C 14

HIPERSENSIBILITATEA PRIN COMPLEXE IMUNE (TIPUL III) n cursul rspunsului imun normal, complexele rezultate din combinarea Ag cu Ac sunt, n mod obinuit, eliminate prin fagocitoz. n circumstane speciale ns, ele pot fi depuse la nivelul unor esuturi sau organe, genernd leziuni severe, ca rezultat a activrii unor mediatori serici i/sau al posibilitii de a interaciona cu unele celule. Modificrile structurale i biochimice ce decurg din acest fenomen pot sta la baza unor leziuni de vascularit, localizat sau generalizat, a unor modificri n arhitectura normal a esuturilor i chiar a unor necroze celulare.
2

Forme de hipersensibilitate prin complexe imune Boala serului Descris n 1911 de von Pirquet, aceast form de hipersensibilitate era ntlnit relativ frecvent n perioada utilizrii serurilor imune heterologe (n special de cal) n terapia unor boli ca tetanosul, rabia etc. Este determinat de interaciunea Ag-Ac n sistemul circulator, cu formarea de complexe imune circulante, formate la un exces moderat de Ag. Boala serului are elemente proprii anafilaxiei, precum i a fenomenului Arthus.
3

Fenomenul Arthus
A fost

descris la iepuri injectai repetat subcutanat sau intradermic, cu Ag solubile, la care, dup cteva sptmni, la locul injectrii se produce o reacie inflamatorie local. Fenomenul Arthus apare ca un exemplu de patologie local prin complexe imune, determinat la animale care au, spre deosebire de boala serului, un nivel ridicat de Ac precipitani.
4

Stri patologice induse de complexele imune circulante 1. Infecii bacteriene cronice Persistena ndelungat a unui proces infecios asociat cu o eliberare, n general slab, dar continu de Ag, poate determina apariia unor stri patologice ca: glomerulonefrita sau endocardita poststreptococic, otita stafilococic etc. 2. Infeciile virale cronice Hepatitele virale cu virusuri de tip B, C, E prin persistena Ag viral n hepatocite determin formarea de complexe Ag-Ac fapt ce determin leziuni hepatice severe.
5

3. Antigenele autologe pot asigura formarea permanent de complexe imune, ca rezultat al producerii continue de anticorpi fa de Ag-self.

4. Agenii externi (Ag de provenien

vegetal, fungic sau animal) n special inhalai n mod cronic determin formarea de complexe imune i apariia unor boli ca: boala cresctorilor de psri (cu Ag aviare), boala plmnului de fermier (Ac anti-actinomicete).
6

Factorii implicai n localizarea complexelor imune sunt: 1. Mrimea complexelor imune 2. Calitatea Ac 3.Eliberarea de amine vasoactive 4.Factorii hemodinamici 5.Starea fiziologic a sistemului fagocitar 6. Particularitile structurale i funcionale ale diferitelor esuturi.
7

Hipersensibilitatea de tip IV

Definiie: HS IV este un RIC ce se desfoar trecnd prin aceleai faze ca la normal, ns e de intensitate foarte mare, este prelungit n timp i se nsoete de apariia unor leziuni tisulare. RIC normal poate deveni HS de tip IV dac: Ag declanatori sunt structuri complexe ce nu se pot prelucra n APC dect foarte lent ce duce la persistena stimulrii Ag, amplificare RIC. APC sunt colonizate de bacterii cu dezv. intracelular i care au mecanisme de rezisten fa de citotoxicitatea celular. Se desfoar n esuturi n care singura modalitate de RI natural o reprezint RIC. Acesta este esutul cutanat.
8

Faza I Este timpul dintre ptrunderea Ag intracelular (IC) i generarea Ly T cu memorie.Are loc mai ales n ganglionii regionali tisulari (intraganglionar) i are 5 subetape: 1.Captarea Ag declanator (sunt corpusculate). Ag corpusculate ptrunse intratisular sunt captate de APC (macrofage) mai ales dup opsonizare cu Ig G i C3b i captate prin intermediul receptorilor Cr i FCR. Sunt endocitate i prelucrate n macrofage, ce se activeaz metabolic i se mpart n unele ce se duc spre ganglionii locoregionali i altele ce rmn intratisular. 2. Transportul Ag captate de ctre APC. Se face pe calea vaselor limfatice i se stabilesc n paracortexul gangl. unde stau mult timp. APC expun Ag pe membrana lor ctre Ly T: prezentarea Ag.
9

Schema de desfurare a HS de tip IV

 3. Maturarea Ly T. Ly T tranziteaz n mod curent paracortexul ganglionar pe calea arteriolei aferente i ajunge n reeaua capilar paracortical unde sunt oprite de HEV (endoteliu vascular nalt) i trec cu ajutorul acesteia n paracortical. Ly T recunosc Ag, se activeaz i devin Ly T cu memorie ce prsesc rapid ganglionul i revin n circulaia sistemic pe calea limfaticelor eferente. 4. Macrofagele rmase intratisular n contact cu Ag declanator se activeaz metabolic i elibereaz citokine, IL, eicosanoizi i declaneaz un proces inflamator acut local.
10

 5.

