1

Magyarorszgi Reformtus Egyhz Bethesda Gyermekkrhza, Budapest, 2 MV Krhz s Kzponti Rendelintzet, Budapest

A GYERMEKKOR KLINIKAI FARMAKOLGIAI VONATKOZSAI* SZAB ILDIK1, LAKNER GZA2, GACHLYI BLA2

A cikk keresztmetszetben mutatja be a gyermekgygyszati klinikai farmakolgia klnbz vonatkozsait: a gygyszerek sorsnak jellegzetessgeit a farmakokinetikai, farmakodinamikai viszonyok vltozst az egyes korcsoportokban, a nemkvnatos gygyszerhatsok s -klcsnhatsok problematikjt, a klinikai praxisban knyszer nem jvhagyott ("off-label" s "unlicensed") gygyszerrendels krdst, a gyermekgygyszati gygyszerformulcikkal szemben tmasztott elvrsokat, a terpis adherencia sajtossgait kiskoraknl, a gygyszeradagols technikai buktatit, vgl a gyermekgygyszati gygyszerfejleszts helyzett, klns tekintettel az EU vonatkoz jogalkotsra.

1. Bevezets farmakoepidemiolgiai szempontok A KSH 2005. vi mikrocenzusa alapjn haznk lakossgbl (10 090 330) 2 208 666 f tartozik a 0-19 ves korosztlyba. Ezen bell 0-4 ves 480 143, 5-9 ves 499 536, 10-14 ves 595 378, 15-19 ves pedig 633 609 szemly. A kiskorak teht a npessg 22%-t, azaz tbb, mint egytdt alkotjk. A kiskorak ltszma, azaz a potencilis gyermekgygyszati gygyszerpiac mrete mr a 15 tag Eurpai Uniban a teljes npessg 22%-t, 84 milli ft tett ki e llekszm pedig a 2004. mjusi bvtssel abszolt rtkben 100 milli fre emelkedett. Abraham Jacobi (1830-1919), az amerikai gyermekgygyszat meghatroz szemlyisge felismerte a gyermekgygyszati populci alapvet eltrseit a felntt betegektl, s srgette az letkorhoz illeszked gygyszeres terpia kialaktst: A gyermekgygyszok nem miniatrizlt frfiakkal s nkkel foglalkoznak, cskkentett gygyszeradagokkal s kisebb testben jelentkez azonos betegsgekkel, hanem tevkenysgk sajtos, fggetlen terjedelemmel s lthatrokkal rendelkezik. [10] Melyek azok a szempontok, amelyek alapjn kimondhat, hogy a gyermekgygyszati populci sajtsgos megtls al tartozik: A npessg szmottev hnyadt alkotjk az iparilag fejlett orszgokban, a fejld afrikai-zsiai kontinenseken pedig mg jelentsebb korfa-forml jelenltk; A 0-18 ves kiskorak lettani-krtani-gygyszertani szempontbl igen heterognek, gyjtfogalomknt trtn emltsk jogi szempontbl helytll, m orvosi szempontbl korntsem kvnatos: egy alacsony szletsi sly csecsem s a felnttkor kszbn ll serdl kztt drmai klnbsgek llnak fenn;
*

Noha a gyermekkorban fellp betegsgek egy rsze a felnttekben is elfordul, lezajlsuk dinamikja eltr; Szmos genetikai eredet, pl. az anyagcsert rint krkp (enzimopathia), fejldsi rendellenessg kiskorakban manifesztldik s nemegyszer olyan ritka betegsgekrl van sz, amelyek lekzdsre kizrlag .n. rva gygyszer sttusz ksztmnyek alkalmasak (orphan drug = ritkn elfordul USA: < 200 000 beteg az ssznpessgben, EU: < 5 beteg / 10 000 lakos; pl. a Huntington-chorea, myoclonus, amyotrophis laeralsclerosis, Tourette- syndroma s egyes muscularis dystrophik krkpek gygytsra kifejlesztett, szk terjesztsi piaccal rendelkez hatanyag); A gygyszerek sorsa a kiskor szervezetben a parenchyms szervek ontogenesise kapcsn a felnttektl eltr, s a gygyszermellkhatsok, gygyszertoxicits fenyegetbb; A gygyszerek alkalmazsi elirathoz nem h (n. offlabel s unlicensed) rendelse knyszeren ltalnos, s a jelen viszonyok mellett amikor a gygyszerek jelents hnyada nem rendelkezik hivatalos paeditriai felhasznlhatsggal fenyeget gyermekgygyszati problma; A gyermekgygyszati gygyszerfejleszts, a preklinikai s klinikai kiprblsok szertegaz akadlyokkalktsgekkel etikai, szakmai, szervezsi, profit-incentiva versus termkfelelssg stb. , s ezltal korntsem a kvnatos mrtkben zajlanak. 2. A gyermekkor farmakolgija 2.1. Ontogenetikai jellemzk az egyes korcsoportokban A bevezetben emltettk, hogy a kiskorak lettani szempontbl igen heterogn populci, ezrt indokolt

51

A szerkesztsg felkrsre rt tanulmny.

57. vfolyam 2. szm

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

fejldstani korcsoportok elklntse. Az egyik lehetsges ltalnos feloszts, amely figyelembe veszi a farmakokinetikai fejlds, a clearance jelents vltozsnak hatrpontjait [7]: jszlttkor (0 27. nap) csecsem- s kisgyermekkor (28. nap 23. hnap) gyermekkor (2 11. v) serdlkor (12 18. v) 2.1.1. jszlttkor A klinikai gygyszerfejleszts szempontjbl klnsen az retlen jszlttek jelentenek problms csoportot, ugyanis bevonhatsguk klinikai vizsglatokba komoly etikai agglyokat vet fel, s sajtos lettani-krtani viszonyaik nem teszik lehetv, hogy a hatkonysgi tanulmnyok nemcsak a felntteken, hanem akr az idsebb kiskorakon vgzett kutatsok eredmnyeit e korcsoportra fenntartsok nlkl kiterjesszk. Az retlen jszlttek sem tekinthetek egysges populcinak: indokolt a klnbsgttel az alacsony szletsi sly csecsemk kztt aszerint, hogy retlenek avagy pusztn a nvekedsben elmaradottak-e. A koraszltteknl meghatroz a gestatis letkor, kiszmtand tovbb a korriglt szlets utni letkor (rettsgi kor). Jellemzk: Klnleges jszlttkori krkpek elfordulsa: pl. ductus Botalli persistens, IRDS, primer pulmonalis hypertonia; A koraszlttek hajlamosabbak bizonyos krkpekre: pl. enterocolitis necrotisans, retinopathia, haemorrhagia intraventricularis; Az oralis gygyszerhasznosuls bizonytalanabb, nehezebben megjsolhatak a farmakokinetikai viszonyok; A vr-agy gt retlensge folytn a hatanyagok fokozott kzponti idegrendszeri penetrcijra, a kltakar permeabilitsa miatt pedig fokozott transzdermalis xenobiotikum-felszvdsra szmthatunk; A gygyszerek megoszlsi trfogata jelentsen eltrhet az idsebb gyermekkoritl a magas testfelszn-testsly arny, tovbb a folyadk vztereinek s zsrtartalmnak klnbsgei miatt; A fehrjekts elgtelensge, a szabad frakci nvekedse exogn (gygyszer) s endogn (bilirubin) anyagok vonatkozsban; A mj s vese mregtelent funkcijnak retlensge; Elhzd gygyszeradagolsnl a gygyszerek sorst rint folyamatok rse a kezels folyamata kzben indokolhat adagmdostsokat az extrauterin let els heteiben.

