Relaxamento Do M. Liso

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1 .
INTRODUO
1 .Problematizao
S e g u n d op r o j e e sd aO r g a n i z a oMu n d i a l d aS a d e( O MS ) , a t oa n od e2 0 3 0 , a s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e ss e r oa s p r i n c i p a i s c a u s a sd em o r t e s n om u n d o , a t i n g i n d o n d i c e s d e , a p r o x i m a d a m e n t e , 3 5 %d a p o p u l a om u n d i a l , c o m4 , 3 %d o s a c o m e t i d o s a l o c a d o s n a s A m r i c a s ( WH O , 2 0 0 9 ) . C o n t r i b u i n d on e g a t i v a m e n t e c o me s t ep a n o r a m a m u n d i a l , a s m o r t e s c a u s a d a s p o r i n j r i a sc a r d i o v a s c u l a r e s , p o s s i v e l m e n t e , s e r or e s u l t a d od eu ma u m e n t oe s t i m a d oe mt o r n od e 4 7 %p a r aom e s m op e r o d o , u mn m e r oc o r r e s p o n d e n t e a2 5m i l h e s d e m o r t e s ( WH O , 2 0 0 4 , 2 0 1 2 ) . E m b o r aa sd o e n a sc a r d i o v a s c u l a r e ss e j a mr e s p o n s v e i sp o r q u a s eq u eam e t a d ed a s m o r t e s n a E u r o p a ( A L L E N D E Re t a l ., 2 0 0 8 ) , o b s e r v a s e u m a r e d u on a t a x a d e m o r t a l i d a d e d e a p r o x i m a d a m e n t e3 0 %n o s l t i m o s3 0a n o s( B R I T I S HH E A R TF O U N D A T I O N , 2 0 1 2 ) . E m c o n t r a p a r t i d a , n oB r a s i l , a t a x a d e m o r t a l i d a d e a s c e n d e u e mt o r n o d e 2 5 %d e s d e 2 0 0 8 a t o s d i a s a t u a i s ( D A T A S U S , 2 0 1 2 ) . E s t e f a t o e v i d e n c i a u m a r e l a oe n t r e ostatus d e d e s e n v o l v i m e n t od o p a s / r e g i oeo si n d i c a d o r e s d es a d er e l a c i o n a d o sa o s a g r a v o sc a r d i o v a s c u l a r e s , u m av e z q u e p a s e s p o b r e s o u e md e s e n v o l v i m e n t oa p r e s e n t a m n d i c e s d e m o r t e s a s s o c i a d o s a f a t o r e s d e r i s c o s c a r d i o v a s c u l a r e s , a p r o x i m a d a m e n t e , 8v e z e sm a i se l e v a d o sd oq u ep a s e s r i c o s( WH O , 2 0 0 9 , 2 0 1 2 ) . E mu mc e n r i op r o s p e c t i v o , d e n t r e a s p r i n c i p a i s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s , a s i s q u m i c a s c a r d a c a s , a s c e r e b r o v a s c u l a r e s ea h i p e r t e n s os e r oa s m a i o r e s c a u s a d o r a s d e m o r t e s ( WH O , 2 0 0 4 ) . A s s o c i a d a sa o sa c o m e t i m e n t o sj c i t a d o s , ap r e s e n ad eo u t r a sc o m p l i c a e sc o m o d i a b e t e smellitus,d i s l i p i d e m i a ,o b e s i d a d e ,t a b a g i s m o ,a t i v a on e u r o h u m o r a l ,p r e d i s p o s i o g e n t i c a ,e n t r eo u t r a s ,t o r n a m s ef a t o r e sa g r a v a n t e sp a r ao s u r g i m e n t od ec o m p l i c a e s c a r d i o v a s c u l a r e s ( F I L H O ; MA R T I N E Z , 2 0 0 2 ) .
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Am a i o r i a d a s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s r e s p o n s v e l p o r p r o m o v e r a l t e r a e s n a f u n o em o r f o l o g i ad oc o r a o( S E L V E T E L L Ae t a l . ,2 0 0 4 ; R O MA N O ;MA C I E L , 2 0 0 8 ) .T a i s m o d i f i c a e s c a r a c t e r i z a mo r e m o d e l a m e n t o c a r d a c o q u e , p o r s u a v e z , r e s u l t a e mm o d i f i c a e s n a e x p r e s s og n i c a , m o l e c u l a r e s , c e l u l a r e so ui n t e r s t i c i a i s( MA A S Se t a l . , 2 0 0 4 ; R O H I N I e t a l . , 2 0 1 0 ) . C o m o c o n s e q u n c i a d e t a i s e v e n t o s , o b s e r v a m s e a d a p t a e s n ot a m a n h o , f o r m a e f u n o c a r d a c a o u v a s c u l a r f r e n t e a a l g u mt i p od e i n j r i a , s e n d o a h i p e r t r o f i a c a r d a c a u m a d a s p r i n c i p a i s r e s p o s t a sa o sa g r a v o sc a r d i o v a s c u l a r e s( S E L V E T E L L A ;L E MB O ,2 0 0 5 ;MC MU L L E N ; J E N N I N G S , 2 0 0 7 ) . N e s t e c e n r i o , a h i p e r t r o f i a c a r d a c a c o r r e s p o n d e a u m a r e s p o s t a a d a p t a t i v a d o c o r a oa u m as o b r e c a r g as u s t e n t a d ad et r a b a l h o , q u et e mc o m oo b j e t i v om a n t e r af u n oc a r d a c ae m c o n d i e sf a v o r v e i s p a r am a n u t e n od os u p r i m e n t oe n e r g t i c oa oo r g a n i s m oer e m o od o s m e t a b l i t o ss i s t m i c o s( C A R R E Oe t a l . , 2 0 0 6 ; MA T O S S O U Z A ; F R A N C H I N I ; J U N I O R , 2 0 0 8 ) . E s t et i p od ea d a p t a op o d eo c o r r e r e mc o n d i e s f i s i o l g i c a s e / o up a t o l g i c a s . N e s t e l t i m oc a s o , t o r n a n d o s eu mi n d i c a d o r m u i t oi m p o r t a n t ed er i s c od em o r b i d a d eem o r t a l i d a d e c a r d i o v a s c u l a r , u m av e zq u eah i p e r t r o f i av e n t r i c u l a re s q u e r d a( H V E )c o n s t i t u i u mf a t o rq u e p r e c e d eos u r g i m e n t od ei n s u f i c i n c i ac a r d a c ac o n g e s t i v a , d o e n ai s q u m i c ac a r d a c a , a r r i t m i a v e n t r i c u l a r em o r t es b i t a( N O G U E I R A , 1 9 9 9 ; R I B E I R Oe t a l . , 2 0 0 3 ; G A R C I A ; I N C E R P I , 2 0 0 8 ) . Oc r e s c e n t ea u m e n t on a si n v e s t i g a e ss o b r eo sm e c a n i s m o si n e r e n t e s sa d a p t a e s f i s i o l g i c a sd os i s t e m ac a r d i o v a s c u l a r , m e d i a n t ec o n d i e sp a t o l g i c a s , r e v e l a mo se s f o r o sn o i n t u i t od es ee l u c i d a r o sm e c a n i s m o s a i n d an e c e s s i t a d o sd ee n t e n d i m e n t oq u ep o s s a mf o r n e c e r f e r r a m e n t a s c a p a z e sd ed i a g n o s t i c a r et r a t a r p e s s o a s a c o m e t i d a sp o r a l g u mt i p od ed o e n ad o s i s t e m a c i r c u l a t r i o( G O L D S T E I Ne t a l ., 1 9 9 8 ; B A R R Ye t a l ., 2 0 0 8 ; B E R N A R D Oe t a l ., 2 0 1 0 ) . E mc o n s o n n c i a c o moe x p o s t oa t om o m e n t o , s e r a b o r d a d on op r e s e n t e t r a b a l h oop a p e l d o s m e c a n i s m o s r e s p o n s v e i s p e l oc o n t r o l e d a p r o d u o d e e s p c i e s r e a t i v a s a o o x i g n i o( E R O s ) , e m

