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MICROBIOLOGIA

A LINGUAGEM
Ao contrário do que se pensava
há alguns anos, bactérias são seres
complexos e capazes de se comunicar
e agir coordenadamente.
Há poucas décadas, cientistas
descobriram que diversas espécies
de bactérias produzem moléculas,
chamadas de auto-indutores,
com as quais se comunicam entre si
e com outros tipos de células.
Esse sistema de comunicação,
denominado quorum sensing,
é também utilizado para regular
algumas características
bacterianas, desde as ligadas
à sobrevivência até as
determinantes de patogenicidade
(capacidade de causar doença).
Cientistas já imaginam
a possibilidade de interferir nesse
processo de comunicação e regulação
e, dessa forma, manipular
a expressão de genes bacterianos,
o que, além de ampliar
a compreensão do comportamento
das bactérias, permitiria desenvolver
terapias e medicamentos
contra inúmeras doenças. A bactéria Pseudomonas
aeruginosa utiliza mecanismos
de quorum sensing
para só expressar fatores
de virulência quando
sua população no hospedeiro
(o homem, por exemplo)
atinge determinada densidade

Luis Caetano Martha Antunes


Departamento de Microbiologia,
Universidade de Iowa (Estados Unidos)
luiscaetano-antunes@uiowa.edu

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MICROBIOLOGIA

DAS BACTÉRIAS
Até o final dos anos 60 acreditava-se que as bactérias não passa- de sobrevivência importante para ambas as espécies.
vam de células individuais, que apenas buscavam As águas habitadas por esses organismos são geral-
nutrientes e se multiplicavam. Nas últimas déca- mente rasas e, à noite, a Lua é a única fonte de luz
das, porém, diversos estudos mostraram que esses disponível. Por isso, os predadores podem detectar
microrganismos podem se comunicar, tanto entre com facilidade as sombras de suas presas (a lula, no
si quanto com células eucarióticas (as que têm nú- caso) se movimentando à frente da luz da Lua. No
cleo definido), como as do corpo humano. Verificou- entanto, a produção de luz no órgão luminoso da lula
se ainda que, além de emitir e receber sinais, bac- mascara sua sombra, diante da luz da Lua, o que
térias também os empregam para agir em grupo e em confunde seus predadores, evitando que seja atacada.
benefício próprio com certa eficácia. Ajudando seu hospedeiro a sobreviver, as bactérias
Esse fenômeno surpreendente foi descoberto em luminescentes garantem abrigo e um ambiente farto
bactérias luminescentes que vivem em órgãos lumi- em nutrientes. Já quando estão dispersas no mar, a
nosos e intestinos de lulas, peixes e outros animais produção de luz seria um gasto desnecessário de
marinhos. Nos anos 50, cientistas notaram que a água energia, pois não traria qualquer vantagem.
do mar de praticamente qualquer parte da Terra Quando essas bactérias dispersas na água encon-
continha bactérias que, quando cultivadas, tinham tram algum volume de matéria orgânica em decom-
a capacidade de emitir luz. O fenômeno chamou a posição (um peixe morto, por exemplo), depositam-
atenção de diversos grupos de pesquisa na época e se sobre sua superfície e se multiplicam, logo alcan-
levou ao surgimento de mais uma área da bioquími- çando uma densidade que aciona a emissão de luz.
ca, o estudo da bioluminescência. Com isso, elas atraem peixes ou outros animais, que,
Após anos de estudo no campo, pesquisadores ao comerem o material orgânico, também as inge-
notaram, no início dos anos 70, não só que essas rem, dando a elas mais uma vez um lugar cômodo
bactérias eram capazes de produzir luz, mas tam- para viver e reiniciando o ciclo.
bém que isso só ocorria após um número grande de O fenômeno da regulação da produção de luz em
bactérias ter se acumulado em determinado ambien- bactérias marinhas representa um exemplo de como
te. Em situações onde poucas bactérias eram encon- a evolução agiu de maneira a produzir relações
tradas, nenhuma luz era detectada. De acordo com simbióticas extremamente estáveis entre as mais
essa observação estava o achado de que essas bacté- diversas espécies de organismos. A identificação
rias, da espécie Vibrio fischeri, produziam luz no desse fenômeno trouxe inúmeras perguntas, tornan-
interior dos órgãos luminosos da espécie de lula do necessário investigar como tal comunicação ocor-
Euprymna scolopes (figura 1), onde altas concentra- re, que características bacterianas são reguladas por 
ções celulares podem ocorrer, mas não o faziam
quando se encontravam livres na água do mar, onde
não atingiam concentrações elevadas.
Esse fenômeno é um exemplo de relação simbiótica
onde as duas partes se beneficiam e um mecanismo

