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Desenvolvimento de Frmacos
1. Fontes de Frmacos.
Antigamente o tratamento das doenas consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias. Para estabelecer uma relao entre doena, sintoma e as drogas, alguns estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoqumica ou iatroqumica e fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos da heptica, cuja forma semelhante do fgado, seriam teis no tratamento de doenas hepticas; o aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; as razes vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de vernica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenas oculares; as folhas de ervacidreira, cordiformes ajudariam nas molstias cardacas; a mucosa do estmago de carneiro eliminaria as perturbaes gstricas. Tal doutrina embora fundada em crenas populares e na superstio, contribuiu, para o progresso das cincias mdicas. Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de determinadas plantas ou certos rgos animais, o homem comprovou que as razes do ruibarbo tinham ao purgativa; que a mandrgora possua propriedades analgsicas; que o fgado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glndulas adrenais preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate, noz, cola, guaran, cacau) eram estimulantes do SNC. S com a descoberta de alcalides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos frmacos recebeu grande impulso. At 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem natural: vegetal, animal e mineral. A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem antibiticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em
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concentraes mnimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma busca intensiva de novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm entre vegetais e animais superiores. Essa investigao resultou na descoberta, isolamento e identificao de mais de 3.100 antibiticos, dos quais, entretanto, menos de cem so empregados na teraputica, pois os outros so demasiadamente txicos. Contudo, graas ao grande progresso da Qumica Orgnica, no arsenal teraputico predominam atualmente os frmacos de origem sinttica. A sntese qumica vem contribuindo cada vez mais com novos frmacos, mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reaes qumicas e bioqumicas e dispor de eficientes e rpidos mtodos analticos e de identificao, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia, RMN e difrao de raios X. Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibiticos e vitaminas principalmente), de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semisintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais ou microbianos, como alcalides, hormnios e antibiticos, respectivamente. Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a fabricao de soros e vacinas. Atualmente possumos aproximadamente 5.000.000 substncias qumicas, perfeitamente identificadas e caracterizadas. A este nmero se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos. So de uso comum aproximadamente 63.000 substncias qumicas, das quais 4.000 so frmacos e 2.000 so aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 so aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotxicos (tambm denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos agrcolas). A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e
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microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem sinttica aumenta. Hoje em dia, dos frmacos mais usados na teraputica, 50% so de origem sinttica, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5% de origem microbiana, 3,5% de origem semi-sinttica, 3% so vacinas e 1% soros.

Origem dos frmacos mais usados na teraputica


4% 3% 1% 50% Sinttica Vegetal Animal Mineral Microbiana Semi-sinttica 10% 18% Vacinas Soros

6% 9%

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Frmacos.


O arsenal teraputico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na teraputica. Os pases que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622 (64,0% do total); Sua, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total); Alemanha, com 48 (4,9% do total); e Frana, com 27 (2,9% do total). O Brasil, infelizmente, no contribuiu, neste perodo, com nenhum frmaco novo.

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Desenvolvimento de Frmacos de 1951-1975


4,9% 2,9%

5,4% 7%

64%
USA Sua Inglaterra Alemanha Frana

A introduo de novos frmacos atualmente muito onerosa. Na dcada passada custava 6.000.000 de dlares na Frana e 8.000.000 na Inglaterra. Os Estados Unidos, vm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde a introduo de cada frmaco novo, desde a sua concepo at a comercializao, custou cerca de 60.000.000 de dlares. O motivo desse alto custo quando deve-se s dispendiosas fases compreendidas na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos. H ainda outras razes para a introduo de um novo frmaco na clnica mdica ser to cara. Uma delas o fato de ser cada vez mais difcil desenvolver novos frmacos. Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos potenciais. 47 encontraram emprego clnico. Hoje em dia, calcula-se que necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que, desta triagem longa e onerosa, resulte 01 frmaco de uso teraputico.

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Nos ltimos 20 anos, 90% dos novos frmacos foram desenvolvidos em indstrias, 9% nas universidades e outras instituies acadmicas e 1% nos laboratrios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das dcadas anteriores, quando as universidades contribuam com cerca de 50%.