e s p e c i a l , ap a r t i c i p a od ae n z i m aa r g i n a s e , n a sv i a sd ep r o d u od e x i d on t r i c o( N O ) n a s
a d a p t a e sp r o m o v i d a sp e l ah i p e r t r o f i ac a r d a c a( B R E D T ,2 0 0 3 ;R U I Z H U R T A D O ; D E L G A D O , 2 0 1 0 ) .
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2 .JUSTIFICATIVA
N oB r a s i l ,a sd o e n a sc a r d i o v a s c u l a r e sd e s p o n t a mc o m oa sp r i n c i p a i sc a u s a sd e i n t e r n a e sd ep e s s o a sn af a i x ae t r i aa c i m ad e5 0a n o s ,c o r r e s p o n d e n d o a2 7 , 5 % d a s i n t e r n a e s , o c o r r e n d o b i t oe m , a p r o x i m a d a m e n t e , 3 9 %d o s c a s o s ( MI N I S T R I OD AS A D E , 2 0 0 9 ) . E s t e sd a d o s r e f l e t e m ag r a n d ei m p o r t n c i aq u eh d es ep r o v e r s u b s d i o sb a s e a d o s e m c o n h e c i m e n t o sc i e n t f i c o sa c e r c ad o se v e n t o sc e l u l a r e sem o l e c u l a r e sd e s e n c a d e a d o sp e l a s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s , d e m o d oa p r o v e r p o s s v e i s f e r r a m e n t a s t e r a p u t i c a s p a r a ot r a t a m e n t o d e t a i s a g r a v o s . N e s s e s e n t i d o , od e s e q u i l b r i o r e d o x v e mc h a m a n d oa a t e n on o s l t i m o s a n o s c o m ou m d o s f a t o r e s c o n t r i b u i n t e s p a r ai n s t a l a od ev r i a s a l t e r a e s c a r d i o v a s c u l a r e s , c o m oa d i s f u n o e n d o t e l i a l , q u ep o d ee s t p r e s e n t ee mv r i a s c o n d i e s f i s i o p a t o l g i c a s c o m o , p o r e x e m p l o , n a h i p e r t e n s oa r t e r i a l ea t e r o s c l e r o s e( J I ; MI N A K A WA ; F U K U I , 2 0 0 8 ; L U I K I N G ; E N G E L E N ; D E U T Z , 2 0 1 0 ) . N e s t e c o n t e x t o , d e s t a c a s e a p a r t i c i p a od a s i s o f o r m a s d a e n z i m a x i d on t r i c o s i n t a s e ( N O S ) c o m o u mr e g u l a d o r d o r e m o d e l a m e n t o m i o c r d i c o , u m a v e z q u e j s e s a b e q u e s u a e x p r e s s og n i c ad i f e r e n c i a d ae mm o d e l od eh i p e r t r o f i ac a r d a c ai n d u z i d ap o rs o b r e c a r g a p r e s s r i c a ( J I ; MI N A K A WA ; F U K U I , 2 0 0 8 ) . N o e n t a n t o , p o u c os e s a b e a c e r c a d a p a r t i c i p a o d aa r g i n a s e , q u e , p o r s u av e z , c o m p e t ec o ma si s o f o r m a sd aN O Sp e l os u b s t r a t oL a r g i n i n a ,
i m p r e s c i n d v e l n a p r o d u o d e N O , e mm o d e l o d e h i p e r t r o f i a c a r d a c a e mc a m u n d o n g o s .
S o m a n d o s e , aa v a l i a od o sp r o d u t o sd a se n z i m a sN O S ea r g i n a s ec o m op o s s v e i s m a r c a d o r e s b i o q u m i c o s p o d e s e r r e l e v a n t e p a r a o p r o g n s t i c oe / o u d i a g n s t i c od e d o e n a s o n d e od e s e q u i l b r i or e d o xe s t p r e s e n t e ,u m av e zq u eam a i o r i ad a si n j r i a sc a r d i o v a s c u l a r e s s i l e n c i o s ae n oh u m at e r a p u t i c a p l e i o t r p i c ap a r a e s s e s p r o c e s s o s . L o g o , a b u s c ap o r n o v o s s i n a l i z a d o r e s ,c o m ot a m b m av a l i d a od em t o d o sa v a l i a t i v o ss e n s v e i sem o n e t a r i a m e n t e a c e s s v e i s , j u s t i f i c a ma i n c e s s a n t e b u s c a c i e n t f i c a p o r e s t e s . A l md o s o b j e t i v o s c i t a d o s , oe s t u d o t e ma p o s s i b i l i d a d e d e c o n t r i b u i r p a r a oe s c l a r e c i m e n t o d e m e c a n i s m o s f i s i o p a t o l g i c o s e n v o l v i d o s n ah i p e r t r o f i ac a r d a c a , u m av e zq u ea i n d ae x i s t eu m ag r a n d en e c e s s i d a d ed es ee n t e n d e r a s p e c u l i a r i d a d e sd e s t et i p od er e m o d e l a m e n t oc a r d a c o .N e s t ec o n t e x t o ,a c r e d i t a s eq u ea
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c a r a c t e r i z a od e m a r c a d o r e s o x i d a t i v o s p o d e c o n t r i b u i r p a r a oe n t e n d i m e n t od a p a t o g n e s e d a s p r i n c i p a i s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s , a l md e p o s s i b i l i t a r a p o s s v e l i d e n t i f i c a o d e p o t e n c i a i s a l v o s t e r a p u t i c o s .
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2 .OBJETIVOS
1 .Geral A v a l i a r op a p e l d aa r g i n a s eed oe q u i l b r i or e d o xe mu mm o d e l om u r i n od eh i p e r t r o f i a c a r d a c a p o r i n d u o f a r m a c o l g i c a s i m p a t o m i m t i c a .
2 .Especficos
C a l c u l a r o n d i c e d e h i p e r t r o f i a c a r d a c a ; A v a l i a r h i s t o l o g i c a m e n t e a s a l t e r a e s c a r d a c a s ; Me d i r n o p l a s m a a a t i v i d a d e d a e n z i m a l a c t a t o d e s i d r o g e n a s e ( L D H ) ; A v a l i a r a p e r o x i d a o l i p d i c a n o p l a s m a e v e n t r c u l o e s q u e r d o ; A n a l i s a r op a p e l d oe q u i l b r i or e d o xn ov e n t r c u l oe s q u e r d oa t r a v sd am e n s u r a od a a t i v i d a d e d a s e n z i m a s s u p e r x i d o d i s m u t a s e ( S O D ) e c a t a l a s e ( C A T ) ; Me n s u r a r a a t i v i d a d e d a a r g i n a s e e o s n v e i s d e n i t r i t o n o p l a s m a e v e n t r c u l o e s q u e r d o .
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3 .REVISO DE LITERATURA
1 .Um Breve Panorama das Doenas Cardiovasculares no Mundo
A s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s p o d e ms e r d e f i n i d a s c o m oq u a l q u e r i n j r i a q u e c o m p r o m e t a , c r n i c a o u a g u d a m e n t e , a f u n od o c o r a oe / o u d o s v a s o s s a n g u n e o s ( WH O , 2 0 0 5 ) . T a n t o e m p a s e s d e s e n v o l v i d o s q u a n t o n o s p a s e s e md e s e n v o l v i m e n t o , t a i s a g r a v o s s o s a s p r i n c i p a i s c a u s a s d em o r t e sem o r b i d a d e s , s e n d oa si s q u e m i a sc a r d a c a seo sa c i d e n t e sc e r e b r o v a s c u l a r e sa s p r i n c i p a i sm a n i f e s t a e sd et a i st r a n s t o r n o s( L E Ee ta l . ,2 0 1 1 ;S T E V E N S ;S C H MI D T ; D U N C A N , 2 0 1 2 ) . N aE u r o p a , d u r a n t eoa n od e2 0 0 8 , a p r o x i m a d a m e n t eam e t a d ed a s m o r t e so c o r r i d a s n e s t e c o n t i n e n t e f o i c a u s a d a p o r a l g u mt i p od e d o e n a c a r d i o v a s c u l a r , a t i n g i n d ooi m p r e s s i o n a n t e n m e r od e4 , 3m i l h e sd em o r t e s( A L L E N D E Re t a l . , 2 0 0 8 ; G Oe t a l . , 2 0 1 3 ) . N om e s m o p e r o d o , d e 2 5a3 3 %d a s m o r t e s o c o r r i d a s n o s E s t a d o s U n i d o s d aA m r i c a f o r a ma t r i b u d a s s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s ( N A T I O N A LH E A R T , 2 0 1 1 ; H E R O N , 2 0 1 2 ) . N aA m r i c ad oS u l , oB r a s i l op a sq u ea p r e s e n t aam a i o r t a x ad em o r t a l i d a d ep o r d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s e n t r e p a c i e n t e s c o m3 0e 7 0 a n o s d e i d a d e , a t i n g i n d oa p r o x i m a d a m e n t e 2 9 %d o sh o m e n se3 4 %d a sm u l h e r e s , t e n d oah i p e r t e n s oc o m oop r i n c i p a l f a t o rd er i s c o c a r d i o v a s c u l a r ( S T E V E N S ; S C H MI D T ; D U N C A N , 2 0 1 2 ; WH O , 2 0 1 2 ) . A i n d an oB r a s i l , n o p e r o d oe n t r e o s a n o s 2 0 0 0e2 0 1 0 , am o r t a l i d a d ec a u s a d a p o r i n j r i a s d oa p a r e l h oc i r c u l a t r i o c r e s c e r a mm a i sd e1 0 %e mt o d oop a s , s e n d oar e g i on o r d e s t eaq u ea p r e s e n t o uom a i o r c r e s c i m e n t on a st a x a s ,c e r c ad e6 4 %,c o m o sa c o m e t i m e n t o si s q u m i c o sc a r d a c o se c e r e b r o v a s c u l a r e s o s q u e m a i s a u m e n t a r a mn o p e r o d o ( MI N I S T R I OD AS A D E , 2 0 1 1 ) . N o s d i a s a t u a i s , o b s e r v a s eq u ea s c o m p l i c a e s c a r d i o v a s c u l a r e s g a n h a mu md e s t a q u e n e g a t i v on op a n o r a m am u n d i a l , a f e t a n d op a d r e s s o c i o e c o n m i c o s e , a s s i m , t o r n a n d o s e u md o s m a i o r e s p r o b l e m a sd es a d ep b l i c ae mt o d om u n d o( WO R L DH E A L T HO R G A N I Z A T I O N , 2 0 1 1 ) . E s t i m a t i v a s a t u a i s , a c o m p a n h a d a d oc r e s c i m e n t on a h o s p i t a l i z a oe d a s c a u s a s d e m o r t e s p o rd o e n a sd oa p a r e l h oc a r d i o c i r c u l a t r i o , a p o n t a mp a r aan e c e s s i d a d ed es ed e s e n v o l v e r
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p o l t i c a sp b l i c a sq u ec o m b a t a m o sf a t o r e sd er i s c o sr e l a c i o n a d o sa o sa c o m e t i m e n t o s c a r d i o v a s c u l a r e s ( H E N K E Le t a l . , 2 0 0 8 ; S U B R A MA N I A Ne t a l . , 2 0 1 1 ; T E N Ge t a l . , 2 0 1 0 ) .
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2 .A Hipertrofia Cardaca como um Fator de Predisposio para Doenas Cardiovasculares
3.2.1. Hipertrofia Cardaca
Ad e f i n i om a i s a c e i t aed i f u n d i d ap a r aah i p e r t r o f i ac a r d a c ac o n s i s t ee mc o n s i d e r l a , i n i c i a l m e n t e , c o m ou m ar e s p o s t aa d a p t a t i v ao uc o m p e n s a t r i ad oc o r a oav r i a sc o n d i e s f i s i o l g i c a s e / o u p a t o l g i c a s ( S E L V E T E L L A ; L E MB O , 2 0 0 5 ; R O H I N I e t a l . , 2 0 1 0 ) . T a l r e s p o s t a c a r a c t e r i z a d a , d eu mm o d og e r a l , p o ru m am o d i f i c a on am o r f o l o g i ac a r d a c a , i n c i d i n d o , p r i n c i p a l m e n t e , s o bo e s p e s s a m e n t o d a c a m a d a m u s c u l a r d o v e n t r c u l o e s q u e r d oe , e v e n t u a l m e n t e , n os e uv o l u m ei n t e r n o , a t e n d e n d oau m ad e m a n d ap e r s i s t e n t ed a sn e c e s s i d a d e s s i s t m i c a s e / o u l o c a l( F i g u r a1 )( Y A MA Z A K I ;K O MU R O ;Y A Z A K I ,1 9 9 5 ; MA R T I N ;H A R D E R ; E P P E N B E R G E R ,1 9 9 7 ;S E L V E T E L L A e ta l . ,2 0 0 4 ;MA T O S S O U Z A ;F R A N C H I N I ; J U N I O R , 2 0 0 8 ) . N o e n t a n t o , e mv i r t u d e d e u m a s u s t e n t a d a s o b r e c a r g a d e t r a b a l h o , o s p r o c e s s o s r e s p o n s v e i s p e l a s a l t e r a e s m o r f o l g i c a s p o d e ml e v a r a u mc o n j u n t o d e r e s p o s t a s m a l a d a p t a d a s d ot e c i d o c a r d a c o , p o d e n d o l e v a r a u m a c o n d i op a t o l g i c a ( F i g u r a 1 ) ( N O R T O Ne t a l . , 2 0 0 2 ; J A ME E L ; Z H A N G , 2 0 0 9 ) . A l md a s a l t e r a e s m o r f o l g i c a s c i t a d a s , d e s t a c a m s e , a i n d a , a s a d a p t a e s m e t a b l i c a s p r o m o v i d a sp e l o sp r o c e s s o sr e s p o n s v e i sp e l ah i p e r t r o f i ac a r d a c a . Ap r i n c i p a l c o n s e q u n c i a m e t a b l i c a d a a d a p t a oc a r d a c a a s o b r e c a r g a s u s t e n t a d ad e t r a b a l h o a e l e v a od a u t i l i z a o d ag l i c o s ec o m os u b s t r a t oe n e r g t i c oe md e t r i m e n t od au t i l i z a od e c i d o sg r a x o sl i v r e s ( T A E G T ME Y E R ; O V E R T U R F , 1 9 8 8 ; R E C C H I Ae t a l . , 1 9 9 8 ; N A S C I MB E Ne t a l . , 2 0 0 4 ; S O R O K I N Ae t a l . , 2 0 0 7 ) . A l md i s s o , o b s e r v a s e n a s a l t e r a e s h i p e r t r f i c a s u m a e l e v a on o s n v e i sd eA MP( m o n o f o s f a t od ea d e n o s i n a ) i n t r a c e l u l a r e sq u e , p o r s u av e z , a t i v au m ap r o t e n a k i n a s e d e p e n d e n t ed e A MP( A MP K ) , u mt i p od e s e n s o r q u ed e t e c t a a s b a i x a s c o n c e n t r a e s d es u b s t r a t o s p a r ap r o d u od e e n e r g i aea c e l e r a a t i v a od av i a g l i c o l t i c a( T I A Ne t a l . , 2 0 0 1 ; A L L A R De t a l . , 2 0 0 7 ; I N G WA L L , 2 0 0 9 ) .
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Figura 1 -R e p r e s e n t a od ar e s p o s t ac a r d a c aa o se s t m u l o sh i p e r t r f i c o s .H d o i st i p o sd e h i p e r t r o f i a c a r d a c a : 1 ) a f i s i o l g i c a , c a r a c t e r i z a d a p o r u ma u m e n t o d a m a s s a c a r d a c a s e md i m i n u i o d ov o l u m e i n t e r n od o v e n t r c u l o e s q u e r d o ( V E ) e s e mc o m p r o m e t i m e n t o f u n c i o n a l d o c o r a o ; e 2 ) a p a t o l g i c aq u ec a r a c t e r i z a d ap o ru m ae l e v a od am a s s ac a r d a c a ,p r i n c i p a l m e n t en oV E , d i m i n u i n d o o v o l u m e i n t e r n o d a c m a r a c a r d a c a e c o m p r o m e t e n d o a f u n o c a r d a c a . Mo d i f i c a d o d e h t t p : / / w w w . m e d i c i n a n e t . c o m . b r / i m a g e n s / 2 0 1 2 0 2 1 7 1 0 0 9 3 7 . j p g .
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3.2.2. Fatores Indutores da Hipertrofia Cardaca
Op r o c e s s od er e m o d e l a m e n t oh i p e r t r f i c od ot e c i d oc a r d a c op o d es e r i n f l u e n c i a d op o r v r i o s f a t o r e s , t a i s c o m o : a ) m e c n i c o s ( sobrecarga hemodinmica pressrica ou volumtrica) , b ) b i o q u m i c o s o un e u r o h u m o r a i s ( angiotensina II, catecolaminas, endotelina 1, IL-1 e IL-6, xido ntrico, entre outros) e c ) g e n t i c o s ( cardiomiopatia hipertrfica) , s e n d oq u e , d e s t e s , o s d o i s p r i m e i r o s s oo s p r i n c i p a i s f a t o r e s r e s p o n s v e i s p o r e s t et i p od er e m o d e l a m e n t o( L I , 2 0 0 2 ; R I B E I R Oe t a l . , 2 0 0 3 ; G A R C I A ; I N C E R P I , 2 0 0 8 ; H O N S H Oe t a l . , 2 0 0 9 ; N A K A Y A MAe t a l . , 2 0 1 0 ) .
a .Fatores Mecnicos
O sf a t o r e so ue s t m u l o sd en a t u r e z am e c n i c a ,q u ec o m p r e e n d e ma ss o b r e c a r g a s h e m o d i n m i c a s d e p r e s s oe / o u d e v o l u m e , r e f l e t e m , n o m i o c r d i o , a u m e n t on a s t e n s e s s i s t l i c a s ed i a s t l i c a s , p r o m o v e n d o , d e s s af o r m a , oi n c r e m e n t od oe s t r e s s en a se s t r u t u r a sv e n t r i c u l a r e s ( Y A MA Z A K I ; K O MU R O ; Y A Z A K I , 1 9 9 5 ; L E Y C H E N K Oe t a l . , 2 0 1 1 ) . As o b r e c a r g ap r e s s r i c aq u a n d oi m p o s t ac r o n i c a m e n t e , c a r a c t e r i z a d ap e l ae l e v a od o s n v e i sd ep r e s s oa r t e r i a l ( hipertenso) , r e s p o n s v e l p e l oa u m e n t od ot r a b a l h oc a r d a c oq u e p o d ed e t e r m i n a r u ma u m e n t od am a s s a v e n t r i c u l a r ( S E Ne t a l . , 1 9 7 4 ; C I C O G N Ae t a l . , 2 0 0 2 ) . S o m a n d o s e a i s s o , t m s e c o m p r o v a d oa e x i s t n c i ad e u m a r e l a od i r e t ae n t r e p r e s s oa r t e r i a l e l e v a d a e a h i p e r t r o f i a c a r d a c a . N e s t a d i r e o , a i n d u od e e s t e n o s e a r t i c a c o m op r o m o t o r d e s o b r e c a r g ap r e s s r i c ap o d er e s u l t a rn ao c o r r n c i ad ea d a p t a oh i p e r t r f i c ac o ma c e n t u a d o p r e j u z o n a f u n o c o n t r t i l ( WE I N B E R Ge t a l . , 1 9 9 9 ; R I B E I R Oe t a l . , 2 0 0 3 ) . A sa d a p t a e sm o r f o l g i c a so ug e o m t r i c a sd ov e n t r c u l oe s q u e r d o ,p r o v e n i e n t e sd a s o b r e c a r g ap r e s s r i c a , p o d e ms e rd i v i d i d a se m : a )r e m o d e l a m e n t oc o n c n t r i c o( aumento da espessura relativa da parede ventricular sem alterao da massa cardaca) ; b ) h i p e r t r o f i a c o n c n t r i c a ( aumento da espessura relativa da parede ventricular acompanhada de reduo volume ventricular interno com alterao da massa cardaca)ec )h i p e r t r o f i ae x c n t r i c a
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( aumento da massa ventricular sem incremento relativo da camada muscular do ventrculo, resultando no aumento do volume da cmara cardaca) ( F i g u r a 2 ) ( J U N I O R ; F R A N C H I N I , 2 0 0 1 ; MA T O S S O U Z A ; F R A N C H I N I ; J U N I O R , 2 0 0 8 ) . E m b o r as e j a ma p r e s e n t a d a s f o r m a s v a r i a d a sd eh i p e r t r o f i ao ur e m o d e l a m e n t ov e n t r i c u l a r ,e x i s t eu m ar e l a om u i t of o r t ee n t r ea a d a p t a oh i p e r t r f i c ac o n c n t r i c a em a i o r e s n d i c e s d em o r b i d a d e em o r t a l i d a d ec a r d i o v a s c u l a r ( N O G U E I R A , 1 9 9 9 ; R O MA N O ; MA C I E L , 2 0 0 8 ) .
Figura 2 P a d r o g e o m t r i c o d a s a d a p t a e s c a r d a c a s . Mo d i f i c a d o d e L U A C E S e t a l . , 2 0 1 2 .
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U ms e g u n d ot i p od ef a t o r o ue s t m u l od en a t u r e z am e c n i c a , q u ep o d ei n t e r f e r i rn o s p a r m e t r o s h e m o d i n m i c o s , a s o b r e c a r g a v o l u m t r i c a . N e s t a c o n d i o , o t r a b a l h o c a r d a c o p o d e s e r i n f l u e n c i a d op o r a l t e r a e s d ov o l u m e p l a s m t i c oc i r c u l a n t e , r e s u l t a n d o , d em o d og e r a l , n u m a e l e v a od oe s t r e s s en a sp a r e d e sv e n t r i c u l a r e se mf u n od oa u m e n t od ap r e s s oev o l u m e d i a s t l i c of i n a l( L I U ;H I L B E L I N K ;G E R D E S ,1 9 9 1 ;MA T S U O ;C A R A B E L L O ,1 9 9 8 ; H O L ME S , 2 0 0 4 ) . D e s s a f o r m a , d e s t a c a s e a i n t e r f e r n c i a d e f a t o r e s e x t r n s e c o s , c o m o a i n g e s t o d es a l , c o m ou mi n d u t o r d oa u m e n t on av o l e m i aq u e , p o r s u av e z , p r o m o v eu m ae l e v a od a s o b r e c a r g a h e m o d i n m i c a , c o n t r i b u i n d op a r a u m a r e s p o s t a h i p e r t r f i c a c a r d a c a ( Y Ue t a l . , 1 9 9 8 ; A H Ne ta l . ,2 0 0 4 ) .C o r r o b o r a n d oc o mi s s o ,s a b e s eq u eae x p o s i oc r n i c aad i e t a s s u p l e m e n t a d a sc o mc l o r e t od es d i o( N a C l )c a p a zd ep r o m o v e roi n c r e m e n t od am a s s a v e n t r i c u l a r e s q u e r d a d er a t o s n o r m o t e n s o s o uh i p e r t e n s o s c o mp a r t i c i p a or e l e v a n t e d os i s t e m a r e n i n a a n g i o t e n s i n a ( S R A ) n o s m e c a n i s m o s m o d u l a d o r e s n a s a d a p t a e s h i p e r t r f i c a s d oc o r a o ( R U Z I C K Ae t a l . , 1 9 9 3 ; R U Z I C K A ; Y U A N ; L E E N E N , 1 9 9 4 ; L E E N E N ; Y U A N , 1 9 9 8 ; Z H A O e t a l . , 2 0 0 0 ) .
b .Fatores Neuro-humorais
O s f a t o r e s d e n a t u r e z an e u r o h u m o r a i s , r e p r e s e n t a n t e s n oh e m o d i n m i c o s d o s e s t m u l o s i n d u t o r e sd a sa d a p t a e sc a r d a c a s ,a p r e s e n t a mg r a n d er e l e v n c i an od e s e n v o l v i m e n t od o s p r o c e s s o si n e r e n t e sah i p e r t r o f i ac a r d a c a .D e n t r eo sm e c a n i s m o se n v o l v i d o s ,d e s t a c a s ea a t i v a od os i s t e m an e r v o s os i m p t i c oed os i s t e m ar e n i n a a n g i o t e n s i n ac o m of a t o r e s d e t e r m i n a n t e s n a s a l t e r a e s c a r d a c a s ( A G A B I T I R O S E I ; MU I E S A N ; S A L V E T T I , 2 0 0 6 ) . OS i s t e m aN e r v o s oS i m p t i c o( S N S ) , u m as u b d i v i s od oS i s t e m aN e r v o s oA u t n o m o ( S N A ) ,q u a n d od o t a d od as u ai n t e g r i d a d ef u n c i o n a l ,p a r t i c i p aa t i v a m e n t en oc o n t r o l ed o f u n c i o n a m e n t oc a r d a c o , a l md eo u t r o st e c i d o ses i s t e m a sn oo r g a n i s m o( F i g u r a3 ) .N e s s e s e n t i d o , p r o j e e s n e r v o s a s d oS N S , p r o v e n i e n t e s d e n c l e o s c e n t r a i s , i n c i d e me mr e g i e s b e m d e f i n i d a sd ot e c i d oc a r d a c op a r ae x e r c e r u mf i n oc o n t r o l es o b r eo s p a r m e t r o sf u n c i o n a i sd o c o r a o( S C I S L O ; I C H I N O S E ; L E A R Y , 2 0 0 8 ; I E D A ; F U K U D A , 2 0 0 9 ) . Aa t i v a od oS N S
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r e s u l t an ae l e v a od af r e q u n c i ad o sb a t i m e n t o s c a r d a c o s( F C ) en ac o n t r a t i l i d a d em u s c u l a r , e n t r eo u t r o se f e i t o ss i s t m i c o s( V I N I K ;MA S E R ;Z I E G L E R ,2 0 1 1 ;V I N I K ,2 0 1 2 ) .E m c o n t r a p a r t i d a , a s u b d i v i s op a r a s s i m p t i c a d oS N Aa t u an os e n t i d oc o n t r r i od aa os i m p t i c a , d em o d oq u eas u aa t i v a op o d ea t e n u a ro se f e i t o sd aa os i m p t i c as o b r eo c o r a o ( C H O A T Ee t a l . , 2 0 0 8 ) . A l md o s e f e i t o s s o b r e o s p a r m e t r o s f u n c i o n a i s d oc o r a o , oS N At a m b me x e r c e s e u c o n t r o l es o b r eo u t r o s r g o set e c i d o s , t a i sc o m oa sa r t e r o l a s , r e g u l a n d oof l u x os a n g u n e o p e r i f r i c o , c o n t r o l e s o b r e o s p a r m e t r o s r e s p i r a t r i o s , m e t a b o l i s m o d e r e p o u s o , s u d o r e s e , c o n t r o l e d a s p u p i l a s e m o v i m e n t o s p e r i s t l t i c o s , a l md o f l u x o s a l i v a r ( F i g u r a 3 ) ( T H O MA S , 2 0 1 1 ) . Ad i s f u n oa u t o n m i c a , u m a c o n d i oo n d eh d e s e q u i l b r i od a a t i v i d a d e e n t r e a d i v i s o s i m p t i c aeap a r a s s i m p t i c ad oS N A , p o d es e r c o n s i d e r a d at a n t ou mf a t o r d ep r e d i s p o s i o q u a n t ou m a c o n s e q u n c i a d e m u i t a s c o n d i e s p a t o l g i c a s ( L E V I C Ke t a l . , 2 0 1 0 ) . N a n e u r o p a t i a a u t o n m i c ac a r d a c a , c o n d i op r e s e n t ee mp a c i e n t e sd i a b t i c o s , p o r e x e m p l o , o b s e r v a s eu m a u m e n t od ot n u ss i m p t i c oe md e t r i m e n t od aa t i v i d a d ep a r a s s i m p t i c a , i n c i d i n d od em a n e i r a a n o r m a l n av a r i a b i l i d a d ed af r e q u n c i ac a r d a c a( H R V ; Heart Rate Variability) ( P O P B U S U I ; E V A N S , 2 0 1 0 ; P O P B U S U I , 2 0 1 0 ) . N e s t e c a s o , n oe n t a n t o , a a l t e r a oa u t o n m i c a o b s e r v a d a u m ac o n s e q u n c i ad ac o n d i op a t o l g i c aq u er e s u l t a d od eu m ac o m p l e x ai n t e r a oe n t r e o u t r a s d e s o r d e n s f i s i o l g i c a s , c o m ood i a b e t e s m e l l i t o s ea o b e s i d a d e( MA S S I N ; D E R K E N N E , 1 9 9 9 ; K O N R A De t a l . , 2 0 1 2 ) .
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Figura 3 R e p r e s e n t a o e s q u e m t i c a d o S i s t e m a N e r v o s o A u t o n m i c o ( S N A ) . OS N A s u b d i v i d o e mS i s t e m a N e r v o s o S i m p t i c o ( S N S ) e S i s t e m a N e r v o s o P a r a s s i m p t i c o ( S N P ) . A s f i b r a s n e r v o s a s p r g a n g l i o n a r e s d a s d u a s s u b d i v i s e s a u t n o m a s l i b e r a mo n e u r o t r a n s m i s s o r e x c i t a t r i o a c e t i l c o l i n a , a t i v a n d o r e c e p t o r e s n i c o t n i c o s p r e s e n t e s e mn e u r n i o s p s g a n g l i o n a r e s , o c a s i o n a n d o a a t i v a od a s f i b r a sn e r v o s a s . E n q u a n t oad i v i s op a r a s s i m p t i c ac o n t i n u aal i b e r a ra c e t i l c o l i n ap e l o st e r m i n a i s a x n i c o s p s g a n g l i o n a r e s e a c i o n a n d o r e c e p t o r e s m u s c a r n i c o s e m r g o s a l v o s , a d i v i s o s i m p t i c a s e c r e t an o r e p i n e f r i n aq u e a t i v ao s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s l a r g a m e n t ed i s t r i b u d o s n oo r g a n i s m o . A a od ec a d a s u b d i v i s o d o S N Ao c o r r e e md e t r i m e n t o u m a d a o u t r a , o u s e j a , e n q u a n t o o S N Se s t a t i v o , o S N Pe s t a t e n u a d o . Om e s m o o c o r r e q u a n d o a d i v i s o p a r a s s i m p t i c a e s t a t i v a , o n d e o S N S t e ms u aa t i v i d a d ed i m i n u d a . Mo d i f i c a d od eh t t p : / / s a l a d e o b s e r v a c a o . b l o g s p o t . c o m . b r / 2 0 1 2 / 0 9 / c o m o f u n c i o n a n o s s o c o r p o o s i s t e m a . h t m l .
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C o m of a t o r p r e d i t o r , ad i s f u n oa u t o n m i c at e ms i d oo b s e r v a d ae mm u i t a sd o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s .S a b e s eq u eah i p e r a t i v i d a d es i m p t i c at e ms i d oo b s e r v a d ae mp a c i e n t e s h i p e r t e n s o s e q u e m a i s e x a c e r b a d a n a q u e l e s c o md i s f u n od i a s t l i c a v e n t r i c u l a r , e v i d e n c i a n d o q u e a d e s r e g u l a o s i m p a t o v a g a l , a l md e i n f l u e n c i a r n e g a t i v a m e n t e p a r a h i p e r t e n s o t a m b mp o d e c o n t r i b u i r p a r a o s d a n o s m e c n i c a c a r d a c a ( C H A R K O U D I A Ne t a l . , 2 0 0 5 ; F I S H E R ; F A D E L , 2 0 1 0 ; G R A S S I ; S E R A V A L L E ; Q U A R T I T R E V A N O , 2 0 1 0 ) . A l md oe x p o s t o , ad i s f u n o a u t o n m i c ao b s e r v a d at a n t oe mh u m a n o sq u a n t oe mm o d e l o sa n i m a i sd eh i p e r t e n s o ,e s t a s s o c i a d a a h i p e r t r o f i a c a r d a c a d e m o d oq u e a n o r m a l i z a od a a t i v i d a d e s i m p t i c a , p r e s e n t e e m t a l c o n d i o , c a p a z d e r e v e r t e r oa u m e n t o d a m a s s a c a r d a c a ( B U R N Se t a l . , 2 0 0 7 ; G R A S S I e t a l . , 2 0 0 9 ; L E V I C Ke t a l . , 2 0 1 0 ) . A s e v i d n c i a sd e s t a c a d a s a p o n t a mp a r ai m p o r t n c i ad o s m e c a n i s m o sr e s p o n s v e i s p e l a s i n a l i z a os i m p t i c a n ot e c i d oc a r d a c o . N oc o r a o , o s t e r m i n a i s n e r v o s o s p r o c e d e n t e s d oS N S e x e r c e ms u a sa e s s o b r eo s r e c e p t o r e sa d r e n r g i c o s , e x p r e s s o sn am e m b r a n ap l a s m t i c ad o s c a r d i o m i c i t o ss o bd o i ss u b t i p o s : 1 e2 a d r e n r g i c o se1 , 2 e3 a d r e n r g i c o s , s e n d oo s s u b t i p o s 1 e 2 o s m a i s a b u n d a n t e s e r e l e v a n t e s p a r a a m o d u l a od a f u n oc a r d a c a ( F i g u r a 4 ) ( B R O D D E ;B R U C K ;L E I N E WE B E R ,2 0 0 6 a ;S P A D A R I B R A T F I S C H ;D O SS A N T O S , 2 0 0 8 ) . Ae s t i m u l a o d o s r e c e p t o r e s p e l a s c a t e c o l a m i n a s ( noradrenalina e adrenalina) , l i b e r a d a s p e l a s t e r m i n a e s n e r v o s a s d oS N Sep e l a s g l n d u l a s a d r e n a i s , d e s e n c a d e i aaa t i v a od eu m a s r i ed ec a s c a t a se n z i m t i c a sq u eg e r a mv r i o sm e n s a g e i r o s i n t r a c e l u l a r e sc a p a z e sd ea l t e r a r o t r a b a l h oc a r d a c o( T A R O N E ;L E MB O ,2 0 0 3 ; B R O D D E ;B R U C K ; L E I N E WE B E R ,2 0 0 6 ; WO O D C O C Ke t a l . , 2 0 0 8 ) .
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Figura 4 S u b t i p o sd er e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s . O s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s f a z e mp a r t ed eu m a f a m l i ad er e c e p t o r e sd em e m b r a n aq u ee s t oa c o p l a d o sp r o t e n a st i p oG . H d o i st i p o sd e r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s : a l f a( 1 e 2 ) eb e t a( 1 , 2 e 3 ) . E s t e s p o d e ma p r e s e n t a r d i f e r e n t e s e f e i t o sq u a n d oe s t i m u l a d o sd e v i d oa os u b t i p od ep r o t e n aG q u ec a d at i p od er e c e p t o r p o d ee s t a r a c o p l a d o . Q u a n d o o s r e c e p t o r e s 1 s o a t i v a d o s p e l a s c a t e c o l a m i n a s o u a n l o g o s , a p r o t e n a G a t i v a q u m ap r o t e n ad em e m b r a n ac h a m a d aF o s f o l i p a s eC q u eh i d r o l i s a of o s f o l i p d i od em e m b r a n a f o s f a t i d i l i n o s i t o l 4 , 5 b i f o s f a t o ( P I P ) p a r a f o r m a r t r i f o s f a t o d e i n o s i t o l ( I P ) e d i a c i l g l i c e r o l ( D A G ) . O 2 3 2 + a u m e n t o d e I P o c a s i o n a a e l e v a o i n t r a c e l u l a r d e c l c i o ( C a ) , r e s u l t a n d o n a c o n t r a o o m s c u l o 3 l i s o . Aa t i v a od o r e c e p t o r 2 e s t i m u l au m a p r o t e n a Gi n i b i t r i a ( G ) q u e i n i b ea e n z i m aa d e n i l a t o i 2 + c i c l a s e ( A C ) e d i m i n u i a c o n c e n t r a o i n t r a c e l u l a r d e C a e p r o m o v e o r e l a x a m e n t o d o m s c u l o l i s o e a i n i b i o d e l i b e r a o d e n e u r o t r a n s m i s s o r . Oa c i o n a m e n t o d o s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s a t i v a ma p r o t e n aG e s t i m u l a t r i a( G ) q u e , p o r s u av e z , e s t i m u l aaA Cq u eu t i l i z at r i f o s f a t od ea d e n o s i n a s 2 + ( A T P ) p a r as i n t e t i z a r m o n o f o s f a t od ea d e n o s i n ac c l i c o( c A MP ) , r e s u l t a n d on oa u m e n t od eC a i n t r a c e l u l a r , o c a s i o n a n d o a u m e n t o d a c o n t r a o d om s c u l oc a r d a c o , r e l a x a m e n t o d om s c u l o l i s oe g l i c o g e n l i s e .
Mu i t o s e s t u d o s t e mu t i l i z a d oa e s t i m u l a oc r n i c ad o s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s c o m o m o d e l od e i n d u od e h i p e r t r o f i a c a r d a c a , f o r t a l e c e n d o a s e v i d n c i a s d o s e f e i t o s h i p e r t r f i c o s d a h i p e r a t i v a os i m p t i c a( Z I MME R ; G E R L A C H , 1 9 7 4 ; P A T E Le t a l . , 1 9 9 1 ) . E mc o n f o r m i d a d e c o mi s s o , ou s od e f r m a c o s s i m p a t o m i m t i c o s ao semelhante s catecolaminas c a p a z d e p r o m o v e r h i p e r t r o f i a c a r d a c a e f i b r o s em i o c r d i c a , c o n t r i b u i n d op a r a o c o r r n c i a d e d i s f u n o d i a s t l i c ae mf u n od op r e j u z oc a u s a d oac o m p l a c n c i am i o c r d i c a( N A G A N Oe t a l . , 1 9 9 2 ; Z H A N Ge t a l . , 2 0 0 7 , 2 0 0 8 ) .
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Oo u t r of a t o r p e r t e n c e n t e c l a s s e d o s n e u r o h u m o r a i s q u e p o d e me x e r c e r f o r t e i n f l u e n c i a s o b r e a s a d a p t a e s h i p e r t r f i c a s os i s t e m a r e n i n a a n g i o t e n s i n a ( S R A ) . OS R A c o m p o s t op o r u m as e q u n c i a d er e a e s e n z i m t i c a s q u e , ap a r t i r d ac l i v a g e mi n i c i a l d oa n g i o t e n s i n o g n i op e l a e n z i m a r e n i n a ( R E N ) , p r o d u z od e c a p e p t d e oa n g i o t e n s i n a I ( A N G I ) q u e , p o r s u a v e z , c l i v a d o p e l a e n z i m a c o n v e r s o r a d e a n g i o t e n s i n a ( E C A ) p a r a f o r m a r o p r o d u t of i n a l a n g i o t e n s i n a I I ( A N G I I ) ( F i g u r a5 ) ( C A R E Y ; S I R A G Y , 2 0 0 3 ; L A V O I E ; S I G MU N D , 2 0 0 3 ) . AA N G I I e x e r c e s e u s e f e i t o ss o bo sr e c e p t o r e s A T 1eA T 2e md i f e r e n t e s t e c i d o s , d e s t a c a n d o s eor i m eos i s t e m a c a r d i o v a s c u l a r , p a r t i c i p a n d oa t i v a m e n t e n a r e g u l a od e m e c a n i s m o s h e m o d i n m i c o s , t a i s c o m oa p r e s s oa r t e r i a l eah o m e o s t a s i ad o sf l u d o sc o r p o r a i s( P E R S S O N , 2 0 0 3 ;P A U L ;ME H R ; K R E U T Z , 2 0 0 6 ) . N oe n t a n t o , a a t i v a od o s r e c e p t o r e s d e s e n c a d e i a mr e s p o s t a s d i f e r e n c i a d a s , d e f o r m a q u e , e n q u a n t o o a c i o n a m e n t od o r e c e p t o r A T 1 p r o v o c a e l e v a o p r e s s r i c a , r e a b s o r o d e s d i oe r e t e n oh d r i c a , aa t i v a od oA T 2r e s u l t an u me f e i t oc o n t r r i o , o us e j a , h i p o t e n s o , e x c r e od es d i oe g u a( L A V O I E ;S I G MU N D , 2 0 0 3 ; P A U L ; ME H R ; K R E U T Z , 2 0 0 6 ; F Y H R Q U I S T ; S A I J O N MA A , 2 0 0 8 ) . A l md o s c o m p o n e n t e s c l s s i c o s c i t a d o s , o u t r o s t mr e c e b i d og r a n d e a t e n od e v i d oa o s e f e i t o s s i s t m i c o s o b s e r v a d o s , t a i s c o m oaE C A 2( enzima conversora de angiotensina 2) q u e p o d eu t i l i z a r t a n t ooA N G I q u a n t ooA N G I I c o m os u b s t r a t op a r a s i n t e t i z a r a n g i o t e n s i n a ( 1 9 ) e / o ua n g i o t e n s i n a ( 1 7 ) A N G ( 1 9 )e A N G ( 1 7 ) e x e r c e n d oe f e i t o sd i f e r e n t e sd o s o b s e r v a d o s n o r m a l m e n t ep e l a a od a A N G I I s o b r e v r i o s r g o s e s i s t e m a s , p r i n c i p a l m e n t e o c a r d i o v a s c u l a r ( F i g u r a5 ) ( C A R E Y ; S I R A G Y , 2 0 0 3 ; K A T O V I C He t a l . , 2 0 0 5 ; F Y H R Q U I S T ; S A I J O N MA A , 2 0 0 8 ) . C o n s i d e r a n d o ap o s s i b i l i d a d ed eo S R Aa p r e s e n t a ra l t e r a e sn aa od o ss e u s c o m p o n e n t e s ,p o d e s eo b s e r v a rao c o r r n c i ad ep a t o l o g i a sr e l a c i o n a d a s ,p r i n c i p a l m e n t e ,a o s i s t e m ac a r d i o v a s c u l a r , d e n t r e e l a s ah i p e r t e n s oa r t e r i a l ea h i p e r t r o f i ac a r d a c a( WA N Ge t a l . , 1 9 9 9 ; A K E R Se t a l . , 2 0 0 0 ; Z H A Oe t a l . , 2 0 0 0 ; A V I L A ; MO R G A N ; Y A N , 2 0 1 1 ) . N e s s e s e n t i d o , s a b e s eq u eah i p e r a t i v a oc r n i c ad oS R A u md o sf a t o r e sr e s p o n s v e i sp e l o s d i s t r b i o sp r e s s r i c o sp r e s e n t e sn ah i p e r t e n s o ,p r i n c i p a l m e n t ep e l aa od aA N G I In o s r e c e p t o r e sA T 1p e r i f r i c o so uc e n t r a i s( MC B R Y D Ee ta l . ,2 0 0 7 ;B U R K Ee ta l . ,2 0 0 8 ; P E N D E R G R A S S , 2 0 0 8 ) . C o r r o b o r a n d o c o mo e x p o s t o , f o i c o m p r o v a d oe mm o d e l o s a n i m a i s d e
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h i p e r t r o f i ac a r d a c a q u eai n i b i od a E C Ar e s u l t o un a r e d u od aA N G I I c i r c u l a n t e et e c i d u a l b e mc o m o a t e n u a od a a d a p t a oh i p e r t r f i c a e a i n c i d n c i a d e m o r t e s p o r i n s u f i c i n c i a c a r d a c a ( N A G A N Oe t a l . , 1 9 9 2 ; E D U A R D O ; B R U L I O ; R U I , 1 9 9 7 ; B R E G A G N O L L O ; O K O S H I , 2 0 0 5 ) . A s s o c i a d oa i s s o , a a d m i n i s t r a od e A N G I I c r o n i c a m e n t e , c o m p r o v a d a m e n t e , r e s u l t a e m h i p e r t r o f i a c a r d a c a ( B Y R N Ee t a l . , 2 0 0 3 ; R U G A L Ee t a l . , 2 0 0 3 ; H Ue t a l . , 2 0 0 4 ) . D i a n t ed oe x p o s t oa c e r c ad ai m p o r t n c i ad oS R As o b r eoc o n t r o l ed o sm e c a n i s m o s r e s p o n s v e i s p e l oc o n t r o l ed o s n v e i s p r e s s r i c o s , od e s e q u i l b r i od a a t i v a od e s t e s i s t e m a p o d e s e r u mf a t o r c o n t r i b u i n t e p a r a a s a d a p t a e s h i p e r t r f i c a s e md i f e r e n t e s m o d e l o s d e h i p e r t r o f i a .
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Figura 5 R e p r e s e n t a o E s q u e m t i c ad o s i s t e m ar e n i n a a n g i o t e n s i n a ( S R A ) . Oa n g i o t e n s i n o g n i o , o r i g i n a d o n o f g a d o , c o n v e r t i d o a o d e c a p e p t d e o A n g i o t e n s i n a 1 ( A n g I ) p e l a e n z i m a R e n i n a . AA n g I c l i v a d a p e l a E n z i m a C o n v e r s o r a d e A n g i o t e n s i n a ( E C A ) p a r a f o r m a r oo c t a p e p t d e o A n g i o t e n s i n a 2( A n g I I ) q u e e x e r c e s e u s e f e i t o s a t r a v s d o a c i o n a m e n t o d o s r e c e p t o r e s p a r a a n g i o t e n s i n a 1 ( A T 1 ) e / o ur e c e p t o r e sp a r aa n g i o t e n s i n a2( A T 2 ) . A l t e r n a t i v a m e n t e , aA n gIp o d es e rc o n v e r t i d aa o A n g i o t e n s i n a 1 9 ( A n g 1 9 ) p e l aa o d a E n z i m a C o n v e r s o r a d e A n g i o t e n s i n a 2( E C A2 ) . AA n g 1 9 s o f r eaa o d a E C A , s e n d oc o n v e r t i d a a A n g i o t e n s i n a 1 7( A n g 1 7 ) q u e a c i o n ao r e c e p t o r MA S . E mo u t r a v i a , a A n g I I p o d e s e r c o n v e r t i d a a A n g i o t e n s i n a 3 ( A n g I I I ) p e l a a o d a A m i n o p e p t i d a s e A( A P A ) . E ms e g u i d a , AA n gI I I s o f r eaa od a A m i n o p e p t i d a s eM ( A P M) e aA n g i o t e n s i n a4 ( A n gI V ) s i n t e t i z a d a , aq u a l t e ma os o b r eo sr e c e p t o r e s p a r aa n g i o t e n s i n a4( A T 4 ) o un u m a c l a s s ed eA m i n o p e p t i d a s er e g u l a d ap e l a i n s u l i n a ( P A U L ; ME H R ; K R E U T Z , 2 0 0 6 ; F Y H R Q U I S T ; S A I J O N MA A , 2 0 0 8 ) .
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c .Fatores Genticos
Ah i p e r t r o f i a c a r d a c a t a m b mp o d e s e r r e s u l t a d od e p r e d i s p o s i og e n t i c a . N e s s e c a s o , a c a r d i o m i o p a t i ah i p e r t r f i c a ( C H ) c o r r e s p o n d ea u m a c l a s s ed e d o e n a s c a r d a c a s r e s u l t a n t e d e m u t a e sg e n t i c a s , c a r a c t e r i z a d a , p r i n c i p a l m e n t e , p o ru me s p e s s a m e n t oa s s i m t r i c od os e p t o v e n t r i c u l a r q u e p o d e p r e j u d i c a r of l u x o s a n g u n e oa t r a v s d a a o r t a , p a s s a n d oa s e r c h a m a d a c o m o c a r d i o m i o p a t i a h i p e r t r f i c a o b s t r u t i v a ( N I S H I MU R A ; O MME N ; T A J I K , 2 0 0 3 ) . A s a l t e r a e s o b s e r v a d a s n a C Hn os oa t r i b u d a s a f a t o r e s h e m o d i n m i c a s e / o u n e u r o h u m o r a i s , m a s s i ma a l t e r a e s e mg e n e s e n v o l v i d o s n a s n t e s e d e p r o t e n a s r e l a c i o n a d a s c o mo s m e c a n i s m o sc o n t r t e i s ,a s s i mc o m o ac a d e i ap e s a d ad a m i o s i n ac a r d a c a ,p o re x e m p l o ( C H U N G ; T S O U T S MA N ; S E MS A R I A N , 2 0 0 3 ) . A s p r i n c i p a i sm a n i f e s t a e sc l n i c a s d aC H s od i s p n e i a , a n g i n a , t o n t u r a , s i n c o p eem o r t es b i t ae mi n d i v d u o s c o mm e n o sd e3 5a n o s d e i d a d e , i n c l u i n d oa t l e t a sd ee l i t e( MO OL MA N S MO O Ke t a l . , 2 0 0 3 ; F I F E R ; V L A H A K E S , 2 0 0 8 ; R O WL A N D , 2 0 0 9 ) . D i a n t ed oe x p o s t o ,a sa d a p t a e sc a r d a c a s ,p r i n c i p a l m e n t ea sr e l a c i o n a d a sc o mo a u m e n t od am a s s ac a r d a c a , p o d e mt e rs u a so r i g e n se mm l t i p l o sf a t o r e s( m e c n i c o s , n e u r o h u m o r a i s o u g e n t i c o s ) , r e f l e t i n d o a i n t e r a od e u mc o n j u n t oc o m p l e x o d e s i t u a e s q u e r e s u l t a m n a s a l t e r a e s c a r d i o v a s c u l a r e s p r e s e n t e s e mm u i t a s d o e n a s d o a p a r e l h o c i r c u l a t r i o .
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3.2.3. Modelos Simpatomimticos de Induo da Hipertrofia Cardaca
Od e s e n v o l v i m e n t od em o d e l o s a n i m a i s q u es i m u l e mc o n d i e s p a t o l g i c a st e ms i d od e e x t r e m a i m p o r t n c i a p a r a oe n t e n d i m e n t o d o s e f e i t o s f i s i o l g i c o s d a r e s p e c t i v a c o n d i o . A l i a d oa n e c e s s i d a d ed ee n t e n d i m e n t oa c e r c ad ap a t o f i s i o l o g i ae mq u e s t o , ap r e m n c i ae mr e l a oa o e s t u d od en o v o sa l v o s t e r a p u t i c o sv o l t a d o sp a r aot r a t a m e n t od ed o e n a st e mc o n s o l i d a d oa r e l e v n c i ad a u t i l i z a od o s m o d e l o s a n i m a i s c o m of e r r a m e n t a s i n d i s p e n s v e i s p a r aoa v a n od o c o n h e c i m e n t o . C o mb a s en ad e v i d ai m p o r t n c i aq u ea sd o e n a sc a r d i o v a s c u l a r e sv ma d q u i r i n d oa o l o n g od o s a n o s e mv i r t u d e d a s c o n s e q u e n t e s m s a d a p t a e s c o n s t a t a d a s n a s u a g r a n d e m a i o r i a , o s m o d e l o s a n i m a i s s oi m p r e s c i n d v e i s p a r a o s e u e n t e n d i m e n t o . N e s s e s e n t i d o , u md o s m o d e l o s a n i m a i sm a i s u t i l i z a d o sp a r as ee n t e n d e r o s m e c a n i s m o si n e r e n t e sh i p e r t r o f i ac a r d a c as oo s s i m p a t o m i m t i c o s ( F U R N I V A Le t a l . , 1 9 7 1 ; G I O T T I ; L E D D A ; MA N N A I O N I , 1 9 7 3 ; K U D E J e t a l . , 1 9 9 7 ; B A D E N H O R S Te t a l . , 2 0 0 3 ; B A K E R , 2 0 1 0 ) . N e s t e s m o d e l o s , o s i m p a t o m i m e t i s m o s er e f e r er e p r o d u od a sc a r a c t e r s t i c a sd ah i p e r a t i v i d a d ed oS N S ,o us e j a , u ma u m e n t o s i s t m i c oo ul o c a l d a sc a t e c o l a m i n a s( noradrenalina e adrenalina)e / o us i m i l a r e s , c o m oo i s o p r o t e r e n o l . D i a n t ed om i m e t i s m os i m p t i c o , t e m s ec o m oo b j e t i v op r o m o v e ra l g u mt i p od e a d a p t a o , a g u d ao uc r n i c a . O s e f e i t o sc a r d i o v a s c u l a r e s m a i se v i d e n t e s d aa t i v a os i m p t i c a s o : a u m e n t od af r e q u n c i ac a r d a c a( cronotropismo) ,c o n t r a t i l i d a d ei n t e n s a( inotropismo) , v a s o c o n s t r i od a s a r t r i a s c a r d a c a s ea r t e r o l a s p e r i f r i c a s , e n t r eo u t r o s ( P E L A Te t a l . , 2 0 0 3 ; O S A D C H I I e t a l . , 2 0 0 7 ; C O L L I N S ; R O D R I G O , 2 0 1 0 ; WE I e t a l . , 2 0 1 1 ) . Ar e g u l a od ac o n t r a t i l i d a d ee / o ud af r e q u n c i ac a r d a c ap e l oS N Se n v o l v eu m c o o r d e n a d os i s t e m ad er e c e p t o r e sa n c o r a d o sn a sm e m b r a n a sp l a s m t i c a sd o sc a r d i o m i c i t o s , d e s t a c a n d o s eaf a m l i ad er e c e p t o r e sa d r e n r g i c o s , d e n t r eo sq u a i s ,o sm a i sa b u n d a n t e se i m p o r t a n t e s p a r a af i s i o l o g i ac a r d a c as oo s 1 e 2 a d r e n r g i c o s ( MY S L I V E C E K ; T R O J A N , 2 0 0 3 ; B R O D D E ; B R U C K ; L E I N E WE B E R , 2 0 0 6 b ) . A m b o so sr e c e p t o r e se s t od i s t r i b u d o s d i f e r e n t e m e n t en om i o c r d i o , d em o d oq u eos u b t i p o1 a d r e n r g i c op r o p o r c i o n a l m e n t em a i s a b u n d a n t ed oq u eos u b t i p o 2 a d r e n r g i c o( F i g u r a4 )( B R O D D E ; MI C H E L ,1 9 9 9 ; WA L L U K A T , 2 0 0 2 ) .
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Figura 6 -C a s c a t ad es i n a l i z a od o sr e c e p t o r e sa d r e n r g i c o sa c o p l a d o sa p r o t e n a sG .A e s t i m u l a od o sr e c e p t o r e s 1 e 2 a d r e n r g i c o sr e s u l t an aa t i v a od ep r o t e n a s Ge s t i m u l a t r i a ( G e / o u i n i b i t r i a ( G , n e s t e l t i m o c a s o , a p e n a s o s u b t i p o2 p o d ee s t a c o p l a d o . Oa c i o n a m e n t o s) i) d o s r e c e p t o r e s l i g a d o s a G r o m o v e a a t i v a o d a e n z i m a d e m e m b r a n a a d e n i l i l c i c l a s e q u e , p o r s u a sp v e z , o c a s i o n a m oa u m e n t o d o s n v e i s i n t r a c e l u l a r e s d e c A MP( a d e n o s i n a 3 , 5 m o n o f o s f a t o c c l i c o ) . E s t ei n d u zaa t i v a od aP K A ( p r o t e n ak i n a s eA ) ,e n z i m aq u ef o s f o r i l av r i a sp r o t e n a s i n t r a c e l u l a r e s , p r i n c i p a l m e n t ec a n a i s i n i c o s p a r ac l c i o t i p o Lea p r o t e n a m o d u l a d o r ad el i b e r a o d e c l c i o n o r e t i c u l o s a r c o p l a s m t i c o , a f o s f o l a m b a n .
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T a n t oo r e c e p t o r1 q u a n t o o 2 e s t oa c o p l a d o sap r o t e n a sG stimulatory s ( e s t i m u l a t r i a ) eu m av e z a t i v a d o s , a c i o n a m aa d e n i l i l c i c l a s eee l e v ao sn v e i si n t r a c e l u l a r e sd e a d e n o s i n a3 , 5 m o n o f o s f a t oc c l i c o( c A MP) ( F i g u r a6 ) ( WA L L U K A T , 2 0 0 2 ; S T A R Ke t a l . , 2 0 0 4 ) . E s t e l t i m o , u mt i p od es e g u n d om e n s a g e i r oi n t r a c e l u l a r , p r o m o v e aa t i v a od ap r o t e n a k i n a s e A( P K A ) , e n z i m a q u e f o s f o r i l a u m a s r i e d e p r o t e n a s c i t o p l a s m t i c a s , p r i n c i p a l m e n t e c a n a i s