Figura 1. O fenômeno da produção


FOTO KEYSTONE

de luminescência dependente da densidade


populacional da bactéria Vibrio fischeri foi descoberto
em estudos com a lula Euprymna scolopes

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esse sistema e qual é objetivo desse mecanismo, entre Muitas moléculas diferentes já foram descritas
outros pontos, na tentativa de se esclarecer melhor como auto-indutores. Alguns dos principais exem-
sua importância biológica. plos são (i) as acil-homoserina-lactonas (AHLs), mo-
léculas também chamadas de ‘auto-indutor 1’ (figura
3); (ii) moléculas agrupadas sob o nome de ‘auto-
DESCOBERTA A LINGUAGEM indutor 2’, de estrutura em geral ainda desconheci-
da, sabendo-se apenas que não são AHLs; e (iii)
DAS BACTÉRIAS pequenos peptídios (pequenos pedaços de proteínas)
modificados.
Depois de muitos anos de estudos, as respostas para O sistema de sinalização através de auto-indutores
algumas das perguntas referentes à regulação gênica baseia-se na ligação dessas moléculas, quando em
dependente de densidade populacional começaram concentrações elevadas, a moléculas sensoras pre-
a surgir. Mostrou-se que a comunicação intercelular sentes na superfície ou no interior das bactérias.
bacteriana é realizada através da produção e libera- Essas moléculas sensoras, chamadas em geral de
ção no meio externo de pequenas moléculas, cha- ‘proteínas R’, atuam como reguladores transcricionais,
madas de ‘auto-indutores’ e, em 1994, esse fenôme- ou seja, regulam a expressão de genes específicos,
no recebeu o nome de quorum sensing (do inglês, direta ou indiretamente. Cada uma dessas proteínas
‘sentir o quorum’). Esse termo foi cunhado porque a R responde a um auto-indutor específico e em geral
ativação do fenômeno depende de uma densidade só é bem ativada quando estimulada por essa molé-
populacional (quorum) elevada. cula (figura 4). Auto-indutores inespecíficos, embo-
Quando as bactérias estão presentes em pequena ra capazes de se ligar às proteínas R, não provocam
quantidade em um ambiente, a concentração de ativação ou provocam uma ativação mais fraca.
auto-indutores é muito baixa para ser detectada.
Entretanto, assim que um número maior de células
é alcançado, essa concentração atinge um certo ‘li-
mite’, fazendo com que as bactérias ali presentes CONTROLE DA EXPRESSÃO
‘sintam’ essas moléculas (figura 2) e ativem ou re-
primam genes específicos. Essa alteração de com- DE DIVERSOS GENES
portamento de acordo com a densidade populacio-
nal faz com que os genes expressos em uma situação Sabe-se hoje, após muitas pesquisas, que diversas
de baixa concentração celular sejam diferentes dos outras características das bactérias, além da produ-
que serão expressos quando for alcançado um nú- ção de luz, são controladas por sistemas de quorum
mero maior de indivíduos, de acordo com o interes- sensing. Isso inclui desde as características relacio-
se fisiológico da bactéria em cada um desses mo- nadas com a defesa desses microrganismos (como a
mentos. própria luminescência), até as essencialmente ofen-
sivas ao hospedeiro (como a liberação de toxinas e
enzimas capazes de provocar doenças).
Podem ser citadas, entre as características regula-
das por quorum sensing, a expressão de enzimas e
antibióticos em Erwinia carotovora, a produção de
pigmento em Chromobacterium violaceum e de
luminescência em Vibrio harveyi e Vibrio fischeri, a
produção de fatores de virulência (agressão ao hospe-
deiro) em Pseudomonas aeruginosa, a competência
(capacidade de receber DNA de outras bactérias) em
Bacillus subtilis, a conjugação (transferência de genes
entre duas bactérias através de contato) em Agrobac-
terium tumefaciens e Enterococcus faecalis, e a ex-
pressão de toxinas em Staphylococcus aureus.
Uma bactéria na qual o papel do quorum sensing
Figura 2. Princípio de funcionamento do quorum na regulação de genes é bastante compreendido é
sensing: se há poucas bactérias em um ambiente (A), a P. aeruginosa. Embora essa bactéria tenha um
a concentração de auto-indutores, muito baixa, grande número de fatores de virulência, muitos não
não é detectada, mas assim que a densidade
são expressos constantemente, sendo sua expres-
populacional aumenta (B), essa concentração
atinge um certo ‘limite’ e tais moléculas são dependente da densidade celular. Essa espécie
são ‘sentidas’ pelas bactérias presentes bacteriana apresenta dois sistemas principais de

