Universidade Federal Fluminense

Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de farmacologia

Analgsicos, Antipirticos e Antiinflamatrios No Esteroidais (AINEs)

Profa. Elisabeth Marstica

INTRODUO
9 DOR sintoma comum de muitos quadros clnicos e razo freqente da procura de auxlio mdico 9 1/3 da populao experimenta dor que requer ateno mdica e determina incapacitao total ou parcial. 9 Sucesso da teraputica importante valorizar a dor referida pelo paciente Conceito da dor: Experincia sensorial e emocional desagradvel, relacionada com leso tecidual real ou potencial, ou descrita em termo deste tipo de dano. (International Association for the Study of Pain) Nocicepo: o refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnico, fsico, qumico, biolgicos) quanto endgenos (inflamao, isquemia, peristaltismo). A percepo da dor varivel e influenciada por vrios fatores

Critrios de Classificao da DOR

Temporal Aguda: Inflamao (c/s infeco), espstica, isqumica Crnica: etiologia (-) conhecida (> dor/depresso)

Orgnica: causa conhecida, bem descrita Fisiopatolgico Psicognica: sem causa conhecida, pouco definida, no responde analgsicos convencionais Topogrfico Localizada e generalizada Tegumentar (pele, ossos, msculos) e visceral Leve: preferencialmente AINEs Moderada (ou leve no responsiva): AINEs + Opiides Intensa (ou moderada no responsiva): Opides

Intensidade

Dor neuroptica: dor intensa por leses do SNC ou perifrico, assoc. disestesias

Antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs)

9 Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado 9 Esto entre os agentes teraputicos mais utilizados no mundo inteiro 9 Aes farmacolgicas: antiinflamatrios analgsicos antipirticos

DOR
Mecanismo da Dor: Dor
- Nociceptores Polimodais (NPM) estmulos mecnico, trmico, qumico - Leso tecidual Prostaglandinas sensibilizao dos NPM (hiperalgesia ) - Bradicinina, Histamina + NPM fibras aferentes SNC Fibras Nociceptivas Camadas superficiais do corno dorsal Tlamo

Mecanismo da Dor

s e

Teoria do Sistema de Comporta da Dor

REAO INFLAMATRIA
- Resposta Inata no adaptativa - Resposta Imunolgica Especfica (adaptativa): Celular e Humoral

AINEs

SNTESE DE EICOSANIDES
Fosfolipdios

Fosfolipase A2
Lipooxigenase
cido Araquidnico

AINES
Ciclooxigenases (COX-1 e COX-2)
PGH2/PGG2

12-HETE, 15-HETE, LTA4

LTB4
Quimiotaxia PMN

LTC4, LTD4, LTE4

Broncoconstrio

PGE2

PGI2

PGF2

TXA2
Vasoconstrio Agreg plaq

Vasodilatao Vasodilatao Contrao Hiperalgesia Hiperalgesia musc lisa Inibe agr plaq uterina Febre

Enzimas Especficas em Determinados rgos ou Tecidos

PROSTAGLANDINA H2
PGE isomerase

macrfago
tero
PGF sintetase

PGE2

FOSFOLIPDEOS

end ot lio

PGF2

PGI sintetase

pla qu eta s

PGI2

Tromboxano sintetase

TXA2
C. ARAQUIDNICO

FOSFOLIPASES

Ao dos Prostanides:
PGE2: Receptores EP1: contrao do msculo liso brnquico e gastrintestinal Receptores EP2: broncodilatao, vasodilatao, estimulao da secreo de lquido intestinal e relaxamento do msculo liso gastrintestinal Receptores EP3: inibio da secreo gstrica e de muco e NaHCO3, contrao do msculo liso intestinal, inibio da liplise, inibio da liberao de neurotransmissores autonmicos e estimulao da contrao do tero grvido humano. PGI2: Inibio da agregao plaquetria Vasodilatao Liberao de renina Natriurese atravs de efeitos sobre a reabsoro tubular de Na+

Ao dos Prostanides:
TXA2: Vasoconstrio Agregao plaquetria Broncoconstrio PGF2: Contrao do miomtrio nos seres humanos Lutelise (bovinos) Broncoconstrio (gatos e ces) PGD2: Vasodilatao Inibio da agregao plaquetria Relaxamento uterino Relaxamento do msculo gastrointestinal Modificao da liberao nos hormnios hipotalmicos/hipofisrios

Efeito Antipirtico dos AINEs

Hipotlamo: Controle da temperatura corporal equilbrio entre perda e produo de calor

Reao inflamatria

Macrfagos

IL-1

AINES

PGE2
Hipotlamo

set-point da toC

9 Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)

Efeito Analgsico
Leso tecidual, Inflamao PGE2 e PGI2 Sensibilizao dos nociceptores