2 + 2 + i n i c o s p a r a c l c i o( C a ) d ot i p oLe a f o s f o l a m b a n , p r o t e n a m o d u l a d o r ad a l i b e r a od e C a
d or e t c u l os a r c o p l a s m t i c o( F i g u r a6 )( K A MP ;H E L L ,2 0 0 0 ;K A P I L O F Fe ta l . ,2 0 0 9 ;
2 +ed E F E N D I E V ; D E S S A U E R , 2 0 1 1 ) . Af o s f o r i l a od ec a n a i s p a r aC a af o s f o l a m b a n , e n t r e 2 +p o u t r o s , r e s u l t a n o i n f l u x od e C a a r a oc i t o p l a s m a , a c i o n a n d o o s m e c a n i s m o s c o n t r t e i s ( X I A O
e t a l . , 1 9 9 9 ; X I A O , 2 0 0 1 ; WA L L U K A T , 2 0 0 2 ; Z H E N G ; H A N ; X I A O , 2 0 0 4 ) . E ms n t e s e , a a t i v a os i m p t i c a p r o m o v e oa c i o n a m e n t od e r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s q u e , p o r s u a v e z , e l e v a
2 + e a a sc o n c e n t r a e si n t r a c e l u l a r e sd eC a s s i m ,a u m e n t a s eac o n t r a oc a r d a c a
( C H A R K O U D I A Ne t a l . , 2 0 0 5 ; I E D A ; F U K U D A , 2 0 0 9 ; G R A S S I ; S E R A V A L L E ; Q U A R T I T R E V A N O , 2 0 1 0 ; L E V I C Ke t a l . , 2 0 1 0 ) . S e n d oa s s i m , d ep o s s e d ac e r t e z ad eq u eaa t i v a od o s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s a p r i n c i p a l c a u s ad a s a l t e r a e s d a s f u n e s m i o c r d i c a s , m u i t o s e s t u d o s t mu t i l i z a d os u b s t n c i a s a n l o g a s s c a t e c o l a m i n a s c o moo b j e t i v od e m i m e t i z a r o s e f e i t o s s i m p t i c o s s o b r e o s p a r m e t r o s d a s f u n e s m i o c r d i c a s , t a n t oin vivo q u a n t oin vitro ( S H A N K Se t a l . , 1 9 6 7 ; P A T E Le t a l . , 1 9 9 1 ) .N e s s es e n t i d o ,a l g u n sm o d e l o sf a z e mu s od ae s t i m u l a oa g u d ae / o uc r n i c ad o s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s p a r ai n d u z i r a l t e r a e s c a r d a c a s , p r i n c i p a l m e n t eh i p e r t r o f i a( G I O T T I ; L E D D A ; MA N N A I O N I ,1 9 7 3 ;E V E R E D ;R O B I N S O N ,1 9 8 1 ;Z O U ;K O MU R O ; Y A MA Z A K I ,1 9 9 9 ) .D e n t r eo sm o d e l o sm a i su t i l i z a d o s ,d e s t a c a s e aa d m i n i s t r a od e i s o p r o t e r e n o l ( isoprenalina) , u ma n l o g o d a a d r e n a l i n a q u e i n f l u e n c i a p o s i t i v a m e n t e n o i n o t r o p i s m o e c r o n o t r o p i s m o , p o d e n d o i n s t a u r a r a d a p t a e s c a r d a c a s p r e j u d i c i a i s f u n o c a r d a c a , t a i s c o m o h i p e r t r o f i ac a r d a c as e g u i d ad ed i s f u n ov e n t r i c u l a r( F U R N I V A L ; L I N D E N ; S N O W, 1 9 7 1 ; L A Y L A N De t a l . , 2 0 0 4 ; O S A D C H I I e t a l . , 2 0 0 7 ; S O L T Y S I N S K A ; O L E S E N ; O S A D C H I I , 2 0 1 1 ) .
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Figura 7 R e p r e s e n t a od om e c a n i s m od ed e s s e n s i b i l i z a oei n t e r n a l i z a od o sr e c e p t o r e s2 a d r e n r g i c o s .B a s i c a m e n t e ,a d e s s e n s i b i l i z a oei n t e r n a l i z a od o sr e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s e n v o l v eod e s a c o p l a m e n t od e s t e sr e c e p t o r e sd a sr e s p e c t i v a sp r o t e n a sG a c o p l a d a sa se s t r u t u r a s p r o t e i c a se mr e s p o s t aaa t i v a od ep r o t e n a sk i n a s e sd e p e n d e n t e sd es e g u n d o s m e n s a g e i r o s i n t r a c e l u l a r e s , t a i sc o m oaP K A( p r o t e n ak i n a s ed e p e n d e n t ed ec A MP ) , P K C( p r o t e n ak i n a s e 2 + d e p e n d e n t ed ed i a c i l g l i c e r o l eC a ) eG R K( K i n a s e s d o s r e c e p t o r e sa c o p l a d o s ap r o t e n aG ) . A P K A , a t i v a d ae mr e s p o s t aa oa c i o n a m e n t od a a d e n i l a t oc i c l a s e( A C ) p e l a p r o t e n aG e s t i m u l a t r i a ( G s ) , p o d e f o s f o r i l a r r e s d u o s d es e r i n a et r e o n i n a n o s r e c e p t o r e s a d r e n r g i c o s , i m p o s s i b i l i t a n d o o a c i o n a m e n t o d a s p r o t e n a s Ga c o p l a d a s . P K Ca t r i b u i s e a r e s p o n s a b i l i d a d e d e f o s f o r i l a r e d e s a t i v a r p r o t e n a s Gi n i b i t r i a s ( G i ) , o c a s i o n a n d o a e l e v a o d a c A MPe c o n t r i b u i n d o p a r a a t i v a o d a P K Ae , c o n s e q u e n t e m e n t e , a d e s s e n s i b i l i z a o d o s r e c e p t o r e s . AG R K r e s p o n s v e l p e l a d e s s e n s i b i l i z a o e i n t e r n a l i z a od o sr e c e p t o r e sa d r e n r g i c o se m d u a se t a p a s :1 )f o s f o r i l a od er e s d u o sd e a m i n o c i d o s ( s e r i n a e t r e o n i n a ) n o s r e c e p t o r e s , p r o m o v e n d o o d e s a c o p l a m e n t o d a s p r o t e n a s G ; e2 ) e n d o c i t o s e ( i n t e r n a l i z a o ) d o s r e c e p t o r e s m e d i a d a p o r p r o t e n a s c h a m a d a s a r r e s t i n a s q u e p r o m o v e m u ma c o p l a m e n t oa o sr e c e p t o r e s ,i n t e r n a l i z a n d ooc o m p l e x op r o t e i c of o r m a d o .Mo d i f i c a d od e K O B I L K A , 2 0 1 1 .
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E m b o r aom o d e l od e h i p e r t r o f i ac a r d a c a i n d u z i d ap o r i s o p r o t e r e n o l o c a s i o n e ae l e v a o
2 +m d ac o n c e n t r a om i o c r d i c ad ec A MP ed ot r a n s i e n t ed eC a e d i a d op e l aa t i v a od o s
r e c e p t o r e s a c o p l a d o s ap r o t e n a s G Z O U ; K O MU R O ; Y A MA Z A K I , 1 9 9 9 ; K A MP ; H E L L , s ( 2 0 0 0 ;G O A I L L A R D ;V I N C E N T ;F I S C H ME I S T E R ,2 0 0 1 ;B E R S ;D E S P A ,2 0 0 9 ) ,h e v i d e n c i a s d e q u e a t a n t oa a t i v i d a d e d a a d e n i l i l c i c l a s e q u a n t oa c o n c e n t r a od o s e u m R N Ae s t r e d u z i d a ,p r o v a v e l m e n t e ,c o m or e s u l t a d od ad e s s e n s i b i l i z a od o sr e c e p t o r e sa d r e n r g i c o s p r o v o c a d ap e l ac r o n i c i d a d ed a a d m i n i s t r a od oi s o p r o t e r e n o l ( F i g u r a7 ) ( K U D E J e t a l . , 1 9 9 7 ; F E R G U S O N , 2 0 0 1 ) .
3.2.4 O Diagnstico Bioqumico da Hipertrofia Cardaca
U md o s m e i o s m a i s u t i l i z a d o s p a r a d i a g n o s t i c a r e a u x i l i a r n a s d e c i s e s d e t r a t a m e n t od o s r i s c o sc a r d i o v a s c u l a r e s ,c o m oi s q u e m i ac a r d a c aen e c r o s em i o c r d i c a ,p o re x e m p l o , a d e t e r m i n a od o sn v e i sp l a s m t i c o sd eb i o m a r c a d o r e sc a r d a c o se s p e c f i c o s( S I M;L I E U ; A N D R E , 2 0 0 8 ) . O s b i o m a r c a d o r e s m a i s u t i l i z a d o s n od i a g n s t i c oep r o g n s t i c od e l e s e s p s i s q u m i c a sed a n oc a r d a c o , p o re x e m p l o , s oac r e a t i n ak i n a s em i o c r d i c a( C K MB )ea t r o p o n i n a ( T n ) . U me s t u d oc o n d u z i d op o r Y eeC o l a b o r a d o r e s( 2 0 0 1 )d e m o n s t r o uq u eo sn v e i sd o m R N Ap a r ai s o f o r m aC K Bs em o s t r a r a me l e v a d o se mu mm o d e l oa n i m a l d eh i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r e s q u e r d a . N e s t e e s t u d o , o s p e s q u i s a d o r e s t a m b mo b s e r v a r a mq u e a c o n c e n t r a od a p r o t e n a C K Bt a m b ma u m e n t o u n o s a n i m a i s c o mh i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r . N oe n t a n t o , a a t i v i d a d e t o t a l d a C Kn o f o i a l t e r a d a n o s m i o c r d i o s h i p e r t r o f i a d o s . C o r r o b o r a n d o , S m i t h e c o l a b o r a d o r e s ( 2 0 0 6 ) o b s e r v a r a me mp a c i e n t e sc o mh i p e r t r o f i ac a r d a c aq u eo sn v e i s d ef o s f o c r e a t i n a( P C r ) m i o c r d i c ad i m i n u r a m3 5 % eq u ear a z oP C r / A T P ,u t i l i z a d ac o m ou m n d i c ed oe s t a d o e n e r g t i c o m i o c r d i c o , f o i r e d u z i d a e m3 0 %. A i n d a f o i c o n s t a t a d o n e s t e e s t u d o q u e a C Kn o t e v e a l t e r a o f u n c i o n a l . E m b o r a aC K Bt e n h as i d om u i t oi m p o r t a n t e p a r aod i a g n s t i c oe p r o g n s t i c od e r i s c o s c a r d i o v a s c u l a r e s ,as u an o e s p e c i f i c i d a d ec a r d a c ap o d em a s c a r a rs i t u a e sc l n i c a s .N e s s e
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s e n t i d o , e s t u d o sr e l a t a d o sp o rMo r a n d i eC o l a b o r a d o r e s( 2 0 0 6 )e mu mt r a b a l h od er e v i s o d e m o n s t r a r a mq u e ot r a t a m e n t oc o md r o g a s b l o q u e a d o r a s f o i c a p a z d e e l e v a r o s n v e i s d e C K t a n t o e mp a c i e n t e s c o mh i p e r t e n s o e s s e n c i a l c o m o e ma n i m a i s . E mc o n t r a p a r t i d a , a t r o p o n i n a c a r d a c a t e mm o s t r a d ou m a s e n s i b i l i d a d e e u m a a s s o c i a o m a i sa c e n t u a d ac o mo sr i s c o sc a r d i o v a s c u l a r e sq u a n d op a c i e n t e sa p r e s e n t a mn v e i sd eC K B n o r m a i so ur e d u z i d o s( S I M;L I E U ;A N D R E ,2 0 0 8 ) .U me s t u d or e a l i z a d op o rMa a s se C o l a b o r a d o r e s ( 2 0 0 4 ) , e mc a m u n d o n g o s t r a n s g n i c o s q u es u p e r e x p r e s s a v a mos u b t i p oc a r d a c o d et r o p o n i n aT ( c T n T ) ,d e m o n s t r o uu m ah i p e r t r o f i ae l e v a d aa p sa d m i n i s t r a oc r n i c ad e i s o p r o t e r e n o l .S o m a n d o s ea oe x p o s t o ,e me s t u d or e c e n t e ,c o n s t a t o u s eq u eh u m a n o sc o m i n s u f i c i n c i a c a r d a c aa p r e s e n t a r a mu m ae x p r e s s oe l e v a d a d os u b t i p o4d a t r o p o n i n aT( T n T 4 ) ( H U A N Ge t a l . , 2 0 0 8 ) . S e n d oa s s i m , a p e s a r d es eu t i l i z a r aC K Bc o m ou mb i o m a r c a d o r d e r i s c o s c a r d i o v a s c u l a r e s , aa v a l i a od o s n v e i s d e t r o p o n i n am i o c r d i c a c a p a z d ep r o p o r c i o n a r u md i a g n s t i c o e u mp r o g n s t i c o m a i s c o n f i v e l .
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3 .xido Ntrico e as Adaptaes Cardacas
3.3.1. O xido Ntrico
O x i d on t r i c o( N O ) u m am o l c u l ag a s o s a , f a c i l m e n t ed i f u s v e l , a l t a m e n t er e a t i v ae m
f u n od ap r e s e n ad eu me l t r o nd e s e m p a r e a d o( radical livre) q u et e mu mi m p o r t a n t ep a p e l n u m ag r a n d e v a r i e d a d ed ep r o c e s s o s ( p a t o ) f i s i o l g i c o s ( L O S C A L Z O ; WE L C H , 1 9 9 5 ; F I L H O ; Z I L L B E R S T E I N , 2 0 0 0 ) . As u a i m p o r t n c i a c o m o a g e n t e s i n a l i z a d o r , t a n t o i n t r a c e l u l a r ( autcrino) q u a n t o e x t r a c e l u l a r ( parcrino) , t e ms i d od e m o n s t r a d a d e s d e q u a n d o f o i i d e n t i f i c a d o , i n i c i a l m e n t e , c o m of a t o r r e l a x a n t ed e r i v a d od oe n d o t l i o( E D R FEndothelium-Derived Relaxing Factor) , o n d ef o id e s c r i t aas u ap a r t i c i p a on o sm e c a n i s m o sr e s p o n s v e i sp e l av a s o d i l a t a o ( F U R C H G O T T ; Z A WA D Z K I , 1 9 8 0 ; I G N A R R O ; B U G A , 1 9 8 7 ; F U R C H G O T T , 1 9 9 9 ) . Q u i m i c a m e n t e , a f o r m a o e n z i m t i c a d e s t e r a d i c a l c a t a l i s a d a p o r u m a f a m l i a d e e n z i m a s c h a m a d a s x i d on t r i c os i n t a s e s( N O S ; E C1 . 1 4 . 1 3 . 3 9 ) q u e , p o rs u av e z , u t i l i z aon i t r o g n i o

g u a n i d i n ot e r m i n a l d oa m i n o c i d oL a r g i n i n a c o m os u b s t r a t op a r a f o r m a r L c i t r u l i n ae N O . P a r a
e s t ar e a o , f a z s en e c e s s r i oa p r e s e n ad e o x i g n i o( O ) en i c o t i n a m i d a a d e n i n ad i n u c l e o t d e o 2 ( N A D P H ) , a l md e z i n c oe t e t r a h i d r o b i o p t e r i n a ( B H ) ( L I U ; H U A N G , 2 0 0 8 ; F L E MI N G , 2 0 1 0 ; 4 T E N N Y S O N ; L I P P A R D , 2 0 1 1 ) . H t r s i s o f o r m a s d i s t i n t a s d a N O S : a neuronal ( nN O So u N O S 1 ) , a induzvel ( iN O So u N O S 2 )eaendotelial ( eN O So uN O S 3 )( A L D E R T O N ;C O O P E R ;K N O WL E S ,2 0 0 1 ; MA N S U Y ;B O U C H E R , 2 0 0 4 ) .D e s t a s ,a si s o f o r m a seN O S enN O Sc o n s t i t u e m ac l a s s e

2 +e c o n s t i t u t i v a , a sq u a i s s oc o n t r o l a d a s , p r i n c i p a l m e n t e , p e l o s n v e i s i n t r a c e l u l a r e sd eC a p e l a
c a l m o d u l i n a ( C a M) , e n q u a n t o a i s o f o r m a iN O Sp e r t e n c e a c l a s s e i n d u z v e l e p o d e s e r r e g u l a d a p o r
2 +e t r a n s c r i og n i c a , i n d e p e n d e n t ed eC a ,a priori,e mr e s p o s t aa m e d i a d o r e sp r -
i n f l a m a t r i o s ( A N D R E W; MA Y E R , 1 9 9 9 ; L U I K I N G ; E N G E L E N ; D E U T Z , 2 0 1 0 ) . E m b o r aa s i s o f o r m a sd aN O Sa p r e s e n t e md i f e r e n a sf u n c i o n a i s , a m b a se x i b e mc e r t ah o m o l o g i ae s t r u t u r a l e n t r e s i . C a d a i s o f o r m a c o n s t i t u d a p o r u md m e r op r o t e i c o q u e , p o r s u a v e z , f o r m a d op o r d o i s
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m o n m e r o s , c a d au mc o n t e n d ou md o m n i oo x i g e n a s eNt e r m i n a l eu md o m n i or e d u t a s eCt e r m i n a l , q u e a p r e s e n t a ma t i v i d a d e s c a t a l t i c a s d i f e r e n t e s , m a s , q u e j u n t a s , c o n t r i b u e mp a r a ob o m f u n c i o n a m e n t od aN O S( F i g u r a8 )( A N D R E W;MA Y E R ,1 9 9 9 ;A L D E R T O N ;C O O P E R ; K N O WL E S , 2 0 0 1 ) . C a d ad o m n i oo x i g e n a s e , r e s p o n s v e l p e l ac o n v e r s od eL a r g i n i n aaL c i t r u l i n ae N O , a p r e s e n t as t i o s d ea c o p l a m e n t op a r au mg r u p a m e n t oheme eu m am o l c u l ad e
B H ( Tetrahidrobiopterina) c o m o c o f a t o r e s , b e mc o m or e s d u o s d e c i s t e n a p a r a oa c o p l a m e n t o 4 d ez i n c oef o r m a rod m e r oa t i v o , e n q u a n t oo d o m n i or e d u t a s ec o n t ms t i o sp a r af l a v i n a m o n o n u c l e o t d e o( F MN ) , f l a v i n a a d e n i n ad i n u c l e o t d e o( F A D ) eN A D P Hc o m oc o f a t o r e s , a l m d eu m ar e g i od ei n t e r a oc o m aC a M( F i g u r a8 ) ( A O Y A G I e t a l . , 2 0 0 3 ; F L E MI N G , 2 0 1 0 ; T E N N Y S O N ; L I P P A R D , 2 0 1 1 ) .
Figura 8 I s o f o r m a sd ae n z i m a x i d oN t r i c oS i n t a s e( N O S )es e uMe c a n i s m od ea o .A s i s o f o r m a s d aN O Sp o d e ms e r c l a s s i f i c a d a s c o m oc o n s t i t u t i v a s ei n d u z v e l . C o n s t i t u t i v a s : N O S 1o u N e u r o n a l ( nN O S ) , N O S 3o uE n d o t e l i a l ( eN O S )eMi t o c o n d r i a l ( m t N O S ) ;I n d u z v e l : N O S 2o u I n d u z v e l ( iN O S ) . AN O S f o r m a d a p o r d o i s m o n m e r o s , c a d a u mc o n t e n d o u md o m n i o r e d u t a s e e o u t r oo x i d a s e . Od o m n i or e d u t a s et e m os i t i od ea c o p l a m e n t od oc o m p l e x oC l c i o / C a l m o d u l i n a 2 + + + ( C a / C a M)p a r ar e d u od oN A D P H N A D P eH . od o m n i oo x i g e n a s ea p r e s e n t ao T e t r a h i d r o b i o p t e r i n a ( B H ) c o m o c o f a t o r e o s t i o p a r a o a c o p l a m e n t o d o s u b s t r a t o L a r g i n i n a ea 4 c o n s e q u e n t ec o n v e r s oc i t r u l i n ae x i d on t r i c o N O . A d a p t a d od eA L D E R T O N ; C O O P E R ; K N O WL E S , 2 0 0 1 .
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A l md a st r si s o f o r m a sd aN O Sc i t a d a sa n t e r i o r m e n t e , h i n d c i o sd eo u t r ai s o f o r m a
2 + c o n s t i t u t i v ae s e n s v e l a oC a , e n c o n t r a d a r e g u l a r m e n t en a m e m b r a n ai n t e r n a d am i t o c n d r i a d e
v r i o st e c i d o s , r e f e r i d ac o m o x i d on t r i c os i n t a s em i t o c o n d r i a l ( m t N O S ) ( B A T E S ; L O E S C H , 1 9 9 5 ; B A T E Se t a l . , 1 9 9 6 ; L A C Z Ae t a l . , 2 0 0 3 ) . Ae s t ae n z i m at e ms i d oa t r i b u d ou mp a p e l
i m p r e s c i n d v e l n af o s f o r i l a oo x i d a t i v a m i t o c o n d r i a l , u m av e z q u e a s n t e s ed e N Op o r m e i od a
m t N O Si n t e r f e r en o sm e c a n i s m o si n e r e n t e sar e s p i r a om i t o c o n d r i a l ,c o m oai n i b i oe / o u d e s a c o p l a m e n t od ac i t o c r o m oo x i d a s ec ( C O X ) d ac a d e i ad et r a n s p o r t ed ee l t r o n s , p o d e n d o o c a s i o n a ra p o p t o s ee e s t r e s s eo x i d a t i v o( B R O WN ,1 9 9 5 ;G H A F O U R I F A Re ta l . ,1 9 9 9 ; B R O O K E S , 2 0 0 4 ; P O D E R O S O , 2 0 0 9 ) . U m av e z s i n t e t i z a d op o r u m ad a s i s o f o r m a s d aN O S , e mm u i t a s c l u l a s , o N Oa t i v aa g u a n i l a t oc i c l a s e s o l v e l ( s G C ; soluble Guanylyl Cyclase) , u m ae n z i m ac i t o s l i c ac o m p o s t ap o r d u a ss u b u n i d a d e s( e )q u ep r o d u zo s e g u n d om e n s a g e i r oi n t r a c e l u l a rg u a n o s i n a 3 , 5 m o n o f o s f a t oc c l i c o( c G MP ; cyclic Guanosine Monophosphate)a p a r t i rd et r i f o s f a t od e g u a n o s i n a( G T P ; Guanosine Triphosphate) ( N G R E R I Ee t a l . , 2 0 0 1 ; F R I E B E ; K O E S L I N G , 2 0 0 3 ; L I U ; H U A N G , 2 0 0 8 ; T S A I e t a l . , 2 0 1 1 ) . Ae l e v a od oc G MPi n t r a c e l u l a r p o d e r e s u l t a r n af o s f o r i l a od ep r o t e n a s k i n a s e s d e p e n d e n t e s d e c G MP , f o s f o d i e s t e r a s e s ec a n a i s i n i c o s e , a s s i m , e x e r c e r s e u s e f e i t o s c e l u l a r e s , d e n t r e e l e s , a v a s o d i l a t a o ( c o n t r o l e d o t n u s m u s c u l a r l i s o ) , i n i b i od a a g r e g a op l a q u e t r i a e m o d u l a o d a n e u r o t r a n s m i s s o ( F i g u r a 9 ) ( F E I Le t a l . , 2 0 0 3 ; B I R S C H MA N N ; WA L T E R , 2 0 0 4 ; MU L L E R S H A U S E N ; L A N G E ; ME R G I A , 2 0 0 6 ; R I B Ae t a l . , 2 0 0 6 ) . E m b o r aas G Cs e j aoa l v op r i m r i od o N O , e s t et a m b ms i n a l i z ae mo u t r a s m o l c u l a s i n t r a c e l u l a r e s , t a i s c o m oac i t o c r o m oo x i d a s ec n am i t o c n d r i a , ap a r t i r d aa t i v a od am t N O S ( G H A F O U R I F A R ;R I C H T E R ,1 9 9 7 ;G H A F O U R I F A Re ta l . ,1 9 9 9 ) .O N Ot a m b m r e s p o n s v e l p o r a t i v a r d i r e t a m e n t ec a n a i s p a r ap o t s s i os e n s v e i s ac l c i o( B K uMa x i K ) e C ao c a n a i sp a r ap o t s s i os e n s v e i saA T P( K ) , p r o m o v e n d oh i p e r p o l a r i z a oq u a n d oe ma l t a s A T P c o n c e n t r a e se , a s s i m ,r e g u l a n d oo t n u sv a s c u l a rd i r e t a m e n t e( L A N G ;WA T S O N , 1 9 9 8 ; MI S T R Y ;G A R L A N D ,1 9 9 8 ;D E N N I N G E R ;MA R L E T T A ,1 9 9 9 ;L A N Ge ta l . ,2 0 0 0 ) . T a m b mj f o i d e m o n s t r a d ou m a r e l a od i r e t ae n t r e a r e d u os i g n i f i c a t i v a d a a t i v i d a d e d oN F dc399.4shared.com/doc/Va6udHGE/preview.html 31/96
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Be o a u m e n t od a c o n c e n t r a od e N O , a l md a a t i v a o d e p r o t e n a s G , e l e v a n d oo s n v e i s d e
m o l c u l a sl i g a d a sa on u c l e o t d e oG T P( Trifosfato de Guanosina)( L A N D E R ;O G I S T E ; P E A R C E , 1 9 9 5 ; MA R S H A L L ; S T A ML E R , 1 9 9 9 ; R A Y C H A U D H U R I e t a l . , 1 9 9 9C A Oe t a l . , 2 0 0 3 ; H E O ; C A MP B E L L , 2 0 0 5 ) . A l md o s e f e i t o s c i t a d o s , o N Oe s t e n v o l v i d on a r e g u l a o d a sv i a sa p o p t t i c a s ,s e j aa t u a n d oc o m oa g e n t ea n t i a p o p t t i c oq u a n d oe mc o n c e n t r a e s f i s i o l g i c a so uc o m oe f e t o rp r a p o p t t i c o ,q u a n d o ,c r o n i c a m e n t e ,p r o d u z i d oe m a l t a s c o n c e n t r a e s ( B I L L I A R , 1 9 9 7 ; C H O I e t a l . , 2 0 0 2 ; K I M; T A L A N I A N ; T A N A K Ae t a l . , 2 0 0 3 ) . D i a n t e d oe x p o s t o , a d m i t e s e q u e o N Ot e mv r i o s a l v o s i n t r a c e l u l a r e s c a p a z e s d e a l t e r a r m u i t a s c o n d i e s f u n c i o n a i s , i n d e p e n d e n t e d e a t u a r n os e u p r i n c i p a l a l v oc e l u l a r q u e a g u a n i l a t oc i c l a s e s o l v e l e c o n s e q u e n t e p r o d u o d e c G MP .
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Figura 9 R e p r e s e n t a o d o r e l a x a m e n t o v a s c u l a r m e d i a d o p e l a s i n a l i z a o d o x i d o N t r i c o ( N O ) . O N Og e r a d o p e l aa od a s i s o f o r m a s d aN O Sa t i v a ae n z i m ac i t o s l i c ag u a n i l a t o c i c l a s es o l v e l ( s G C ) , aq u a l r e s p o n s v e l p e l a s n t e s ed o s e g u n d o m e n s a g e i r oc G MP( m o n o f o s f a t od e g u a n o s i n a c c l i c o ) ap a r t i r d ah i d r l i s eG T P( t r i f o s f a t o d eg u a n o s i n a ) . Oc G MPs i n t e t i z a d of o s f o r i l ap r o t e n a s e s p e c i f i c a s q u ea c a b a p o r r e s u l t a r n ar e s p o s t a v a s c u l a r a oN O . A d a p t a d od eF A R A C I ; S O B E Y , 1 9 9 8 .
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3.3.2. O xido Ntrico na Hipertrofia Cardaca
H m u i t os er e p o r t aae x i s t n c i ad eu m ae s t r e i t ar e l a oe n t r eo N O ea sd o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s . S a b e s e , p o r e x e m p l o , q u e n a d i s f u n o e n d o t e l i a l h u mc o n s t a n t e d e s e q u i l b r i o n a sv i a sd es n t e s ees i n a l i z a od o N O( R O ME R Oe t a l . , 2 0 0 8 ; S I L V A ; P E R N O MI A N ; B E N D H A C K , 2 0 1 2 ) . E s t a c o n d i o p o d e s e r o b s e r v a d a q u a n d oh u m a d i m i n u i od a p r o d u o
N O
a t r a v sd a si s o f o r m a sc o n s t i t u t i v a sd aN O S( eN O S enN O S )e / o uq u a n d oh u m a
s u p e r p r o d u op o r m e i od a i s o f o r m a i n d u z v e l ( iN O S ) , r e s u l t a n d o n a p r o d u od e o u t r o s a g e n t e s
d e l e t r i o s , c o m oop e r o x i n i t r i t o( O N O O ) , p e r o x i d od eh i d r o g n i o( H O ) e n i o ns u p e r x i d o 2 2 (O ) ( T H E N G C H A I S R I e t a l . , 2 0 0 6 ; L U I K I N G ; E N G E L E N ; D E U T Z , 2 0 1 0 ; C H A N D R Ae t 2
a l . , 2 0 1 2 ) . Mu i t o sr e l a t o s t e me v i d e n c i a d oop a p e l d o N On a sa l t e r a e sm i o c r d i c a sf r e n t ea o s e s t m u l o sh i p e r t r f i c o s .N e s s es e n t i d o ,t e m s ec o n h e c i m e n t oq u en ai n s u f i c i n c i ac a r d a c a
p r o d u od e N O e l e v a d ae mf u n od e u ma u m e n t od a e x p r e s s o( upregulation) e a t i v i d a d e
d a iN O Se md e t r i m e n t od a r e d u o d a s n t e s e d a i s o f o r m a e n d o t e l i a l d a N O S( eN O S ) , p o d e n d o t e mu mp a p e l d e l e t r i on om i o c r d i o( D R E X L E Re ta l . ,1 9 9 8 ;G E A L E K MA N ;A B A S S I ; R U B I N S T E I N ,2 0 0 2 ;O Z A K Ie ta l . ,2 0 0 2 ) .E s t ef a t o r e s p o n s v e l p o rc o m p r o m e t e ra f u n c i o n a l i d a d em i o c r d i c a ,d i m i n u i n d o ar e s p o n s i v i d a d ed ot e c i d oc a r d a c o as i n a l i z a o 2 +( a d r e n r g i c a , a t e n u a n d o , a s s i m , o t r a n s i e n t e d e C a H A R Ee t a l . , 1 9 9 8 ; Z I O L Oe t a l . , 2 0 0 4 ) .
E mc o n t r a s t e , n ah i p e r t r o f i ac a r d a c a , c o n d i op r e c e d e n t ei n s u f i c i n c i ac a r d a c a , h e v i d e n c i a s d e e f e i t o s c a r d i o p r o t e t o r e s d a s i s o f o r m a s c o n s t i t u t i v a s d a N O S . T e m s e m o s t r a d oe m
c a m u n d o n g o s q u e a p r o d u o d e N Oe s t d i m i n u d a e mf u n o d a r e d u o d a a t i v a o d a eN O S / ( N I Ue t a l . ,2 0 1 2 ) . A l i a d o ai s s o ,m o d e l o sa n i m a i sKnockout p a r aeN O S( eN O S )t e m
d e m o n s t r a d ooc o m p r o m e t i m e n t of u n c i o n a l em o r f o l g i c od om i o c r d i o , u m av e z q u eaf u n o d i a s t l i c aes i s t l i c ae s t op r e j u d i c a d a s ,a l md eu mg r a ue x a c e r b a d od er e m o d e l a m e n t o m i o c r d i c o c o m p r o v a n d o q u e e s t a e n z i m a t e mu mp a p e l r e l e v a n t e n oc o n t r o l e d o s e f e i t o s a d v e r s o s d a h i p e r t r o f i a c a r d a c a i n d u z i d a p o r s o b r e c a r g a d e p r e s s o( I C H I N O S Ee t a l . , 2 0 0 4 ; R U E T T E N