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Indituies que desenvolveram frmacos no Sec. XX


9% 1%

Indstria Universidades Lab oficiais

90%

3. Busca de Novos Frmacos.


Com o objetivo de descobrir novos agentes teraputicos teis, muitas substncias esto sendo sintetizadas e testadas todos os anos. Calcula-se que at hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000 tuberculostticos potenciais, 220.000 antimalricos potenciais, 50.000 compostos organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais e, s nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplsicos potenciais.
Potenciais Frmacos testados
300000 250000 220000 sulfas tuberculostticos antimalricos organofosforados 40000 15000 50000 esquistossomicidas antineoplsicos

arsenal teraputico est agora relativamente bem suprido com diversos

tipos de frmacos, tais como anti-histamnicos, antiespasmdicos, miorrelaxantes e barbitricos. Por esta razo, novos frmacos pertencentes a um destes tipos atraem pouco interesse. Por outro lado, devido situao atual da teraputica, grande esforo est
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sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplsicos, agentes cardiovasculares, frmacos para sistemas endocrinos e nervoso central.

4. Gnese de Frmacos.
Os frmacos so introduzidos na teraputica principalmente por um dos seguintes processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais, modificao molecular de frmacos conhecidos e planejamento racional.

4.1. Acaso
Alguns frmacos ou empregos novos de frmacos conhecidos foram descobertos em laboratrio ou clnica por farmacuticos, qumicos, mdicos e outros pesquisadores por mero acidente. Foi a observao alerta que resultou, na introduo, da acetanilida e fenilbutazona como antipirticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram para o tratamento de alcoolismo crnico, da piperazina como anti-helmntico, da imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida como diurtico, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das sulfonilurias como hipoglicemiantes por via oral, das benzodiazepinas (tais como clordiazepxido) como ansiolticos. As propriedades antipirticas da acetanilida foram descobertas por 2 mdicos de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmcia que aviou sua prescrio: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou reduo na sua temperatura elevada. As atividades antiinflamatria, analgsica e antipirtica da fenilbutazona foram encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente solubilizante da aminofenazona. A ao antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactrias que estava contaminada por um fungo.
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A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus conduziu ao desenvolvimento das sulfonilurias, nova classe de agentes hipoglicemiantes por via oral. A eficcia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmnticos. A ao anti-helmntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismar, farmacutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949. As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculosttico esta descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO. A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente observada por Stone e colaboradores, em 1955. O benfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por Kuhn, em 1958, durante uma investigao clnica de novos hipnticos potenciais da classe de anlogos da fenotiazina. A clorotiazida foi produto inesperado da sntese orgnica planejada por Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbnica usado como diurtico. Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), no tiveram xito, mas conduziram clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de diurticos administrados por via oral.

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clordiazepxido,

primeiro

membro

dos

agentes

ansiolticos

benzodiazepnicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam empenhados num programa de pesquisa cujo propsito era preparar um composto qumico diferente, tendo tipo diverso de ao. Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como anticonvulsivantes. Na sntese planejada desta nova classe de substncias surgiram dois resultados inesperados: a desidratao de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas no forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-xido, e a aminao por metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-xido, no ocorreu como desejado resultando na expanso do anel, gerando o clordiazepxido e cujas propriedades sedativas, miorrelaxantes e antconvulsivantes semelhantes s dos barbitricos so utilizadas para o alvio da tenso, apreenso, ansiedade, angstia e outros das sintomas neuroses.