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se espalham no corpo através da corrente sangüí-


nea) são pouco expressas. Após o aumento do número
de bactérias no processo infeccioso e, conseqüente-
mente, o acúmulo de auto-indutores, o sistema de
quorum sensing é acionado e a expressão de molé-
culas de superfície é diminuída e as moléculas ex-
tracelulares são preferencialmente expressas. As-
sim, tem sido postulado que os sistemas de quorum
sensing teriam como objetivo evitar a expressão pre-
matura de fatores de virulência em bactérias.
Sabe-se hoje que, para que um processo infeccioso
seja detectado pelo sistema imunológico, é necessá-
ria a presença no organismo de um número razoável
Figura 3. Estrutura geral de uma molécula de bactérias e de seus produtos. Além disso, quanto
de acil-homoserina-lactona (AHL) – o radical ‘X’
pode ser oxigênio (O) ou enxofre (S) e o radical ‘R’ mais cedo um processo infeccioso é detectado, mais
é uma cadeia acil lateral fácil e rápida será sua eliminação. Dessa forma,
bactérias capazes de controlar sua expressão gênica
e evitar a expressão precoce de seus fatores de viru-
quorum sensing, cada um deles composto por dois lência poderiam adiar o reconhecimento do processo
genes principais que codificam uma enzima respon- infeccioso até que um número maior de bactérias
sável pela síntese do auto-indutor (no caso uma AHL) esteja presente no organismo e, dessa forma, possa
e uma proteína R, que responde ao auto-indutor. vencer a batalha com o sistema imune. Basicamente,
Os complexos formados por auto-indutores e pro- a principal vantagem do uso de sistemas de quorum
teínas R desses dois sistemas controlam a expressão sensing por bactérias na regulação gênica seria a
de genes necessários para a produção de enzimas, expressão de cada grupo de genes no momento mais
toxinas e produtos metabólicos secundários, como benéfico para tais microrganismos. 
pigmentos.
Além dessas características, os sistemas de quorum
sensing presentes em P. aeruginosa regulam a for-
mação de biofilmes, um tipo de comunidade organi-
zada de bactérias mais resistente ao sistema imuno-
lógico e a antibióticos. Muitas das características
citadas, além de outras, são extremamente impor-
tantes para a patogenicidade desse microrganismo.

IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA
DO QUORUM SENSING
Tem sido demonstrado que a presença de sistemas de
regulação temporal de genes em bactérias gera mui-
tas vantagens para esses microrganismos. Sistemas
de quorum sensing parecem regular a expressão de
dois grupos principais de moléculas microbianas:
moléculas de superfície e moléculas extracelulares.
Graças a esse sistema de regulação gênica, nos
estágios iniciais de uma infecção bacteriana, são
expressas preferencialmente as moléculas de super-
fície, responsáveis pelo importante processo de ade-
são e menos sensíveis à detecção pelo sistema imune
(por não se espalharem pelo organismo). Nesse mes- Figura 4. No quorum sensing, os auto-indutores,
mo momento, as moléculas extracelulares, mais im- quando em concentração elevada,
ligam-se a moléculas sensoras das bactérias
portantes em etapas posteriores da infecção e mais (chamadas em geral de ‘proteínas R’), que atuam
facilmente detectadas pelo sistema imune (já que como reguladores da expressão de genes específicos

maio de 2003 • CIÊNCIA HOJE • 19


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ALVOS ATRAENTES Essa intervenção em mecanismos bacterianos de