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e ta l . ,2 0 0 5 ;L I U ;H U A N G ,2 0 0 8 ;U MA R ;V A ND E RL A A R S E ,2 0 1 0 ) .S u s t e n t a n d oa i m p o r t n c i ad a eN O Sp a r aa m o d u l a od o s e f e i t o s h i p e r t r f i c o s d oi s o p r o t e r e n o l c o m oa g e n t e e s t i m u l a n t e , c a m u n d o n g o s t r a n s g n i c o s q u e s u p e r e x p r e s s a ma c i t a d a i s o f o r m a a p r e s e n t a mu mg r a u d e h i p e r t r o f i a e f i b r o s e c a r d a c a a t e n u a d a ( O Z A K I e t a l . , 2 0 0 2 ) . Ai s o f o r m an e u r o n a l d aN O St a m b mt e mu mp a p e l i m p r e s c i n d v e l n am o d u l a od a s i n a l i z a od o N On om i o c r d i of r e n t eau m ac o n d i op a t o l g i c a . A n i m a i sKnockout p a r a
/ nN O S( nN O S ) t e ma p r e s e n t a d o u m a a l t e r a od o s m e c a n i s m o s r e s p o n s v e i s p e l o a c o p l a m e n t o 2 +o e x c i t a o c o n t r a o , p r i n c i p a l m e n t en a s i n a l i z a od oC a r i g i n r i od o s e s t o q u e s i n t r a c e l u l a r e s
( r e t c u l o s a r c o p l a s m t i c o ) . I s t o p o s t o , e a d e l e od e t a l e n z i m a c a p a z d e a l t e r a r p o s i t i v a m e n t e o
2 +p i n f l u x o d e C a a r a o c i t o s o l , s u g e r i n d o q u e o N O , p r o d u z i d op e l a nN O S , p o d e a t u a r c o m ou m 2 +e s i n a l i z a d o r a t e n u a n d om o d e r a d a m e n t e a c o r r e n t e d e C a a s s i mm o d u l a r om e c a n i s m oc o n t r t i l
d om i o c r d i o( S E A R Se t a l . , 2 0 0 3 ; H E A T O Ne t a l . , 2 0 0 6 ) . S o m a n d o s ea oe x p o s t o , a n i m a i s
/ nN O S s u b m e t i d o s a p r o c e d i m e n t o s d e i n f a r t od om i o c r d i ot mm o r t a l i d a d e e l e v a d a , a l md o
c o m p r o m e t i m e n t od af u n oc a r d a c a er e s p o s t aa oa g o n i s t aa d r e n r g i c oc o m p r o m e t i d a ,
c o r r o b o r a n d oc o mai d e i a d e q u e as n t e s e d e N Op e l a nN O St e mu m ag r a n d e r e l e v n c i ap a r a
m o d u l a od ac o n t r a t i l i d a d ec a r d a c a( B E N D A L Le ta l . ,2 0 0 4 ;D A WS O Ne ta l . ,2 0 0 5 ; S A R A I V Ae t a l . , 2 0 0 5 ) . A se v i d n c i a sc i t a d a sd e m o n s t r a m ai m p o r t n c i ad ao r i g e md o N Oe mr e l a o s i s o f o r m a s d a s e n z i m a s r e s p o n s v e i s p e l as u as n t e s e , s e n d oa s c o n s t i t u t i v a s ( eN O Se nN O S ) a s m a i s i m p o r t a n t e sp a r ao s e f e i t o s b e n f i c o sd o N O , e n q u a n t oq u eai s o f o r m ai n d u z v e l ( iN O S ) p a r e c e e x e r c e r u me f e i t o p r e j u d i c i a l p a r a a f u n c i o n a l i d a d e m i o c r d i c a .
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4 .A Arginase Como um Modulador Endgeno da Produo de xido Ntrico
3.4.1. Aspectos Gerais da Arginase
Aa r g i n a s e ( E C3 . 5 . 3 . 1 ) a e n z i m a c e n t r a l p a r a u mc o n j u n t o d e r e a e s r e s p o n s v e i s p e l a s n t e s e d e u r i a e L o r n i t i n a a p a r t i r d a h i d r l i s e d e L a r g i n i n a . Aa o e n z i m t i c a d a a r g i n a s e s o b r e os e us u b s t r a t ot o t a l m e n t ed e p e n d e n t ed oa c o p l a m e n t od ed o i sc t i o n sd i v a l e n t e s , q u ee m
2 + c o n d i e s f i s i o l g i c a s c o r r e s p o n d ea om a n g a n s ( Mn ) , a oc e n t r ob i n u c l e a r p r e s e n t ee mc a d a
s u b u n i d a d e d a e s t r u t u r at r i m r i c a d a e n z i m a ( A S H , 2 0 0 4 ; S C H E N K ; MI T I C ; G A H A N , 2 0 1 2 ) .
2 + T e m s e c o n h e c i m e n t o q u e o c e n t r o b i n u c l e a r f o r m a d o p e l o s p a r e s d e o n s Mn r e s p o n s v e l p o r
e x e r c e ro a t a q u ea oc a r b o n og u a n i d i n od os u b s t r a t oL a r g i n i n aee s t a b i l i z a roi n t e r m e d i r i o f o r m a d o n a r e a o a t r a v s d a a o n u c l e o f l i c a d o o n h i d r x i d o d o m e t a l d e t r a n s i of o r m a d o n a
2 + 2 +d l i g a o Mn Mn o c e n t r oa t i v o d a e n z i m a ( B A G G I Oe t a l . , 1 9 9 7 ; C O S T A N Z Oe t a l . , 2 0 0 5 ;
D O WL I N G ; C O S T A N Z O , 2 0 0 9 ) .
Figura 10 S n t e s e d e u r e i a . Oa m i n o c i d oL a r g i n i n a h i d r o l i s a d o p e l a e n z i m a t r i m r i c a a r g i n a s e f o r m a n d o L o r n i t i n a e u r e i a .
H d u a si s o f o r m a sd i s t i n t a sd aa r g i n a s eq u ee s t od i s t r i b u d a sec o m p a r t i m e n t a l i z a d a s d i f e r e n c i a d a m e n t e n o s t e c i d o s e c l u l a s . E s t a s s od e s i g n a d a s c o m oa r g i n a s eI ( A I ) ea r g i n a s e I I ( A I I )( C A B E L L O ;P R A J O U X ; P L A Z A ,1 9 6 5 ;B A S C U Re t a l . ,1 9 6 6 ) .E n q u a n t o aA I e n c o n t r a d a p r e d o m i n a n t e m e n t e n oc i t o s o l d e c l u l a s h e p t i c a s , r e g u l a n d oo c i c l od a u r i a , a A I I g r a n d e m e n t e d i s t r i b u d a e mt e c i d o s e x t r a h e p t i c o s , l o c a l i z a d a p r i n c i p a l m e n t e n a s m i t o c n d r i a s d e c l u l a sr e n a i s , t e n d oc o m ou m ad a ss u a sf u n e sar e g u l a od om e t a b o l i s m od aL a r g i n i n a ,
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p r o v e n d oL o r n i t i n ac o m op r e c u r s o r p a r a b i o s s n t e s ed e g l u t a m a t o , p o l i a m i n a s , c r e a t i n ae p r o l i n a ( H E R Z F E L D ; R A P E R , 1 9 7 6 ; S P E C T O Re t a l . , 1 9 9 4 ; MO R R I S ; B H A MI D I P A T I ; K E P K A L E N H A R T , 1 9 9 7 ) . A l md ad i s t r i b u i ot e c i d u a l ec o m p a r t i m e n t a l i z a oc e l u l a r , a si s o f o r m a sd aa r g i n a s e t a m b md i f e r e me ms u a s p r o p r i e d a d e s i m u n o l g i c a s e b i o q u m i c a s . A m b o s o s s u b t i p o s d e a r g i n a s e a p r e s e n t a md i f e r e n a s n a s d i s t r i b u i e s d e c a r g a s e l t r i c a s a o l o n g o d a c a d e i a p o l i p e p t d i c a , s e n d o aA I ,p r e d o m i n a n t e m e n t ec a t i n i c a ,e n q u a n t o aA I Ia p r e s e n t au m ac a r a c t e r s t i c aa n i n i c a ( S K R Z Y P E K O S I E C K A ; R O B I N ; P O R E MB S K A , 1 9 8 3P O R E MB S K A ; Z A ME C K A , 1 9 8 4 ; P E R O Z I C H ;H E MP E L ; J R ,1 9 9 8 ) . E mh u m a n o s , a t om o m e n t o ,f o r a mi d e n t i f i c a d o sd o i s s u b t i p o s d e A I I , o s q u a i s s od i f e r e n c i a d o s p e l or e s d u oi n i c i a l d a s e q u n c i ad e a m i n o c i d o s q u e c o m p eap r o t e n a , o n d em a i sd e9 0 %d a se n z i m a ss oi n i c i a d a sp e l oa m i n o c i d ov a l i n a 2 3 ( C O L L E L U O R I ;MO R R I S ;A S H ,2 0 0 1 ) .N e s s es e n t i d o ,c o m p r o v o u s e ai m p o r t n c i ad a d i s p o s i od or e s d u oa m i n o c i d oa r g i n i n a 3 0 8( A r g 3 0 8 ) n a c a d e i a p e p t d i c an a m a n u t e n od a e s t r u t u r aq u a t e r n r i ad os u b t i p o1d aa r g i n a s e , b e mc o m on as u ae s t a b i l i d a d eep r o p r i e d a d e s c i n t i c a s ( L A V U L Oe t a l . , 2 0 0 1 ) . Aa od aa r g i n a s ee s t e n v o l v i d ae mv r i o sp r o c e s s o se n d g e n o s , d e s d ear e g u l a o m e t a b l i c a d o s e u s u b s t r a t o , a L a r g i n i n a , e o u t r a s m o l c u l a s , c o m o o a m i n o c i d oL o r n i t i n a , a t o c o m p r o m e t i m e n t o d o c o m p o r t a m e n t o s e x u a l e mh o m e n s e m u l h e r e s , u m a v e z q u e t e m s e m o s t r a d o u m af o r t er e l a od aa t i v i d a d ee n z i m t i c ad aa r g i n a s ec o m ad i s f u n oe r t i lm a s c u l i n ae h i p o a t i v i d a d es e x u a l f e m i n i n a , i n f l u e n c i a n d o , p r i n c i p a l m e n t e , n o sm e c a n i s m o sr e s p o n s v e i sp e l o t n u sm u s c u l a rl i s on ag e n i t l i ad oh o m e m ed am u l h e r( G R O D Ye ta l . ,1 9 8 9 ;C A MA ; C O L L E L U O R I ; E MI G ; S H I N , 2 0 0 3 ; C H R I S T I A N S O N , 2 0 0 5 ; C R O MB E Z ; C E D E R B A U M, 2 0 0 5 ; J A I N G H A I ; N A G A MA N I , 2 0 1 1 ) . S o m a n d o s e , aa r g i n a s et e mu mp a p e l r e l e v a n t en a r e s p o s t ai m u n ec e l u l a r ep r o c e s s o si n f l a m a t r i o s , m o d u l a n d oau t i l i z a od eL a r g i n i n ac o m o s u b s t r a t o ea p r o d u od eo r n i t i n a ,a m i n o c i d oi m p r e s c i n d v e lp a r am e d i a r sr e s p o s t a s i n f l a m a t r i o s i s t m i c a s ( B A N S A L ; O C H O A , 2 0 0 3 ) . S a b e s e q u e a L a r g i n i n a , a l md e s e r o n i c os u b s t r a t o f i s i o l g i c op a r a a r g i n a s e , t a m b m op a r aaf a m l i ad ee n z i m a s r e s p o n s v e i s p e l as n t e s ed e N O , a si s o f o r m a s d aN O S . D e s s a f o r m a , a c o m p e t i op e l om e s m os u b s t r a t o p o r p a r t e d a s i s o f o r m a s d a a r g i n a s e e d a N O St o r n a -
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s e u md o s p r i n c i p a i s m e c a n i s m o s m o d u l a d o r e s d o s e f e i t o s e x e r c i d o s p e l o s p r o d u t o s d a a t i v i d a d e d ea m b a sa se n z i m a s( B O U C H E R ;MO A L I ;T E N U ,1 9 9 9 ) .A l md i s s o ,e x i s t e mo u t r o s m e c a n i s m o sp e l o sq u a i saa r g i n a s eeaN O Si n t e r f e r e mn aa ou m ad ao u t r a . S a b e s e , p o r

e x e m p l o , q u e oN h i d r o x i L a r g i n i n a , u mi n t e r m e d i r i oe n d g e n of o r m a d on a s n t e s e d e N O ,
u mp o t e n t ei n i b i d o rd aa r g i n a s e( B A G G I O ;E MI G ; C H R I S T I A N S O N ,1 9 9 9 ;D O WL I N G ; C O S T A N Z O , 2 0 0 9 ; C O S T A N Z Oe t a l . , 2 0 1 0 ) . P o r s u a v e z , a s p o l i a m i n a s , f o r m a d a s a p a r t i r d e
u mp r o d u t od a a od a a r g i n a s e , p o d e ma t u a r c o m or e g u l a d o r e s f i s i o l g i c o s d a p r o d u od e N O
( C O N E S K I ; S C H O E N F I S C H , 2 0 0 9 ; C H A T U R V E D I e t a l . , 2 0 1 0 ; C O D O E R F R A N C He t a l . , 2 0 1 1 ; C H O I ; P A R K , 2 0 1 2 ) .
3.4.2. A Arginase nas Complicaes Cardiovasculares
Oe q u i l b r i oe n t r eap r o d u od e N O , a t r a v s d a se n z i m a sN O Seoa c i o n a m e n t od a a r g i n a s ee mv r i o s t e c i d o s , c o n s t i t u i u m af e r r a m e n t ad eg r a n d er e l e v n c i a p a r av r i o s p r o c e s s o s
f i s i o l g i c o s m e d i a d o s p e l a s n t e s e d e N O , p r i n c i p a l m e n t e n o s i s t e m a c a r d i o v a s c u l a r ( D U R A N T E ;
J O H N S O N ; J O H N S O N , 2 0 0 7 ) . Om u s c u l ol i s ov a s c u l a r a l t a m e n t er e a t i v oas i n a l i z a od o N Oo r i g i n a d on a sc l u l a s e n d o t e l i a i sv a s c u l a r e s , d ef o r m aq u eaa op a r c r i n ad o N Oc o n s t i t u i u mm e c a n i s m od e r e g u l a od ot n u s m u s c u l a r l i s on ov a s oe a s s i m , m a n t e m s e o s n v e i s p r e s s r i c o s e mc o n d i e s f a v o r v e i s( F U R C H G O T T ;Z A WA D Z K I ,1 9 8 0 ;D E L P Y ;C O S T E ;G O U V I L L E ,1 9 9 6 ; F U R C H G O T T , 1 9 9 9 ; G U N N E T Te t a l . , 2 0 0 1 ) . N oe n t a n t o , e mm u i t a s c o n d i e s p a t o l g i c a s , c o m on ah i p e r t e n s oa r t e r i a l , a t e r o s c l e r o s eed i a b e t e s , o s p r o c e s s o s r e s p o n s v e i s p e l aa od o

N On a f u n ov a s c u l a r t e ms i d oa l v od e m u i t a s i n v e s t i g a e s d e v i d oau md e s e q u i l b r i od a a o
d e s t ae s p c i em o l e c u l a rr e a t i v a( C H E N G e ta l . ,2 0 1 2 ;B E N D H A C K ,2 0 1 2 ;S I L V A ; P E R N O MI A N ; S O N , 2 0 1 2 ; V A I S MA Ne t a l . , 2 0 1 2 ) . N e s s es e n t i d o , t e m s ea t r i b u d oa r g i n a s ear e s p o n s a b i l i d a d ed ee s t i n t e r f e r i n d on o s e f e i t o s e x e r c i d o sp e l o N On os i s t e m ac a r d i o v a s c u l a r . C o r r o b o r a n d oc o me s t ai d e i a , t r a b a l h o s e v i d e n c i a m op a p e ld aa r g i n a s en aa t e r o s c l e r o s e ,o n d es eo b s e r v ao a c i o n a m e n t od eu m
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m e c a n i s m om e d i a d op e l as u aa t i v a oe / o ua u m e n t on as n t e s ea t r a v sd ae l e v a od e l i p o p r o t e n a sd eb a i x ad e n s i d a d eo x i d a d a( O x L D L ; Oxidized Low-Densite Lipoprotein)ea c o n s e q u e n t e i n a t i v a o d a eN O S , d i m i n u i n d oa b i o d i s p o n i b i l i d a d e d e o x i d on t r i c o( R Y O Oe t a l . , 2 0 0 6 ,2 0 0 8 ,2 0 1 1 ) .N e s s em e s m os e n t i d o ,e v i d e n c i a si n d i c a mq u e ad i s f u n oe n d o t e l i a l o b s e r v a d a e mv a s o s e mp r o c e s s od e e n v e l h e c i m e n t oe t a m b mn a d i a b e t e s t e ms i d oc o n f e r i d oa h i p e r a t i v a od a a r g i n a s e e md e t r i m e n t od a d i m i n u i of u n c i o n a l d a eN O S( B E R K O WI T Ze t a l . , 2 0 0 3 ; G R N R O Se t a l . , 2 0 1 1 ; S H I N ; B E R K O WI T Z ; R Y O O , 2 0 1 2 ; R O ME R Oe t a l . , 2 0 1 2 ) . N a h i p e r t e n s o a r t e r i a l , u md o s m u l t i f a t o r e s r e s p o n s v e i s p e l o s p r e j u z o s e n c o n t r a d o s n e s t a c o n d i oad i s f u n oe n d o t e l i a l q u ec o n t r i b u i p a r ae l e v a od ar e s i s t n c i ap e r i f r i c a( B E R G , 2 0 0 5 ) . S e n d oa s s i m , ac o m p r o v a d ar e l a oe x i s t e n t ee n t r eo sm e c a n i s m o sr e s p o n s v e i sp e l a d i s f u n oe n d o t e l i a l eas n t e s ed e N Ot e ml e v a d oai n v e s t i g a od op a p e l d aa r g i n a s en a c o n d i oh i p e r t e n s i v a . E s t u d o sm o s t r a mq u eot r a t a m e n t oc r n i c od er a t o se s p o n t a n e a m e n t e h i p e r t e n s o s ( S H R ; Spontaneously Hypertensive Rat ) c o mi n i b i d o r d a a r g i n a s e m e l h o r aa f u n o v a s c u l a r ea t e n u ao sn v e i s p r e s s r i c o s ( D E MO U G E O Te t a l . , 2 0 0 5 ; B A G N O S Te t a l . , 2 0 0 8 , 2 0 1 0 ) . N or e f e r i d om o d e l od eh i p e r t e n s o , c a r a c t e r i z o u s eo se f e i t o sd e l e t r i o sd aa r g i n a s e d e p e n d e d ot e m p o , d e m o d oq u e u ma u m e n t on a s u a s n t e s e ( upregulation) p r e c e d e o s e s t g i o s e l e v a d o sd ap r e s s oa r t e r i a le ,a p s ,u m aa l t e r a of u n c i o n a ld ae n z i m a o b s e r v a d a ( D E MO U G E O Te t a l . , 2 0 0 7 ) . E mc o n f o r m i d a d e c o moe x p o s t o , a b i o d i s p o n i b i l i d a d e a u m e n t a d a d eL a r g i n i n a , s u b s t r a t ot a n t op a r aa r g i n a s eq u a n t op a r aN O S , r e s t a u r aap r o d u od e N O , m e l h o r a n d o a r e g u l a o c e n t r a l d o s p a r m e t r o s c a r d i o v a s c u l a r e s n a h i p e r t e n s o ( L E Ee t a l . , 2 0 0 9 ;
O U ; WE I ; H U A N G , 2 0 1 0 ) . D i a n t ed a s e v i d e n c i a s e x p o s t a s , v s eq u ear e l a oa r g i n a s e / N O
t e mg a n h a d og r a n d ea t e n oc o m op o s s v e i sa l v o st e r a p u t i c o sp a r aot r a t a m e n t od ev r i a s c o n d i e s p a t o l g i c a s , p r i n c i p a l m e n t e , p a r a a s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s .
3.4.3. O Papel da Arginase na Hipertrofia Cardaca
Ao c o r r n c i ad aa r g i n a s en ot e c i d oc a r d a c ot e mg e r a d ou m ag r a n d ev a r i e d a d ed e e v i d e n c i a s q u el e v aac o n s i d e r a r as u ai n f l u e n c i an oa p e n a sn ol e i t ov a s c u l a r , m a st a m b mn o c o r a o ( H E R Z F E L D ; R A P E R , 1 9 7 6 ) .
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A s p r i m e i r a s e v i d n c i a s d a i n t e r f e r n c i a d a a r g i n a s e n o m i o c r d i of o r a ml e v a n t a d a s a p a r t i r d ei n v e s t i g a e sq u em o s t r a r a m op a p e l d eo u t r ae n z i m a , ao r n i t i n ad e s c a r b o x i l a s e( O D C ) , n a h i p e r t r o f i ac a r d a c a( S C H L T E Re t a l . , 2 0 0 0 ; S H A N T Z ; F E I T H ; P E G G , 2 0 0 1 ) . AO D C r e s p o n s v e l p e l a s n t e s e d e p o l i a m i n a s a p a r t i r d a u t i l i z a o d e o r n i t i n a c o m o s u b s t r a t o q u e , p o r s u a v e z , op r o d u t od aa oe n z i m t i c ad aa r g i n a s es o b r eaa r g i n i n a( C O L L E L U O R I ; MO R R I S ; A S H , 2 0 0 1 ; Y Ue t a l . , 2 0 0 3 ; P E G G , 2 0 0 6 ) . Ap o s s v e l r e l a od aO D Cc o m aa r g i n a s en a s a d a p t a e s c a r d a c a s a o s e s t m u l o s h i p e r t r f i c o s r e f o r a d ap o r t r a b a l h o s q u e c o m p r o v a mu m a
e l e v a d a c o n c e n t r a od e p o l i a m i n a s e u m a b a i x a p r o d u od e N O , a s s o c i a d a a u m a r e d u od a
s n t e s ed eeN O S( L I Ne t a l . , 2 0 0 8 , 2 0 1 0 ) . N e s s es e n t i d o , r e f o r a n d oop a p e l d aa r g i n a s en o m i c i t oc a r d a c o , f o i c o m p r o v a d oa t r a v s d ou s od ea n i m a i s t r a n s g n i c o s q u e s u p e r e x p r e s s a ma O D Ct e mu me f e i t oh i p e r t r f i c od oi s o p r o t e r e n o l e x a c e r b a d o , s u g e r i n d oq u eoa u m e n t on a a t i v i d a d ed aa r g i n a s er e d u zap r o d u od e N O , c o n t r i b u i n d o , a s s i m , p a r ad i s f u n oc a r d a c a ( G I O R D A N Oe t a l . , 2 0 1 2 ) . N a s e q u e n c i a , u m a r e l a op o s i t i v a e n t r e a e x p r e s s oe a t i v i d a d e d a a r g i n a s e e ma l g u m a s c o n d i e s p a t o l g i c a s , t a i s c o m o a d o e n a d e c h a g a s , t e mm o s t r a d o s e r u mf a t o r c o n t r i b u i n t e p a r a as o b r e v i v n c i ad op a r a s i t ac a u s a d o r d ad o e n a( A O K I e t a l . , 2 0 0 4 ; C U E R V Oe t a l . , 2 0 0 8 ) . S o m a n d o s e , ai n i b i od aa r g i n a s ea t e n u ao s e f e i t o s p r e j u d i c i a i sd oi n f a r t od om i o c r d i oed a i n s u f i c i n c i a c a r d a c a , d e m o n s t r a n d oq u e a upregulation d a a r g i n a s e t e mu mp a p e l r e l e v a n t e n a s c o n d i e s p a t o l g i c a s ( H E U S C He t a l . , 2 0 1 0 ; J U N Ge t a l . , 2 0 1 0 ) . N ah i p e r t r o f i ac a r d a c a ,s a b e s eq u eh u ms r i oc o m p r o m e t i m e n t od o se f e i t o s c a r d i o p r o t e t o r e s d o N O , o b s e r v a n d o s e u m a s i g n i f i c a t i v a r e d u od a c o n c e n t r a od e s t e r a d i c a l n ac o n d i oh i p e r t r f i c ad oc o r a o , e n q u a n t oq u e n ap r o g r e s s op a r a oe s t a d od ei n s u f i c i n c i a c a r d a c a , h u m a p r o d u oe l e v a d aes u s t e n t a d a d e N O , t a n t oe mm o d e l o s a n i m a i s q u a n t oe m h u m a n o s( WO L L E R T ; D R E X L E R , 2 0 0 2 ; U MA R ; V A ND E RL A A R S E , 2 0 1 0 ; L I U ; F E N G , 2 0 1 2 ) . N oc o r a on o r m a l d er a t o s , aa t i v a od aa r g i n a s em i o c r d i c a( A I I ) r e g u l ad af u n o c a r d a c a ,r e d u z i n d oac o n t r a t i l i d a d ea t r a v sd ai n i b i od anN O Se ,a s s i m ,m o d u l a n d oa b i o d i s p o n i b i l i d a d e N O( S T E P P A Ne t a l . , 2 0 0 6 ) .E mc o n t r a p a r t i d a , ap r i n c i p a l i s o f o r m ad a a r g i n a s ee n c o n t r a d a e mm i c i t o s c a r d a c od ef e l i n oos u b t i p oI ( A I ) q u e , q u a n d oa t i v a d o , o r e s p o n s v e l p o r c o n t r o l a r p o s i t i v a m e n t e o i n o t r o p i s m oc a r d a c o n o m i o c r d i o n o r m a l ( J U N Ge t a l . ,
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2 0 0 6 ) .E m b o r as eo b s e r v eu m ad i f e r e n af u n c i o n a l d ea m b o so ss u b t i p o sd aa r g i n a s ee m c a r d i o m i c i t o s d e d i f e r e n t e s e s p c i e s d e m a m f e r o s , a a t i v a od e s t a e n z i m a i n d u z u m a a t e n u a o d av i ad es i n a l i z a or e g u l a d ap e l o N O / c G MP( B A R T U N E Ke t a l . , 1 9 9 8 ; P O S T ; P I E S K E , 2 0 0 6 ; H A MMO N D ; B A L L I G A N D , 2 0 1 2 ) . D i a n t ed ac o n d i oh i p e r t r f i c ap r o m o v i d ap e l a h i p e r t e n s o , m e s m oq u eai n a t i v a od aa r g i n a s ep r o m o v au me f e i t ov a s o p r o t e t o r v i a N O , t a l e f e i t on oc a p a zd er e v e r t e r or e m o d e l a m e n t om i o c r d i c oo uv a s c u l a r f o m e n t a d op e l o s a l t o s n v e i s p r e s s r i c o s ( D E MO U G E O Te t a l . , 2 0 0 5 ; B A G N O S Te t a l . , 2 0 0 8 , 2 0 1 0 ) .
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3 .MATERIAIS E MTODOS
1 .Animais e delineamento experimental
F o r a mu t i l i z a d o s c a m u n d o n g o sm a c h o s d al i n h a g e mC 5 7 B l / 6c o mi d a d e s e n t r e1 2e1 6 s e m a n a s , p r o v e n i e n t e sd oB i o t r i oC e n t r a l d aU n i v e r s i d a d eF e d e r a l d eA l a g o a s( U F A L ) . E s t e s f o r a mm a n t i d o s , s o bc o n d i e s p a d r e s d ee x p e r i m e n t a oa n i m a l , n oL a b o r a t r i oE x p e r i m e n t a l ( L a b E x p )d oL a b o r a t r i od eR e a t i v i d a d eC a r d i o v a s c u l a r( L R C )d oI n s t i t u t od eC i n c i a s B i o l g i c a sed aS a d e( I C B S ) d aU F A L , o n d es et e v ec o n d i e sc o n t r o l a d a s d et e m p e r a t u r a ( 2 2 1 C ) , c i c l oc l a r o e s c u r od e1 2h o r a sc o ml i v r ea c e s s oa g u aea l i m e n t a o( C R O S S ; MC WI L L I A M, 1 9 9 3 ; C H O R I L L I , 2 0 0 7 ) . O s a n i m a i s f o r a ma l o c a d o s e mg a i o l a s c o n t e n d o , n o m x i m o , 4p o r g a i o l a . T o d o s o s m t o d o s u t i l i z a d o s n e s t e t r a b a l h o f o r a ms u b m e t i d o s p a r a a n l i s e e a p r o v a d o p e l oC o m i t d e t i c a e mP e s q u i s a d a U F A Ls o b o n m e r o d e p r o t o c o l o 0 2 1 4 6 2 / 2 0 1 0 9 1 . Od e l i n e a m e n t oe x p e r i m e n t a l c o n s i s t i ue md i s t r i b u i r o s a n i m a i s e mt r s g r u p o s : C o n t r o l e ( C T , n = 1 2 ) , I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 1 2 ) eI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d aA r g i n a s e ( I S O + I , n =1 4 ) . A h i p e r t r o f i ac a r d a c af o i i n d u z i d af a r m a c o l o g i c a m e n t ea t r a v s d aa d m i n i s t r a od i r i a , s u b c u t n e a

