AGENTES ANTIBACTERIANOS

Clasificacin y mecanismo de accin de los antibiticos. Farmacodinmica

Los antibiticos son sustancias naturales, semisintticas o sintticas, que a concentraciones bajas inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. De acuerdo con el mecanismo de accin y la estructura qumica, cabe considerar los siguientes grupos de antibiticos:

1. Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana : A diferencia de las clulas eucariotas, las bacterias poseen una pared rgida situada por fuera de la membrana citoplasmtica que, entre otras funciones, les protege de la lisis inducida por la diferencia de osmolaridad que a menudo existe entre el citoplasma bacteriano y el medio. En las bacterias grampositivas, la pared

bacteriana est constituida casi exclusivamente por una malla de peptidoglucano (PG)1. Mientras que, en las bacterias gramnegativas la capa de PG es menor y se halla recubierta de lipopolisacridos. Los componentes del PG se sintetizan en el citoplasma celular, son transportados a travs de la membrana citoplasmtica y se ensamblan con la ayuda de enzimas presentes en la superficie de sta conocidas con el nombre de protenas fijadoras de penicilina ( penicillin-binding proteins [PBP]). Existen 5 antibiticos o familias de antibiticos que bloquean diferentes pasos de la sntesis de la pared bacteriana. La fosfomicina bloquea la elaboracin de los precursores del PG. La cicloserina es un anlogo de la d-alanina que inhibe competitivamente la unin de este aminocido a los precursores del PG. La bacitracina interfiere en el transporte a travs de la membrana citoplasmtica de las subunidades del PG. Los glucopptidos (vancomicina y teicoplanina) bloquean la formacin de cadenas de glucano (transglicosilacin). El tamao de la molcula de los glucopptidos (peso molecular mayor de 1.000 daltons) impide su paso a travs de la pared de los bacilos gramnegativos (BGN), de forma que slo son activos frente a bacterias grampositivas. La estructura espacial del anillo B-lactmico es similar a la del residuo acil-d-Ala-dAla de las cadenas del PG que es el sustrato natural de las PBP. Los betalactmicos se unen al centro activo de las PBP mediante una unin covalente y bloquean la formacin de enlaces peptdicos (transpeptidacin) entre cadenas de PG. La asociacin de antibiticos que bloquean pasos sucesivos de la sntesis del PG puede ser sinrgica. Los antibiticos que bloquean la sntesis de la pared bacteriana ejercen un efecto bactericida de intensidad proporcional al perodo de tiempo que permanecen por encima de la concentracin inhibitoria mnima (CIM) (actividad tiempo-dependiente). In vivo, los beta-lactmicos alcanzan la mxima eficacia cuando la concentracin se mantiene en valores 4 veces superiores a la CIM frente al microorganismo causal, durante el 50-70% del intervalo entre dos dosis consecutivas (50% para carbapenemas, 60% para penicilinas y 70% para cefalosporinas)3. En lneas generales, salvo los carbapenemes, los antibiticos de este grupo apenas tienen efecto postantibitico frente a BGN. Frente a

microorganismos grampositivos (especialmente Staphylococcus aureus) el efecto postantibitico es de 1-2 horas. Con objeto de optimizar el tratamiento, es necesario adecuar el intervalo entre dosis a perodos no superiores a 4-6 veces la vida media, dar preferencia a los betalactmicos que tienen una semivida de eliminacin prolongada o administrarlos en perfusin continua. La actividad bactericida no aumenta significativamente con incrementos de la concentracin del antibitico por encima del valor de la concentracin bactericida mnima (CBM) que suele ser de 2 a 4 veces superior a la CIM. No obstante, si la densidad de la poblacin bacteriana es elevada (ms de 106 unidad formadora de colonias (UFC)/ml), la CIM puede aumentar ostensiblemente. El fenmeno se conoce como efecto inculo y puede justificar el empleo de dosis altas en las fases iniciales del tratamiento de infecciones graves. En base a su estructura qumica, la familia de los beta-lactmicos se divide en: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes4 y monobactmicos. A su vez, de acuerdo con el espectro antibacteriano las cefalosporinas y los carbapenems se subclasifican en generaciones.