2.1.2. Csecsem- s kisgyermekkor Ezt a korosztlyt a gyors nvekeds, az immunrendszer s a kzponti idegrendszer rse jellemzi. A mj- s vesemkds fejldse miatt az 1-2. letvre sok gygyszer mg/kg-ra szmtott clearance rtke meg is haladhatja a vonatkoz felnttkori mutatkat. 2.1.3. Gyermekkor A mj s vese mregtelent folyamatai rettek. A pszichomotoros fejlds elremenetele miatt a kzponti idegrendszerben hat vagy mellkhat gygyszerek adagolsnl klns krltekints indokolt. 2.1.4. Serdlkor A puberts kezdete nagy interindividulis ingadozst mutat, a lenyokban ltalban korbbi kelet, s akr 8-9 ves korban elindulhat a menarche folyamata. A Tannerfle stdiumbeoszts (= a szexulis rettsg rmai szmokkal jellt tfokozat sklja, amely mindkt nemben a fanszrzet elrendezdst-mennyisgt, fiknl a kls nemi szervek scrotum, testisek, penis nvekedst, lenyoknl az eml fejldst rtkeli) a gygyszerek pubertsra gyakorolt hatsnak felmrsben jut fontos szerephez: a szexulhormonok hatst s a kognitv folyamatok fejldst egyarnt kedveztlenl befolysolhatjk a gygyszerek. Egyes krkpek aktivitsa a serdlkor hormonlis hatsaira megvltozhat: pl. asthma bronciale fellngolsa, cukorbetegsgben az inzulinrezisztencia fokozdsa, epilepsis grcsrohamok halmozdsa, migraine slyosbodsa. 2.2. Farmakokinetikai vltozsok A testsly az extrauterin let els t hnapjban hozzvetleg duplzdik, az els letv vgre pedig meghromszorozdik. A testfelszn mintegy 200%-kal n az els letvben. Az energiaforgalom az els letvben hrom-ngyszeresre emelkedik. A ksbbiekben, a gyermekkor folyamn a nvekeds teme lelassul, jabb lendletet a serdlkorban nyer. A fejlds nemlineris jellege a gygyszerek szervezeten belli sorsnak alakulsban is megnyilvnul: tbbnyire a kisdedkorban a legnagyobb a gygyszer clearance. Pldul a diazepam fl-letideje a legrvidebb csecsemkorban, leghosszabb retlen jszlttkben s idskorban a klnbsg nagysgrendje akr htszeres is lehet. [12] 2.2.1. Felszvds 2.2.1.1. Oralis formulcik sorsa Az rett jszlttek szletskori gyomor pH-rtke 6-8 krli, amely az els extrauterin nap folyamn rohamosan cskken pH 1-3 rtkre. retlen jszlttek gyo-

52

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

57. vfolyam 2. szm

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

morsavtermelse ksedelmesen indul be, s akr 3-4 htbe is beletelik, mg rdemi pH-cskkens jelentkezik a gyomor rterben. A testsly-kilogrammra szmtott gyomorsavtermels a felnttkori rtket hozzvetleg a 2. letvben ri el. A relatv hypohydria miatt a szjon t adagolt savlabilis gygyszerek (pl. penicillinszrmazkok) magasabb szrumkoncentrcit rhetnek el. A per os bejuttatott gyenge savak (pl. acetaminophen, phenytoin) relatve bzisos krnyezetben bekvetkez ionizcijuk folytn alacsonyabb koncentrciban jelennek meg a vrramban. A gyomorrls s intestinalis motilits teljes rse 6-8 hnapot ignyel: a lass rls miatt a gyomornylkahrtya huzamosabb ideig rintkezik a gygyszerekkel, amely pl. a digoxin, sulfonamidok s a theophyllin felszvdsnak mrtkt javtja, br a renyhbb blmotilits miatt a gygyszerek felszvdsa idben elhzdbb, gy a tmax rtkek magasabbak. A transzportfolyamatok teljes rettsgvel flves kortl szmolhatunk. A korfgg klnbsgek elidzsben szerepet tulajdontanak mg a splanchnicus vrramls, a blfal metabolizl enzimjei s az efflux transzporterek fejldstani sajtossgainak is. 2.2.1.2. Helyi ksztmnyek A helyileg alkalmazott ksztmnyek felszvdsa a vrramba gyermekekben magasabb fok a felnttkorinl, mert nagyobb a testfelszn-testsly arny, teht arnyban nagyobb a potencilis felszv fellet, a br hidratltabb, kevesebb a subcutan zsrszvet, tovbb vkonyabb az epidermis s a stratum corneum. A 28. gestatis ht eltt szletetteknl klnsen retlen a br barrierfunkcija. A hexachlorophent tartalmaz ferttlentk kerlendek, mert neurotoxikusak, mg a jdtartalm ksztmnyeknl gyakoribb a contact dermatitis, st, tmeneti hypothyreosist is lertak mr. A szteroidos helyi ksztmnyek hasznlata akr magas potencil szteroidot rvid ideig alkalmazva, akr alacsony potencil szteroid elhzdbb (>2 ht) alkalmazsa a hypothalamus-hypophysis-mellkvese tengely szupresszija miatt nem javasolt. 2.2.1.3. Intramuscularis injekcik A gygyszerhasznosuls szempontjbl optimlis, elsknt vlasztand intravns adagolssal szemben az intramuscularis beviteli t inkbb knyszermegoldsnak tekinthet, hiszen kivitelezsnek a fjdalmon tl a cskkent felszvds a legfbb korltja, amelyet az jszltteknl alacsonyabb izom-testtmeg arny, az izmok cskkent vrtramlsa s a renyhbb izompumpa-aktivits idz el. E tnyezket a vzizomzat sr kapillarizltsga ellenslyozhatja, gy pl. cephalosporinoknl javt az intramuscularis t hatkonysgn.