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4.2. Triagem Emprica. Neste processo de descobrir novos frmacos todas as substncias qumicas disponveis so submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem atividade til. um mtodo no muito recompensador, pois para ter-se um novo frmaco tem-se de submeter triagem 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos. Uma variante deste mtodo a triagem emprica racionalmente dirigida, a qual foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos. Desde 1940, to logo a comunidade cientfica ficou ciente da ao antibacteriana da penicilina, esta ampla triagem emprica em grande escala resultou na descoberta de muitas centenas de antibiticos, mas somente menos de 100 so usados em medicina humana ou veterinria. Outro exemplo de triagem emprica racionalmente dirigida o isolamento e identificao de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos frmacos so em si mesmos inativos, mas devem a sua ao aos metablitos, como a acetanilida e fenacetina: estes 2 frmacos so metabolizados a paracetamol, que exerce a principal ao analgsica. Por esta razo o paracetamol foi introduzido na teraputica, ao lado da acetanilida e fenacetina, h muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.
NH CH3

NH

CH3

NH

CH3

O
ACETANILIDA

O HO
PARACETAMOL
H3C O
FENACETINA

4.3. Extrao de fontes naturais. Durante sculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de rgos animais para o tratamento de vrias doenas. E devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada. Diversos medicamentos como antibiticos, vitaminas e hormnios, resultaram
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da purificao de extratos (como alcalides) e do isolamento e identificao de seus princpios ativos. Cerca de 160 frmacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos ndios norte americanos. Em 1960, 47% dos frmacos prescritos pelos mdicos nos EUA provinham de fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibiticos.

Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espcies vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os aspectos qumico e farmacolgico, de se esperar o aumento do arsenal teraputico com novos frmacos de origem vegetal. Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espcies vegetais brasileiras at hoje foram estudados somente alguns dos constituintes qumicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituio qumica dos 99,6% restantes da flora nacional. Os animais marinhos foram, at agora, pouco explorados como fontes potenciais de novos frmacos. Onde uma dada espcie de tubaro tem sido estudada como fonte de princpios ativos de interesse teraputico.
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4.4. Modificao molecular. Tambm denominado manipulao molecular, o mais usado e, at agora, o mais recompensador. Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica. Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz.

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H3C N prometazina (1947)

CH3 clorpromazina (1952)

CH3 N

CH3 N Cl N

CH3

fisostigmina (1925) CH3 HN

CH3 N

CH3 H3C N N CH3 O O H3C N


+

CH3

O CH3

neostigmina (1928)

CH3

Vantagens deste mtodo: 1. Maior probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos apresentarem propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que aqueles selecionados ou sintetizados ao acaso; 2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; 3. Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro; 4. Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade; 5. Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o prottipo. Objetivos deste mtodo: 1. descobrir o grupamento farmacofrico; 2. Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de administrao, estabilidade e custo de produo.

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5. Processos Gerais.
02 processos gerais podem ser utilizados no mtodo da modificao: Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou disseco; Associao molecular ou conjuno. 5.1. Simplificao molecular. Consiste na sntese e ensaio sistemticos de anlogos cada vez mais simples do composto matriz, tais prottipo. O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa. Como exemplos deste processo de simplificao temos a seguir: anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou

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5.2. Associao molecular. Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do composto matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto matriz ou todas elas. Distinguem-se trs tipos principais de associao: Adio molecular: associao de grupos diferentes mediante foras fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio); Replicao molecular: associao de grupos idnticos atravs de
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ligao covalente. Se a associao for de 02 grupos, teremos duplicao molecular; se for de 03, triplicao molecular; e, assim sucessivamente, tem-se tetraplicao, pentaplicao e hexaplicao moleculares; Hibridao molecular: associao de grupos diferentes ou mistos atravs de ligao covalente.

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6. Processos Especiais.
Alm dos 02 processos gerais, o mtodo da modificao molecular utiliza diversos processos especiais, agrupados em 02 classes: Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula, por processos como: fechamento ou abertura de anel; formao de homlogos mais baixos ou mais altos; introduo de ligaes duplas; introduo de centros opticamente ativos; introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos; Alteraes de propriedades fsicas e qumicas, incluindo estado eletrnico, pela da introduo, substituio ou modificao espacial de determinados grupos na molcula.