2. Antibiticos que aumentan la permeabilidad de la pared bacteriana Las polimixinas B y E (colistina) actan a modo de detergentes sobre los lpidos de la pared y la membrana citoplasmtica de las bacterias gramnegativas. Daptomicina origina poros en la bicapa lipdica de las bacterias grampositivas. La consecuencia es un efecto bactericida rpido, concentracin dependiente y con escasa liberacin de productos bacterianos, que puede observarse incluso en poblacin bacteriana que no se halla en multiplicacin activa, como es el caso de las biopelculas 3. Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas en el ribosoma Los aminoglucsidos y las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S. Los primeros inhiben el inicio de la sntesis de protenas, en tanto que las tetraciclinas impiden la unin del ARNt al complejo ARNm-ribosoma. Los

aminoglucsidos son sustancias catinicas de peso molecular relativamente alto, que atraviesan la pared bacteriana desplazando competitivamente a los iones de magnesio (Mg) y calcio (Ca) que estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La difusin a travs de la membrana citoplasmtica se realiza aprovechando la energa generada por el gradiente de protones. La presencia de iones de Mg y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana, como el pH cido (orina), osmolaridad elevada (orina, abscesos) o el ambiente anaerbico, reducen el paso del aminoglucsido al interior de la bacteria y aumentan ostensiblemente la CIM. Macrlidos, cetlidos, lincosaminas, estreptograminas, anfenicoles y oxazolidinonas se unen a la porcin 50S del ribosoma e impiden la incorporacin de nuevos aminocidos a la protena que se est sintetizando. La mupirocina compite con la isoleucina por la unin con la enzima que interviene en la sntesis de isoleucina-ARNt. La asociacin de antibacterianos que actan sobre la misma regin del ribosoma puede ser antagnica. Los aminoglucsidos ejercen un efecto bactericida rpido y directamente proporcional a su concentracin (actividad concentracin-dependiente). El parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor de la concentracin mxima. Para el resto de antimicrobianos del grupo la actividad es tiempo-dependiente. Todos tienen efecto postantibitico de varias horas de duracin y el parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor del rea bajo la curva (ABC) de concentracintiempo durante 24 horas partido por la CIM.

4. Antibiticos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos Las quinolonas bloquean la actividad de la ADN girasa y/o de la topoisomerasa IV bacterianas, enzimas que se hallan involucradas en los cambios topolgicos del ADN. La nitrofurantona fragmenta las cadenas de ADN. Las rifamicinas bloquean la actividad de la ARN polimerasa y el metronidazol, en ambiente anaerobio, genera productos que degradan el

ADN bacteriano. Quinolonas, rifamicinas y metronidazol desarrollan una actividad bactericida concentracin-dependiente seguida de efecto postantibitico. Para las quinolonas el parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el ABC24h/CIM. En general las quinolonas son menos activas a pH cido (orina) y en presencia de iones divalentes.

5. Antibiticos que inhiben el metabolismo de la bacteria Sulfonamidas y trimetoprima bloquean pasos sucesivos en la sntesis del cido flico. La asociacin de una sulfamida (sulfametoxazol) con trimetoprima se conoce con el nombre de cotrimoxazol y tiene un efecto sinrgico, en general bactericida y con escaso efecto postantibitico.

ESPECTRO RESISTENCIA

ANTIMICROBIANO

MECANISMOS

DE

Produccin de enzimas inactivantes Es el caso de las betalactamasas, las enzimas modificantes de aminoglucsidos y la cloranfenicol acetiltransferasa. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactmico. La eficacia de la reaccin depende del grado de afinidad entre el antibacteriano y la betalactamasa y de la rapidez de hidrlisis. Las betalactamasas son enzimas que tienen un peso molecular superior a 20.000 daltons. En las bacterias grampositivas se excretan al exterior, en tanto que, en las gramnegativas no pueden atravesar la pared bacteriana y quedan atrapadas en el espacio periplsmico. Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana Los antibiticos que son hidrosolubles cruzan la pared de los BGN a travs de canales de naturaleza proteica (porinas) que contienen agua. La prdida o modificacin de las porinas puede reducir la velocidad de difusin del antimicrobiano. En el caso de los betalactmicos este hecho aumenta el rendimiento de las betalactamasas situadas en el espacio periplsmico. Existencia de un sistema de expulsin activa del antibitico Las bacterias poseen una serie de protenas de membrana que funcionan como bombas de excrecin de diversos productos residuales o txicos, con las que pueden eliminar adems muchos antibiticos. La hiperexpresin de alguno de estos mecanismos fisiolgicos de excrecin puede disminuir la concentracin de antibiticos tales como macrlidos con anillo de 14 y 15 tomos, quinolonas, tetraciclinas y betalactmicos.