Csecsem- s kisgyermekkorban a combizomzat lateralis rszbe legfeljebb 0,5 ml folykony hatanyag juttathat, gyermekkorban e mennyisg 1 ml-re emelhet, mg a serdlkortl a gluteustjk 3-5 ml volument kpes befogadni. 2.2.1.4. Intrapulmonalis beviteli md Intrapulmonalis adagolsnl magasabb fok szisztms hasznosulsra szmthatunk, rszint a td szerkezetnek fejldstani sajtossgai, rszint a bellegzett gygyszer lenyelsbl fakad fokozott gasztrointesztinlis felszvds miatt. Kortikoszteroidoknl kiemelt jelentsg e szempont, hiszen a vzrendszer fejldsre kedveztlen hatsak. 2.2.1.5. Rectalis formulcik sorsa A rectalis gygyszeradagols idsebb kor csecsemknl s gyermekkorban rtkes beviteli t, az intravns adagols kivltsra is alkalmas, ha nem ll rendelkezsre i.v. gygyszerformulci vagy az oralis adagols nem clszer pl. perioperatve, nasogastricus szvsnl, jelentsen meglassult vagy ppen ellenkezleg , felgyorsult blmotilits, hnys esetn. Fenntart kezelsre a kpokbl trtn lass s folyamatos hatanyag-felszabaduls idelis helyzetet teremt. A rectumbl a felszvds lipidoldkony s nem-ionizlt hatanyag esetn passzv diffzival trtnik, a vgbl kzps s distalis harmadban a portalis keringst kikerlve kzvetlenl a vena cava inferiorba torkoll vena rectalis media s inferior elltsi terletnek megfelelen pedig a first pass metabolizmustl is menteslnek az ilyen mdon szervezetbe juttatott farmakonok. 2.2.1.6. Intraossealis alkalmazs Korai gyermekkorban a hossz csves csontok kregllomnya kplkenyebb, a csontvelbe hatol tt knnyen befogadja. Az els 5 letvben a velrt gazdag rellts, zsrllomnyban szegny vrs csontvel tlti ki, amely alkalmas a hatanyagok igen gyors tem az intravns alkalmazssal sszemrhet idviszonyokkal trtn szisztms keringsbe szlltsra. Kisiskols gyermekeknl a srga csontvel mg mindig vlaszthat beviteli md, amennyiben a vnabiztosts akadlyba tkzik. Az intraossealis adagols clszer helye a tibia proximalis rsznek mells felszne, a femur distalis vge, a bel- s klboka, valamint a medencecsont. A sternum a szv s a nagyerek veszlyes kzelsge miatt kerlend. Intraossealisan minden olyan folykony halmazllapot gygyszer vagy vrksztmny bejuttathat, amely intravnsan alkalmazhat, belertve hypertonis ozmolarits, bzikus vegyhats vagy presszorhats anyagokat.

53

57. vfolyam 2. szm

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

54

2.2.2. Megoszls 2.2.2.1. A szervezet folyadktereinek vltozsa A test vzterei kzl az sszvztr 80-85%-rl 7075%-ra cskken, az extracellularis folyadk 35-45%-rl 25-30%-ra cskken az els letvben, mikzben az intracellularis folyadktr kiss n. A felnttekre jellemz rtkeit (rendre: 55-60%, 20%, 40%) az emltett hrom vztr a gyermekkor folyamn ri el. [5] E vltozsok a ntrium s a vz renalis feldolgozsnak fejldsvel, tovbb a perspiratio sensibilis s insensibilis cskkensvel llnak prhuzamban. A testsly elssorban vzveszts miatt a szlets utn cskken, mlypontjt az els ht vgn ri el, majd a szrazanyagtartalom s a zsrszvet felszaporodsval emelkedik. Szmos hidrofil gygyszer ltszlagos megoszlsi trfogata (Vd) n, ezrt testsly-kilogrammra szmtva magasabb gygyszeradagok szksgesek a terpis szintet elr koncentrciviszonyok kialaktshoz. Az extracorporalis membrnoxigenizci (ECMO) a keringetett vrtrfogat emelkedse rvn ugyancsak a Vd emelkedsnek irnyban hat. 2.2.2.2. A test zsrtartalmnak alakulsa A test zsrtartalma a gyermekkorban az letkor elrehaladsval n: ez egyfell a test vztartalmnak cskkensvel jr arnyvltozsnak, kiszradsnak tudhat be, msfell a zsrszvet felszaporodsnak. retlen jszlttek zsrtartalma mindssze 1-2%, rett jszltteknl 10-15%, majd az els letv folyamn 20-25%-ra n a zsr tmegarnya. [5] Noha az letkor hatsa a lipofil gygyszerek Vdrtkre nem ltalnosthat [20], jszlttkorban az ersen lipofil anyagok, pl. benzodiazepinek megoszlsi trfogata alacsonyabb. 2.2.2.3. A fejlds hatsa a plazmafehrjkre Az albumin affinitsa savi vegyhats gygyszerek tekintetben jszlttkorban alacsonyabb, a ktsi kpessg felnttekre jellemz szintjt az els letv sorn ri el, mg az affinits az endogn szubsztrt bilirubinra flves korra normalizldik. Az alfa-1 savi glycoprotein szintje ugyancsak alacsonyabb jszlttekben. A szabad gygyszerfrakci magasabb az albbi hatanyagokra jszlttkorban, mint ksbb: ampicillin, diazepam, digoxin, lidocain, morphin, nafcillin, phenytoin, propranolol, szaliciltok s theophyllin. [5,12] A plazma korltozott fehrjektse endogn szubsztrtokat is rint, gy a bilirubin s a gygyszerek vetlkednek a ktsrt. Magas fokban fehrjhez kttt anyagoknl ez a vetlkeds mg szembetnbb: a szulfonamidok az extrauterin let els hnapjban ezrt feltt-