6.1. Fechamento ou abertura de anel Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestsicos locais sintticos, estradiol e dietilestilbestrol.
fisostigmina (1925) CH3 HN O O O CH3 OH HO dietilbestrol CH3 O H3C N
+

CH3 N

CH3 H3C N N CH3 CH3 CH3

neostigmina (1928)

CH3

estradiol HO H3C OH

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6.2. Formao de homlogos mais baixos ou mais altos Infelizmente, no possvel estabelecer regras rgidas para as propriedades farmacolgicas de compostos homlogos. Contudo, nas sries alcnicas e polimetilnicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, at atingir um mximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso mais observado em frmacos estruturalmente inespecficos (hipnticos, anestsicos gerais, e desinfetantes), contudo tambm ocorre, raramente, em frmacos estruturalmente especficos (anestsicos locais); 6.3. Introduo de ligaes duplas Pode originar um composto com atividade biolgica diferente daquela apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a) modificao da estereoqumica do frmaco e (b) modificao das propriedades fsicoqumicas; 6.4. Introduo de centros opticamente ativos Modificando-se a estereoqumica da molcula do frmaco, pode-se alterar, s vezes drasticamente, sua atividade farmacolgica. Como exemplos, temos: Os (-)-aminocidos so ou inspidos ou amargos, mas os (+)aminocidos so doces; A (+)-cortisona ativa, contudo a (+)-cortisona inativa. Dos 4 ismeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo ativa; O cido L-(-)-ascrbico possui propriedades antiescorbticas, ao passo que o cido (+)-ascrbico no; D-(-)-isoprenalina 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina; A (+)-muscarina 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina;
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6.5. Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos apolares Geralmente usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa. Na figura abaixo, observa-se que a diferena entre agonistas e antagonistas a presena de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel lactmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ao cataltica da -lactamase (antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstruo estrica a aproximao da enzima, tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

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6.6. Substituio isostrica (Bioisosterismo) Grupos isostricos e bioisostricos so muito aplicados no planejamento de frmacos, para modificao molecular de frmacos j conhecidos, ou no planejamento racional de antimetablitos. Em 1919, Langmuir definiu issteros como sendo compostos ou grupos de tomos que tem o mesmo nmero e disposio de eltrons, como: N2 e CO, N2O e CO2, N3 e NCO-. Os issteros caracterizam-se por propriedades fsicas semelhantes. Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idia de que com a adio de um tomo de hidrognio com o seu eltron solitrio a outro tomo resulta no que se convencionou chamar pseudo-tomo. Algumas das propriedades fsicas deste pseudo-tomo so anlogas s do tomo que apresenta um eltron mais. Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu issteros como sendo tomos, ons ou molculas em que as camadas perifricas de eltrons podem ser consideradas idnticas.

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Atualmente, issteros tambm so grupos que possuem configuraes eletrnicas e estricas semelhantes, a despeito do nmero de eltrons compreendidos. o caso dos seguintes grupos: Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR); Cetnico (CO), e sulfnico (SO2); Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3). Por exemplo, a
X R1 N R3 R2

estrutura

geral

dos

anti--

histamnicos a seguinte:

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos issteros :O, NH ou CH2. Outro exemplo o dos agentes anticolinrgicos, cuja frmula geral a mesma acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos issteros: -COO-, -CONH-, COS-. Friedman introduziu o termo bioissteros para significar compostos que preenchem a mais ampla definio de issteros e que possuam o mesmo tipo de atividade biolgica, mesmo que antagnica. Portanto, devem existir 2 tipos de issteros: Issteros clssicos: os abrangidos na definio de Erlenmeyer, os
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representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes anelares como S- e -CH=CH-; Issteros no-clssicos: os que do origem a um composto com disposio estrica e configurao eletrnica semelhantes s do composto matriz, como: PO(OH)NH2. H e F, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -

Mesmo que no seja possvel o isosterismo puro, os princpios do isosterismo e bioisosterismo so muito empregados para modificar a estrutura de compostos biologicamente ativos. Mediante tal substituio obtm-se no s produtos de ao idntica dos compostos que serviram de modelo, mas tambm antagonistas. Podem ser citados vrios exemplos de equivalentes de produtos naturais, parametablitos, para-vitamnas, para-hormnios e mimticos, bem como seus antagonistas especficos, antimetablitos, antivitaminas e anti-hormnios, obtidos aplicando-se o conceito de isosterismo.