Cambios en la protena diana Los antibiticos ejercen su accin bloqueando la actividad de enzimas esenciales para la supervivencia de la bacteria. Estas enzimas pueden cambiar ligeramente su estructura y perder afinidad por el antimicrobiano sin apenas modificar su funcin. En otros casos, la resistencia procede de la sobreproduccin de la enzima o de la produccin de enzimas distintas que tienen la misma funcin. Todos los mecanismos de resistencia mencionados obedecen, en ltimo trmino, a la aparicin de cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma (mutacin) o a la presencia de material gentico extra cromosmico procedente de otras bacterias. Tanto las mutaciones como la transferencia de genes son fenmenos que ocurren espontneamente y, en general, no estn relacionados con la presencia del antibitico. La mutacin slo se pone de manifiesto si la bacteria se halla en un medio en el que las consecuencias de sta le confieren alguna ventaja sobre las bacterias normales.

As, en presencia del antibitico las mutantes resistentes sobreviven, y en el curso de 48-72 horas, una vez eliminadas las bacterias sensibles, acaban constituyendo el principal o nico componente de la poblacin bacteriana presente en el foco. El antibitico no ha generado la mutacin, simplemente ha ejercido una presin selectiva sobre la poblacin sensible o, dicho de otro modo, ha dotado a la bacteria mutante de una ventaja darwiniana que le permite predominar sobre las bacterias normales. La frecuencia de aparicin de mutantes y el grado de resistencia generado en cada mutacin varan en relacin al microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana, el mecanismo de resistencia y el antibitico en cuestin. Para ciertos antibiticos, como quinolonas de primera generacin, fosfomicina o cido fusdico, la probabilidad de encontrar en el seno de una poblacin bacteriana una mutante con alto grado de resistencia es de alrededor de 10 -5-10-6. En la mayora de las

infecciones la densidad de poblacin bacteriana en el foco supera estas cifras, de modo que la monoterapia con cualquiera de estos antibiticos comporta un riesgo elevado de seleccin de una mutante resistente. Lo mismo ocurre con las infecciones producidas por micobacterias y la mayora de los tuberculostticos empleados en monoterapia. En ambos casos, la nica solucin para evitar el desarrollo de resistencias consiste en asociar dos o ms antibiticos que tengan mecanismos de accin diferentes, con el objeto de reducir la probabilidad de aparicin de mutantes resistentes, simultneamente a ambos antibiticos, al producto del ndice de resistencias de cada uno por separado, con lo que se obtiene una cifra de aproximadamente 10 -10-10-12. Con otros antibiticos como aminoglucsidos, fluoroquinolonas y probablemente los glucopptidos, las mutantes resistentes pueden incrementar hasta 8 veces el valor de la CIM original. En estos casos, la estrategia para evitar la seleccin de la mutante se basa en obtener una concentracin de antibitico en el foco que supere al menos en 8-10 veces la CIM frente al microorganismo causante de la infeccin (concentracin que previene la mutante [CPM]). Para alcanzar este objetivo es conveniente elegir el antibitico dotado de mayor actividad intrnseca y administrarlo en dosis altas. Si se prescribe un aminoglucsido, hay que administrarlo en dosis nica diaria y si se emplea una fluoroquinolona a menudo es necesario aumentar las dosis por toma y/o reducir los intervalos de administracin. Hasta aqu nos hemos referido a la presin selectiva ejercida por el antibitico sobre la poblacin bacteriana procedente de un solo microorganismo. Sin embargo, cuando se utiliza un antibitico en teraputica, su efecto se manifiesta tambin sobre la flora polimicrobiana presente en la superficie de las mucosas no estriles. En ellas, el antibitico determina la seleccin, persistencia y expansin de las cepas intrnsecamente resistentes. El enorme nmero de microorganismos diferentes y su amplio rango de CIM hace inviables las soluciones aconsejadas anteriormente consistentes en asociar dos o ms antibiticos, aumentar la dosis del antibitico y/o elegir antibiticos con elevada actividad intrnseca. De hecho, en esta circunstancia, cuanto ms restringido sea el espectro del antibitico