lenl kerlendek, s legkorbban 3-6 hnapos korban merlhet fel alkalmazsuk. Hasonl a tilalmi helyzet ceftriaxon jszlttkori adagolsnl is. 2.2.3. Metabolizmus 2.2.3.1. Fzis I reakcik A mj mrete, vrtramlsa az letkorral n, ahogyan metabolikus enzimkapacitsa is. Szmos anyagcseret retlen szletskor, amely metabolikus kerlutakat (shunt) vagy toxikus metabolitok felszaporodst eredmnyezheti. A cytochrom P-450 enzimrendszer tagjainak ontogenesise megjelensk illetve aktivitsuk alakulsa izoenzim-specifikus, s igen jelents interindividulis variabilitst mutat. ltalnosan megfogalmazhat, hogy az enzimkapacits szletskor korltos, de a szlets utn az oxidci-redukci-hidroxilcihidrolzis folyamataival fmjelzett fzis I metabolizmus ltvnyosan fejldik s a gyermekkorban nem egy izoenzim aktivitsa meghaladja a felnttkori szintet. 2.2.3.1.1. CYP1A2 A CYP1 alosztly elsdleges izoenzimje a mjban. Az ontogenesis sorn jelents vltozson megy keresztl, s aktivitsnak eltrse a klnfle szubsztrtokra akr a szzszoros mrtket is elrheti. Modellszubsztrtjai a metilxantinok: koffein, theophyllin. A theophyllin metabolizmusa az els letv folyamn lnyegben linerisan fokozdik, a clearance a kisgyermekkorban tartsan meghaladja a felntt rtkeket, majd a puberts folyamn a felntt szintre mrskldik. Gyermekkorban ezrt testsly kg-ra szmtva nagyobb theophyllin-adagok szksgesek, gyakoribb alkalmazsi renddel. A theophyllin helyes adagjnak megvlasztsa azrt is nehzkes, mert a fzis II metilcis reakciton egy rsze koffeinn alakul t, amely a theophyllinnl hosszabb felezsi idvel rendelkezik, s elszeretettel kumulldik a szervezetben. 2.2.3.1.2. CYP2C9, CYP2C19 A phenytoin biotranszformcijrt felels izoenzimek aktivitsa az els 1-2 letht folyamn drmai emelkedsen megy keresztl, amelynek eredmnyekppen a phenytoin clearance jelentsen felgyorsul, elimincis felezsi ideje 75 rrl 8 rra cskken. 2.2.3.1.3. CYP2D6 A CYP2D6 izoenzimmel vgzett vizsglatok tansga szerint aktivitsa a felnttekre jellemz rtkeket flves korig ri el. 3-10 ves korban fellmlja a felnttkori aktivitst, majd a puberts folyamn megtrtnik felntt szintre trtn belltdsa. Szubsztrtjai pl. az amiodaron, codein, dextromethorphan, metoprolol, mexilitin, propranolol.

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

57. vfolyam 2. szm

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

2.2.3.1.4. CYP2E1 A CYP2E1 expresszija mr a magzati letben elkezddik, aktivitsa pedig az els letv vgre elri a felnttkori szintet. Farmakolgiai szubsztrtjai pl. az acetaminophen, halothan s a chlorzoxazon. 2.2.3.1.5. CYP3A4 A magzati letben a dehydroepiandrosteron teratogn hatsaitl vdelmet nyjt CYP3A7 izoenzim expresszija, amely a magzatban az ssz-CYP3 enzimtartalom kzel egyharmadt alkotja, szletskor minimlisra cskken, vagy akr el is tnik a szervezetbl, tadva a helyt a CYP3A4-nek s CYP3A5-nek. A CYP3A4 izoenzim aktivitsa mr a magzati korban is jelents interindividulis variabilitst mutat, a felntttkori szint 30-75%-t. A mj CYP3A4 izoenzim tartalma mg az aktivitsnl is vltozkonyabb: a szemlyek kzti eltrs akr tzszeres is lehet. Szlets utn aktivitsa gyorsan emelkedik, s ltalban a 2. hnap vgre mr a felntt szintet ri el. [5] Ms forrsok szerint viszont a CYP3A4-aktivits a magzati peridusban szinte mrhetetlen, s az els letv folyamn mindssze a felnttkori 50%-t ri el. [11] A midazolam s a carbamazepin a CYP3A4 szubsztrtjai, gy az els extrauterin negyedv sorn testsly kg-ra szmtott adagjuknak kvetnie kell e fejldstani vltozsokat. 2.2.3.1.6. Alkohol dehidrogenz Az alkohol dehidrogenz teljes kifejldsre hozzvetleg az 5. letvben szmthatunk. A benzilalkohol szubsztrt e fejletlen elimincis t miatt a fiatal szervezetben felhalmozdik, s a gasping syndroma krkpet okozhatja, amely metabolikus acidzissal, lgzsi elgtelensggel, keringssszeomlssal, agykamrai vrzssel s potencilisan halllal jr. 2.2.3.2. Fzis II reakcik A fzis II reakciutak kz sorolhatak pl. a glukuronidci, szulfatci, metilci, acetilci s a glutation-/glicinkonjugcis folyamatok. A magzati letben a glukuronil-transzferz enzim aktivitsa a felnttkori 0-25%-a s kb. 3 ves korra ri el a felnttkori szintet. Jellegzetes szubsztrtja a chloramphenicol csecsemkben alkalmazsa tilos, mert a cyanosissal, hnyssal, hasfeszlssel, kerings-lgzssszeomlssal s hallos vgkimenetellel jellemzett szrke bbi (gray baby) syndroma alakulhat ki. Az acetaminophen szokvnyos krlmnyek kztt, felnttkorban ugyancsak glukuronidci rvn bomlik le, azonban metabolizmusa jszlttekben mentvknt rszint a fejlettebb szulfatcis tra tereldik, shuntldik. Az acetilci ugyancsak

alacsony aktivits szletskor, ezrt a gyors vagy lass acetiltor fenotpus is csak ksbb, egy-msfl ves korban llapthat meg biztonsggal. 2.2.4. Kivlaszts A vesn keresztl trtn kivlasztds mindhrom funkcija glomerulris filtrci, tubulris szekrci, tubulris reabszorpci szletskor mg retlenek. Pldul a GFR koraszlttekben mindssze 5-10 ml/min/m2, rett jszlttben 10-15 ml/min/m2. Az els 1-2 letht folyamn a vesefunkci gyorsan javul (a GFR megktszerezdik) s dzismdostst ignyel renlis elimincij gygyszereknl, br a glomerularis funkci teljes kirshez legalbb fl-egy v szksges. A proximlis tubulusfunkci az extrauterin let msodik flvben tekinthet teljes rtknek [5], ms forrsok a 2-3. letvet jellik meg [12] eltte a korltozott tubulris szekrci a digoxin, furosemid s thiazid diuretikumok, cephalosporinok s penicillinszrmazkok tvozst rinti. A vesefunkci korfgg vltozsainak figyelmen kvl hagysa toxikus vrszinteket eredmnyezhet a dnten vesn keresztl rl gygyszerek adsnl, pl. aminoglikozidok, famotidin. A Cockroft-Gault-, vagy a Jelliffe-kplet kevsb megbzhatak a kreatinin clearance becslsben gyermekgygyszati populcin inkbb Traub-Johnson vagy Schwartz mdszere a mrvad: Traub-Johnson formula [Am J Hosp Pharm 1980, 37:195], 1-16 ves gyermekeken hasznlatos: CLkreatinin = 0,28 x testmagassg[cm] x testfelszn[m2] / szrum kreatinin[mg/dl], ahol testfelszn = ngyzetgyk (testmagassg[cm] x testsly[kg] / 3600) Schwartz kplete [Ped Clinics of America, 1987: 34:571], letkori tartomny 0-17 v: CLkreatinin = k x testmagassg[cm] / szrum kreatinin [mg/dl], ahol a 'k' letkori egytthat az albbi rtkeket nyerheti: - <1 ves alacsony szletsi sly jszlttek: 0,33 - <1 ves rett jszlttek: 0,45 - 1-12 ves gyermekek s serdl lnyok: 0,55 - serdl fik: 0,7 2.3. Farmakodinamikai vltozsok A gygyszervlaszt rdemileg befolysolhatja a kezelt beteg letkora akr receptorilis szinten pl. warfarin: fokozott anticoagulns hats gyermekekben, cyclosporin: fokozott immunsupressiv hats gyermekekben); akr plazmaszint-gygyszerhats szintjn pl. midazolam: fokozott sedatio jszltteknl. Az letkor tovbb rnyalhatja a farmakogenetikai tnyezk szerept, mint