1 ( s . c . ) , d ei s o p r o t e r e n o l ( 1 5m g . K g ) , u mf r m a c os i m p a t o m i m t i c o , n o sg r u p o sI S O eI S O + I
d u r a n t e s e t e d i a s , e n q u a n t o q u e o g r u p oC Tr e c e b e u a p e n a s l e ov e g e t a l in natura c o m ov e c u l o .
1 Oi n i b i d o r d a a r g i n a s e ( L n o r v a l i n a ) f o i o f e r t a d o n a g u a ( 1 , 5 %; 3 , 0 m g . K g ) p a r a o g r u p o I S O + I
a p a r t i r d o d i a a n t e r i o r a o i n c i o d a a d m i n i s t r a o d o i s o p r o t e r e n o l .
Figura 11 E s q u e m a t i z a o d op r o t o c o l oe x p e r i m e n t a l u t i l i z a d o . N od i az e r o( 0 ) , d e u s ei n c i oa o 1 p r o t o c o l o c o ma o f e r t a d e L n o r v a l i n a n a g u a ( 1 , 5 %; 3 , 0 m g . K g) p a r a o g r u p o I S O + I . Ap a r t i r d o
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d i a s e g u i n t e a t o 7 d i a , p r o c e d e u s e a a d m i n i s t r a o d e i s o p r o t e r e n o l p a r a o s g r u p o s I S Oe I S O + I n a 1 d o s a g e md e 1 5 m g . K g. Og r u p o c o n t r o l e r e c e b e u a p e n a s a a d m i n i s t r a o d o v e c u l o .
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2 .Sacrifcio dos Animais
A p s op e r o d od e i n d u of a r m a c o l g i c a d ah i p e r t r o f i a c a r d a c a , n oo i t a v od i a , s e g u i d o d eu mp e r o d od ej e j u md e1 2h o r a s , o sa n i m a i sf o r a ma n e s t e s i a d o sc o mK e t a m i n a / X i l a z i n a
1 ( 1 1 0 / 1 0m g . K g ; i . p . )es a c r i f i c a d o sp o rp u n oc a r d a c a . Os a n g u ec o l e t a d od u r a n t ee s t e 1 p r o c e d i m e n t of o i t r a n s f e r i d op a r at u b o s eppendorfs h e p a r i n i z a d o s ( 5 0 0U I . m L ) ec o l o c a d o s
n og e l o . E ms e g u i d a , os a n g u ef o i c e n t r i f u g a d o4 0 0 0r p md u r a n t e1 0m i n u t o sat e m p e r a t u r a a m b i e n t ep a r ao b t e n od ep l a s m aee r i t r c i t o s . U m av e zo b t i d a , a sa m o s t r a sp l a s m t i c a se e r i t r o c i t r i a s f o r a ma r m a z e n a d a s e mf r e e z e r 8 0 Cp a r a a n l i s e s p o s t e r i o r e s .
3 .Avaliao Morfolgica do Tecido Cardaco 4.3.1. ndice de Massa Cardaca
Ac o n s t a t a od a h i p e r t r o f i a c a r d a c a s e d e u a t r a v s d a d e t e r m i n a od o n d i c e d e m a s s a c a r d a c a o b t i d op e l a m e d i d a d a r a z oe n t r e op e s oc a r d a c oe op e s oc o r p o r a l ( P C a r d / P C o r p ) e t a m b mp e l a r a z o e n t r e p e s o d o v e n t r c u l o e s q u e r d o e o p e s o c o r p o r a l ( P V E / P C o r p ) ( S E Ne t a l ., 1 9 7 4 ; P A T E Le t a l . , 1 9 9 1 ; D E S K ; WI L L I A MS ; H E A L T H , 1 9 9 2 ) . P a r a i s s o , a p s ac o l e t a d e s a n g u e ,o c o r a of o i r e m o v i d oed e v i d a m e n t ep e s a d oe mb a l a n as e m i a n a l t i c a( 0 , 0 0 1 g ;
S H I MA D Z U ) . E ms e g u i d a , p r o c e d e u s eu m ac u i d a d o s as e p a r a od a sc m a r a sc a r d a c a s-
t r i o s , v e n t r c u l od i r e i t o( V D )ev e n t r c u l oe s q u e r d o( V E )-eap e s a g e md a sm e s m a s . N a s e q u n c i a , a s a m o s t r a s o uf o r a ma r m a z e n a d a s e mb i o f r e e z e r 8 0 Cp a r aa n l i s e s p o s t e r i o r e s o u f o r a ma l o c a d a s s e p a r a d a m e n t e p a r a p r o c e s s a m e n t o h i s t o l g i c o .
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4.3.2. Processamento Histolgico do Ventrculo Esquerdo
Aa n l i s eh i s t o l g i c ad oc o r a of o i r e a l i z a d ac o m oo b j e t i v od es ec o m p r o v a ra o c o r r n c i a d e h i p e r t r o f i a c a r d a c a . S e n d oa s s i m , a p s a p e s a g e m , o s v e n t r c u l o s e s q u e r d o s f o r a m f i x a d o s e mf o r m a l i n a 1 0 %p o r u mp e r o d od e 1 6 2 0h o r a s . E ms e g u i d a , o s t e c i d o s p a s s a r a mp o r u mp r o c e s s od e d e s i d r a t a oa t r a v s d eu m as e q u n c i ad e b a n h o s e m l c o o l e t a n o l a 7 0 , 9 0e 1 0 0 %e mt e m p o s d e t e r m i n a d o s d e i m e r s o . A p s a d e s i d r a t a o , o s v e n t r c u l o s f o r a ms u b m e t i d o s a u mp r o c e s s od e d i a f a n i z a o ( clareamento) q u e c o n s i s t i u n u m a s e q u n c i a d e d o i s b a n h o s d e 3 0
m i n u t o s e ms o l v e n t e( Xilol PA, Q E E L ) , t e n d oc o m oo b j e t i v op r e p a r a r ot e c i d op a r aae t a p a
s e g u i n t e d o p r o c e s s a m e n t o , d e f o r m a q u e p e r m i t a u m a m e l h o r i m p r e g n a oe i n c l u s o e mp a r a f i n a . N as e q u n c i a , op r o c e s s od ei m p r e g n a oc o n s i s t i ue mi m e r g i r a s a m o s t r a se mt r s b a n h o s d e p a r a f i n a e mt e m p o s d e 3 0 , 6 0e 9 0m i n u t o s a u m a t e m p e r a t u r a d e 6 0 C . A p s o l t i m o b a n h od e 9 0m i n u t o s ,a sa m o s t r a sf o r a mr e t i r a d a sd ae s t u f ap a r as e r e mi n c l u d a se mp a r a f i n ae p o s t e r i o r m e n t e s e c c i o n a d a s e mm i c r t o m o ( MA A S Se t a l . , 2 0 0 4 ) . N as e q u n c i a , f o i u t i l i z a d aac o l o r a od eH e m a t o x i l i n aeE o s i n ap a r as ec o n s t a t a r m o r f o l o g i c a m e n t eev i s u a l m e n t eo s e f e i t o s h i p e r t r f i c o s d oi s o p r o t e r e n o l . P a r ai s s o , a s a m o s t r a s p r e v i a m e n t ec o r t a d a sf o r a ms u b m e t i d a s , i n i c i a l m e n t e , au m as e q u n c i ad et r sb a n h o sd ex i l o l

( Q E E L ) d u r a n t e 5m i n u t o s . E ms e g u i d a , a s a m o s t r a s p a s s a r a mp o r t r s b a n h o s d e l c o o l e t l i c o
n a sc o n c e n t r a e s1 0 0 , 9 0e7 0 %d u r a n t e5m i n u t o se mc a d ac o n c e n t r a o . L o g oa p s , a s a m o s t r ap a s s a r a m 5m i n u t o se m g u ad e s t i l a d a . As e g u i r , p r o c e d e u s eap r i m e i r ae t a p ad e c o l o r a oc o mH e m a t o x i l i n a d e H e r r i s d u r a n t e 3 m i n u t o s , s e g u i d o d e u mp e r o d o d e 5 m i n u t o s d e l a v a g e mc o m g u a c o r r e n t e . P o s t e r i o r m e n t e , a s e g u n d a e t a p a d a c o l o r a oc o n s i s t i u d e u mb a n h o c o ms o l u oa l c o l i c a d e e o s i n a a m a r e l a d a d u r a n t e 4 , 5 m i n u t o s . S e g u i d a m e n t e , a s a m o s t r a s f o r a m s u b m e t i d a s a t r s b a n h o s d e l c o o l e t l i c o s c o n c e n t r a e s d e 1 0 0 %d u r a n t e 5m i n u t o s e mc a d a b a n h o . F i n a l i z a n d o , a sa m o s t r a s p a s s a r a mp o r d o i sb a n h o s e mx i l o l p o r 5m i n u t o s , s e g u i d ad a m o n t a g e md a s l m i n a s p a r a p o s t e r i o r f o t o g r a f i a d a s m e s m a s e a n l i s e d a s i m a g e n s .
4 .Dosagens Bioqumicas
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4.4.1. Preparaes dos Homogenatos Ventriculares
F o r a mp r e p a r a d o s h o m o g e n a t o s d ov e n t r c u l o e s q u e r d o . U m a v e z q u e o s t e c i d o s e s t a v a m a r m a z e n a d o s e mf r e e z e r 8 0 , o s m e s m o s f o r a mc o l o c a d o s em a n t i d o s n u mr e c i p i e n t ec o n t e n d o g e l oc o m u mp a r ad e s c o n g e l a m e n t o b a i x at e m p e r a t u r a .E ms e g u i d a ,c o ma sa m o s t r a s a c o n d i c i o n a d a se m t u b o sa p r o p r i a d o s ,f o ia d i c i o n a d au m as o l u ol i s e t a m p oR I P A
( RadioImuno Precipitation Assay) c o n t e n d ou mc o q u e t e l d ei n i b i d o r e s d ep r o t e a s e s ( R o c h e )
o b e d e c e n d o a u m a r e l a od e p e s o / v o l u m e ( P / V ) d e 1 : 1 0 ( 1 0 0m g d e a m o s t r a / 9 0 0 Ld e R I P A ) . A p saa d i od as o l u oR I P A , c a d aa m o s t r af o i c u i d a d o s a m e n t eh o m o g e n e i z a d ac o ma u t i l i z a od e a p a r e l h oh o m o g e n e i z a d o r a u m a r o t a od e 4 0 0 0a 5 0 0 0r p m . A of i n a l d op r o c e s s o d eh o m o g e n e i z a o ,c a d aa m o s t r af o is u b m e t i d aa1 0s e g u n d o sn os o n i c a d o r( o n d a s u l t r a s s n i c a s ) . N a s e q u n c i a , a s a m o s t r a s f o r a mc e n t r i f u g a d a s a u m a r o t a od e 1 2 . 0 0 0r p m , p o r 2 0m i n u t o s , t e m p e r a t u r a d e 4 C . F i n a l i z a d oe s t e p r o c e s s o , os o b r e n a d a n t e d e c a d a a m o s t r a f o i t r a n s f e r i d o p a r a u mt u b o eppendorf e a r m a z e n a d o e mf r e e z e r 8 0 Cp a r a a n l i s e s p o s t e r i o r e s .
4.4.2 Dosagem de Protenas Totais
Ad o s a g e md ep r o t e n a s t o t a i s f o i r e a l i z a d ac o m oo b j e t i v od es en o r m a l i z a r a s d e m a i s d o s a g e n sb i o q u m i c a s , t a n t op l a s m t i c a sq u a n t ot e c i d u a i s , p e l a sc o n c e n t r a e sp r o t e i c a s . P a r a t a n t o , u t i l i z o u s eom t o d od e s c r i t op o r B r a d f o r d( B R A D F O R D , 1 9 7 6 ) . I n i c i a l m e n t e , u m a c u r v a p a d r of o i p r e p a r a d a a p a r t i r d e u m a s o l u op a d r o d e a l b u m i n a d e s o r o b o v i n o( Bovine Serum

1 Albumine, B S A , 5m g . m l ) d i l u d ae ms o l u oP B S( Phosphate Buffered Saline, 0 , 0 1 M) e m 1 d i f e r e n t e s c o n c e n t r a e s c o m oo b j e t i v od es ec o m p o r o s n o v ep o n t o s d ac u r v a( g . L ) . E m
s e g u i d a , t a n t oa s a m o s t r a s d e p l a s m a q u a n t oa s d e v e n t r c u l oe s q u e r d o f o r a md i l u d a s e ms o l u o P B S( 0 , 0 1 M) n a ss e g u i n t e sp r o p o r e s : v e n t r c u l o( 1 : 1 0 ) ep l a s m a( 1 : 2 5 0 ) . N as e q u n c i ad o e n s a i o , 5 Ld e c a d a a m o s t r a , p r e v i a m e n t e d i l u d a , f o i p l a q u e a d a e md u p l i c a t a ea d i c i o n a d o2 5 0
Ld or e a g e n t eB r a d f o r d( S i g m a )e mc a d ap o od am i c r o p l a c a .S e g u i d a m e n t e ,a p sa s
m i c r o p l a c a s s e r e mp r o t e g i d a s d a l u z c o mp a p e l a l u m n i op o r 5m i n u t o s , m e d i u s e a s a b s o r b n c i a s
d e c a d a a m o s t r an u mc o m p r i m e n t od e o n d a d e5 9 5n m( Multiskan GO, T h e r m oS c i e n t i f i c ) . A
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1 c o n c e n t r a od e p r o t e n a s ( m g . m L ) e mc a d aa m o s t r af o i d e t e r m i n a d aap a r t i r d au t i l i z a od a
e q u a o d a r e t a o b t i d a c o ma c u r v a p a d r o d e B S A .
4.4.3 Atividade da Enzima Lactato Desidrogenase (LDH)
Ad e t e r m i n a od aa t i v i d a d ep l a s m t i c ad ae n z i m al a c t a t od e s i d r o g e n a s e( L D H )f o i
r e a l i z a d aa t r a v sd ekit c o m e r c i a l ( L a b t e s t )b a s e a d oe ms i s t e m ac o l o r i m t r i c oc o mm t o d o
c i n t i c od et e m p of i x oem e d i od e p o n t of i n a l . S a l i e n t a s e q u eor e f e r i d om t o d of o i a d a p t a d o
p a r a d o s a g e me mm i c r o p l a c a s ( N U N C , D i n a m a r c a ) p o r n o s s o g r u p o .
B r e v e m e n t e , 4 Ld ea m o s t r a p l a s m t i c af o i p l a q u e a d a e , l o g oa p s , 8 0 Ld e s u b s t r a t o f o r a ma d i c i o n a d o se mc a d aa m o s t r a . N as e q u n c i a , s e g u i u s eai n c u b a o3 7 Cd u r a n t e2 m i n u t o s . E ms e g u i d a , 1 6 Ld e u mr e a g e n t e d e c o r f o r a ma c r e s c e n t a d o s s a m o s t r a s e s e g u i u s e a m a i su m ai n c u b a o 3 7 Cd u r a n t e5 m i n u t o s .A p sa i n c u b a o ,1 6 0 Ld es o l u o e s t a b i l i z a d o r af o r a ma d i c i o n a d o sea p s 5m i n u t o st e m p e r a t u r aa m b i e n t eep r o t e g i d ad al u z ,

s e g u i u s e a l e i t u r a a u mc o m p r i m e n t o d e o n d a d e 5 0 0n m( Multiskan GO, T h e r m oS c i e n t i f i c ) e 1 o s r e s u l t a d o s a p r e s e n t a d o s c o m o U . L .
4.4.4. Peroxidao Lipdica
U md o s m t o d o s m a i s u t i l i z a d o s p a r a s e d e t e c t a r e q u a n t i f i c a r a p e r o x i d a ol i p d i c a c o m o i n d i c a d o r d ei n j r i ao x i d a t i v at e c i d u a l o us i s t m i c aam e n s u r a od em a l o n i l d i a l d e d o( MD A ) , f o r m a d o ap a r t i rd aq u e b r ad eh i d r o p e r x i d o sd eo r i g e ml i p d i c a( N I K Ie ta l . ,2 0 0 5 ; L Y K K E S F E L D T , 2 0 0 7 ) . N e s s e s e n t i d o , c o ma d a p t a e s r e a l i z a d a s p o r R a b e l o ( 2 0 0 4 ) e d e s c r i t o i n i c i a l m e n t ep o r O h k a w aec o l a b o r a d o r e s( 1 9 7 9 ) , u t i l i z o u s eom t o d oq u ed e t e c t ae s p c i e s r e a t i v a sa o c i d ot i o b a r b i t r i c o( T B A R S ; Thiobarbituric Acid Reactive Substances)p a r a m e n s u r a r oMD A , op r i n c i p a l p r o d u t of o r m a d o , i n d i c a d o r d ap e r o x i d a ol i p d i c a( J A N E R O , 1 9 9 0 ) . S u s c i n t a m e n t e , u t i l i z o u s e 1 0 0 Ld e a m o s t r a ( p l a s m a e / o u v e n t r c u l o e s q u e r d o ) , a o q u a l s e a d i c i o n o u1 0 Ld oa n t i o x i d a n t eB H T5m M( butylated hydroxytoluene) e1 2 5 0 Ld eu m a
s o l u od o c i d ot i o b a r b i t r i c o( T B A ) a1 , 3% ( S i g m a , U S A ) . E ms e g u i d a , c o moo b j e t i v od e
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f a v o r e c e r a r e a o , c a d a a m o s t r a f o i i n c u b a d a a 9 5 Cd u r a n t e 6 0 m i n u t o s . N a s e q u n c i a , a r e a o f o i i n t e r r o m p i d ac o mu m ar p i d ai m e r s od a sa m o s t r a se mb a n h od eg e l op o r1 0m i n u t o s . P o s t e r i o r m e n t e , a sa m o s t r a sf o r a mc e n t r i f u g a d a sa4 0 0 0r p mp o r 8m i n u t o s1 0 C( H e r o l a b
G m b HL a b o r g e r a e t e , Wi e s l o c h , A l e m a n h a ) . N e s t em t o d o , h af o r m a od eu mc r o m f o r o
r o s e a d o d e v i d o r e a o d o MD Ac o mo T B A( A R MU T C Ue t a l . , 2 0 0 8 ; D E MI R C A N ; G U R E L ; A R MU T C U ,2 0 0 8 ) .A l e i t u r ad aa b s o r b n c i af o i r e a l i z a d ae mu ml e i t o rp a r am i c r o p l a c a s
( Multiskan GO, T h e r m o S c i e n t i f i c ) , e mc o m p r i m e n t od e o n d a d e 5 3 2n me 6 0 0n m . O s v a l o r e s 1e f o r a me x p r e s s o s c o m oe q u i v a l e n t e s d e MD Ae m m o l . m L n o r m a l i z a d op e l ac o n c e n t r a od e
p r o t e n a s t o t a i s n o p l a s m a e / o u t e c i d o s .
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4.4.5. Atividade da Enzima Superxido Dismutase (SOD)
A a t i v i d a d ed ae n z i m as u p e r x i d od i s m u t a s e( S O D )f o im e n s u r a d an o st e c i d o s
v e n t r i c u l a r e s e s q u e r d o s a p a r t i r d e l e i t u r a e mm i c r o p l a c a s ( N U N C , D i n a m a r c a ) c o ma u t i l i z a o d eu m kit c o m e r c i a l ( F L U K A ) . R e s u m i d a m e n t e , om t o d ob a s e a d on au t i l i z a od eu ms a l
s o l v e le m g u a , o WS T 1( 2 ( 4 I o d o p h e n y l ) 3 ( 4 n i t r o p h e n y l ) 5 ( 2 , 4 d i s u l f o p h e n y l ) 2 H
t e t r a z o l i u m , s a l m o n o s s d i c o ) , q u er e d u z i d op e l o n i o ns u p e r x i d o( O ) . Op r o d u t od e s t a 2
r e a ooc r o m g e n oformazan q u ed e t e c t v e l au mc o m p r i m e n t od eo n d ad e4 5 0n m
( Multiskan GO, T h e r m o S c i e n t i f i c ) . At a x a d e r e d u o l i n e a r m e n t e r e l a c i o n a d a a t i v i d a d e d a
e n z i m a x a n t i n a o x i d a s e ( X O ) q u e , p o r s u a v e z , i n i b i d a p e l a S O D . Aa t i v i d a d e d a S O Df o i , e n t o , e x p r e s s a c o m o p o r c e n t a g e md e i n i b i o d a X Op e l a S O D . O s r e s u l t a d o s f o r a mn o r m a l i z a d o s p e l a
1 c o n c e n t r a o p r o t e i c a t e c i d u a l ( B R A D F O R D , 1 9 7 6 ) e a p r e s e n t a d o s c o m o U I / [ P r o t e n a ] m g . d L .
4.4.6. Atividade da Enzima Catalase (CAT)
Am e n s u r a od aa t i v i d a d ed ec a t a l a s e( C A T ) f o i r e a l i z a d ae mm i c r o p l a c a( N U N C ,
D i n a m a r c a ) n a s a m o s t r a s d et e c i d ov e n t r i c u l a r e s q u e r d oa t r a v s d eu mm t o d op a d r o n i z a d on o L a b o r a t r i od eR e a t i v i d a d eC a r d i o v a s c u l a r( L R C ) en oMa xD e l b r c kC e n t e r f o rMo l e c u l a r Me d i c i n e ( MD C ) . I n i c i a l m e n t e , 1 0 0 Ld e c a d a a m o s t r a f o r a ma d i c i o n a d a s a p l a c a . P a r a oi n c i o d a r e a o , f o i a d i c i o n a d o 2 0 Ld e H O ( 1 m M) . E ms e g u i d a , f o i a c r e s c e n t a d a u m a s u b s t n c i a c r o m g e n a e 2 2 o p r o d u t od a r e a o f o i m e n s u r a d o e ml e i t o r a p a r a m i c r o p l a c a a u mc o m p r i m e n t o d e o n d a d e 5 5 0
n m( Multiskan GO, T h e r m oS c i e n t i f i c ) . U m a c u r v a p a d r of o i p r e p a r a d a c o moo b j e t i v od e s e
q u a n t i f i c a r aa t i v i d a d ee n z i m t i c ad aC A T , d e f o r m aq u eo s r e s u l t a d o s f o r a mn o r m a l i z a d o s p e l a
1 c o n c e n t r a od e p r o t e n a s t o t a i s ( B R A D F O R D , 1 9 7 6 ) e e x p r e s s o s c o m oU I / [ P r o t e n a ] m g d L .
S a l i e n t a s e , a i n d a , q u ee s t a m e t o d o l o g i ae n c o n t r a s ee mf a s ef i n a l d e e s c r i t ad od o c u m e n t oq u e e n v o l v e p r o t e ot c n i c o c i e n t f i c o . A s s i m , m a i o r e s d e t a l h e s r e l a c i o n a d o s m e t o d o l o g i a n o e s t o a q u i e x p o s t o s .
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4.4.7. Atividade da Enzima Arginase
P a r as e m e n s u r a r aa t i v i d a d e e n z i m t i c ad aa r g i n a s e e ma m o s t r a s p l a s m t i c a s et e c i d u a i s c a r d a c a sf o iu t i l i z a d ou m m t o d od e s c r i t oa n t e r i o r m e n t e( S C H I MK E ;D O Y L E ,1 9 7 0 ; S C H I MK E , 1 9 7 0 ) e a d a p t a d o p a r a l e i t u r a e mm i c r o p l a c a s p e l o n o s s o g r u p o . A b r e v i a d a m e n t e , 5 0 Ld e a m o s t r a f o r a mi n c u b a d a s c o m7 5 Ld e T r i s H C l s u p l e m e n t a d o c o mc l o r e t od e m a n g a n s ( Mn C l ) a 6 0 Cp o r 1 0m i n u t o s . N a e t a p a s e g u i n t e , a r e a of o i i n i c i a d a c o ma a d i o d e 5 0 L 2 d e s o l u od e L a r g i n i n a e i n c u b a d a a 3 7 Cp o r 6 0m i n u t o s . A ot r m i n o d e s t e p e r o d o , a r e a o f o i i n t e r r o m p i d a c o ma a d i o d e 4 0 0 Ld e m i s t u r a c i d a ( H S O : H P O : H O ) . E ms e g u i d a , 2 5 2 4 3 4 2 Ld oc r o m g e n o i s o n i t r o s o p r o p i o f e n o n a f o i a d i c i o n a d o m i s t u r a . A p s 4 5m i n u t o s a 1 0 0 C , a s a m o s t r a sf o r a mi n c u b a d a sat e m p e r a t u r aa m b i e n t eep r o t e g i d ad al u z p o r 1 0m i n u t o se , e m s e g u i d a , aa b s o r b n c i af o i m e n s u r a d aa5 4 0n me ml e i t o r p a r am i c r o p l a c a s( Multiskan GO,

T h e r m oS c i e n t i f i c ) .O sd a d o sf o r a mn o r m a l i z a d o sp e l ac o n c e n t r a od ep r o t e n a st o t a i s 1 ( B R A D F O R D , 1 9 7 6 ) e a a t i v i d a d e e n z i m t i c a , e x p r e s s a e m[ U r e i a ] m m o l . m i n / [ P r o t e n a ] m L . m g 1 .
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4.4.8. Dosagem de Nitrito
Ad o s a g e md e n i t r i t o ( N O ) m u i t ou t i l i z a d a c o m ou mi n d i c a d o r i n d i r e t od a p r o d u od e 2 N O( G I R A L D E Z ; Z WE I E R , 1 9 9 8 ) . N e s s es e n t i d o , u t i l i z a m o su mm t o d od e s c r i t op o r F o x
( F O X , 1 9 7 9 )ea d a p t a d op e l on o s s og r u p op a r ae s t i m a rap r o d u od e N Oe ma m o s t r a s
p l a s m t i c a s e v e n t r i c u l a r e s e s q u e r d a s a t r a v s d a d e t e r m i n a oc o l o r i m t r i c a d e N O . P a r a t a n t o , 2
oe n s a i oi n i c i o uc o mu mp r o c e s s od ep r e c i p i t a od ep r o t e n a s , o n d e5 0 Ld e a m o s t r a s f o r a m m i s t u r a d a sau m mix c i d o el e v e m e n t eh o m o g e n e i z a d a s . S e g u i d a m e n t e , a sa m o s t r a sf o r a m c e n t r i f u g a d a s a 1 2 . 0 0 0r p ma 4 Cd u r a n t e2 0m i n u t o s p a r a a u x i l i a r n op r o c e s s od e p r e c i p i t a o . N as e q u n c i a , os o b r e n a d a n t ef o i t r a n s f e r i d op a r ao u t r o s t u b o se , e ms e g u i d a , 5 0 Ld ec a d a
a m o s t r a f o i p l a q u e a d a ( N U N C , D i n a m a r c a ) . Ae t a p a s e g u i n t ec o n s i s t i u n aa d i od e 5 0 Ld a
s o l u oA a c o m p a n h a d od eu mp e r o d od ei n c u b a od e1 0m i n u t o s at e m p e r a t u r aa m b i e n t ee p r o t e g i d ad a l u z . A p s e s s ep e r o d o , 5 0 Ld a s o l u oB f o r a ma c r e s c e n t a d a s e a p s m a i s u m p e r o d od e 1 0m i n u t o s d e i n c u b a o , p r o t e g i d od a l u z . R e a l i z o u s e a m e n s u r a od on i t r i t oa u m
-o c o m p r i m e n t od eo n d ad e5 4 0n m . O s n v e i s d eN O r m a d on ar e a of o r a mm e n s u r a d o s a 2f
p a r t i r d a u t i l i z a od e u m a f u n o o b t i d a c o mu m a c u r v a p a d r od e n i t r i t od e s d i o( N a N O ) q u e 2 f o i p r e p a r a d a c o mc o n c e n t r a e s v a r i a n d o d e 1 , 5 6 M 1 0 0 M.
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4.4.9 Anlise Estatstica
P a r aa n l i s ee s t a t s t i c a , s e g u i u s e , i n i c i a l m e n t e , au t i l i z a od ot e s t ed en o r m a l i d a d ed e Shapiro-Wilk p a r as ea v a l i a rs eo sd a d o sa p r e s e n t a r a md i s t r i b u i os i m t r i c a .Q u a n d os e o b s e r v o ud i s t r i b u i os i m t r i c a , u t i l i z o u s eot e s t ed eA n l i s ed eV a r i n c i ad eu m aed u a s v i a s ( A N O V AO n e Wa y eA N O V AT w o Wa y ) s e g u i d od op s t e s t e d eBonferroni p a r am l t i p l a s c o m p a r a e s . A o s e o b s e r v a r q u e o s d a d o s n o a p r e s e n t a r a md i s t r i b u i o s i m t r i c a , f e z s e u s o d o t e s t ed eKruskal-Wallis s e g u i d od op s t e s t ed eDunn p a r am l t i p l a sc o m p a r a e s . F o r a m

V u t i l i z a d o s , r e s p e c t i v a m e n t e , o s s o f t w a r e s E x c e l eG r a p h P a dP r i s m e r s o5 . 0p a r at a b u l a oe
a n l i s e e s t a t s t i c ad o s d a d o s , o s q u a i s s oa p r e s e n t a d o s c o m oM D I A E P M. C o n s i d e r o u s e o s r e s u l t a d o s s i g n i f i c a t i v o s q u a n d o P < 0 , 0 5 .
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5 .RESULTADOS
5.1. ndices de Massa Cardaca e Histologia Cardaca
Ac o n f i r m a od a o c o r r n c i a d e h i p e r t r o f i a c a r d a c a i n d u z i d a p e l a a d m i n i s t r a od i r i a d e i s o p r o t e r e n o l f o i o b t i d ap e l o n d i c e d e m a s s ac a r d a c a . E s t e d e t e r m i n a d op e l ar a z oe n t r e p e s o
1 c a r d a c o e p e s o c o r p o r a l ( P C a r d / P C o r p ; m g . g ) e r a z o e n t r e p e s o d o v e n t r c u l o e s q u e r d o e p e s o 1 c o r p o r a l ( P V E / P C o r p ; m g . g ) .
C o m om o s t r a a t a b e l a1 , ot r a t a m e n t od i r i oc o moi s o p r o t e r e n o l ( I S O : 1 4 9 , 7 4 , 0m g ; P < 0 , 0 0 0 1 ) e c o mI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I : 1 3 8 , 8 2 , 9m g ; P < 0 , 0 0 1 ) r e s u l t o u e ms i g n i f i c a n t ea u m e n t od op e s oc a r d a c ot o t a l q u a n d oc o m p a r a d o sa og r u p oc o n t r o l e( C T : 1 1 9 , 7 2 , 1m g ) , r e p r e s e n t a n d ou ma u m e n t od e2 4 , 7 3 , 3 % e1 5 , 7 2 , 4 %, r e s p e c t i v a m e n t e . A n o r m a l i z a od op e s oc a r d a c op e l op e s oc o r p o r a l ( r a z oP C a r d / P C o r p ) c o n f i r m o u a o c o r r n c i a

1 e5 1 d eh i p e r t r o f i ac a r d a c a , o n d eo sg r u p o sI S O eI S O + I ( 6 , 1 0 , 1 2m g . g , 9 0 , 1 1m g . g ;
P < 0 , 0 0 0 1 ,r e s p e c t i v a m e n t e )a p r e s e n t a r a mu m ar a z oa u m e n t a d ae mr e l a oa og r u p oC T
1 ( 4 , 8 0 , 0 5m g . g ) , r e p r e s e n t a n d ou m a e l e v a od e 2 5 , 8 2 , 6 %e 2 3 , 1 2 , 2 %n o n d i c e d e m a s s a
c a r d a c a d o s g r u p o s I S Oe I S O + I , r e s p e c t i v a m e n t e . Aa n l i s ed e p e s od ov e n t r c u l oe s q u e r d o( T a b e l a 1 ) s e g u i u o s r e s u l t a d o s a p r e s e n t a d o s a n t e r i o r m e n t e ,o n d eo sg r u p o sI S O eI S O + I( 1 0 4 , 7 2 , 6m ge1 0 1 , 2 2 , 0m g ;P < 0 , 0 0 0 1 , r e s p e c t i v a m e n t e ) a p r e s e n t a r a ma u m e n t os i g n i f i c a t i v on a m a s s a d ov e n t r c u l oe s q u e r d oe mr e l a o a og r u p oC T( 8 5 , 1 1 , 6m g ) , c o r r e s p o n d e n d oa u mi n c r e m e n t od e 1 6 , 3 2 , 9 %e 1 2 , 4 2 , 2 %n a m a s s av e n t r i c u l a r e s q u e r d a , r e s p e c t i v a m e n t e . Ar a z oP V E / P C o r pc o n f i r m o uq u eot r a t a m e n t o