empleado, menor ser la presin selectiva ejercida sobre la flora de las mucosas. Las recomendaciones que son vlidas para evitar la seleccin de mutantes resistentes en el foco de la infeccin son a su vez las que ms probabilidad tienen de seleccionar flora resistente en la superficie de una mucosa. En esta circunstancia, la medida ms eficaz para evitar la seleccin de la cepa o mu tante resistente es reducir en lo posible la duracin del tratamiento. La adquisicin de genes de resistencia procedentes de otras bacterias tiene lugar a travs de uno o ms de los siguientes procesos: a) transformacin o captacin de ADN libre presente en el medio externo, b) transduccin o transferencia de material gentico de una bacteria a otra por medio de un bacterifago y c) conjugacin o transferencia por contacto directo entre dos bacterias. En este ltimo caso el elemento gentico transferido es un plsmido. Otros elementos genticos que pueden transportar genes de resistencia son los transposones y los integrones. Efectos secundarios del empleo de antibiticos Los inconvenientes asociados al empleo de antibiticos pueden clasificarse en los 5 apartados siguientes. Efectos txicos Se trata de efectos producidos directamente por el frmaco, y por tanto vinculados a su concentracin srica. Las dosis altas, el deterioro de la funcin renal y, a menudo, la edad del paciente se asocian a una mayor incidencia de toxicidad. En la siguiente tabla se describen los efectos txicos ms frecuentes de las principales familias de antibiticos.

Reacciones idiosincrsicas La intolerancia digestiva manifestada en forma de dolor abdominal, nuseas o vmitos que puede observarse con la mayora de antibacterianos es a menudo una reaccin idiosincrtica. La anemia aplsica relacionada con el empleo de cloranfenicol es asimismo de aparicin imprevisible. Otra reaccin que puede incluirse en este apartado es la hemlisis asociada con la administracin de una sulfonamida, cloranfenicol o nitrofurantona a pacientes que tienen un dficit de G6PD. Reacciones por hipersensibilidad Si bien es posible observar reacciones alrgicas con el empleo de cualquier antibacteriano, stas son particularmente frecuentes con el uso de las penicilinas y las sulfonamidas. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata (primeras 72 horas), mediadas por la presencia de inmunoglobulinas E (IgE) dirigidas contra metabolitos de la penicilina. Se manifiestan en forma de urticaria, edema angioneurtico y ms raramente broncospasmo o hipotensin. Las reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir del tercer da) mediadas por IgM o IgG pueden expresarse en forma de exantema morbiliforme (especialmente con la ampicilina), pigmentario eritema fijo, multiforme, sndrome del suero, de Stevens-Johnson, nefritis eritema intersticial enfermedad vasculitis,

(especialmente con meticilina), anemia hemoltica o fiebre. La administracin de un betalactmico en dosis altas y durante perodos prolongados puede producir leucopenia. Los enfermos que padecen una mononucleosis y los que reciben alopurinol tienen un mayor riesgo de presentar exantema con el empleo de las aminopenicilinas. En pacientes alrgicos a la penicilina se observa hipersensibilidad cruzada con las cefaloporinas en menos del 3% de los casos.