55

57. vfolyam 2. szm

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

pl. a bta-2 adrenoceptor polimorfizmus s a bta-2 agonistk okozta tachyphylaxia vagy a valprotsav okozta mjtoxicits esetben. 2.4. Gygyszerbiztonsg, nemkvnatos gygyszerhatsok A gygyszermellkhatsok jelentkezse, egy adott gygyszer biztonsgai profilja ppen a metabolikuselimincis utak rsi folyamata rvn vlhat letkorfggv: A thalidomid csak a vgtagok kifejldsnek peridusban okoz phocomelit; A tetracyclinek csak a zomncfejlds szakaszban okoznak fogelsznezdst; A chloramphenicol a beszklt clearancebl addan a gray baby syndromt kizrlag jszlttekben okozza; A valprotsav mjtoxicitsa tanulsi zavarral kzd, tbbes antiepileptikumokkal gygyszerelt kisgyermekekre jellemz; Msrszt, rett jszlttek egyes esetekben kevsb rzkenyek bizonyos gygyszermellkhatsokra, mint idsebb korak: pl. az aminoglycosidok ltal okozott nephrotoxicits tern. [7] A gyermekgygyszati farmakoterpia leggyakoribb hibalehetsgt a gygyszeradagok szmtsa alkotja. Az adagolsnak ugyanis a felnttkorinl jval szemlyreszabottabbnak szksges lennie: az optimlis dzis, az adagolsi rend vagy a formulci megvlasztsa akr esetrl esetre, betegrl betegre vltozhat. A gygyszeradag megvlasztsnl egyarnt figyelembe kell vennnk az letkort, testslyt, tesfelsznt s a klinikai llapotot. Felmrsek szerint a krhzban kezelt gyermekek kb. 10%-nl fordul el nemkvnatos gygyszerhats, s az sszes krhzi felvtel akr 5%-nak indoka mellkhats. Drmai adat, hogy a krhzi kezelst ignyl mellkhatsok kzel 40%-a fatlis kimenetel vagy letveszlyes reakci. [20] A gygyszermellkhatsok jelents hnyadra sporadikus bejelentssel derl fny alkalmasint esetsor-elemzs rvn, m roppant kevs a prospektv (kohorsz vagy eset-kontroll) vizsglat. A retrospektv jelleg epidemiolgiai elemzsek nem kifejezetten alkalmasak idszer biztonsgi adatok kinyersre. A folyamatos farmakovigilancia a gyermekgygyszatban teht mg imperatvabb, mint a felntt populcikban, s kzvetlen haszna immr tbb esetben megmutatkozott, pl. a valprotsav mellzse 3 ves letkor alatt, a grcsrohamban szenved kisgyermekek lgzsdepresszija diazepam adst kveten, vagy az acetilszalicilsav-kivltotta Reye-syndroma felismerse rvn.

3. A kiskorak farmakoterpijnak kihvsai 3.1. Nem jvhagyott (off-label s unlicensed) gygyszerrendels A klinikai gyakorlat szmra fjdalmasan hinyoznak a szigor, megfelel szm rsztvevvel lebonyoltott prospektv vizsglatok: a gyermekgygyszati adagok becslsre szolgl tanulmnyokat ugyanis nemegyszer tl kis elemszmon, nem reprezentatv populcin (letkor, krstdium) folytattk le, szmos esetben pedig eredenden hinyoznak. A kreatv nem jvhagyott gygyszerels trhdtsa ezrt egyre inkbb knyszer hagyomnny, mintsem kivtell vlik a gyermekgygyszati praxisban: a nem jvhagyott gygyszerrendels az eurpai paeditriai osztlyokon 23-62%, a jrbetegelltsban 11-49%, a neonatolgiai intenzv centrumokban pedig akr 55-80%. [1] [2] A nem jvhagyott gygyszerrendels tpusai: Nem trzsknyvezett (unlicensed) gygyszerrendels; Trzsknyvezett ksztmnyek mdostsa gygyszertr ltal, pl. magistralis ksztmny kialaktsa trzsknyvezett alapanyagokbl; Specilis formulcik alkalmazsa, trzsknyvezett ksztmnyek mdostsval, gyrt ltal; Alkalmazsi elirattl eltr (off-label) alkalmazs, az albbiak tekintetben: - korcsoport - adag - beviteli md - indikci. A leggyakoribb rendelt gygyszerosztlyok: antibiotikumok, brlgytk-brvd topicumok, corticosteroid topicumok, fjdalomcsillaptk, hrgtgtk, fl-orr-ggszeti s szemszeti ksztmnyek. A szisztms antimikrobs szerek az sszes nem jvhagyott rendelsek kzel harmadt tettk ki egy felmrs szerint. [14] Hollandiai adatok kimutattk, hogy az 1970-es vekben trzsknyvezett gygyszerek hromnegyede nem rendelkezik hivatalos gyermekgygyszati alkalmazsi terlettel. A nem trzsknyvezett gygyszeralkalmazs a 0-1 ves korcsoportban, mg az elirattl eltr adagols a 12-16 ves korcsoportban bizonyult a legmagasabbnak. [21] 3.2. Gyermekgygyszati formulcik Az alkalmilag magisztrlis technikkkal felntt gygyszerekbl, komponensekbl ksztett gyermekgygyszati formulls elveiben nem egysgestett