1 c o mi s o p r o t e r e n o l ( 4 , 2 0 , 0 7m g . g ;P < 0 , 0 0 0 1 )ec o mI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o rd aA r g i n a s e 1 ( 4 , 3 0 0 , 0 8m g . g ;P < 0 , 0 0 0 1 )p r o m o v e uu ma u m e n t os i g n i f i c a t i v on am a s s ad ov e n t r c u l o 1 e s q u e r d oe mr e l a oa og r u p oc o n t r o l e( 3 , 4 0 , 0 4m g . g ) , s i g n i f i c a n d ou m ae l e v a od ar a z o
P V E / P C o r p d e 2 3 , 8 2 , 1 %e 2 6 , 4 2 , 9 %n o s g r u p o s I S Oe I S O + I , r e s p e c t i v a m e n t e ( t a b e l a 1 ) .
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Ac o l o r a o h i s t o l g i c a c o mh e m a t o x i l i n a e e o s i n a ( F i g u r a 1 2 ) , c o m p r o v o u q u e a i n i b i o d aa r g i n a s ec o mL n o r v a l i n an of o i c a p a zd ep r e v e n i ro ua t e n u a roe f e i t oh i p e r t r f i c od o i s o p r o t e r e n o l , d e m o d o q u e s e o b s e r v o u u ma u m e n t on o v o l u m e c e l u l a r t a n t o n o g r u p o I S Oq u a n t o n o g r u p o I S O + I .
O s d a d o s s oa p r e s e n t a d o s c o m o M d i a E P M. P C a r d / P C o r p e P V E / P C o r p c o r r e s p o n d e m ar a z o e n t r ep e s oc a r d a c oe p e s oc o r p o r a l ea r a z od op e s ov e n t r c u l oe s q u e r d oe p e s oc o r p o r a l , r e s p e c t i v a m e n t e .G r u p oc o n t r o l e( C T ,n = 1 3 ) ,g r u p oI s o p r o t e r e n o l( I S O ,n = 1 3 )eg r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o rd aA r g i n a s e( I S O + I , n = 1 5 ) .A N O V AO n e Wa ys e g u i d od op s t e s t ed e Bonferroni et e s t ed eKruskal-Wallis s e g u i d od op s t e s t ed eDunn p a r am l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 0 0 1 v s C Te P < 0 , 0 0 1 v s C T ) .
Figura 12 F o t o m i o g r a f i a s d e s e c o f r o n t a l d o m s c u l o c a r d a c o m o s t r a n d o a c o l o r a o h i s t o l g i c a c o mh e m a t o x i l i n aee o s i n a ( x1 0 0 p a r at o d o s o s g r u p o s ) . G r u p oc o n t r o l e ( n = 4 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( n = 3 ) eg r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( n = 3 ) . A p s 3 m i n u t o s e mh e m a t o x i l i n a s e g u i d o s d e 4 , 5 m i n u t o s e me o s i n a , o b s e r v a s e u ma u m e n t o n o v o l u m e c e l u l a r d o s c a r d i o m i c i t o s v e n t r i c u l a r e s d o s g r u p o s I S Oe I S O + I .
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5.2. Dosagens Bioqumicas
5.2.1 Nveis de Protenas Totais Plasmtica e Cardaca
A sc o n c e n t r a e sp l a s m t i c a sec a r d a c a sd ep r o t e n a st o t a i sf o r a md e t e r m i n a d a sp e l a a d a p t a o d o m t o d o B r a d f o r d ( B R A D F O R D , 1 9 7 6 ) p a r a l e i t u r a e mm i c r o p l a c a s . D e a c o r d oc o mo s r e s u l t a d o s o b t i d o s , o b s e r v a m o s q u e o s n v e i s p l a s m t i c o s d e p r o t e n a s
1 t o t a i se s t os i g n i f i c a t i v a m e n t ee l e v a d o sn o s g r u p o sI S O( 1 6 , 4 1 , 1m g . m L ; P < 0 , 0 5 ) eI S O + I 1 1 ( 1 8 , 2 0 , 9m g . m L ; P < 0 , 0 0 0 1 ) q u a n d oc o m p a r a d oa og r u p oC T( 1 1 , 9 1 , 0m g . m L ) ( F i g u r a
1 3 A ) . E mc o n t r a p a r t i d a , n of o i o b s e r v a d od i f e r e n a s i g n i f i c a t i v a n o s n v e i s d e p r o t e n a s t o t a i s d o
1 1e v e n t r c u l oe s q u e r d oe n t r eo s g r u p o s C T , I S O eI S O + I ( 6 , 9 0 , 3m g . m L ; 6 , 8 0 , 8m g . m L 1 7 , 3 0 , 2 m g . m L , r e s p e c t i v a m e n t e ) ( F i g u r a 1 3 B ) .
Figura 13 D o s a g e md a c o n c e n t r a od e p r o t e n a s t o t a i s p e l o m t o d o d e B r a d f o r d . ( A ) P r o t e n a s t o t a i sn op l a s m a :G r u p oC o n t r o l e( C T ,n = 1 2 ) ,g r u p oI s o p r o t e r e n o l( I S O ,n = 1 2 )e g r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I , n = 1 4 ) . ( B ) P r o t e n a s t o t a i s n ov e n t r c u l o e s q u e r d o : G r u p o C o n t r o l e( C T , n = 7 ) , g r u p oI s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 )eg r u p oI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o rd aA r g i n a s e ( I S O + I , n = 1 0 ) . O s d a d o s s o a p r e s e n t a d o s c o m o M d i a E P M. A N O V AO n e Wa y s e g u i d o d op s * * * * t e s t e d e Bonferroni p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 v s C Te P < 0 , 0 0 0 1 v s C T ) .
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5.2.2. Atividade da Lactato Desidrogenase (LDH)
Oe n s a i oc o l o r i m t r i c o p a r a d o s a g e md a a t i v i d a d e d a e n z i m a l a c t a t od e s i d r o g e n a s e ( L D H )
1 e3 1 d e m o n s t r o uq u eo sg r u p o sI S O eI S O + I( 3 5 5 2 0 , 4U . L 5 8 1 4 , 3U . L ;P < 0 , 0 0 1
r e s p e c t i v a m e n t e ) a p r e s e n t a r a mu ma u m e n t os i g n i f i c a t i v o n a a t i v i d a d e d a L D Hq u a n d oc o m p a r a d o
1 a og r u p oC T( 2 6 7 1 7 , 7U . L ) , r e p r e s e n t a n d o , a p r o x i m a d a m e n t e , u m a e l e v a od e 3 4 %( F i g u r a
1 4 ) .
Figura 14 A t i v i d a d ed ae n z i m al a c t a t od e s i d r o g e n a s ep l a s m t i c a . G r u p oC o n t r o l e( C T , n = 1 2 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 1 2 ) e g r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I , n = 1 4 ) . O s d a d o s s oa p r e s e n t a d o s c o m oM d i a E P M. A N O V AO n e Wa y s e g u i d o d o p s t e s t e d e Bonferroni p a r a * * m l t i p l a s c o m p a r a e s (P < 0 , 0 5 v s C T ) .
5.2.3. Peroxidao Lipdica
Ap e r o x i d a o l i p d i c a f o i a n a l i s a d a e ma m o s t r a s d e p l a s m a e v e n t r c u l o e s q u e r d o . O sr e s u l t a d o so b t i d o sr e v e l a r a mu m ar e d u os i g n i f i c a t i v ad ap e r o x i d a ol i p d i c a
1 p l a s m t i c ad o sg r u p o sI S O( 0 , 0 0 6 0 , 0 0 1[ MD A ]n M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ; P < 0 , 0 5 ) eI S O + I 1 ( 0 , 0 0 5 0 , 0 0 1[ MD A ] n M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ; P < 0 , 0 0 1 ) e mr e l a o a og r u p oC T( 0 , 0 0 9 0 , 0 0 1 1 [ MD A ] n M/ [ P r o t e n a ] m g . m L )( F i g u r a1 5 A ) . Av a r i a od ap e r o x i d a ol i p d i c ap l a s m t i c a
o b s e r v a d an o sg r u p o sI S O eI S O + Ie mr e l a oa og r u p oC Tf o id e3 7 , 4e4 1 , 0 %, r e s p e c t i v a m e n t e( T a b e l a2 ) . N oe n t a n t o , n ov e n t r c u l oe s q u e r d o , n os eo b s e r v o ud i f e r e n a s i g n i f i c a t i v an o sn v e i sd el i p d e o sp e r o x i d a d o sn o sg r u p o sC T , I S O eI S O + I( 0 , 0 3 9 0 , 0 0 3
1 1 e0 [ MD A ] n M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ; 0 , 0 3 8 0 , 0 0 5[ MD A ]n M/ [ P r o t e n a ] m g . m L , 0 3 2 0 , 0 0 3 1 [ MD A ] n M/ [ P r o t e n a ] m g . m L , r e s p e c t i v a m e n t e ) ( F i g u r a 1 5 B ) . E m b o r a n os e t e n h a o b s e r v a d o
d i f e r e n as i g n i f i c a t i v an o sn v e i s d ep e r x i d o sl i p d i c o s n ov e n t r c u l oe s q u e r d oe n t r eo sg r u p o s , o b s e r v o u s eu m ar e d u od ea p r o x i m a d a m e n t e1 7 % e1 6 %n ap e r o x i d a ol i p d i c ad og r u p o I S O + I e mr e l a o a o s g r u p o s C Te I S O , r e s p e c t i v a m e n t e ( T a b e l a 2 ) .
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Figura 15 A n l i s e d a P e r o x i d a o L i p d i c a p e l om t o d o d e T B A R S . ( A ) P e r o x i d a o L i p d i c an o p l a s m a : C o n t r o l e ( C T , n = 1 2 ) , I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 1 2 ) e I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I , n = 1 4 ) ; ( B ) V e n t r c u l oE s q u e r d o : C o n t r o l e( C T , n = 7 ) , I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 )eI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r ( I S O + I , n = 1 0 ) . O sd a d o s s oa p r e s e n t a d o s c o m oM d i a E P M. . T e s t ed eKruskal-Wallis * * * s e g u i d o d o p s t e s t e d e c o m p a r a e s m l t i p l a s d e Dunn ( P < 0 . 0 5 , v s C Te P < 0 , 0 0 1 v s C T ) .
O sd a d o s s oa p r e s e n t a d o sc o m oM d i a E P M. G r u p oC o n t r o l e( C T , n = 6 1 2 ) , g r u p oI s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 1 2 )eg r u p oI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d aA r g i n a s e( I S O + I , n = 9 1 4 ) . % c o r r e s p o n d e v a r i a od o s n v e i s d e p e r o x i d a ol i p d i c a e mc a d ag r u p o e mr e l a o a og r u p o C T . %( v sI S O ) r e p r e s e n t a av a r i a o d o s n v e i s d ep e r o x i d a ol i p d i c a d og r u p o I S O + I e mr e l a o a og r u p oI S O . A N O V AO n e Wa ys e g u i d o d o p s t e s t ed e Bonferroni et e s t e d eKruska-Wallis s e g u i d o d op s t e s t e d e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 vs C T ; P < 0 , 0 0 1 vs C T ) .
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5.2.4 Atividade das enzimas Superxido Dismutase (SOD) e Catalase (CAT)
O e q u i l b r i or e d o xf o ia v a l i a d oa t r a v sd am e n s u r a od aa t i v i d a d ed a se n z i m a s S u p e r x i d o D i s m u t a s e ( S O D ) e C a t a l a s e ( C A T ) e mh o m o g e n a t o s d e v e n t r c u l o e s q u e r d o . Aa v a l i a od aa t i v i d a d ed aS O De mf u n od ot e m p o( F i g u r a1 6 )m o s t r o uq u ea h i p e r t r o f i ac a r d a c a , i n d e p e n d e n t e m e n t ed ai n i b i od a a r g i n a s e , f o i c a p a z d ee l e v a r aa t i v i d a d e , a p r o x i m a d a m e n t e , 3 , 3v e z e s , e n q u a n t oq u eog r u p oC Ta p r e s e n t o uu ma u m e n t od e2 , 8v e z e s ( T a b e l a 3 ) e mr e l a oa o t e m p oi n i c i a l d e c a d a g r u p o . Oa u m e n t od a a t i v i d a d e S O D , e mr e l a o a ot e m p oi n i c i a l , n o s g r u p o s C T , I S Oe I S O + I o b s e r v a d o , c o r r e s p o n d e a 1 8 4 %, 2 3 0 %e 2 2 5 %, r e s p e c t i v a m e n t e ( T a b e l a 3 ) . N o e n t a n t o , s e g u n d oo s r e s u l t a d o s o b t i d o s n o t e m p of i n a l d a c i n t i c a e n z i m t i c a( 3 0m i n u t o s ) , aa t i v i d a d ed aS O Dn ov e n t r c u l oe s q u e r d o( F i g u r a1 7 A ) n od i f e r i u
1 s i g n i f i c a t i v a m e n t ee n t r e so sg r u p o sC T ,I S O eI S O + I( 1 1 , 2 0 , 2m U I / [ P r o t e n a ]m g . m L ; 1 e 1 1 1 3 , 5 2 , 1 m U I / [ P r o t e n a ] m g . m L 1 , 1 0 , 3 m U I / [ P r o t e n a ] m g . m L ; P > 0 . 0 5 ,
r e s p e c t i v a m e n t e ) . E m b o r an os e o b s e r v ed i f e r e n a e n t r e o s g r u p o s n ot e m p oc o r r e s p o n d ea 3 0 m i n u t o s a p s oi n c i od a c i n t i c a , a a t i v i d a d e d a S O Dn ov e n t r c u l oe s q u e r d od o s g r u p o s I S Of o i e l e v a d a e m , a p r o x i m a d a m e n t e , 1 , 2 v e z e s e mr e l a o a a t i v i d a d e d o g r u p o C T( T a b e l a 3 ) . D i f e r e n t e m e n t e ,o sr e s u l t a d o sd aa t i v i d a d ed aC A Tm o s t r a r a mq u eo sg r u p o sI S O
1 * * ( 2 9 , 4 2 , 8[ F o r m a l d e d o ] m M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ; P < 0 , 0 1 ) e I S O + I ( 3 6 , 2 5 , 3[ F o r m a l d e d o ] 1 * m M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ; P < 0 , 0 5 ) a p r e s e n t a r a mu m ar e d u os i g n i f i c a t i v ae mr e l a oa og r u p o 1 C T( 5 7 , 3 5 , 2[ F o r m a l d e d o ] m M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ) ( F i g u r a1 7 B , T a b e l a3 ) . Ar e d u on a
a t i v i d a d ed aC A To b s e r v a d an ov e n t r c u l oe s q u e r d od o sa n i m a i sd o sg r u p o sI S O eI S O + I r e p r e s e n t o u u m a v a r i a o d e 5 2 , 5 ( 0 , 5 v e z e s ) e 2 3 , 7 %( 0 , 7 v e z e s ) e mr e l a o a t i v i d a d e d a C A T n o g r u p o C T( T a b e l a 3 ) .
Figura 16 A v a l i a od aa t i v i d a d ee n z i m t i c ad aS u p e r x i d oD i s m u t a s ee mf u n od ot e m p on o
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Figura 16 A v a l i a od aa t i v i d a d ee n z i m t i c ad aS u p e r x i d oD i s m u t a s ee mf u n od ot e m p on o v e n t r c u l oe s q u e r d o .G r u p oc o n t r o l e( C T ,n = 6 ) ,g r u p oi s o p r o t e r e n o l( I S O ,n = 8 )e g r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d aA r g i n a s e( I S O + I , n = 1 0 ) . O s d a d o s s oa p r e s e n t a d o s c o m oM d i a E P M. A N O V AT w o Wa y s e g u i d o d o p s t e s t e d e Bonferroni p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P > 0 , 0 5 ) .
Figura 17 -A t i v i d a d ed a se n z i m a sS u p e r x i d oD i s m u t a s e( A )eC a t a l a s e( B )d oV e n t r c u l o E s q u e r d o . G r u p o sC o n t r o l e( C T , n = 6 ) , I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 5 8)e I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o rd a A r g i n a s e( I S O + I , n = 8 1 0 ) . O sd a d o ss oa p r e s e n t a d o sc o m oM d i a E P M. A N O V AO n e Wa y * * * s e g u i d od op s t e s t ed eBonferroni ( P < 0 , 0 5v s C Te P < 0 , 0 0 1v s C T ) et e s t eKruskal-Wallis s e g u i d o d o p s t e s t e d e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P > 0 , 0 5 ) .
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O s d a d o s s o a p r e s e n t a d o s c o m o M d i a E P M. G r u p o c o n t r o l e ( C T , n = 6 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 5 8 ) eg r u p oI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I , n = 8 1 0 ) . A N O V AO n e Wa y s e g u i d od o p s t e s t ed eBonferroni et e s t ed eKruska-Wallis s e g u i d od op s t e s t ed eDunn p a r am l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 v s C T ; P < 0 , 0 0 1 v s C T ) .
A l md aa n l i s ed aa t i v i d a d ee n z i m t i c at o t a l d as u p e r x i d od i s m u t a s e( S O D ) , t a m b m a v a l i o u s eap a r t i c i p a od o sd o i ss u b t i p o sd aS O D( S O D 1 / c i t o s l i c ao uC u Z nS O D ; S O D 2 / m i t o c o n d r i a l o u Mn S O D ) ( K I N N U L A ; C R A P O , 2 0 0 3 ) . S e g u n d o o s r e s u l t a d o s a p r e s e n t a d o s n a t a b e l a 3 , o b s e r v a s e q u e a S O Dc i t o s l i c a f o i m a i s a t i v a d oq u e a S O Dm i t o c o n d r i a l e mt o d o s o s g r u p o s e x p e r i m e n t a i s . E m b o r a t e n h a s e c o n s t a t a d o q u eaa t i v i d a d e d aS O D 1a p r e s e n t o u u mv a r i a ot o t a l m a i o r n og r u p oC Te mr e l a oa os e u t e m p oi n i c i a l ( 7 , 5v e z e s ) , og r u p oI S Od e m o n s t r o uu m a m a i o r a t i v i d a d e n ot e m p of i n a l d oe n s a i o
1 ( 8 , 4 1 , 8m U I / [ P r o t e n a ] m g . m L ) , r e p r e s e n t a n d o u ma u m e n t o d e 1 , 1 v e z e s n a a t i v i d a d e d a S O D 1 e mr e l a oa og r u p oC T( 7 , 6 0 , 4m U I / [ P r o t e n a ] m g . m L ) , s e n d oe s t ee f e i t or e v e r t i d op e l a 1 i n i b i o d a a r g i n a s e ( 6 , 6 0 , 5 m U I / [ P r o t e n a ] m g . m L ) ( F i g u r a 1 8 A , T a b e l a 3 ) .
A oc o n t r r i od aS O Dc i t o s l i c a , av a r i a od aa t i v i d a d ee n z i m t i c at o t a l d o s u b t i p om i t o c o n d r i a l e mr e l a oa ot e m p oi n i c i a l f o i m e n o r n og r u p oC T( 0 , 7v e z e s ) q u a n d oc o m p a r a d oa o sg r u p o sI S O eI S O + I( 1 , 0 4 e1 , 0 5v e z e s , r e s p e c t i v a m e n t e ) ( T a b e l a 4 ) . E s t e r e s u l t a d o r e f l e t i u n ot e m p o f i n a l d o e n s a i o , c o mo s g r u p oI S Oe I S O + I
1 e4 1 ( 5 , 0 0 , 6m U I / [ P r o t e n a ]m g . m L , 5 0 , 5m U I / [ P r o t e n a ]m g . m L )a p r e s e n t a n d ou m a 1 a t i v i d a d e m a i s e l e v a d a d oq u e og r u p oC T( 3 , 6 0 , 3m U I / [ P r o t e n a ] m g . m L ) r e p r e s e n t a n d o
u ma u m e n t o d e 1 , 4 e 1 , 2 v e z e s , r e s p e c t i v a m e n t e ( F i g u r a 1 9 ) .
Figura 18 A t i v i d a d ee n z i m t i c a d os u b t i p o c i t o s l i c o d a S u p e r x i d o d i s m u t a s e e mf u n o d o t e m p o ( A ) en ot e m p of i n a l 3 0m i n u t o s( B ) n ov e n t r c u l oe s q u e r d o . G r u p oc o n t r o l e( C T , n = 6 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 ) eg r u p oI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d aA r g i n a s e( I S O + I , n = 1 0 ) . O s d a d o ss o a p r e s e n t a d o sc o m o M d i a E P M. A n o v a T w o Wa ys e g u i d o d op s t e s t e d eBonferroni e t e s t ed e Kruskal-Wallis s e g u i d o d o p s t e s t e d e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P > 0 , 0 5 ) .
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Figura 19 A t i v i d a d ee n z i m t i c ad os u b t i p om i t o c o n d r i a l d as u p e r x i d od i s m u t a s ee mf u n od o t e m p o( A ) e n ot e m p of i n a l 3 0m i n u t o s ( B ) n ov e n t r c u l oe s q u e r d o . G r u p oC o n t r o l e( C T , n = 6 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 ) e g r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I , n = 1 0 ) . O s d a d o s s oa p r e s e n t a d o sc o m o M d i a E P M.A n o v aO n e Wa y eT w o Wa ys e g u i d od op s t e s t ed e Bonferroni p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P > 0 , 0 5 ) .
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O s d a d o s s o a p r e s e n t a d o s c o m o M d i a E P M. G r u p o C o n t r o l e ( C T , n = 6 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 ) e g r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e( I S O + I , n = 1 0 ) . T e s t e d e Kruska-Wallis s e g u i d od o p s t e s t e d e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 ) .
5.2.5. Atividade da Arginase e Produo de xido Ntrico
D e a c o r d o c o mo s r e s u l t a d o s o b t i d o s , a m e n s u r a o c o l o r i m t r i c a d a a t i v i d a d e d a a r g i n a s e
1 * n op l a s m a f o i r e d u z i d at a n t on og r u p oI S O( 2 , 4 0 , 2[ U r e i a ] m M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ; P < 0 , 0 5 ) 1 * * q u a n t on og r u p oI S O + I( 1 , 9 0 , 2[ U r e i a ]m M/ [ P r o t e n a ]m g . m L ;* P < 0 , 0 0 0 1 )q u a n d o 1 c o m p a r a d oa og r u p oC T( 3 , 4 0 , 3[ U r e i a ] m M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ) ( F i g u r a2 0 A ; T a b e l a5 ) . A m e n s u r a oc o l o r i m t r i c a d o s n v e i s d e n i t r i t o( N O ) a t r a v s d om t o d od e G r i e s s ( F O X , 1 9 7 9 ; 2
T I T H E R A D G E , 1 9 9 8 ) f o i u t i l i z a d ac o m ou mi n d i c a d o r i n d i r e t od as n t e s ed e N O . S e g u n d oo s r e s u l t a d o so b t i d o s , o b s e r v o u s eu m ar e d u os i g n i f i c a t i v an o sn v e i sp l a s m t i c o sd en i t r i t on o s
1 a n i m a i sd og r u p oI S O( 1 , 7 0 , 3 M. m L ) e mc o m p a r a oa o sg r u p o sC TeI S O + I ( 4 , 2 0 , 7 1 * 1 #P M. m L ; P < 0 , 0 5 e 4 , 0 0 , 9 M. m L ; < 0 , 0 5 , r e s p e c t i v a m e n t e ) ( F i g u r a 2 0 B ; T a b e l a 5 ) .
N ot e c i d oc a r d a c o , n oh o u v e a l t e r a of u n c i o n a l d a a t i v i d a d e a r g i n a s e ( C T : 0 , 1 8 4 0 , 0 3
1 1 eI [ U r i a ]m M/ [ P r o t e n a ]m g . m L ; I S O : 0 , 2 0 6 0 , 0 3[ U r i a ]m M/ [ P r o t e n a ]m g . m L S O + I : 1 0 , 1 4 2 0 , 0 2[ U r i a ] m M/ [ P r o t e n a ] m g . m L ) ( F i g u r a2 1 A ; T a b e l a5 ) . N oe n t a n t o , o s n v e i s d e n i t r i t on o v e n t r c u l oe s q u e r d of o r a ms i g n i f i c a t i v a m e n t e r e d u z i d o s n og r u p oI S O( 5 3 , 3 4 , 0 M. m L 1 * 1 ; P < 0 , 0 5 ) q u a n d oc o m p a r a d oa og r u p oC T( 7 6 , 6 7 , 9 M. m L ) . E mc o n t r a p a r t i d a , s u g e r e s e
q u eot r a t a m e n t oc o mL n o r v a l i n af o i c a p a zd er e v e r t e r o se f e i t o sd oi s o p r o t e r e n o l ( I S O + I ;
1 7 1 , 1 5 , 4 M. m L ) ( F i g u r a 2 1 B ; T a b e l a 5 ) .
O sd a d o s s oa p r e s e n t a d o sc o m oM d i a E P M. G r u p oC o n t r o l e( C T , n = 7 1 1 ) , g r u p oI s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 8 1 2 ) eg r u p oI s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d aA r g i n a s e( I S O + I , n = 1 0 1 5 ) . %c o r r e s p o n d e v a r i a od aa t i v i d a d ed aa r g i n a s e ed o s n v e i s d en i t r i t on op l a s m ae v e n t r c u l oe s q u e r d oe mc a d a g r u p o e mr e l a oa o g r u p o C T . %( v s I S O ) r e p r e s e n t a a v a r i a od a a t i v i d a d e d a a r g i n a s eed o s n v e i s d en i t r i t o n o p l a s m a e v e n t r c u l o e s q u e r d od o g r u p o I S O + I e mr e l a o a o g r u p o I S O . A N O V A
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O n e Wa ys e g u i d od op s t e s t ed eBonferroni et e s t ed eKruska-Wallis s e g u i d od op s t e s t ed e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 v s C T ; P < 0 , 0 0 0 1 v s C T ; P < 0 , 0 5 v s I S O ) .
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Figura 20 A v a l i a o i n d i r e t a d a p r o d u o d e x i d o n t r i c o n o p l a s m a p e l a m e n s u r a o d a a t i v i d a d e d aa r g i n a s e( A ) ed o sn v e i s d en i t r i t o( B ) . G r u p oC o n t r o l e( C T , n = 1 1 ) , g r u p oI s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 1 2 ) eg r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e( I S O + I , n = 1 5 ) . O s d a d o s s oa p r e s e n t a d o s c o m o M d i a E P M. A N O V AO n e Wa ys e g u i d od op s t e s t ed eBonferroni et e s t ed eKruskal-Wallis * * * * s e g u i d od o p s t e s t ed e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5v s C T ; P < 0 , 0 0 0 1v sC Te # P < 0 , 0 5 v s I S O + I ) .
Figura 21 A v a l i a o i n d i r e t a d a p r o d u o d e x i d o n t r i c o n o v e n t r c u l o e s q u e r d o p e l a m e n s u r a o d aa t i v i d a d ed aa r g i n a s e( A )e d o sn v e i sd en i t r i t o( B ) .G r u p oC o n t r o l e( C T , n = 6 7 ) , g r u p o I s o p r o t e r e n o l ( I S O , n = 7 8 ) e g r u p o I s o p r o t e r e n o l + I n i b i d o r d a A r g i n a s e ( I S O + I , n = 8 1 0 ) . O s d a d o s s o a p r e s e n t a d o sc o m oM d i a E P M. A N O V AO n e Wa ys e g u i d od op s t e s t ed eBonferroni p a r a * m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 v s C T ) .
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6 .DISCUSSO
O sp r i n c i p a i sa c h a d o sd e s t et r a b a l h om o s t r a r a mq u eai n i b i od aa r g i n a s ec o mL 1 n o r v a l i n a , a d m i n i s t r a d a p o r v i a o r a l ( 3 , 0m g . K g ) , n of o i c a p a z d e r e v e r t e r o u a t e n u a r o s e f e i t o s
h i p e r t r f i c o sd aa d m i n i s t r a od i r i ad ei s o p r o t e r e n o l . A i n d as ed e s t a c aq u e , i n d e p e n d e n t ed a i n i b i od aa r g i n a s e , oi s o p r o t e r e n o l r e d u z i uap e r o x i d a ol i p d i c ap l a s m t i c aeaa t i v i d a d ed a c a t a l a s e( C A T )n ov e n t r c u l oe s q u e r d o . A l md oe x p o s t o , f o i c o n s t a t a d oq u eaa t i v i d a d ed a a r g i n a s e n op l a s m a f o i r e d u z i d a d i a n t e d o t r a t a m e n t oc o mi s o p r o t e r e n o l e o s n v e i s d e n i t r i t o f o r a m s i g n i f i c a t i v a m e n t e r e d u z i d o s t a n t on o p l a s m a q u a n t o n ov e n t r c u l o e s q u e r d o . N o e n t a n t o , a i n i b i o d aa r g i n a s ec o mL n o r v a l i n ar e v e r t e uo se f e i t o sd oi s o p r o t e r e n o l s o b r eo sn v e i sd en i t r i t o , r e s t a u r a n d o a p r o d u o d e s t e .
O Efeito da Inibio da Arginase na Hipertrofia
D i a n t ed o sr e s u l t a d o so b t i d o s , ot r a t a m e n t oc o mi s o p r o t e r e n o l r e s u l t o ue mh i p e r t r o f i a c a r d a c a , c o r r o b o r a n d oc o mr e s u l t a d o sp r v i o s( P A T E Le t a l . , 1 9 9 1 ; O K A ; A S A I ; K U D E J , 1 9 9 7 ; R A T H O R Ee t a l . , 1 9 9 8 ) . S u p o r t a n d oe s t e sr e s u l t a d o s , K u d e j ec o l a b o r a d o r e s( 1 9 9 7 )
1 r e p o r t a r a mq u eot r a t a m e n t oc r n i c oc o mi s o p r o t e r e n o l ( 3 0m g . K g ) d u r a n t e 1 3d i a s p r o m o v e u
u ma u m e n t od e a p r o x i m a d a m e n t e 2 7 %n a r a z op e s od ov e n t r c u l oe s q u e r d o / p e s oc o r p o r a l b e m c o m on op e s oc a r d a c ot o t a l e mc a m u n d o n g o s , s e n d o e s t e l t i m oc o mu m a e l e v a od e c e r c a d e 4 0 %e mr e l a o a o g r u p oc o n t r o l e . E mo u t r o t r a b a l h o , C o s t a e c o l a b o r a d o r e s ( 1 9 9 7 ) o b s e r v a r a m
1 q u e ot r a t a m e n t oc o mi s o p r o t e r e n o l ( 3 0m g . K g ) , d u r a n t e 8d i a s e mr a t o s , t a m b mf o i c a p a z d e
p r o m o v e rh i p e r t r o f i ac a r d a c aa c o m p a n h a d od ef i b r o s e .R e s u l t a d o ss e m e l h a n t e sf o r a m e n c o n t r a d o s p o r D a v e l e c o a u t o r e s ( 2 0 0 8 ) , o n d e a h i p e r t r o f i a a t i n g i u n d i c e s d e a p r o x i m a d a m e n t e
1 3 0 %e mr a t o st r a t a d o sc o mi s o p r o t e r e n o l ( 3 0m g . K g )p o r7d i a s .E m b o r ao sp r o t o c o l o s
e x p e r i m e n t a i s u t i l i z a d o s p e l o s c i t a d o s t r a b a l h o s t e n h a ms i d od i f e r e n t e s e mr e l a oa d o s a g e md e i s o p r o t e r e n o l u t i l i z a d a , ot e m p od et r a t a m e n t oe ae s p c i ea n i m a l , o b t i v e s e r e s u l t a d o s s i m i l a r e s , s u g e r i n d oq u eae s t i m u l a of a r m a c o l g i c ad o sr e c e p t o r e sa d r e n r g i c o sp o d ep r o m o v e r r e m o d e l a m e n t o c a r d a c o , e me s p e c i a l , a h i p e r t r o f i a c a r d a c a .
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A l md a sa d a p t a e st e c i d u a i s / m a c r o s c p i c a sc o n s t a t a d a s ,o b s e r v o u s ea i n d aq u ea a t i v i d a d ed aL D Hp l a s m t i c a , u mm a r c a d o rb i o q u m i c od ei n j r i am i o c r d i c a , a p r e s e n t o u s e e l e v a d a .E s t er e s u l t a d os u g e r eu m aa l t e r a om e t a b l i c ae x e r c i d ap e l oi s o p r o t e r e n o l . C o r r o b o r a n d o c o me s t e r e s u l t a d o , K a u n d a l &S h a r m a ( 2 0 1 1 ) o b s e r v a r a mq u e u m a n i c a d o s e d e
1 i s o p r o t e r e n o l ( 1 0 0 m g . K g ) f o i c a p a z d e e l e v a r a a t i v i d a d e d a L D He ma t 2 0 %p o r u mp e r o d o
d e a t 7 2h o r a s a p s a a d m i n i s t r a od oa g o n i s t a a d r e n r g i c oe mc a m u n d o n g o s . S u p o r t a n d oa i d e i a d e q u e o i s o p r o t e r e n o l p o d e a l t e r a r o e s t a d om e t a b l i c o , p r i n c i p a l m e n t e o g l i c o l t i c o , Z h a n g e
1 c o l a b o r a d o r e s( 2 0 0 7 )m o s t r a r a mq u eaa d m i n i s t r a od ei s o p r o t e r e n o l ( 5m g . K g )e mr a t o s
d u r a n t e 7d i a s , a u m e n t o u e x a c e r b a d a m e n t ea a t i v i d a d ed a L D Hp l a s m t i c a . E s t u d o s c o m p r o v a m q u ea si n j r i a sm i o c r d i c a ss oc a p a z e sd ea l t e r a rao x i d a od e c i d o sg r a x o sl i v r e sp a r a o x i d a od e g l i c o s ep a r ap r o d u od e A T P , d ef o r m a q u eau t i l i z a od a g l i c o s ec r o n i c a m e n t e , c o m of o n t ed ee n e r g i a , p o d es e r p r e j u d i c i a l p a r aom i o c r d i o( R I T C H I E ; D E L B R I D G E , 2 0 0 6 ; V A NB I L S E Ne t a l , 2 0 0 9 ; Y A Ne t a l . , 2 0 0 9 ; A L T I N ; S C H U L Z E , 2 0 1 2 ) . D e s s af o r m a , o s r e s u l t a d o s o b t i d o s s u g e r e mq u e o a u m e n t o n a a t i v i d a d e d a L D He s t a r i a p r o v e n d ou mm a i o r a p o r t e d ep i r u v a t op a r as e r o x i d a d on oc i c l od eK r e b s( L I O N E T T I ; S T A N L E Y ; R E C C H I A , 2 0 1 1 ; S T A N L E Y ; R E C C H I A ; L O P A S C H U K , 2 0 0 5 ) . C o n s i d e r a n d o s eo sr e s u l t a d o so b t i d o s ,s a b e s eq u eaa os i m p a t o m i m t i c ad o i s o p r o t e r e n o l a c i o n a u m a c a s c a t a d e s i n a l i z a oi n t r a c e l u l a r q u e r e s u l t a n a e l e v a od o s t r a n s i e n t e s