Probablemente la incidencia es similar para los carbapenemes. El aztreonam puede administrarse sin riesgo. Las tetraciclinas, las sulfamidas y algunas fluoroquinolonas se han asociado a reacciones de fotosensibilidad. La administracin de rifampicina de forma intermitente (menos de tres veces por semana) puede originar la aparicin de un cuadro seudogripal, que en casos excepcionales se asocia a trombocitopenia, hemlisis, shock, necrosis tubular aguda e insuficiencia renal. La complicacin tiene probablemente una base inmunolgica. Efectos sobre la flora intestinal Un efecto adverso potencialmente grave observado con el empleo de prcticamente todos los antibacterianos, administrados tanto por va oral como por va intravenosa y con independencia de la dosis, es el desarrollo de una colitis seudomembranosa. El proceso se debe a la accin de cepas toxignicas de C. difficile que colonizan el intestino de un pequeo porcentaje de la poblacin adulta y se ponen de manifiesto al desaparecer algunos componentes de la flora colnica normal por efecto del tratamiento antibacteriano. Las manifestaciones clnicas pueden presentarse incluso despus de haber finalizado el tratamiento. La desaparicin de determinados componentes de la flora colnica puede alterar la circulacin enteroheptica de algunos frmacos, como es el caso de los anticonceptivos orales (puede disminuir su efecto) o de la digoxina (aumenta su actividad). Otra consecuencia del efecto del tratamiento antibacteriano sobre la flora de las mucosas es la colonizacin por Candida, enterococos, BGN no fermentadores y Staphylococcus coagulasa-negativa resistentes a la mayora de antibacterianos o S. aureus resistente a meticilina.

Interacciones con otros frmacos Los preparados que contienen cationes divalentes y trivalentes (Ca, Mg, hierro [Fe], cinc [Zn] o aluminio [Al]) como los anticidos o el sucralfato, entre otros, reducen la absorcin intestinal de tetraciclinas, fluoroquinolonas y rifamicinas. Los aminoglucsidos y las penicilinas (especialmente las carboxipenicilinas) pueden inactivarse mutuamente si se administran en el mismo suero. Algunas quinolonas (ciprofloxacino), los macrlidos de anillo de 14 tomos y telitromicina, disminuyen la actividad de las enzimas del citocromo p450, en tanto que las rifamicinas tienen un fuerte efecto inductor de la actividad enzimtica que se traduce en la aceleracin del metabolismo de muchos frmacos que utilizan esta va metablica para su eliminacin. Las sulfonamidas compiten con diversos frmacos (hipoglucemiantes orales, fenitona, warfarina) por su unin con la albmina y aumentan su concentracin srica. El metronidazol y algunas cefalosporinas con el radical metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) interfieren con el metabolismo del alcohol (efecto disulfiram). Linezolid tiene un dbil efecto inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO).

Parmetros farmacocinticos de los antibiticos En la siguiente tabla se exponen las dosis, vas de administracin, pico srico, semivida de eliminacin, porcentaje de fijacin proteica y va de eliminacin de los principales antibiticos.

El paso de cualquier antibitico al lquido intersticial de los tejidos tiene lugar a travs de los poros del endotelio capilar. La nica barrera a la difusin es la que impone el tamao del poro. En estado de equilibrio la concentracin de antibitico libre en el suero y el lquido intersticial es la misma. La rapidez con que se alcanza el equilibrio depende de la relacin entre el rea de la superficie vascularizada y el volumen del tejido. En la mayora de los tejidos esta relacin es muy favorable (el valor de la superficie expresada en cm 2 dividido por el volumen en ml es superior a 100) y el equilibrio se alcanza en poco ms de 10 min. En consecuencia, la concentracin y persistencia del antibitico libre en el suero son medidas indirectas, muy aproximadas, de la concentracin y persistencia del antibitico en el intersticio de todos los tejidos, con excepcin de las meninges y del globo ocular, que carecen de capilares fenestrados. La mayora de las infecciones se desarrollan en el espacio intersticial. Los betalactmicos, glucopptidos y aminoglucsidos apenas penetran en el citoplasma celular. Su volumen de distribucin es relativamente pequeo y est muy influido por la existencia de edemas, del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica y por otras causas de acumulacin de lquido en el tercer espacio. El aumento del volumen de distribucin que se observa, casi invariablemente, en el paciente sptico que se halla en situacin crtica, determina que, tanto vancomicina como los aminoglucsidos (cuando se administran en pautas tres dosis al da), obtengan una concentracin srica sensiblemente inferior a la