56

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

57. vfolyam 2. szm

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

megkzelts. gy tnik, hogy a gygyszertrakban ksztett folyadkok s tablettk hromnegyednek akad trzsknyvezett alternatvja valamely msik orszgban. [20] Ezen ksztmnyek importlsa biztonsgosabb vlaszts lenne, mbr az orszgok kztti gygyszerhordozhatsg adminisztratv vonatkozsai korntsem trivilisak. A rgtnztt formulcik kialaktsnak mdjai az albbiak: Injekcis ksztmnyek oralis alkalmazsa; Tablettk sszetrse, capsulk megbontsa s Az gy nyert por oralis folyadkk formullsa, vagy jracsomagolsa ostyban, esetleg kapszulaknt; Tablettk felezse, negyedelse; Felnttek szmra ksztett oldatok hgtsa; Meghatrozott koncentrcij oldat ksztse tablettkbl s beadsuk oralis fecskendvel stb. A gyermekgygyszati gygyszerksztmnyek tervezsnl s ellltsnl az albbi szempontok alapvetek: Folykony halmazllapot ksztmnynl az oldhatsg; A ksztmny stabilitsa; ze; Ellltsnak technikai / idignye. 3.2.1. Oldkonysg A hat vesnl kisebb gyermekek tablettanyelsi kpessgei igen korltozottak: szmukra szinte kizrlag folykony formban adagolhatak csak a gygyszerek. Szirup: vzoldkony hatanyagok bevitelre a legalkalmasabb gygyszerforma, ltalban cukoralap vizes oldat. Elixr: vzben rszlegesen oldd anyagok bevitelre szolgl vizes-alkoholos elegy; alacsony alkoholtartalomrl beszlnk 8-10% arnynl, mg az alkoholban gazdag elixrek akr 75%-ban is tartalmazhatnak alkoholt pl. a terpnhidrt 42%-os alkoholos oldat, a prednisolon vagy dexamethason elixrek 30%-osak. (Magyarorszgon ilyen ksztmnyek nincsenek forgalomban.) Szuszpenzi: vzben oldhatatlan anyagok formullsa, lehetleg minl egyenletesebben diszpergldjanak a folyadkban a rszecskk. 3.2.2. Stabilits A magisztrlis ksztmnyeknl a stabilits alapvet jellemz. Pldul az acetilszalicilsav vzzel igen instabil elegyet alkot, mert gyorsan hidrolizl. Megoldst jelenthet ha az ASA-t alkohol, propilnglikol s glicerin

vehiculumban szuszpendljuk. gy a ksztmny eltarthatsga jelentsen javul, s nyolc ht alatt mindssze 9%-a esik hidrolzis ldozatul. [5] 3.2.3. zhats Gyermekeknl a formulcik zt tfokozat hedonikus skln (=arckifejezs a szer bevtelekor) rtkelhetjk. Az zhats sszetevi: kezdeti z, a lenyelst kvet utz, aroma s textra. Meglep, hogy a kereskedelmi forgalomba kerlt gygyszerek zt tbbnyire nem gyermekek bevonsval, hanem felnttekkel vizsgltk. [15] A keser z csokoldval, kvaromval vagy desgykrrel semlegesthet. A ss ksztmnyek fahjjal, karamellel vagy mogyorvajjal zesthetek, mg a savany z elfedsre a citrusaroma a legmegfelelbb. 3.2.4. Elllthatsg A magisztrlis ksztmnyek elllthatsgt korltozhatja a receptra szerinti bonyolult, munkaignyes elksztsi md. A munkaignyessg termszetesen nem nll ismrv, hanem az elllt gygyszertr leterheltsgnek is fggvnye (forgalom, munkaerforrsok stb.). 3.3. A beteg egyttmkdse A gyermekek egyttmkdsi hajlama ltalban 2582% [20], a csecsemk mg ennl is kedveztlenebb a compliance azonban nagymrtkben fgg a szlk hozzllstl. A problma oralis adagolst illeten nemegyszer a kellemetlen z ksztmnyek elutastsban rejlik, parenteralis bevitelnl pedig az injekcizs okozta fjdalom trsben. Serdlkorban az nllsg kivvsnak rszeknt jelentkezhet a kezels elutastsa. A krkp slyossga nmagban nem javtja a compliance-et, ahogyan nem tnik meghatroznak a nem vagy a szocilis-gazdasgi helyzet sem. A hosszabb ideig elhzd, bonyolult adagolsi rendek rontjk az egyttmkdsi kszsget, ezrt a napi 3-4-szeri alkalmazssal szemben elnyben rszestendek a napi 1-2szeri rezsimek. 3.4. Gygyszeradagols A paeditriai gygyszerels Achilles-sarka a kis betegnek sznt dzis kialaktsa. Az emberi nvekeds nem lineris folyamat, a szervezet sszettelben s a szervek funkciiban jelentkez korfgg vltozsok korntsem haladnak prhuzamosan. Az optimlis dzis kiszmtsra korbban hasznlatos kpleteket (Young-szably, Clark testsly-alap kplete stb.) a normalizlt testslyvagy testfelszn-alap szmts vltotta ki. A testfelsznhez illeszked mg/m2 dzisszmts elvi rtelemben megalapozottabb, mint a mg/kg -alap, a testfelszn

57

57. vfolyam 2. szm

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

58

rutinszer kiszmtsa azonban hibktl terhes lehet ezrt sokszor folyamodunk a pongyolbb testslyalap adagolshoz. A testfelsznen alapul dzisszmts msfell elkerlhetetlen szk therapis indexszel rendelkez ksztmnyeknl, mint pldul a cytostaticumok esetben. A gyermekgygyszatban hasznlatos gygyszerek nemegyszer csak szilrd halmazllapotban tablettaknt, kapszulaknt , a felnttnek sznt adagban hozzfrhetek, gy adagolsuk, felosztsuk nehzkes. Kedvezbb teht folykony halmazllapotra alaktani e gygyszereket. A szjon t alkalmazott folyadkok kimrsre szmos eszkz hasznlhat: a legtrivilisabb adagol a hztartsi kanl, mg specilis kialakts eszkz pl. a henger alak kanl, oralis fecskend, oralis cseppent, vagy a sklzott gygyszercssze. Kzlk a legclszerbben kezelhet az oralis fecskend, s kltsghatkonysga is kedvez. A hztartsi mreszkzk, klnfle kanalak azrt nem tekinthetek megbzhat adagoleszkznek, mert rtartalmuk bizonytalan, s pl. a teskanalak akr 2-10 (!) milliliteresek is lehetnek: az egy teskanlnyi adagolsi egysg teht akr tszrs hatanyagtartalom-ingadozst is jelenthet. 3.5. Klinikai gygyszerfejleszts gyermekekben 3.5.1. Kiskorak rszvtele klinikai farmakolgiai vizsglatokban A kiskorak per definitionem n. vulnerbilis, azaz srlkeny betegcsoportot alkotnak, gy nkntes beleegyezsk a klinikai vizsglatba etikailag agglyos: jogi kpviseljk a szl vagy gym beleegyezse jelenti az alapvetst. A kiskor potencilis rsztvev szerepe a tjkoztats-beleegyezs folyamatban letkorfgg: a hetes szably szerint a 0-7 ves korcsoportban a gyermek egyetrtsnek szksgessge vitathat. A 7-14 veseknl mr relis elvrs az egyetrtsk rtkelse, figyelembevtele. A 14 vesnl idsebb kiskorak felfogkpessge lnyegben rettnek tekinthet, gy vlemnyalkotsuk a rszvtelrl meghatroz. [5] A kiskorak bevonsval vgzett klinikai kutatsok msik gtjul a vizsglati populci ltszma ll: igen nehz megfelel ltszmot biztostani, amely kikszbln a msodik faj statisztikai hibt (=a kt vizsglati populci szignifiknsan klnbzik egymstl, de a vizsglat e klnbsget nem tudja igazolni). 3.5.2. A gyermekgygyszati fejlesztsi programokrl Egy gyermekgygyszati fejlesztsi program beindtsnl szmos szempont kerl mrlegelsre: A kezelend betegsg elfordulsi gyakorisga a paeditriai populci krben;

