ofrece la ventaja de debiera considerarse el tratamiento de primera l n normal, la disminucio n de las pe rdidas tempranas del embarazo una sola ovulacio s importante, la implantacio n de modicaciones en el estilo de vida y y, lo que es ma n. El adelgazamiento no so lo mejora la el adelgazamiento antes de la gestacio s reduce los desenlaces adversos del embarazo asociados fertilidad, sino que adema a la obesidad.

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