Macrofagele modific zonal fenotipul de suprafa al EVP

(endoteliu vascular plat), prin

elaborarea de IL. IL 1, TNF i IFN cresc mult expresia pe membrana EVP de ICAM, VCAM, adresin i ali receptori ce permit aderarea LyT cu memorie la acest endoteliu local ntr-o etap ulterioar. La finele acestei etape rezult: a) apar Ly T cu memorie b) este indus modificarea zonal fenotipic a EVP.
11

Faza II-a
Reprezint

desfurarea propriu-zis

a HS IV: 1. Aderarea Ly T cu memorie la EVP modificat fenotipic 2. Migrarea Ly T cu memorie intrafocal unde vin n contact cu APC restante n focarul Ag declannd mecanisme citotoxice ce duc la distrugerea Ag declanator.
12

Clasificarea HS IV Are patru variante mai importante: 1. HS de tip Jones-Mote: prezint anumite manifestri clinice ce apar dup 24 de ore de la contactul Ag. 2. HS de contact: manifestri cutanate ce apar dup 48 h de la contact 3. HS clasic ntrziat: anumite manifestri ce apar tardiv (dup o sptmn) 4. HS granulomatoas: cu leziuni severe ce apar dup luni de zile de la contactul Ag (este f grav). Hs 1 este forma premonitorie a lui 2, mai blnd, intermediar. HS 2, 3 sunt forme clasice veritabile de HS IV. HS 4 este forma major a HS ntrziate (3) clasice.
13

HS Jones-Mole
Este

o dermatit acut ce apare n urma contactului cu Ag solubile proteice i se manifest prin apariia unor leziuni papuloeritematoase-veziculoase ce se instaleaz dup 24 de ore de la contactul cu Ag declanator.
14

Mecanisme de producere
Etapa de inducie esutul int este esutul cutanat. Ag s proteice sunt molecule cu greutate molecular mare i au o structur foarte complex. Din totalul Ag cu care esutul cutanat vine n contact, foarte puine pot strbate epidermul i difuzeaz la straturile bazale. Aici Ag sunt preluate de celulele Langerhans (ntre epiderm i derm) prin micile cantiti de Ig TG prezente n straturile profunde ale epidermului. Celulele Langerhans au FCR i se activeaz i se mpart n dou contingente:

15

1. Unele rmn la niv. tes. cutanat, migrnd uor spre derm. Elibereaz local mici cantiti de IL schind un nceput de inflamaie acut. Cel. Langerhans modific
fenotipul de suprafa al EVP zonal din dreptul focarului Ag.

2. Altele prsesc focarul Ag i ajung n gangl. locoregionali prin vasele limfatice aferente unde se transf n cel dendritice vluroase. Se stabilesc n final n paracortexul gangl. unde se transf n IDC ce prezint micile cantiti de Ag ctre Ly T. Are loc o stimulare Ag redus, se activeaz Ly Ts (cu program de activare sczut) i Ly Thp (native, primitive). Are loc o cooperare i la finele ei se maturizeaz Ly Th. Ly Th se maturizeaz incomplet
pt c se activeaz f multe Ly Ts i pt c are loc o stimulare Ag f redus. Ly Th1/2 trec n circ. sistemic i n final ajung n vasele es. cutanat unde recunosc modificarea local a EVP i ader la endoteliu.
(devin helper pe jumtate)

16

Etapa de desfurare ncepe cu trecerea Ly Th1/2 n esut prin diapedez. Intradermic ele vin n contact cu celulele Langerhans ce au rmas pe loc, coopereaz, se activeaz reciproc i Ly Th1/2 ncep s produc local diverse IL: a) IL 3 (cantiti foarte mici): activeaz mastocitele, bazofilele locale. b) IL 4 (cantiti sczute): acioneaz asupra Ly B care nu se afl n esutul cutanat, aici ele stimuleaz mastocitele i bazofilele. c) HCSF (factor stimulator al celulelor histaminoformatoare): mastocite i bazofile d) HRF (factor eliberator al histaminei ) ce stimuleaz mastocitele i bazofilele

17

Mast. i bazof. activate se degranuleaz i elibereaz mult histamin i ali mediatori vasomotori ce au urmtoarele efecte:
1. vasodilataie cutanat ce d eritem local

2. crete f. mult permeabilitatea capilar i

rezult edem (apare o ridictur local cutanat: papula)

Mast. i bazof. elibereaz i enzime (triptaze, kinaze) cu aciune pe cel. epidermice ce sunt distruse, apar spaii goale de spogeoliz (strict intraepidermice) ce se umplu cu serozitate i devin vezicule. Cel. efectorii al Hs Jones-Mole sunt mast. i bazof.