2 + d eC a , c A MPec o n s e q u e n t ea t i v a od ep r o t e n a s k i n a s eA ( P K A ) , p r o m o v e n d ot a n t ou m
e f e i t oc o n t r t i lp o s i t i v oc o m oc r e s c i m e n t oc e l u l a r( Z O U ;K O MU R O ;Y A MA Z A K I ,1 9 9 9 ; L A Y L A N De t a l . , 2 0 0 4 ) . C o n t r a r i a m e n t ea o se v e n t o sa p o n t a d o s , q u a n t oa o se f e i t o sd ai n i b i od aa r g i n a s en o s p a r m e t r o s m a c r o s c p i c o seb i o q u m i c o s d ah i p e r t r o f i ac a r d a c a , o s r e s u l t a d o s , a p r e s e n t a d o s e d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e , d e m o n s t r a mq u e ot r a t a m e n t oc o mL n o r v a l i n a n of o i c a p a z d e r e v e r t e r e / o u p r e v e n i r o s e f e i t o s d a e s t i m u l a oa d r e n r g i c a . B a g n o s t e c o l a b o r a d o r e s ( 2 0 0 8 ) o b t i v e r a m r e s u l t a d o s s e m e l h a n t e s c o mr a t o s e s p o n t a n e a m e n t e h i p e r t e n s o s s u b m e t i d o s at r a t a m e n t oc r n i c o c o mu mi n i b i d o rs e l e t i v od aa r g i n a s e,N h y d r o x y n o r L a r g i n i n e( n o r N O H A ) ,d u r a n t e3
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s e m a n a s . N e s t et r a b a l h o , o sa u t o r e sr e p o r t a r a mq u eai n i b i od aa r g i n a s en of o i c a p a zd e
p r e v e n i r o r e m o d e l a m e n t o v a s c u l a r o u c a r d a c o , m a s r e s t a u r o u a s n t e s e d e N O .
I n i c i a l m e n t e , o s r e s u l t a d o s o b t i d o s n o s u s t e n t a ma h i p t e s e d e s t e t r a b a l h oq u e c o n s i d e r a a i n i b i od a a r g i n a s e u m a p o s s v e l f e r r a m e n t a n a p r e v e n od a s a d a p t a e s h i p e r t r f i c a s i n d u z i d a s p o r i s o p r o t e r e n o l . E s t a h i p t e s e f u n d a m e n t a d a e mt r a b a l h o s q u e m o s t r a mu me f e i t op r o t e t o r d o
N O , s e j a m o d u l a n d o o t n u s v a s c u l a r , s e j a p r e v e n i n d o a a p o p t o s e o u m e d i a n d o a r e s p o s t a i m u n e
( I G N A R R O ; B U G A , 1 9 8 7 ; K I M; T A L A N I A N ; B I L L I A R , 1 9 9 7 ; K O B A Y A S H I , 2 0 1 0 ; R I B A e t a l . , 2 0 0 6 ) . D e s s a f o r m a , b a s e a d o n o f a t o d e q u e a L a r g i n i n a o s u b s t r a t o t a n t op a r a a a r g i n a s e q u a n t op a r aN O Ss u g e r e s eq u eu m am a i o rb i o d i s p o n i b i l i d a d ed es u b s t r a t op a r aN O Se m d e t r i m e n t od aa t i v i d a d ed aa r g i n a s e , o N Op r o d u z i d oa t u a r i ac o m ou ma g e n t ep r o t e t o r p a r ao t e c i d o c a r d a c o ( B O U C H E R ; MO A L I ; T E N U , 1 9 9 9 ) . C o r r o b o r a n d o c o me s t a h i p t e s e , t e ms i d o e v i d e n c i a d aai m p o r t n c i ad a si s o f o r m a sc o n s t i t u t i v a sd aN O Sn am a n u t e n od ob o m f u n c i o n a m e n t oc a r d i o v a s c u l a r , e l e v a n d o ad i s p o n i b i l i d a d ed e N O( B E N D A L Le t a l . ,2 0 0 4 ; I C H I N O S Ee t a l . , 2 0 0 4 ; D A WS O Ne t a l . , 2 0 0 5 ; C A S A D E I , 2 0 0 6 ) . A l i a d oa i d e i ad e q u e u m a o f e r t a m a i o r d e s u b s t r a t op a r a N O S , u me s t u d or e a l i z a d op o r
1 Ma t s u o k aec o a u t o r e s( 1 9 9 6 )m o s t r o uq u eao f e r t ad eL a r g i n i n an a g u a( 0 , 6 3m m o l . k g )
d u r a n t e1 2s e m a n a sp a r ar a t o se s p o n t a n e a m e n t eh i p e r t e n s o sp r e v e n i uah i p e r t r o f i ac a r d a c a . S e m e l h a n t e m e n t e , f o i d e m o n s t r a d oq u ea p s 1 2s e m a n a s d eo f e r t ad eL a r g i n i n an a g u a( 0 , 7
1 m m o l . k g ) r e d u z i u a h i p e r t r o f i a c a r d a c a i n d u z i d a p o r s o b r e c a r g a p r e s s r i c a e mr a t o s h i p e r t e n s o s
( C H A N Ge ta l . ,2 0 0 5 ) .E s t ea c h a d of o i s u p o r t a d op o rL i n ec o l a b o r a d o r e s( 2 0 0 8 )q u e
1 d e m o n s t r a r a mq u e a a d m i n i s t r a o i n t r a p e r i t o n e a l d e L a r g i n i n a ( 8 0 0 m g . k g ) p a r a r a t o s d u r a n t e 7
d i a s , s i m u l t a n e a m e n t e s u b m e t i d o s a o t r a t a m e n t od i r i o c o mi s o p r o t e r e n o l , f o i c a p a z d e p r e v e n i r o s e f e i t o s h i p e r t r f i c o s d oa g o n i s t a a d r e n r g i c o . O s e f e i t o s p r e v e n t i v o s d a m a i o r d i s p o n i b i l i d a d e d e L a r g i n i n ao b s e r v a d o s n e s t et r a b a l h os u g e r e ma p a r t i c i p a od a v i ad e s i n a l i z a od o N O , u m a v e z q u e h o u v e u ma u m e n t o d a s u a p r o d u o e d a s n t e s e d e eN O S . N e s s e s e n t i d o , O z a k i e o u t r o s ( 2 0 0 2 ) r e p o r t a r a me mc a m u n d o n g o s t r a n s g n i c o s q u e oe f e i t oc a r d i o p r o t e t o r d o N O m e d i a d o p e l ae x p r e s s od aeN O Sq u e , p o rs u av e z , c a p a zd ea m e n i z a ro se f e i t o sh i p e r t r f i c o sd o i s o p r o t e r e n o l .
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N oe n t a n t o , o u t r o s e s t u d o s n oc o n f i r m a mo s e f e i t o s p r o t e t o r e s d a s u p l e m e n t a od e L 1 a r g i n i n a . N e s s e s e n t i d o , B a r t u n e ke c o a u t o r e s ( 1 9 9 8 ) o f e r t a r a mL a r g i n i n a ( 4 0 0m g . k g ) d u r a n t e
6s e m a n a sp a r ar a t o ss u b m e t i d o sae s t e n o s ea r t i c aeo b s e r v a r a mq u ee s t ai n t e r v e n on o i m p e d i u a o c o r r n c i a d e h i p e r t r o f i a c a r d a c a . C o r r o b o r a n d o c o me s t e s r e s u l t a d o s , f o i d e m o n s t r a d o
1 p o r L e eeo u t r o s ( 2 0 0 9 ) q u ead i s p o n i b i l i z a od eL a r g i n i n a( 9 0 0m g . k g ) n a g u ad eb e b e r
d u r a n t e7d i a sn od i m i n u i ua sa d a p t a e sh i p e r t r f i c a s ,e m b o r at e n h aa t e n u a d oa n e u r o t r a n s m i s s o n o r a d r e n r g i c ae m r a t o se s p o n t a n e a m e n t eh i p e r t e n s o s .A sd i f e r e n a s e n c o n t r a d a se mr e l a o ad i s p o n i b i l i d a d ed eL a r g i n i n ap a r ad i v e r s o sm o d e l o sa n i m a i sq u e r e s u l t a me ma l t e r a e s h i p e r t r f i c a s s u g e r e mq u e ac o n c e n t r a oo f e r t a d ae ot e m p op o d e ms e r d e t e r m i n a n t e sp a r aoe f e i t oe s p e r a d o , u m av e zq u es eo b s e r v an o st r a b a l h o sc i t a d o sq u ea p r e v e n oe x e r c i d ap e l aL a r g i n i n ao c o r r ee mc o n d i e s d ec o n c e n t r a oe l e v a d aet e m p od e o f e r t a m a i o r . S e n d o a s s i m , a c r e d i t a s e q u e a i n i b i od a a r g i n a s e c o mL n o r v a l i n a n o f o i c a p a z d e

d i s p o n i b i l i z a r a q u a n t i d a d e a d e q u a d a p a r a u me f e i t o c a r d i o p r o t e t o r d o N O .
T e m s em o s t r a d oq u eas u p e r e x p r e s s od aa r g i n a s eI I e x e r c eu me f e i t od e l e t r i ot a n t o p a r aaf u n ov a s c u l a rq u a n t op a r ac o n t r a t i l i d a d em i o c r d i c a ,c o n t r i b u i n d op a r ao s t a t u s h i p e r t e n s i v o , a t e r o s c l e r t i c oed i s f u n oc a r d a c ae mm o d e l o s a n i m a i s ( S T E P P A Ne t a l . , 2 0 0 6 ; D E MO U G E O Te t a l . , 2 0 0 7 ; S H I N ; B E R K O WI T Z ; R Y O O , 2 0 1 2 ; V A I S MA Ne t a l . , 2 0 1 2 ) . S e n d oa s s i m , v r i a s e v i d n c i a s i n d i c a ma e x i s t n c i a d e u m a r e l a o i n t r n s e c a e n t r e a a r g i n a s e e a s i s o f o r m a sN O S , c o m p e t i n d op e l om e s m os u b s t r a t o , r e p e r c u t i n d o ,p r i n c i p a l m e n t e , n os i s t e m a c a r d i o v a s c u l a r ( B O U C H E R ; MO A L I ; T E N U , 1 9 9 9 ; WO L L E R T ; D R E X L E R , 2 0 0 2 ; B A G N O S T e t a l . , 2 0 1 0 ; G R N R O Se t a l . , 2 0 1 1 ) . O u t r a p o s s v e l j u s t i f i c a t i v a p a r a o s r e s u l t a d o s o b t i d o s , o n d e a i n i b i o d a a r g i n a s e c o mL n o r v a l i n a ,a p a r e n t e m e n t e ,n oe x e r c ee f e i t op r o t e t o rn ah i p e r t r o f i ac a r d a c a , a p o s s v e l p a r t i c i p a od os i s t e m ar e n i n a a n g i o t e n s i n a( S R A ) n om o d e l ou t i l i z a d on e s t et r a b a l h o . E s t u d o s a n t e r i o r e s r e f o r a me s t a j u s t i f i c a t i v a . E s t e s c o m p r o v a r a mq u e oS R Ae s t e n v o l v i d on a s a l t e r a e s c a r d a c a s r e s u l t a n t e s d a h i p e r a t i v a o a d r e n r g i c a , d e m o d oq u e a i n i b i o d a s n t e s e d e A n g I I c a p a z d ep r e v e n i r o s e f e i t o s d oi s o p r o t e r e n o l ( N A G A N Oe t a l . , 1 9 9 2 ; C O S T Ae t a l . , 1 9 9 7 ) . C o e r e n t e m e n t e , t r a b a l h o s q u eu t i l i z a r a mo u t r o sm o d e l o s d ei n d u oh i p e r t r f i c ac a r d a c a , c o m o e s t e n o s e a r t i c a , r e p o r t a r a ma c o a t i v a od os i s t e m a a n g i o t e n s i n r g i c o , p r i n c i p a l m e n t e , a t r a v s d a

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e l e v a o d a A n g I I c i r c u l a n t e e d a s e n s i b i l i d a d e d o r e c e p t o r e s A T 1 n o t e c i d o c a r d a c o ( A K E R Se t a l . , 2 0 0 0 ; Z H A N G ; O H MO R I ; e t a l . , 2 0 0 7 ; R A T H O R E ; MU N A V V A R , 2 0 0 9 ) . D e s s af o r m a , a c r e d i t a s e q u e h u m a i m p o r t a n t e p a r t i c i p a o d o S R An a s r e s p o s t a s o b t i d a s n e s t e t r a b a l h o , u m a v e z q u e j s e s a b ed o s e f e i t o s d e l e t r i o s e x e r c i d o s p e l aa t i v a od o s r e c e p t o r e s p a r aA n g I I n o t e c i d o c a r d a c o . E m b o r ao sr e s u l t a d o sp a r c i a i so b t i d o sn oc o n f i r m e m ah i p t e s ei n i c i a l d ot r a b a l h o , s u g e r e s eq u eaa t i v i d a d ed aa r g i n a s ea i n d ap o s s at e r u mp a p e l r e l e v a n t en o sm e c a n i s m o sd a h i p e r t r o f i a c a r d a c a , u m a v e z q u e t e n h a s i d o u t i l i z a d ou mi n i b i d o r n o e s p e c i f i c o( L n o r v a l i n a ) p a r a a r g i n a s e . D e s s a f o r m a , p l a n e j a s e u t i l i z a r u mi n i b i d o r q u e a p r e s e n t e u m a a o m a i s e s p e c f i c a s o b r e a a t i v i d a d e d a a r g i n a s e e a s s i m , a v a l i a r e s p e c i f i c a m e n t e u m a p o s s v e l p a r t i c i p a od e s t a e n z i m a n a s a d a p t a e s h i p e r t r f i c a s , s e n d od eg r a n d ei n t e r e s s ep a r aon o s s og r u p oi n v e s t i g a r m o st a n t on a c o n d i o p a t o l g i c a c o m o n a f i s i o l g i c a d a h i p e r t r o f i a c a r d a c a .
Parmetros Oxidativos na Hipertrofia Cardaca
O s n v e i s d e p e r o x i d a ol i p d i c as ou t i l i z a d o s c o m ou mm a r c a d o r d ee s t r e s s e o x i d a t i v o ( H A L L I WE L L ; C H I R I C O , 1 9 9 3 ; WA L L I Ne t a l . , 1 9 9 3 ) . E m b o r ao sr e s u l t a d o s a p r e s e n t a d o s n e s t e t r a b a l h on o t e n h a md e m o n s t r a d oa l t e r a e s n a p e r o x i d a o l i p d i c a d ov e n t r c u l o e s q u e r d o , m u i t o s e s t u d o st e mm o s t r a d oar e l a od i r e t ae n t r ed o e n a sc a r d i o v a s c u l a r e s eap r o d u od e r a d i c a i s l i v r e s ( r e f ) . S u p o r t a n d oo s r e s u l t a d o s o b t i d o s n e s t e t r a b a l h o , e mu me s t u d or e a l i z a d op o r P u r u s h o t h a m a nec o a u t o r e s ( 2 0 1 1 ) , oo b j e t i v op r i n c i p a l f o i i d e n t i f i c a r as e q u n c i at e m p o r a l d o s e v e n t o s ,d i s t i n g u i n d os eo e s t r e s s eo x i d a t i v o ea sa l t e r a e sm e t a b l i c a ss oc a u s ao u c o n s e q u n c i ad ah i p e r t r o f i ac a r d a c ae mr a t o se s p o n t a n e a m e n t eh i p e r t e n s o s . N e s t ee s t u d o , f o i c o n s t a t a d o q u e o s n v e i s d e l i p d e o s p e r o x i d a d o s e s t a v a me l e v a d o s a n t e s d e s e o b s e r v a r a l t e r a e s h i p e r t r f i c a s e n q u a n t oq u ear e d u od ao x i d a od e c i d o s g r a x o s f o i c o n s e q u n c i ad os t a t u s h i p e r t r f i c o d o m i o c r d i o . N oe n t a n t o , u me s t u d oc o n d u z i d op o r Z h a n g e c o l a b o r a d o r e s ( 2 0 0 5 ) , m o s t r o u q u e , t a n t o

1 1 a g u d o( 3 0m i n u t o s ; 1 0 01 0 0 0n g . k g . m i n ) q u a n t oc r o n i c a m e n t e( 1 0d i a s ; 3m g . k g . d i a ) , o
t r a t a m e n t oc o mi s o p r o t e r e n o l , f o i c a p a zd ep r o m o v e r u m ae l e v a od o s n v e i sd ep e r o x i d a o
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l i p d i c ae mv e n t r c u l oe s q u e r d od er a t o s .S e g u i n d oe s t e sa c h a d o s ,f o id e m o n s t r a d oe m
1 c a m u n d o n g o s q u e a l i b e r a o d e i s o p r o t e r e n o l p o r m i n i b o m b a s o s m t i c a s ( 1 5 m g . k g . d i a ) d u r a n t e
1 1d i a s , r e s u l t o ue me l e v a d ap e r o x i d a ol i p d i c an om i o c r d i oh i p e r t r o f i a d o( Z H A N G ; e t a l . , 2 0 0 7 ) . S u n e c o a u t o r e s ( 2 0 0 9 ) t a m b md e m o n s t r a r a mq u e a p e r o x i d a ol i p d i c a f o i m a i s e l e v a d a e ma n i m a i s h i p e r t e n s o s , s e n d o , e s t e e f e i t o r e v e r t i d o e ma n i m a i s knockout p a r a iN O S , s u g e r i n d o q u eap r o d u od e N O , p o re s t es u b t i p oe n z i m t i c o , f o i c a p a zd ea u m e n t a ro sn v e i sd e p e r o x i d a o l i p d i c a . N e s t e c e n r i o , e s t b e me s t a b e l e c i d on a l i t e r a t u r a q u e h u me l e v a d o e s t r e s s e o x i d a t i v oe mv a r i a s d o e n a s c a r d i o v a s c u l a r e s , p r i n c i p a l m e n t e n a i n s u f i c i n c i a c a r d a c a e h i p e r t r o f i a c a r d a c a ( S E D D O N ; L O O I ; S H A H , 2 0 0 7 ; K I N D Oe t a l . , 2 0 1 2 ) . E m b o r ao st r a b a l h o s c i t a d o s e v i d e n c i e mc e r t on v e l d ec o n t r o v r s i an ostatus o x i d a t i v o d i a n t ed ac o n d i oh i p e r t r f i c ad om i o c r d i o ,r e s s a l t a s eq u eo sm t o d o su t i l i z a d o sp a r a m e n s u r a od o sn v e i sd ep e r o x i d a os od i f e r e n t e s .E n q u a n t of o i u t i l i z a d om t o d o sm a i s s e n s v e i s n o s t r a b a l h o s q u e a p r e s e n t a r a md i f e r e n a s s i g n i f i c a t i v a s , t a i s c o m oq u i m i o l u m i n e s c n c i a e i m u n o h i s t o q u m i c a , n o s o u t r o s , a s s i mc o m on op r e s e n t et r a b a l h o , f o i u t i l i z a d ou mm t o d om e n o s s e n s v e l , am e n s u r a od es u b s t n c i a sr e a t i v a s a oa c i d ot i o b a r b i t r i c o( T B A R S ; Thiobarbituric Acid Reactive Substances) ( L I Ue t a l . , 1 9 9 7 ; L Y K K E S F E L D T , 2 0 0 7 ) . S e n d oa s s i m , e m b o r a n o s e j a c o n v e n i e n t e a f i r m a r c a t e g o r i c a m e n t e , a n o c o n s t a t a od e p e r o x i d a ol i p d i c a p o d e s e r r e s u l t a d od om t o d ou t i l i z a d on op r e s e n t e t r a b a l h ob e mc o m oi n t e r f e r e n t e s a m b i e n t a i s . ( Z H A N G ; O H MO R I ; e t a l . , 2 0 0 7 ) . O s m e c a n i s m o s e n v o l v i d o s n oe q u i l b r i or e d o xd e s e m p e n h a d o s p e l a s e n z i m a s s u p e r x i d o d i s m u t a s e ( S O D ) e c a t a l a s e ( C A T ) f o r a ma v a l i a d o s n ov e n t r c u l oe s q u e r d o . E m b o r a n os e t e n h a o b s e r v a d ou m aa l t e r a os i g n i f i c a t i v an aa t i v i d a d ee n z i m t i c ad aS O D , d e m o n s t r o u s eq u ea i n d u od a h i p e r t r o f i a c a r d a c a e l e v o u a a t i v i d a d e t o t a l d a e n z i m a n ot e c i d oc a r d a c o . A l md e s t e r e s u l t a d o , aa t i v i d a d ed aC A Tf o i s i g n i f i c a t i v a m e n t er e d u z i d ai n d e p e n d e n t e m e n t ed ai n i b i od a a r g i n a s e . E s t e s r e s u l t a d o s c o r r o b o r a mc o mo u t r o s , o n d e s e t e mc o m p r o v a d o q u e a a d m i n i s t r a o d ei s o p r o t e r e n o lp r o m o v er e d u os i g n i f i c a t i v ad aa t i v i d a d ed a se n z i m a sS O D eC A T , f a v o r e c e n d oae l e v a od o sn v e i sd ep e r o x i d a ol i p d i c an om i o c r d i od ec a m u n d o n g o s ( S R I V A S T A V Ae t a l . , 2 0 0 7 ; S O J I T R A ; B U L A N I ; K U MA R , 2 0 1 2 ) . A s s o c i a d oa oe x p o s t o , h r e l a t o s d e q u e o s m e c a n i s m o s a n t i o x i d a n t e s e mm i o c r d i od e p a c i e n t e s c o mi n s u f i c i n c i a c a r d a c a

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e s t o c o m p r o m e t i d o s , d e m o d o q u e s e o b s e r v a u m a d i m i n u i o d a a t i v i d a d e d a i s o f o r m a Mn S O D , b e mc o m od a e x p r e s s od ae n z i m a ( S A M; K E R S T E T T E R ; P I ME N T A L , 2 0 0 5 ) . C o r r o b o r a n d o c o me s t e sr e s u l t a d o s ,u me s t u d or e a l i z a d op o rA l v a r e ze c o a u t o r e s( 2 0 0 8 ) ,o n d er a t o s e s p o n t a n e a m e n t eh i p e r t e n s o sei d o s o sa p r e s e n t a r a mu m ar e d u os i g n i f i c a t i v ad aa t i v i d a d ed a S O D eC A Tn om i o c r d i o , s u g e r i n d ou me f e i t od e p e n d e n t ed ai d a d e , n a c o n d i od ee l e v a d o s n v e i s p r e s s r i c o s . S o m a n d o s ea oe x p o s t o , c l i n i c a m e n t e , t e ms i d or e l a t a d oq u eaa t i v i d a d ed a S O D eC A Tn o se r i t r c i t o se s t r e d u z i d at a n t oe mp a c i e n t e sp r h i p e r t e n s o sq u a n t oe m h i p e r t e n s o s , p o d e n d o e v e n t u a l m e n t e l e v a r a a t e r o s c l e r o s e ( A MI R K H I Z I ; S I A S S I , 2 0 1 0 ) . C o n t r a r i a m e n t e , o u t r o st r a b a l h o sm o s t r a mr e s u l t a d o sc o n t r o v e r s o sa o se n c o n t r a d on o p r e s e n t et r a b a l h o . R a t h o r eec o a u t o r e s ( 1 9 9 8 ) m o s t r a r a mq u eaa d m i n i s t r a od ei s o p r o t e r e n o l

1 ( 3 0 0m g . k g )e mr a t o sf m e a s , d u r a n t ed o i sd i a s ,e l e v o uaa t i v i d a d ed aS O D ed aC A T ,
a c o m p a n h a d o d e u m a r e d u o d a p e r o x i d a o l i p d i c a n o t e c i d o c a r d a c o , i n d i c a n d o q u e o s i s t e m a a n t i o x i d a n t ep a r t i c i p a e f e t i v a m e n t ep a r ar e v e r t e r o s e f e i t o s d oe s t r e s s eo x i d a t i v op r o v o c a d op e l a e s t i m u l a o a d r e n r g i c a . A p o i a n d o e s t e s r e s u l t a d o s , r a t o s m a c h o s e s p o n t a n e a m e n t e h i p e r t e n s o s a p r e s e n t a r a mu m aa t i v i d a d em a i se l e v a d ad a se n z i m a sS O D eg l u t a t i o n ap e r o x i d a s e( G P x ) ( C S O N K A ; P A T A K I ; K O V A C S , 2 0 0 0 ) . D e a c o r d oc o ma m a i o r i a d o s t r a b a l h o s a n a l i s a d o s n a l i t e r a t u r a q u e , p o r s u a v e z , a v a l i a r a m p a r m e t r o s o x i d a t i v o s e mm o d e l o s a n i m a i s d e h i p e r t r o f i a c a r d a c a o u h i p e r t e n s o , o b s e r v o u s e q u e n oh u m ac e r t e z aa c e r c ad a sr e a i sa l t e r a e so x i d a t i v a s .I s t o ,p o s s i v e l m e n t e , d e v e s ea s d i f e r e n a s m e t o d o l g i c a s d e c a d a t r a b a l h o , u m a v e z q u e o s p e r o d o s d e a d m i n i s t r a oe a s d o s e s d oi s o p r o t e r e n o l s od i f e r e n t e s( q u a n d ou t i l i z a d o ) , a l md es e r e mu t i l i z a d o st a n t or a t o sq u a n t o c a m u n d o n g o s , i n c l u i n d o d i f e r e n a s s e x u a i s e e t r i a s e a i n d a h u m a n o s .
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Regulao da Produo de xido Ntrico
Mu i t o s t r a b a l h o sr e l a c i o n a m as n t e s ed e N O eaa t i v i d a d ed aa r g i n a s e , d e m o n s t r a n d o u m a p o s s v e l i n t e r a oe n t r e e s t ae n z i m a e a s i s o f o r m a s d a N O Sn a u t i l i z a od oa m i n o c i d oL a r g i n i n a ( L I Me t a l . , 2 0 0 7 ) . E m b o r aaa t i v i d a d ee n z i m t i c ad aa r g i n a s en ot e n h aa p r e s e n t a d oa l t e r a od i a n t ed a i n d u o d a h i p e r t r f i c a , o b s e r v a s e q u e h u md i s c r e t oi n c r e m e n t o n a s u a f u n o d i a n t e d a a o a d r e n r g i c a d oi s o p r o t e r e n o l . T a l e f e i t op o d e t e r s i d os u f i c i e n t e m e n t e r e s p o n s v e l p e l a d i m i n u i o
n o s n v e i s t e c i d u a i s d e n i t r i t o , u mi n d i c a d o r i n d i r e t od a s n t e s e d e N O , u m a v e z q u e a i n i b i od a
a r g i n a s ec o mL n o r v a l i n af o i c a p a zd er e s t a u r a r o sn v e i sd en i t r i t on ot e c i d oc a r d a c o . E s t e s r e s u l t a d o s s u g e r e mq u e a c o m p e t i oe n t r e a a r g i n a s ee a s d i v e r s a s i s o f o r m a s d a N O Sp o d e t e r u mp a p e l r e l e v a n t e p a r a a s a d a p t a e s m i o c r d i c a s f r e n t e a e s t m u l o s h i p e r t r f i c o s . N e s s es e n t i d o ,u mi m p o r t a n t et r a b a l h or e a l i z a d op o rL i ne c o l a b o r a d o r e s( 2 0 0 8 ) c o m p r o v o uq u eoa u m e n t on ab i o d i s p o n i b i l i d a d ed eL a r g i n i n af o i c a p a zd er e v e r t e r o s e f e i t o s a d v e r s o s d oi s o p r o t e r e n o l n om o d e l od eh i p e r t r o f i ac a r d a c a , r e s t a u r a n d oas n t e s ep r o t e i c ad e eN O S eo sn v e i sd en i t r i t oc i r c u l a n t e , i n d i c a n d o , a s s i m , u ma u m e n t od ap r o d u od e N O . R e s u l t a d os e m e l h a n t ef o i e n c o n t r a d op o r C h a n gec o a u t o r e s ( 2 0 0 5 ) n ah i p e r t r o f i ac a r d a c ad e a n i m a i s h i p e r t e n s o s , o n d e a o f e r t a d e L a r g i n i n a r e d u z i u og r a u d e h i p e r t r o f i a e f i b r o s e m i o c r d i c a . R e f o r a n d o op a p e l d a b i o d i s p o n i b i l i d a d e d e s u b s t r a t o p a r a N O S( c N O S ) n a h i p e r t r o f i a c a r d a c a , f o i m o s t r a d o e mo u t r o e s t u d oq u e , n om o d e l o d e e s t e n o s e a r t i c a , a o f e r t a d e L a r g i n i n a m o d u l o u ar e s p o s t ac o n t r t i l d om i o c r d i oh i p e r t r o f i a d oa oi s o p r o t e r e n o l ee l e v o ua sc o n c e n t r a e s i n t r a c e l u l a r e s d e c G MP . E mc o n t r a s t e , n o i m p e d i u o r e m o d e l a m e n t o m i o c r d i c o ( B A R T U N E Ke t a l . , 1 9 9 8 ) . E s t e r e s u l t a d o r e f o r a d op o r d o i s t r a b a l h o s r e a l i z a d o s p o r B a g n o s t e c o l a b o r a d o r e s ( 2 0 0 8 , 2 0 1 0 ) , o s q u a i s d e m o n s t r a r a mq u e on o r N O H A , u mi n i b i d o r s e l e t i v od a a r g i n a s e , n of o i c a p a zd ei m p e d i ror e m o d e l a m e n t om i o c r d i c oi n d u z i d op o rh i p e r t e n s o , m a sr e s t a b e l e c e ua