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Ultimamente, est sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em alguns frmacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos derivados de colina, barbitricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.
H3C O CH3 Si

H N O N H

O Salbarbitricos (hipntico)

6.7. Mudana de posio ou orientao de certos grupos A posio de certos grupos s vezes essencial para uma dada atividade biolgica. Por exemplo, dos trs ismeros do cido hidroxibenzico somente o ohidroxi ativo, porque pode formar ponte de hidrognio intramolecular e, deste modo, agir como quelante.

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Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades antispticas diferentes: o p-clorofenol o mais ativo, em conseqncia da posio do tomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito indutivo negativo no sentido de realar a acidez do fenol.

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6.8. Introduo de grupamentos alquilantes Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ao prolongada aos frmacos devido formao de ligao covalente no local de ao (DNA ou enzimas). Eles so utilizados especialmente em agentes antineoplsicos.

Estes grupos esto indicados na tabela abaixo. Formam um on carbnio, que pode sofrer ataque nucleoflico por parte de tiis, aminas, fosfatos e cidos carboxlicos.

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6.9. Modificaes para inibir ou promover estados eletrnicos diversos Determinados grupos qumicos produzem 2 efeitos eletrnicos importantes: indutivos e conjugativos. Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades fsicas, qumicas e biolgicas. 6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostticos) Resultam de migraes eletrnicas ao longo de ligaes simples, em virtude da atrao exercida por determinados grupos, em razo de sua eletronegatividade. Assim, os grupos que atraem eltrons mais fortemente que o hidrognio exercem efeitos indutivos negativos (I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que o hidrognio manifestam efeitos indutivos positivos (+). Os grupos que exercem efeito I so os aceptores de eltrons: NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN; -COOH, -COOR, -CHO, -COR; -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR; -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH.
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Os grupos que exercem efeito +I so doadores de eltrons: -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-. De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, possvel dispor certos grupos ou tomos em ordem decrescente de efeito I ou em ordem crescente do efeito +I: F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito I. Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I. Os efeitos conjugativos (ou de ressonncia) devem-se deslocalizao e alta mobilidade dos eltrons nos compostos que com ligaes duplas conjugadas. Os grupos que aumentam a densidade eletrnica nos sistemas conjugados apresentam carter +R e os que diminuem tal densidade, carter R. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito R e I: -NO2, -CN; -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2; -SO2R, -CF3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I: -O, -S, -CH3, -CR3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I: -F, -Cl, -Br, -I; -OH, -OR, -OCOR; -SH, -SR; -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR.

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Os halognios exercem 3 tipos principais de efeitos: estricos, eletrnicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos frmacos geram compostos estruturalmente anlogos com atividade biolgica modificada. Exemplo do efeito obstrutivo a halogenao na posio para dos anis aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilao,nessa posio, seguida de conjugao com o cido glicurnico.
fenobarbital
O OH CH3 O O N H O Cl O O HN CH3 N H O

HN

p-hidroxifenobarbital
HN CH3 N H O

p-clorofenobarbital

7. Explorao de Efeitos Colaterais.


Uma prtica muito comum de descobrir novos frmacos consiste em explorar os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atravs de modificao molecular adequada. Vrios exemplos indicam que este mtodo recompensador. A modificao molecular da atropina e de seu xido, escopolamina, para explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos frmacos: midriticos,
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antiespasmdicos, antidiarricos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e frmacos que atuam no SNC. A observao de que o anti-histamnico prometazina produz efeitos sedativos sugeriu a modificao molecular deste frmaco visando a realar tal propriedade. Isto originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicticos fenotiaznicos. O caso clssico, o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que manifestaram outra atividade alm da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram muitos novos frmacos: antibacterianos (sulfas), hansenostticos (sulfonas), diurticos (tiazidas), antidiabticos (sulfonilurias), antimalricos (proguanila), anti-tireoideanos (tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

O H2N S O NH2

O S O

NH

NH

CH3

tolbutamida (hipoglicemiante)

sulfanilamida (antibacteriano)
H3C O NH S O OH Cl O S O S NH O Cl O O

H3C O N S O H3C Cl

NH

CH3

clorpropramida (hipoglicemiante)

probenecida (tto gota) proguanila (antimalrico)


HN NH NH CH3 H2N O Cl N H2N S O O S NH O

clorotiazida (diurtico)
HS H N

N H

hidroclorotiazida (diurtico)

NH

NH

CH3 N

timidazol (anti-tireoideano)

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8. Ensaio de Produtos Intermedirios.