A kezelend betegsg slyossga; Alternatv kezelsi formk elrhetsge s megfelelsge az adott betegsgben, klns tekintettel az alternatv gygyszer(ek) biztonsgi s hatkonysgi profiljra kiskorakban; A fejleszts eltt ll vegylet teljesen egyedi szerkezet-e vagy mr ltez gygyszerosztly jabb mdosulata; A hatanyag kizrlagosan gyermekgygyszati indikcis krrel rendelkezik-e; a kezelend populci letkori tartomnynak meghatrozsa; A lehetsges gygyszerformulcik krnek meghatrozsa. [7] A praedominnsan gyermekeket rint megbetegedseknl a kezdeti biztonsgi s tolerabilitsi adatok szrmazhatnak felnttektl, de pl. IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome), egyes genetikai anyagcsererendellenessgek vonatkozsban amely llapotok felnttkorra nemigen kpezhetek le, az esetben a teljes fejlesztsi program gyermekek bevonsval trtnik. Gyermekeket s felntteket egyarnt rint slyos, letveszlyes llapotok gygytsra sznt ksztmnyek fejlesztse mr korai fzistl gyermek populci bevonsval zajlik. A felnttekkel azonos lefolys betegsgeknl, ha a farmakokinetikai viszonyok a felntt s gyermek korosztlyokban azonosak, a felnttkori adatok extrapolcija elfogadhat, esetleg a lineris farmakokinetika megerstsre egyszeri adagolssal paeditriai vizsglat szervezhet. Ha a farmakokinetikai viszonyok eltrek, kombinlt vgpont farmakokinetikai-farmakodinamikai vizsglatok jnnek szba beteg kiskorakon. Nemlineris kinetikj vegyleteknl egyenslyi llapotban (steady state) szksges gyermekpopulcin kinetikai vizsglat. A helyi ksztmnyeknl helyi tolerancia s farmakodinamikai vizsglatok javasoltak gyermekeken. A biolgiai egyenrtksg vizsglata tpusos esetben felnttek bevonsval zajlik. A hatkonysgi vizsglatoknl felmerl a klnbz korcsoportok, klnbz fejldstani rettsget mutat kiskorak szmra eltr vgpontok kifejlesztse s validlsa. [7] A dzistitrci cljra szolgl vizsglatok klnbz korcsoport kiskorakban trtnjk. A gyermekgygyszati farmakokinetikai vizsglatok ltalban beteg gyermekek bevonsval zajlanak, amely ugyan nagyobb interindividulis szrssal jr, de a nyert adatok rtkesebbek a klinikai gyakorlat szmra. A vizsglat okozta lelki-fizikai terhels cskkentse rdekben gyermekgygyszati vizsglatokban gyakor-

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

57. vfolyam 2. szm

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

lott, empathikus szemlyzet hajtsa vgre kutatst, a vizsglhelyen a rsztvevk korosztlynak megfelel jtszszoba kialaktsa szksges, branlt helyezznk fel az egyedi vnaszrsok helyett, javasolt a biztonsgi s farmakokinetikai mintavtelek egy lsben trtn elvgzse s a lehet legrzkenyebb analitikai mdszer alkalmazsa, a mintavteli mennyisg minimalizlsa cljbl. 3.5.3. A gygyszerfejlesztk ktelmei s kedvezmnyei A gyermekgygyszati klinikai gygyszerfejleszts serkentst az EU vonatkoz jogszably ktelezettsgek s eljogok rendszervel tervezi elrni [19]: Ennek szablyozsra az Eurpa Parlament s Tancs j rendeletet alkotott, amelyik ez v janur 26-n lpett hatlyba. A rendelet rszletesebb ismertetst lsd dr. Borvendg Jnos: Gyermekek gygyszeres kezelsnek hinyossgai, ezek okai, az Eurpa Tancs s Parlament intzkedsei a problmk orvoslsra cm, a Gygyszereink e szmban megjelen kzlemnyt. Az Egyeslt llamok jogrendszere mr vek ta tartalmaz az eurpaihoz hasonl ktelmi s kedvezmnyi elemeket, gy a szablyozs hatsrl tbb-kevsb mr kpet alkothatunk. Sajnlatos, m korntsem meglep mdon a licensz meghosszabbtsok kzel fele az sszes gygyszerforgalom 2%-t ad cscsgygyszereknl kvetkezett be teht nem felttlenl azoknl a hatanyagoknl, amelyekre leginkbb szksge lenne a kiskor betegeknek, hanem amelyek felnttkori vltozata a legnagyobb hozadkot eredmnyezi forgalmazjnak. Az FDA becslse szerint a szabadalmi vdettsg kiterjesztse az eljvend hsz vben mintegy 100 gygyszert rinthet, s sszesen 30 millird USD bevtelt jelenthet a gygyszeriparnak. A gyermekgygyszati klinikai vizsglatok viszonylag alacsonyabb kltsgeinek ismeretben hangoznak el teht olyan vlemnyek, miszerint a fogyasztk kiemelt tarifval fizetik meg a gygyszeriparnak a gyermekgygyszati gygyszerfejlesztst. [13] 4. sszegzs A gyermek nem ms, mint apr termet felntt klasszikus, tves hiedelme noha immr szertefoszlban van, a gyermekgygyszat farmakoterpis szempontbl mg mindig mostoha korszakt li. Egy etikai s lettani szempontbl egyarnt srlkeny, fejldstanilag gy a gygyszerek szervezeten belli sorst illeten is inhomogn populcit, a kiskorakat igyekszik gygytani, nemegyszer knyszeren kilpve az ltala hasznlt gygyszerek alkalmazsi eliratnak szakmai s jogi vdettsget nyjt kereteibl. Fl pillants az egyik oldalra: a gygyult kis beteg hls, felszabadult mosolya,