observada en poblacin sana. A menudo esta concentracin es infrateraputica. Macrlidos, lincosaminas, oxazolidinonas, fluoroquinolonas, rifamicinas y anfenicoles difunden bien al interior de las clulas y no sufren variaciones importantes de concentracin srica en relacin con los cambios de volumen extracelular. La liposolubilidad y un grado bajo de ionizacin son asimismo factores que propician la difusin intracelular. Existe un conjunto de situaciones en las que la relacin superficie

vascularizada/volumen del tejido es muy baja; en ellas se incluyen los abscesos, hematomas, cogulos de fibrina, tejido edematoso o isqumico, luz bronquial, cavidades del odo medio y de los senos paranasales, globo ocular, lquido cefalorraqudeo (LCR) y cavidades pleural, peritoneal y articular. La curva concentracin-tiempo del antibacteriano difiere en dos aspectos del trazado que se observa en el suero: a) el pico se retrasa varias horas respecto al srico y es siempre inferior a ste y b) la semivida de eliminacin se alarga. En cierta medida, la difusin puede mejorar creando gradientes de concentracin elevados con el empleo de dosis altas, administradas en bolus por va intravenosa, preferentemente de antibiticos que tengan una baja fijacin proteica. A pesar de que muchos antibiticos se eliminan predominantemente por la orina, la mayora alcanzan una concentracin biliar similar o superior a la srica, excepto en el caso de los aminoglucsidos, vancomicina, cloranfenicol, sulfamidas y polimixinas. Ningn antibacteriano pasa a la bilis cuando la va biliar esta obstruida. Criterios para la eleccin de un antibitico El tratamiento antibitico de una infeccin bacteriana, especialmente si la infeccin es grave, es tanto ms eficaz cuanto ms pronto se inicia. En la inmensa mayora de los casos el tratamiento inicial debe elegirse empricamente, segn el/los microorganismos ms probables de acuerdo con la localizacin de la infeccin, la

edad del paciente, la patologa de base (y el posible tipo de inmunodepresin), los antecedentes epidemiolgicos y las pautas de tratamiento antibacteriano que el paciente haya recibido previamente. Ocasionalmente, el resultado de una tincin de Gram o de una prueba rpida de deteccin de antgenos, puede orientarnos sobre la bacteria causal. El resultado de los cultivos debe interpretarse con juicio clnico. En primer lugar ha de decidirse si el microorganismo aislado es valorable. La decisin es especialmente importante si la muestra procede de un lquido que habitualmente no es estril. En segundo lugar, debe considerarse si el microorganismo identificado es el nico causante de la infeccin o se trata de un proceso polimicrobiano. El arsenal de antibacterianos disponible en la actualidad para muchos microorganismos es amplio. A menudo existen varios antibiticos que desde el punto de vista de su actividad in vitro pueden considerarse equivalentes. La eleccin debe basarse en: 1. Aspectos comunes a la decisin teraputica de empleo de cualquier frmaco. Se incluyen en este apartado la valoracin de los efectos secundarios del frmaco, el coste del tratamiento y aspectos en relacin con el paciente (funcin renal y heptica, antecedentes de hipersensibilidad, embarazo o lactancia). Estas consideraciones son obvias y no requieren mayores comentarios. 2. Un segundo punto a tener en cuenta es la localizacin de la infeccin. Especficamente debe plantearse si la infeccin es extracelular o intracelular y si asienta en una estructura con cociente superficie vascularizada/volumen de tejido bajo o en tejidos con endotelio no fenestrado. 3. Ha de considerarse si existe poblacin bacteriana de erradicacin difcil, como sucede en infecciones que cursan con la formacin de biopelculas.

4. Ha de considerarse la eleccin del antibitico que ofrezca mayor probabilidad de alcanzar el parmetro farmacodinmico ptimo asociado a eficacia clnica. La actividad bactericida o bacteriosttica de los antibiticos, en la mayora de las situaciones no influye en su eleccin, porque no hay evidencias de que tenga importancia clnica salvo, posiblemente, en casos de endocarditis o meningitis.