quorum sensing poderia levar à descoberta de novas

PARA NOVAS TERAPIAS drogas capazes de combater microrganismos que


têm demonstrado resistência aos antibióticos conhe-
cidos. Parece ainda possível que o bloqueio desse
A descoberta de que diversos microrganismos utili- sistema de comunicação celular seja usado para
zam quorum sensing para controlar sua virulência impedir a formação de biofilmes bacterianos, tor-
revelou um alvo atraente para o desenvolvimento de nando as bactérias mais sensíveis a drogas e ao
novas terapias antimicrobianas. Além disso, esse próprio sistema imunológico humano.
campo de estudo abre enormes possibilidades de Além de sua importância clínica, a utilização de
manejo de diferentes características microbianas intervenções nos sistemas de quorum sensing para
em benefício do homem. o controle de microrganismos também seria de gran-
O uso de sistemas de quorum sensing como alvo de valia na agricultura. Muitas bactérias associadas
para terapia antibacteriana poderia ocorrer de diver- a plantas apresentam sistemas de quorum sensing
sas formas. Uma delas consistiria em bloquear a como parte de seus estilos de vida, sejam eles sim-
comunicação bacteriana através de auto-indutores, bióticos ou patogênicos. Tem sido demonstrado que
com o objetivo de impedir que as bactérias expres- a introdução de genes responsáveis pela síntese de
Sugestões
sem seus fatores de virulência tornando-se, conse- auto-indutores em plantas seria uma maneira efi-
para leitura
qüentemente, inofensivas. Isso poderia ser obtido de caz de estimular bactérias associadas a esses vege-
FUQUA, C. & diferentes formas, como (1) utilizando auto-indutores tais a produzir antibióticos ou fixar nitrogênio. Tais
GREENBERG, E. P. inespecíficos, que se ligariam à proteína R mas não
‘Cell-to-cell
atividades evitariam que essas plantas fossem ata-
communication a ativariam, e portanto impediriam a ligação de tais cadas por bactérias patogênicas, e promoveriam
in Escherichia coli proteínas aos auto-indutores específicos; e (2) inter- seu crescimento através da fixação de nitrogênio,
and Salmonella
typhimurium: rompendo as reações biológicas de síntese de auto- fenômeno biológico tão importante.
they may be indutores através do uso de análogos de precursores Os auto-indutores produzidos por plantas pode-
talking, but who’s dessas moléculas (figura 5).
listening?’, riam também ativar os sistemas de quorum sensing
in Proceedings de bactérias causadoras de doenças. Com isso, se-
of the National
ria estimulada a produção precoce de fatores de vi-
Academy of
Sciences, v. 95, rulência por essas bactérias, permitindo que o siste-
p. 6571, 1998. ma de defesa das plantas reconheça e elimine mais
HARDMAN, A. M.;
STEWART, G. S. A. B. facilmente a infecção. Outra possibilidade de uso do
& WILLIAMS, P. quorum sensing na agricultura seria a introdução de
‘Quorum sensing
and the cell-cell
genes codificadores de enzimas que degradam auto-
communication indutores em plantas, protegendo-as de infecções
dependent causadas por patógenos como E. carotovora.
regulation of gene
expression in Sistemas de quorum sensing já foram identifica-
pathogenic and dos em mais de 30 espécies de bactérias e, ao que tudo
non-pathogenic
bacteria’, indica, o número de bactérias que utilizam tal fenô-
in Antonnie meno para regular seus genes é provavelmente muito
van Leeuwenhoek, maior do que o conhecido hoje. Além disso, seres que
v. 74, p. 199, 1998.
HASTINGS, J. W. & há pouco nos pareciam tão simples e inferiores têm
GREENBERG, E. P. se mostrado mais complexos e sofisticados à medida
‘Quorum sensing:
the explanation que surgem resultados de novas pesquisas.
of a curious Embora a descoberta da capacidade bacteriana de
phenomenon
se comunicar e agir de modo coordenado seja incon-
reveals a common
characteristic of testável, também parece claro que os dados obtidos
bacteria’, in Journal a respeito do assunto, até hoje, representam apenas
of Bacteriology,
v. 181, p. 2667, uma parcela mínima de tudo o que ainda está por ser
1999. descoberto. Dessa forma, o estudo do quorum sensing
KIEVIT, T. R. &
IGLEWSKI, B. H. Figura 5. Os cientistas pensam em bloquear a representa não só uma possibilidade magnífica para
‘Bacterial quorum comunicação das bactérias para que não expressem o conhecimento mais aprofundado de organismos
sensing in fatores de virulência, o que poderia ser obtido usando com os quais convivemos – de modo amistoso ou
pathogenic auto-indutores inespecíficos, que se uniriam à proteína
relationships’, competitivo – durante toda a nossa vida, mas também
R mas não a ativariam, evitando sua ligação a auto-
in Infection and
indutores específicos (A), ou interrompendo as reações uma chance promissora para o controle de doenças
Immunity, v. 68,
p. 4839, 2000. biológicas de síntese de auto-indutores através do uso infecciosas que representam um grande risco à saúde
de análogos de precursores dessas moléculas (B) e ao bem-estar humanos. 

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