18

Hipersensibilitatea de contact
Este

o dermatit acut caracterizat prin apariia unor lez. papulo-eritematoaseveziculoase ce apar dup 48 de ore de la contactul cu Ag incomplete (haptene).Exemple de haptene: -unele metale: crom, nichel, cobalt -substane medicamentoase din unguente: benzocaina, neomicina, sulfamide, fenotiazinele (antihistaminice) -acrilaii (din materialele plastice) -substane din parfumuri, deodorante

19

es. int este cel cutanat. Haptenele au greutate mol. f. mare i struct. simpl, deci ptrund masiv prin epiderm i difuzeaz ctre structurile bazale unde pot evolua pe 2 linii:
O parte din Ag se cupleaz cu prot. solubile

din structurile profunde i se constituie un Ag complet (solubil) O alt parte se cupleaz cu prot.din membrana cel. epidermice i se depoziteaz pe membrana acestor celule, fapt ce duce la endocitarea haptenelor, deci aceste cel. pot funciona ca APC ocazionale: ncep s exprime pe suprafaa lor haptene n complex cu MHC I prezentare local Ag.
20

Ag complete din prima categorie sunt preluate de cel. Langerhans, ajung n gangl. loco-regionali unde IDC prezint cantiti crescute de Ag diverselor Ly prezente. Se activeaz Ly Th i Ly Tc ce coopereaz i duc la transformarea Ly T naive n Ly T cu memorie (helper sau citotoxice) ce trec n circulaie (mai nti Ly Th1 pentru c sunt mai multe). Ly Th1 ajung i n vasele cutanate unde ader la EVP ce a fost modificat de ctre IL produse de celulele Langerhans rmase pe loc. Cam la 8 ore dup contactul Ag, Ly Th1 ptrund intradermic i la 24 de ore invadeaz tot dermul. Aceste Ly Th1 coopereaz cu celulele Langerhans rmase intradermic ce se activeaz i elibereaz local IL.

21

IL 3 (cantiti mari): activeaz mast. i bazof. ce elibereaz local mediatori vasomotori ce produc vasodil. intens (eritem) , creterea permeabilitii capilare (papul), se creeaz local un aflux crescut de alte cel: monocite, limfocite (Ly Tc). Ly Tc ader de EVP. Dup aprox. 48 de ore invadeaz masiv tot dermul, progreseaz spre supraf, ptrund n toate straturile epidermice, vin n contact cu cel. epidermice ce prezint pe suprafaa lor Ag n complex cu MHC I. Activarea e complet pentru c Ly Th1 elaboreaz i IL 2 ce definitiveaz activarea Ly Tc ce produc i elaboreaz local perforin n cantiti crescute i distrug Ag, aprnd zone mari de spongeoliz. n focar ptrund monocite ce sunt activate de IFN produs de Ly Th1, deci monocitele se transf. n macrofage ce ndeprteaz fragmentele de celule epiteliale, elibereaz local radicali de oxigen, diferite enzime ce altereaz i mai multe cel.epiteliale. Astfel se creeaz spaii mari de spongeoliz ce se umplu cu serozitate i apar vezicule. Celulele efectorii sunt Ly Tc , monocitele i macrofagele.
22

Hipersensibilitatea clasic ntrziat

Este dat de apariia unor infecii cu germeni cu dezvoltare intracelular (bacilul TBC, leprei, Lysteria, Leishmania, etc) ce evolueaz cu generarea unor leziuni micronecrotice intratisulare ce se instaleaz dup 1 sptmn de la contact. Are 2 faze: I. Faza de inducie: la finele ei sunt generate Ly Tmature i macrofagele complet activate. Poate avea loc n orice parenchim. Are 3 subetape: 1. Colonizarea parenchimurilor de ctre bacteriile intracel : are loc migrarea intratisular a monocitelor (sunt atrase de factorii chemoatractani: C3a, C5a, activai pe calea altern, de polizaharide: endotoxine bacteriene ce) devin macrofage rezidente (responsive).
23