AINES
9 Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorria 9 Em combinao com opiides dor ps-operatria 9 Alvio de cefalia efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais

Efeito Antiinflamatrio
9 Reduo dos produtos da ao da ciclooxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatria e imune: Vasodilatao Edema Dor

Ciclooxigenases
COX-1 Constitutiva TGI, rins e plaquetas (funo homeosttica) Outras funes Agregao plaquetria Diferenciao de macrfagos COX-2 Induzida em cls inflamatrias qdo ativadas por IL-1 e TNF- Presente no crebro, rins e endotlio (shear stress) Importncia renal Desenvolvimento de neoplasias ( expresso em cncer de mama e de colo) COX-3 (?) Splicing alternativo de COX1 variante presente no SNC

Mecanismo de ao
AINEs
Inibio da COX-1 Inibio da COX-2

Efeitos colaterais TGI, Rins

Efeitos antiinflamatrios

Frmacos seletivos para a COX-2

Mecanismo de ao

Comparao da seletividade dos agentes antiinflamatrios no-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase

Analgsicos e Antiinflamatrios No-esteroidais

Frmaco
Aspirina Ibuprofeno Paracetamol Diclofenaco Indometacina Nimesulida Meloxicam Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

t 1/ 2
3-5 h 2h 2-4 h 1-2 h 2h 2-4 h 20 h 11 h 24h 12-24h

Comentrios
Um dos frmacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo tambm utilizado em condies no-inflamatrias Frmaco de 1a. escolha, menor incidncia de efeitos adversos Naproxeno semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI No antiinflamatrio; ingesto regular de altas doses pode causar leso renal e hepatotoxicidade Potncia moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais no-TGI (cefalia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante Ef. sobre leuccitos, PMN e metaloproteinases de condrcitos; Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2) Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam e semelhante, de ao curta, menos seletivo Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 efeitos cardiovasculares Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares

Efeitos Colaterais
9 Distrbios gastrointestinais PGE2 estimula produo de muco e bicarbonato e modula secreo de HCl. Perda da ao protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreo cida Dispepsia, diarria (ou constipao), nuseas, vmito, sangramento gstrico e ulcerao 9 Reaes cutneas Erupes leves, urticria, fotossensibilidade (c. Mefenmico, sulindaco) PGE2, PGI2 envolvidos na manuteno da hemodinmica renal Nefropatia por analgsicos: nefrite crnica e necrose papilar renal ( doses por longo perodo Fenacetina) retirada do mercado 9 Efeitos renais adversos

9 Distrbios hepticos e depresso da medula ssea 9 Broncoespasmos em indivduos asmticos 9 Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2

AO FISIOLGICA DOS PROSTANIDES SOBRE A SECREO GSTRICA

M

COX1

AINES

Risco de complicaes gastroinstestinais com vrios AINEs em comparao com o risco associado ao ibuprofeno (risco relativo =1)

AGREGAO PLAQUETRIA PGI2 x TXA2

COX2 AA PGG2 PGI2 COX2 AA PGG2 AINEs COX2 seletivo PGI2
VASOCONSTRIO AGREGANTE

Plaqueta AA COX1 PGG2

ANTIAGREGANTE e VASODILATADOR

TXA2

endotlio

VASO

Aspirina (cido Acetilsaliclico)

9 Inibidor irreversvel da COX-1 e COX-2 9 Utilizado tb em distrbios cardiovasculares por sua ao anti-plaquetria (baixas doses) 9 Uso regular reduz o risco de cncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes) 9 Evidncias preliminares de que a aspirina reduz o risco da doena de Alzheimer e tb retarda seu incio 9 Diarria induzida por radiao

Aspirina (cido Acetilsaliclico)

9 Efeitos colaterais
Doses teraputicas
Sangramento gstrico mnimo

Doses altas
Salicismo (tonteira, zumbido e diminuio da audio) cons. O2, alcalose respiratria compensada ( exc. renal HCO3-)

Doses txicas
acidose metablica (hiperpnia, hiperpirexia, convulso, coma)

Relao com o desenvolvimento da Sndrome de Reye

Crianas distrbio heptico e encefalopatia que pode surgir aps infeco viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%

9 Interao medicamentosa
Em combinao com o warfarin do risco de sangramento

Paracetamol
9 Um dos agentes analgsicos e antipirticos no-narcticos mais utilizado 9 No tem ao antiinflamatria 9 Efeitos colaterais Dose teraputica Raros efeitos colaterais (reaes cutneas alrgicas) Dose alta Ingesto regular por um longo perodo: risco de leso renal Dose txica 2 a 3 vezes a dose teraputica mxima Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, pondendo ocorrer tambm toxicidade renal