Devido sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos intermedirios. Seguindo-se este mtodo, foram descobertos vrios frmacos. Na sntese de tuberculostticos, um intermedirio (a isoniazida) era mais ativo, que o produto final, sendo agora utilizada na clnica.

9. Anlogos, Pr-Frmacos e Latenciao de Frmacos.


Sero estudados em um captulo especial.

10. Planejamento Racional de Frmacos.


Consiste originalmente em uma srie de programas postos em prtica com o propsito de descobrir novas substncias qumicas que possam ser usadas em medicina, quer para a cura ou preveno de doena, quer para o restabelecimento da sade fsica ou mental . Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciao e pr-frmacos. O grande sonho dos qumicos farmacuticos e dos farmacologistas, porm, tem sido obter frmacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto , frmacos sob medida, que apresentem ao farmacolgica especfica. Vrios recursos tm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades de xito, todavia, so escassas. Em geral, preciso sintetizar e depois ensaiar milhares
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de novos compostos qumicos antes que 01 chegue ao uso clnico. Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de frmacos, devem possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito. Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos frmacos necessitam de conhecimentos profundos e modernos de vrias reas do conhecimento humano, principalmente as seguintes: Qumica, Bioqumica, Biologia (Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica). Nas suas investigaes, devem aplicar o mtodo cientfico de trabalho e formular hipteses vlidas. Assim armados, tm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo. Em suma, o planejamento racional de frmacos consiste em utilizar os conhecimentos ora disponveis, mormente aqueles relacionados com: Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular; SAR e QSAR; Receptores de frmacos e topografia de receptores; Modo de interao frmaco-receptor; Efeitos farmacolgicos de grupos qumicos especficos; Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos; Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e parasitos, quando se desenvolve novos quimioterpicos. Lanando mo destes conhecimentos, nos ltimos anos o arsenal teraputico foi enriquecido com diversos frmacos novos.

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11. Inibidores de Enzimas.


So frmacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funes especficas no organismo humano e do parasita. Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas a substituio isostrica em molculas de substratos das mesmas, tendo-se como exemplo: Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da biossntese da histamina; Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do cido rico, responsvel pela gota; Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da depresso.

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12. Antimetablitos.
So frmacos que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem executar seu papel normal. Geralmente so planejados, por substituio isostrica de certos grupos qumicos de metablitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a sulfanilamida.
O H2N S O NH2

H N N

sulfanilamida

alopurinol
OH

A incorporao destes antimetablitos nos processos biolgicos de uma clula determina a morte da mesma, da o nome de sntese letal dado a este processo. Os grupos isostricos utilizados para converter um metablito em antimetablito so chamados grupos deceptores. Tais frmacos so classificados em antimetablitos clssicos (metotrexato e aminopterina), com alta semelhana ao metablito original, e os no clssicos com remota semelhana com os metablitos, tendo-se como exemplo destes temos os antimalricos (pirimetamina e cicloguanila).
N H3C N H3C N N NH2 H3C N NH2

NH2 Cl Cl

NH2

pirimetamina

cicloguanila

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13. Agentes Alquilantes.


Estes frmacos, usados na maioria como antineoplsicos, foram planejados para alquilar certos grupos presentes nas macromolculas de clulas cancerosas. Infelizmente, so destitudos de seletividade e, so txicos.

14. Antdotos.
Alguns frmacos usados como antdotos resultaram do planejamento racional de compostos qumicos. Outro exemplo a pralidoxima, planejada para ser reativador da acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

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