2. Activarea suplimentar a macrofag.responsive se

realizeaz sub aciunea stimulatoare a unor produi

derivai din metabolismul bacterian: MDP (muramil dipeptidul), TDM (trehaloz dimicolat), FMLP (formil metionil leucil fenil-alanina) i a bacteriilor opsonizate prin Ig G (stimuleaz macrofagele pe calea

receptorilor FCR). Aceste macrofage se numesc

macrofage iniiate care sunt: celule cu capacitate fagocitar crescut i mobilitate crescut, chemotaxie

crescut, productoare mari de radicali de oxigen,

ncep s elaboreze molecule MHC II, pot funciona i ca APC; aceste celule se mpart n:
24

 Macrofage inflamatorii furioase ce rmn n

contact cu bacteriile colonizante i elibereaz local IL, declaneaz un proces inflamator acut local, modific fenotipul de suprafa (zonal) al EVP. Alte macrofage iniiate migreaz n ganglionii loco-regionali i prezint fragmente de Ag spre Ly T prezente aici. Activeaz n special Ly Th1 ce devin Ly Th mature i prsesc ganglionul, ajung n circulaie, apoi la nivelul EVP de care ader i trec n focar. ncep s coopereze cu macrofagele rmase pe loc pe care le activeaz complet i au efecte locale favorabile: distrug foarte eficient bacteriile ce colonizeaz esutul.
25

Pot crete fagocitarea, producia de radicali liberi de oxigen; intensific procesul inflamator acut: prin IL1 produs crete producia total de PG I2 la nivelul endoteliului ca urmare a stimulrii ciclooxigenazei ce duce la vasodilataie profund i de lung durat; produce G/GM-CSF (factor stimulator al coloniilor granulocitare): stimuleaz dezv. mduvei hematogene deci crete leucocitoza. Prin IL 1, TNF, stimuleaz aderarea leucocitar la EVP din dreptul focarului Ag, prin IL 8 se genereaz efectul chemoatractant i activator pentru leucocite. Limiteaz focarul infecios: stimuleaz propriile procoagulante ale EVP din dreptul focarului Ag, sub aciunea IL 1 i TNF crete foarte mult exprimarea fact. von Willebrand pe membrana celulei endoteliale (deci crete adeziunea plachetar la acest endoteliu)

26

producia de trombomodulin, scade fixarea proteinei C de celulele endoteliale i d tendina la hipercoagulabilitate: este activat coagularea intrinsec rezultnd trombi fibrino-plachetari ce sunt obstruani i dispui la periferia focarului, formeaz o barier i bacteriile nu pot disemina. La finele acestei hipersensibiliti apar trombi fibrino-plachetari i leziuni necrotice locale i microhemoragii.
Scade
27

Hipersensibilitatea granulomatoas Se datoreaz incapacitii macrofagelor de a distruge bacteriile fagocitate/endocitate din etapa precedent. Unele bacterii dispun de mecanisme de protecie (rezisten) la aciunea citotoxic:
-bacilul Koch poate inhiba fuziunea cu

lizozomii a fagozomilor -anumite ue ale bacilului leprei au capsule foarte rezistente la atacul enzimatic -Legionella inhib NADPH2 oxidaza din macrofage i scade producia de radicali liberi de oxigen.
28

Bacteriile ajung s colonizeze aceste macrofage ce devin mediul de dezv. optim. Sunt ferite de recunoaterea lor de ctre APC i de complement, aceste celule colonizante prezint Ag spre Ly Th doar cu ocazia morii naturale a bacteriilor din ele. Ly Th sunt activate intens i prelungit, macrofagele sunt activate intens i prelungit de Ly Th1, deci macrofagele cedeaz. Suprastimulate antigenic, se modific morfologic i se transform n celule epitelioide cel. plate, cu bacterii vii n citoplasm, srace n lizozomi, RE din abunden nc. Coopereaz cu Ly Th n continuare i ajung cel. multinucleate, gigantice, rezultate din fuziunea mai multor cel. epitelioide: sunt rotunde, cu nucleii dispui n coroan la periferie, citoplasm n centru cu bacterii, mitocondrii i RE cu foarte grave alterri distrofice, deci aceste cel. mor foarte repede (nu pot susine un metabolism) deci mor i bacteriile endocitate.
29

Topografia focarului: interior: zona de necroz celule epitelioide (un strat) exterior: Ly Th peste focar se instaleaz un intens proces de fibroz pentru c este invadat de fibroblati (cimitir cu poarta ncuiat)
30