jltbe simult arcvonsai. A msik oldalpillantssal pedig flvillan a nem jvhagyott gygyszeralkalmazs kapcsn felmerl jogi retorzi rmkpe. Az intzmnyes keretek a ktsgek eloszlatsra, a trvnyen kvli llapot felszmolsra rvidesen adottak lesznek: az EU felfigyelt a npessgnek egytdt rint ldatlan helyzetre, s a gyermekgygyszati gygyszerfejleszts serkentsre mind a jogalkots, mind a jvbeni forrsbiztosts tern fellp. Az eurpai gyermekgygyszati piac a krvonalazott incentvk nyomn gy tnik, izgalmass vlik a gygyszeripar rszre, s ezt minden szerepl lelkesen dvzlheti: a kiskor betegek, szeretteik-csaldjuk, a kezelorvos, a gygyszerhatsg, a jogalkalmaz, s nem utolssorban a gygyszeripar. ...Taln csak a gyermekorvos-perekre szakosodott jogszoknak biggyedhet grimaszba arcuk. Nos, csak biggyedjen vagy vltsanak trfelet. Irodalomjegyzk
1. Bonati M, Pandolfini C: Is it time for a European formulary of paediatric medicines? Arch Dis Child 2004;89:890-891 2. Choonara I, Conroy S: Unlicensed and off-label drug use in children: implications for safety. Drug Saf. 2002;25(1):1-5 3. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P et al: Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. BMJ Vol. 320, 8 Jan 2000, 79-82 4. Conroy S, McIntyre J, Choonara I: Unlicensed and off label drug use in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F142-F145 F142 5. Hoff DS, Jensen PD: Pediatric Pharmacotherapy Pharmacotherapy Self-Assessment Program, 4th Edition. American College of Clinical Pharmacology, 2001. 6. Paediatric medicines: proposed EU Regulation (20th report of session 2005/06, HL paper 101. Report, 2 February 2006. 7. ICH: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population, Topic E 11, Step 5: Note For Guidance On Clinical Investigation Of Medicinal Products In The Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99) 8. Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M: Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J Clin Pharmacol, 52, 77-83 9. Johnsrud EK et al: Human Hepatic CYP2E1 Expression during Development. Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, September 3, 2003 10. Kearns GL et al: Medical biology: developmental pharmacology. New Engl. J. Med. 2003 349:1157 11. Koukouritaki SB et al: Human Hepatic Flavin-Containing Monooxygenases 1 (FMO1) and 3 (FMO3) Developmental Expression. Pediatric Research 2002, 51:236-243

59

57. vfolyam 2. szm

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

A gyermekkor klinikai farmakolgiai vonatkozsai

60

12. McCarver DG: Applicability of the Principles of Developmental Pharmacology to the Study of Environmental Toxicants. Pediatrics Vol. 113 No. 4 April 2004, pp. 969-972 13. McClay N: 'Better medicines for children' Which is the right way forward for Europe? Journal of Generic Medicines.Vol. 1. No 4. 305-312. July 2004 14. McIntyre J, Conroy S, Avery A, Corns H, Choonara I: Unlicensed and off label prescribing of drugs in general practice. Arch Dis Child 2000;83:498-501 498 15. Nahata MC: Lack of Pediatric Drug Formulations. Pediatrics Vol. 104 No. 3 Supplement September 1999, pp. 607-609 16. National Institute of Child Health and Human Development, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Neurological Disorders and Stroke: Developmental pharmacology. RFA: HD-00-001. January 5, 2000. 17. Nunn AJ: Making medicines that children can take. Arch. Dis. Child. 2003, 88: 369-371 18. O'Donnell P : Pediatric Trials: A New Approach Is Born. Applied Clinical Trials, Nov 1, 2004 19. Proposal for a REGULATION OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004, Brussels, 29.9.2004, COM(2004) 599 final, 2004/0217 (COD) 20. Royal College of Paediatrics and Child Health: Safer and Better Medicines for Children Developing the Clinical and Research Base of Paediatric Pharmacology in the United Kingdom, May 2004 21. Schirm E, Tobi H, de Jong-van den Berg LTW: Risk Factors for Unlicensed and Off-Label Drug Use in Children Outside the Hospital. Pediatrics 2003;111;291-295 22. Szab I: Klinikai farmakolgia, in: Gyermekgygyszati farmakoterpia (ed. Gyurkovits K, Fekete F). B+V Kiad, 2006 23. Stephenson T: Medicines for children the last century and the next. Arch Dis Child 2001;85:177-179 24. Turner S, Longworth S, Nunn AJ, Choonara I: Unlicensed and off label drug use in paediatric wards: prospective study. BMJ 1998;316;343-345

Ildik Szab, Gza Lakner, Bla Gachlyi: Aspects of childhood in the clinical pharmacology A notable ratio of the total population appears as minors, aged 0-18 years: according to EU15 data, 22%, approximately 84 million capita, and with the expansion of EU from 2004, in the EU25 more than 100 million persons. Several demographical, physiological, pharmacological and clinical points should be considered when dealing with this special, under-age population this review intends to expand these topics:

They account for a considerable part of the population in

developed countries, and in the developing afro-asian continents their impact on the geometry of age pyramid is even more profound;

Minors form a very heterogenous group in regard to physiological, pathological yet pharmacological attributes, thus application of the term 'minors' collectively for this enormously wide age range might well be justified in a legal context but such a homologisation is far from recommended in the medical setting;

Numerous diseases with a typical onset in the adulthood

manifest with different course, different dynamics in minors;

Several birth defects (e.g. enzymopathies) manifest exclusively in minors and in some cases these pathologies require administration of "orphan" drugs chemical entities developed for curing rare diseases, for a "niche" market;

The fate of drugs in the body of an under-age is different from

adults due to the ontogenesis of parenchymatous organs, while drug toxicity and drug interactions expose more danger in children;

'Off-label' and 'unlicensed' prescribing of drugs are more of

a stressing commonplace than a rare, random practice because most of the drugs on market do not have authorized application in paediatric indications;

Participation of this vulnerable population in preclinical and

clinical studies has many obstacles ethical, professional, organisational aspects, profit-incentives versus product liability etc. and so the underrepresentation of this age group in clinical drug development is a relevant concern.

Kzlsre rkezett: 2006. december 26. Cm: Szab Ildik dr., Budapest, Bethesda utca 3/5. 1146

GYGYSZEREINK OGYI KZLEMNYEK

57. vfolyam 2. szm