s n t e s e d e N O .
C o r r o b o r a n d oc o mo sa c h a d o sc i t a d o s , u mt r a b a l h oe x e c u t a d op o rJ u n gec o a u t o r e s ( 2 0 0 6 ) m o s t r o u q u e a p e n a s a a r g i n a s e I ( A I ) s i n t e t i z a d a e mc a r d i o m i c i t o s d e f e l i n o s e q u e e s t a r e d u z i d ae mm o d e l od eh i p e r t r o f i ac a r d a c ai n d u z i d ap o r s o b r e c a r g ap r e s s r i c a , m o d u l a n d oo s
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p a r m e t r o sc o n t r t e i sd om i o c r d i o . E mc o n t r a p a r t i d a , e mc o n d i od ei s q u e m i aer e p e r f u s o c a r d a c a ,aA I e x p r e s s aa g u d a m e n t ee ma l t o sn v e i sn om i o c r d i od er a t o s ,r e d u z i n d o
s i g n i f i c a t i v a m e n t ea b i o d i s p o n i b i l i d a d ed e N Oe c o n t r i b u i n d op a r aoa u m e n t od a r e ai s q u m i c a
( J U N Ge t a l . , 2 0 1 0 ) . N o e n t a n t o , n o a p e n a s a A I e x p r e s s a e mc a r d i o m i c i t o s , m a s a a r g i n a s e I I ( A I I )t a m b mf o ii d e n t i f i c a d ae mm i c i t o si n f e c t a d o sc o m Trypanossoma cruzi,p a r a s i t a r e s p o n s v e lp e l ad o e n ad eC h a g a s ,s e n d oe s t ae n z i m ad eg r a n d ei m p o r t n c i ap a r aa s o b r e v i v n c i ad op a r a s i t a( A O K Ie t a l . , 2 0 0 4 ; C U E R V Oe t a l . , 2 0 0 8 ) . T a i se v i d n c i a s , s o r e f o r a d a sp o re s t u d o sq u ed e m o n s t r a m ai m p o r t n c i ad om e t a b o l i s m od a sp o l i a m i n a sn a s a d a p t a e sc a r d a c a s ,d em o d oq u eh u mc o n s i d e r v e l a u m e n t on aa t i v i d a d ed ao r n i t i n a d e s c a r b o x i l a s e ( O D C ) e n a s c o n c e n t r a e s d e p u t r e s c i n a , s p e r m i d i n a e s p e r m i n a , a s s o c i a d a a u m a e l e v a od aa t i v i d a d ed aa r g i n a s en ah i p e r t r o f i ac a r d a c a( S H A N T Z ; F E I T H ; P E G G , 2 0 0 1 ; G I O R D A N Oe t a l . , 2 0 1 2 ) . Me s m os ep e r c e b e n d ou m ad i f e r e n an a sc o n d i e sc i t a d a s , p o d es eo b s e r v a r q u ea a r g i n a s e m o d u l a a v i a d e s i n a l i z a od o N On ot e c i d oc a r d a c o . N e s s e s e n t i d o , f o i d e m o n s t r a d o q u e a a r g i n a s e e a iN O Ss o e x p r e s s a s a a l t a s c o n c e n t r a e s n a h i p e r t r o f i a e i n s u f i c i n c i a c a r d a c a , e n q u a n t oaeN O Sr e d u z i d a , l i m i t a n d oab i o d i s p o n i b i l i d a d ed e N O( D R E X L E Re t a l . , 1 9 9 8 ; H E U S C He t a l . , 2 0 1 0 ) . N oe n t a n t o , m e s m os e n d oe x p r e s s a e mm a i o r e s c o n c e n t r a e s , a iN O S n op a r e c e s e r r e l e v a n t ep a r a a h i p e r t r o f i a c a r d a c a , u m a v e z q u e ad e l e od og e n e r e s p o n s v e l p e l a s n t e s e d a e n z i m a n of o i c a p a z d e i m p e d i r o s e f e i t o s h i p e r t r f i c o s d oi s o p r o t e r e n o l ( C H Ae t a l . , 2 0 0 9 ) . E mc o n t r a p a r t i d a , a d e l e od a eN O Sc o m p r o v o uq u e e s t a t e mu mi m p o r t a n t e p a p e l n a sa d a p t a e sh i p e r t r f i c a s ,p o t e n c i a l i z a n d oo se f e i t o sd as o b r e c a r g ad ep r e s s os o b r eo

e s p e s s a m e n t o d a p a r e d e v e n t r i c u l a r e s q u e r d a , s u g e r i n d o q u e a p r o d u o c o n s t i t u t i v a d o N Op o d e
s e r b e n f i c op a r aoc o r a o , a t e n u a n d oaa sc o n s e q u n c i a sd ae s t i m u l a oa d r e n r g i c an o t e c i d o c a r d a c o ( H A R Ee t a l . , 1 9 9 8 ; R U E T T E Ne t a l . , 2 0 0 5 ) . D i a n t ed oe x p o s t o , e n t e n d e n d o s eq u ea d i s p o n i b i l i d a d ed eL a r g i n i n ac o n s t i t u i u mf a t o r
i m p o r t a n t e p a r a m o d u l a od a p r o d u od e N Oa p a r t i r d a s i s o f o r m a s c N O S , a r e s t a u r a od a p r o d u o d e N Ot e c i d u a l , o b s e r v a d a d i a n t e d a i n i b i o d a a r g i n a s e c o mL n o r v a l i n a , e s p e c u l a s e
q u e oa u m e n t on oa p o r t e d eL a r g i n i n a p o d e e s t s e n d ou t i l i z a d ap e l a iN O S , u m a v e z q u e aL -
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n o r v a l i n an of o i c a p a zd ei n i b i ro se f e i t o sh i p e r t r f i c o sd oi s o p r o t e r e n o l o b s e r v a d o sn e s t e t r a b a l h o . C o m oo b j e t i v od es et e s t a r e s t ap o s s i b i l i d a d e , i n t e n s od an o s s ap a r t er e a l i z a r m o s e s t u d o s a c e r c a d a a r g i n a s e c o mi n i b i d o r e s d e m a i o r e s p e c i f i c i d a d e d oq u e a L n o r v a l i n a , t a l c o m o oN o r N O H A ,p a r aa v a l i a r m o so p a p e l d aa r g i n a s e , b e mc o m od aN O S ,n a sa d a p t a e s p r o m o v i d a s p e l a h i p e r t r o f i a c a r d a c a . A l md a a r g i n a s e , t a m b ms e f a z n e c e s s r i oe n t e n d e r m e l h o r op a r t i c i p a od a si s o f o r m a sd aN O S , u m av e zq u ea m b a sc o m p e t e mp e l om e s m os u b s t r a t o ( B O U C H E Re t a l . , 1 9 9 4 ; D A G H I G H ; F U K U T O ; A S H , 1 9 9 4 ) .
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7 .Concluso
D i a n t e d o s r e s u l t a d o s o b t i d o s , c o n c l u i s e q u e : 1 .A i n i b i od aa r g i n a s ec o m L n o r v a l i n an op r e v e n i uo se f e i t o sh i p e r t r f i c o sd o i s o p r o t e r e n o l ; 2 .O i s o p r o t e r e n o l e l e v o uaa t i v i d a d ee n z i m t i c ad al a c t a t od e s i d r o g e n a s e , i n d e p e n d e n t ed a i n i b i o d a a r g i n a s e c o mL n o r v a l i n a ; 3 .O i s o p r o t e r e n o l , i n d e p e n d e n t e m e n t e d a i n i b i od a a r g i n a s e , r e d u z i u ap e r o x i d a ol i p d i c a p l a s m t i c a . N o e n t a n t o , a p e r o x i d a o l i p d i c a n o v e n t r c u l o e s q u e r d o n o f o i a l t e r a d a ; 4 .E m b o r an os et e n h ao b s e r v a d ou m ad i f e r e n as i g n i f i c a t i v an aa t i v i d a d ed ae n z i m a s u p e r x i d o d i s m u t a s e ( S O D ) n o v e n t r c u l o e s q u e r d o , o t r a t a m e n t oc o mi s o p r o t e r e n o l e l e v o u a a t i v i d a d e d a S O D . 5 .Aa t i v i d a d e t o t a l d a S O D , q u e f o i r e v e r t i d o p e l a i n i b i o d a a r g i n a s e c o mL n o r v a l i n a ; 6 .N oe n t a n t o , o b s e r v o u s eq u eoi s o p r o t e r e n o l r e d u z i uaa t i v i d a d ed ac a t a l a s e( C A T ) n o v e n t r c u l o e s q u e r d o , i n d e p e n d e n t e d a i n i b i o d a a r g i n a s e ; 7 .Aa t i v i d a d e d a a r g i n a s e n o p l a s m a f o i r e d u z i d a d i a n t e d o t r a t a m e n t oc o mi s o p r o t e r e n o l . N o e n t a n t o , n o s e o b s e r v o u o m e s m o r e s u l t a d o n o v e n t r c u l o e s q u e r d o ; 8 .O i s o p r o t e r e n o l r e d u z i us i g n i f i c a t i v a m e n t eo s n v e i s d en i t r i t o , t a n t on op l a s m aq u a n t on o v e n t r c u l o e s q u e r d o , s e n d o r e v e r t i d o p e l a i n i b i o d a a r g i n a s e .
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8 .PERSPECTIVAS
Op r e s e n t e t r a b a l h o d e i x o u g r a n d e s p e r s p e c t i v a s p a r a p r x i m a s i n v e s t i g a e s . Ap r i m e i r a , j c i t a d a a n t e r i o r m e n t e , a n e c e s s i d a d e d e s e r e s p o n d e r s e t e r a m o s u mr e s u l t a d o d i f e r e n t e d i a n t e d au t i l i z a od e u mi n i b i d o r d em a i o r e s p e c i f i c i d a d ep a r aa r g i n a s e , c o m oN o r N O H A . A l i a d aa e s t a p e r g u n t a , t a m b ms ef a z n e c e s s r i os a b e r a p a r t i c i p a oa s d i f e r e n t e s i s o f o r m a s d a N O Sn a c o n d i od ei n i b i od aa r g i n a s e . A i n d as e r r e a l i z a d op r o c e s s a m e n t oh i s t o l g i c od ot e c i d o c a r d a c oo b t i d op a r aa v a l i a rm a c r o s c o p i c a m e n t ea sp o s s v e i sa l t e r a e sr e s u l t a n t e sd o d e l i n e a m e n t o e x p e r i m e n t a l e x e c u t a d o . A l md a s c o n d i e s c i t a d a s a c i m a , p r e t e n d e s e a i n d a r e p r o d u z i r o s q u e s t i o n a m e n t o s f e i t o s n e s t e t r a b a l h oc o mm o d e l od e h i p e r t r o f i a c a r d a c a f i s i o l g i c a , i n d u z i d a p e l oe x e r c c i o f s i c o . N e s t e c a s o , p o u c os e s a b e s o b r e a p a r t i c i p a od a a r g i n a s e e d a s i s o f o r m a s d a N O Sn a m o d u l a od a
s n t e s e d e N O .
S e n d oa s s i m , e s p e r a s et r a z e r at o n aa s r e s p o s t a s p a r aa s q u e s t e s l e v a n t a d a s n o s d i a s v i n d o u r o s , s e m p r e p r e z a n d o p e l a s b o a s p r t i c a s c i e n t f i c a s p a r a p r o d u o d e c o n h e c i m e n t o .
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8 .REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
A G A B I T I R O S E I , E . ; MU I E S A N , M. L . ; S A L V E T T I , M. E v a l u a t i o n o f s u b c l i n i c a l t a r g e t o r g a n d a m a g e f o r r i s k a s s e s s m e n t a n d t r e a t m e n t i n t h e h y p e r t e n s i v e p a t i e n t s : l e f t v e n t r i c u l a r h y p e r t r o p h y . Journal of the American Society of Nephrology, v . 1 7 , p . S 1 0 4 8 , a b r . 2 0 0 6 . A H N , J . e t a l . C a r d i a c s t r u c t u r a l a n d f u n c t i o n a l r e s p o n s e s t o s a l t l o a d i n g i n S H R . American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology, v . 2 8 7 , n . 2 , p . 7 6 7 7 7 2 , a g o . 2 0 0 4 . A K E R S , W. S . e t a l . R e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e ma n d s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e mi n c a r d i a c p r e s s u r e o v e r l o a d h y p e r t r o p h y . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 7 9 , n . 6 , p . H 2 7 9 7 8 0 6 , d e z . 2 0 0 0 . A L D E R T O N , W. K . ; C O O P E R , C . E . ; K N O WL E S , R . G . N i t r i c o x i d e s y n t h a s e s : s t r u c t u r e , f u n c t i o n a n d i n h i b i t i o n . The Biochemical journal, v . 3 5 7 , p . 5 9 3 6 1 5 , 1 a g o . 2 0 0 1 . A L L A R D , M. F . e t a l . A MP Ka n d m e t a b o l i c a d a p t a t i o n b y t h e h e a r t t o p r e s s u r e o v e r l o a d . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 9 2 , n . 1 , p . H 1 4 0 8 , j a n . 2 0 0 7 . A L L E N D E R , S . e t a l . European cardiovascular disease statistics. 2008 Edition. [ S . l : s . n . ] . p . 1 1 1 2 A L T I N , S . E . ; S C H U L Z E , P . C . Me t a b o l i s mo f t h e r i g h t v e n t r i c l e a n d t h e r e s p o n s e t o h y p e r t r o p h y a n d f a i l u r e . Progress in cardiovascular diseases , v . 5 5 , n . 2 , p . 2 2 9 3 3 , 2 0 1 2 . A MI R K H I Z I , F . ; S I A S S I , F . A s s e s s m e n t o f a n t i o x i d a n t e n z y m e a c t i v i t i e s i n e r y t h r o c y t e s o f p r e h y p e r t e n s i v e a n d h y p e r t e n s i v e w o m e n . Journal of Research in , v . 1 5 , n . 1 0 , p . 2 7 0 2 7 8 , 2 0 1 0 . A N D R E W, P . J . ; MA Y E R , B . E n z y m a t i c f u n c t i o n o f n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s . Cardiovascular research, v . 4 3 , n . 3 , p . 5 2 1 3 1 , 1 5 a g o . 1 9 9 9 . A O K I , M. P . e t a l . C r u z i p a i n , a m a j o r T r y p a n o s o m a c r u z i a n t i g e n , p r o m o t e s a r g i n a s e 2 e x p r e s s i o n a n d s u r v i v a l o f n e o n a t a l m o u s e c a r d i o m y o c y t e s . American journal of physiology. Cell physiology, v . 2 8 6 , n . 2 , p . C 2 0 6 1 2 , f e v . 2 0 0 4 . A O Y A G I , M. e t a l . S t r u c t u r a l b a s i s f o r e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e b i n d i n g t o c a l m o d u l i n . The EMBO Journal, v . 2 2 , n . 4 , p . 7 6 6 7 7 5 , 2 0 0 3 . A R MU T C U , F . e t a l . O x i d a t i v e s t r e s s m a r k e r s , C r e a c t i v e p r o t e i n a n d h e a t s h o c k p r o t e i n 7 0 l e v e l s i n s u b j e c t s w i t h m e t a b o l i c s y n d r o m e . Clinical chemistry and laboratory medicine: CCLM / FESCC, v . 4 6 , n . 6 , p . 7 8 5 9 0 , j a n . 2 0 0 8 . A S H , D . E . S t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f a r g i n a s e s . The Journal of nutrition, v . 1 3 4 , p . 2 7 6 0 2 7 6 4 , o u t . 2 0 0 4 . A V I L A , M. D . ; MO R G A N , J . P . ; Y A N , X . G e n e t i c a l l y m o d i f i e d m o u s e m o d e l s u s e d f o r s t u d y i n g t h e r o l e o f t h e A T 2 r e c e p t o r i n c a r d i a c h y p e r t r o p h y a n d h e a r t f a i l u r e . Journal of Biomedicine and Biotechnology, p . 1 5 , j a n . 2 0 1 1 . B A D E N H O R S T , D . e t a l . B e t a a d r e n e r g i c a c t i v a t i o n i n i t i a t e s c h a m b e r d i l a t a t i o n i n c o n c e n t r i c h y p e r t r o p h y . Hypertension, v . 4 1 , n . 3 , p . 4 9 9 5 0 4 , m a r . 2 0 0 3 . B A G G I O , R . e t a l . I n h i b i t i o n o f Ma n g a n e s A r g i n a s e b y B o r a t e L e a d s t o t h e D e s i g n o f a T r a n s i t i o n S t a t e A n a l o g u e I n h i b i t o r , 2 ( S ) A m i n o 6 b o r o n o h e x a n o i c A c i d . Journal American Chemical
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Society, v . 2 , n . 8 , p . 8 1 0 7 8 1 0 8 , 1 9 9 7 . B A G G I O , R . ; E MI G , F . ; C H R I S T I A N S O N , D . B i o c h e m i c a l a n d f u n c t i o n a l p r o f i l e o f a n e w l y d e v e l o p e d p o t e n t a n d i s o z y m e s e l e c t i v e a r g i n a s e i n h i b i t o r . The of Pharmacology and Experimental Therapeutics , v . 2 9 0 , n . 3 , p . 1 4 0 9 1 6 , s e t . 1 9 9 9 . B A G N O S T , T . e t a l . T r e a t m e n t w i t h t h e a r g i n a s e i n h i b i t o r N ( o m e g a ) h y d r o x y n o r L a r g i n i n e i m p r o v e s v a s c u l a r f u n c t i o n a n d l o w e r s b l o o d p r e s s u r e i n a d u l t s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t . Journal of hypertension, v . 2 6 , n . 6 , p . 1 1 1 0 8 , j u n . 2 0 0 8 . B A G N O S T , T . e t a l . C a r d i o v a s c u l a r e f f e c t s o f a r g i n a s e i n h i b i t i o n i n s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t s w i t h f u l l y d e v e l o p e d h y p e r t e n s i o n . Cardiovascular research, v . 8 7 , n . 3 , p . 5 6 9 7 7 , 1 a g o . 2 0 1 0 . B A K E R , J . G . T h e s e l e c t i v i t y o f b e t a a d r e n o c e p t o r a g o n i s t s a t h u m a n b e t a 1 , b e t a 2 a n d b e t a 3 a d r e n o c e p t o r s . British journal of pharmacology, v . 1 6 0 , n . 5 , p . 1 0 4 8 6 1 , j u l . 2 0 1 0 . B A N S A L , V . ; O C H O A , J . B . A r g i n i n e a v a i l a b i l i t y , a r g i n a s e , a n d t h e i m m u n e r e s p o n s e . Current opinion in clinical nutrition and metabolic care , v . 6 , n . 2 , p . 2 2 3 8 , m a r . 2 0 0 3 . B A R R Y , S . P . ; D A V I D S O N , S . M. ; T O WN S E N D , P . A . Mo l e c u l a r r e g u l a t i o n o f c a r d i a c h y p e r t r o p h y . The International Journal of Biochemistry e Cell Biology, v . 4 0 , p . 2 0 2 3 2 0 3 9 , 2 0 0 8 . B A R T U N E K , J . e t a l . C h r o n i c L a r g i n i n e t r e a t m e n t i n c r e a s e s c a r d i a c c y c l i c g u a n o s i n e 5 m o n o p h o s p h a t e i n r a t s w i t h a o r t i c s t e n o s i s : e f f e c t s o n l e f t v e n t r i c u l a r m a s s a n d b e t a a d r e n e r g i c c o n t r a c t i l e r e s e r v e . Journal of the American College of Cardiology, v . 3 2 , p . 5 2 8 5 3 5 , 1 9 9 8 . B A S C U R , L . e t a l . Mo l e c u l a r f o r m s o f h u m a n l i v e r a r g i n a s e . Biochimica et Biophysica Acta, v . 1 2 8 , p . 1 4 9 1 5 4 , 1 9 6 6 . B A T E S , T . E . e t a l . Mi t o c h o n d r i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e : a u b i q u i t o u s r e g u l a t o r o f o x i d a t i v e p h o s p h o r y l a t i o n ? Biochemical and biophysical research communications , v . 2 1 8 , n . 1 , p . 4 0 4 , 5 j a n . 1 9 9 6 . B A T E S , T . ; L O E S C H , A . I m m u n o c y t o c h e m i c a l e v i d e n c e f o r a m i t o c h o n d r i a l l y l o c a t e d n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n b r a i n a n d l i v e r . and biophysical research , v . 2 1 3 , n . 3 , p . 8 9 6 9 0 0 , 1 9 9 5 . B E N D A L L , J . K . e t a l . R o l e o f m y o c a r d i a l n e u r o n a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e d e r i v e d n i t r i c o x i d e i n b e t a a d r e n e r g i c h y p o r e s p o n s i v e n e s s a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n i n d u c e d h e a r t f a i l u r e i n r a t . Circulation, v . 1 1 0 , n . 1 6 , p . 2 3 6 8 7 5 , 1 9 o u t . 2 0 0 4 . B E R G , T . I n c r e a s e d c o u n t e r a c t i n g e f f e c t o f e N O Sa n d n N O So n a n a l p h a 1 a d r e n e r g i c r i s e i n t o t a l p e r i p h e r a l v a s c u l a r r e s i s t a n c e i n s p o n t a n e o u s h y p e r t e n s i v e r a t s . Cardiovascular research, v . 6 7 , n . 4 , p . 7 3 6 4 4 , 1 s e t . 2 0 0 5 . B E R K O WI T Z , D . E . e t a l . A r g i n a s e r e c i p r o c a l l y r e g u l a t e s n i t r i c o x i d e s y n t h a s e a c t i v i t y a n d c o n t r i b u t e s t o e n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n i n a g i n g b l o o d v e s s e l s . Circulation, v . 1 0 8 , n . 1 6 , p . 2 0 0 0 6 , 2 1 o u t . 2 0 0 3 . B E R N A R D O , B . C . e t a l . Mo l e c u l a r d i s t i n c t i o n b e t w e e n p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l c a r d i a c h y p e r t r o p h y : E x p e r i m e n t a l f i n d i n g s a n d t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s . Pharmacology and Therapeutics , v . 1 2 8 , n . 1 , p . 1 9 1 2 2 7 , 2 0 1 0 . B E R S , D . ; D E S P A , S . N a / K A T P a s e a n i n t e g r a l p l a y e r i n t h e a d r e n e r g i c f i g h t o r f l i g h t r e s p o n s e . 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B O U C H E R , J . L . ; MO A L I , C . ; T E N U , J . P . N i t r i c o x i d e b i o s y n t h e s i s , n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n h i b i t o r s a n d a r g i n a s e c o m p e t i t i o n f o r L a r g i n i n e u t i l i z a t i o n . Cellular and molecular life sciences: CMLS, v . 5 5 , n . 8 9 , p . 1 0 1 5 2 8 , j u l . 1 9 9 9 . B O U C H E R , J . L . e t a l . N h i d r o x y L a r g i n i n e , a n i n t e r m e d i a t e i n t h e L a r g i n i n e t o n i t r i c o x i d e p a t h w a y , i s a s t r o n g i n h i b i t o r o f l i v e r o f l i v e r a n d m a c r o p h a g e a r g i n a s e . Biochemical and Biophysical Research Communications , v . 2 0 3 , n . 3 , p . 1 6 1 4 1 6 2 1 , 1 9 9 4 . B R A D F O R D , M. M. Ar a p i d a n d s e n s i t i v e m e t h o d f o r t h e q u a n t i t a t i o n o f m i c r o g r a mq u a n t i t i e s o f p r o t e i n u t i l i z i n g t h e p r i n c i p l e o f p r o t e i n d y e b i n d i n g . Analytical Biochemistry, v . 7 2 , p . 2 4 8 2 5 4 , 7 m a i o . 1 9 7 6 . B R E D T , D . S . N i t r i c o x i d e s i g n a l i n g s p e c i f i c i t y t h e h e a r t o f t h e p r o b l e m . Journal of Cell Science , v . 1 1 6 , p . 0 9 1 5 , 2 0 0 3 . B R E G A G N O L L O , E . ; O K O S H I , K . E f e i t o s d a i n i b i o p r o l o n g a d a d a e n z i m a d e c o n v e r s o d a a n g i o t e n s i n a s o b r e a s c a r a c t e r s t i c a s m o r f o l g i c a s e f u n c i o n a i s d a h i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r e s q u e r d a . Arq Bras , v . 8 4 , n . 3 , p . 2 2 5 2 3 2 , 2 0 0 5 . B R I T I S HH E A R TF O U N D A T I O N . Coronary heart disease statistics . [ S . l : s . n . ] . B R O D D E , O . E . ; MI C H E L , M. C . A d r e n e r g i c a n d m u s c a r i n i c r e c e p t o r s i n t h e h u m a n h e a r t . Pharmacological reviews , v . 5 1 , n . 4 , p . 6 5 1 9 0 , d e z . 1 9 9 9 . B R O D D E , O . E . ; B R U C K , H . ; L E I N E WE B E R , K . C a r d i a c A d r e n o c e p t o r s : P h y s i o l o g i c a l a n d P a t h o p h y s i o l o g i c a l R e l e v a n c e . Journal of Pharmacological Sciences , v . 1 0 0 , n . 5 , p . 3 2 3 3 3 7 , 2 0 0 6 a . B R O D D E , O . E . ; B R U C K , H . ; L E I N E WE B E R , K . C a r d i a c A d r e n o c e p t o r s : P h y s i o l o g i c a l a n d P a t h o p h y s i o l o g i c a l R e l e v a n c e . Journal of Pharmacological Sciences , v . 1 0 0 , n . 5 , p . 3 2 3 3 3 7 , 2 0 0 6 b . B R O O K E S , P . S . Mi t o c h o n d r i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e . Mitochondrion, v . 3 , n . 4 , p . 1 8 7 2 0 4 , m a r . 2 0 0 4 . B R O WN , G . N i t r i c o x i d e r e g u l a t e s m i t o c h o n d r i a l r e s p i r a t i o n a n d c e l l f u n c t i o n s b y i n h i b i t i n g c y t o c h r o m e o x i d a s e . FEBS letters , v . 3 6 9 , p . 1 3 6 1 3 9 , 1 9 9 5 . B U R K E , S . L . e t a l . L e v e l s o f r e n a l a n d e x t r a r e n a l s y m p a t h e t i c d r i v e i n a n g i o t e n s i n I I i n d u c e d h y p e r t e n s i o n . Hypertension, v . 5 1 , n . 4 , p . 8 7 8 8 3 , a b r . 2 0 0 8 . B U R N S , J . e t a l . R e l a t i o n s h i p b e t w e e n c e n t r a l s y m p a t h e t i c d r i v e a n d m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g d e t e r m i n e d l e f t v e n t r i c u l a r m a s s i n e s s e n t i a l h y p e r t e n s i o n . Circulation, v . 1 1 5 , n . 1 5 , p . 1 9 9 9 2 0 0 5 , 1 7 a b r . 2 0 0 7 . B Y R N E , J . Ae t a l . C o n t r a s t i n g r o l e s o f N A D P Ho x i d a s e i s o f o r m s i n p r e s s u r e o v e r l o a d v e r s u s a n g i o t e n s i n I I i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y . Circulation research, v . 9 3 , n . 9 , p . 8 0 2 5 , 3 1 o u t . 2 0 0 3 . C A B E L L O , J . ; P R A J O U X , V . ; P L A Z A , M. I m m u n o d i f f u s i o n s t u d i e s o n h u m a n l i v e r a n d e r y t h r o c y t e a r g i n a s e s . Biochimica et Biophysica Acta, v . 1 0 5 , n . 3 , p . 5 8 3 5 9 3 , 1 9 6 5 . C A MA , E . e t a l . H u m a n a r g i n a s e I I : c r y s t a l s t r u c t u r e a n d p h y s i o l o g i c a l r o l e i n m a l e a n d f e m a l e s e x u a l a r o u s a l . Biochemistry, p . 8 4 4 5 8 4 5 1 , 2 0 0 3 . C A O , L . e t a l . R e g u l a t i o n o f a c t i v i t y o f n u c l e a r f a c t o r k a p p a Ba n d a c t i v a t o r p r o t e i n 1 b y n i t r i c o x i d e , s u r f a c t a n t a n d g l u c o c o r t i c o i d s i n a l v e o l a r m a c r o p h a g e s f r o mp i g l e t s w i t h a c u t e l u n g i n j u r y . Acta pharmacologica Sinica, v . 2 4 , n . 1 2 , p . 1 3 1 6 2 3 , d e z . 2 0 0 3 .
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C A R E Y , R . M. ; S I R A G Y , H . M. N e w l y R e c o g n i z e d C o m p o n e n t s o f t h e R e n i n A n g i o t e n s i n S y s t e m : P o t e n t i a l R o l e s i n C a r d i o v a s c u l a r a n d R e n a l R e g u l a t i o n . Endocrine Reviews , v . 2 4 , n . 3 , p . 2 6 1 2 7 1 , 1 j u n . 2 0 0 3 . C A R R E O , J . E . e t a l . C a r d i a c H y p e r t r o p h y : Mo l e c u l a r a n d C e l l u l a r E v e n t s . Revista Espaola de Cardiologa, v . 5 9 , n . 5 , p . 4 7 3 8 6 , m a i o . 2 0 0 6 . C A S A D E I , B . T h e e m e r g i n g r o l e o f n e u r o n a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n t h e r e g u l a t i o n o f m y o c a r d i a l f u n c t i o n . Experimental physiology, v . 9 1 , n . 6 , p . 9 4 3 5 5 , n o v . 2 0 0 6 . C H A , H . N . e t a l . D e f i c i e n c y o f i N O SD o e s N o t P r e v e n t I s o p r o t e r e n o l i n d u c e d C a r d i a c H y p e r t r o p h y i n Mi c e . The Korean Journal of Physiology and Pharmacology, v . 1 3 , n . 3 , p . 1 5 3 9 , j u n . 2 0 0 9 . C H A N D R A , S . e t a l . O x i d a t i v e s p e c i e s i n c r e a s e a r g i n a s e a c t i v i t y i n e n d o t h e l i a l c e l l s t h r o u g h t h e R h o A / R h o k i n a s e p a t h w a y . British journal of pharmacology, v . 1 6 5 , n . 2 , p . 5 0 6 1 9 , j a n . 2 0 1 2 . C H A N G , H . e t a l . R e d u c t i o n o f V e n t r i c u l a r H y p e r t r o p h y a n d F i b r o s i s i n S p o n t a n e o u s l y H y p e r t e n s i v e R a t s b y L a r g i n i n e . Heart, v . 4 8 , n . 1 , p . 1 5 2 2 , 2 0 0 5 . C H A R K O U D I A N , N . e t a l . B a l a n c e b e t w e e n c a r d i a c o u t p u t a n d s y m p a t h e t i c n e r v e a c t i v i t y i n r e s t i n g h u m a n s : r o l e i n a r t e r i a l p r e s s u r e r e g u l a t i o n . Journal Physiology, v . 5 6 8 , n . 1 , p . 3 1 5 3 2 1 , 2 0 0 5 . C H A T U R V E D I , R . e t a l . P o l y a m i n e s I m p a i r I m m u n i t y t o H e l i c o b a c t e r p y l o r i b y I n h i b i t i n g L A r g i n i n e U p t a k e R e q u i r e d f o r N i t r i c O x i d e P r o d u c t i o n . Gastroenterology, v . 1 3 9 , n . 5 , p . 1 6 8 6 1 6 9 8 , 2 0 1 0 . C H E N G , H . e t a l . I m p r o v e m e n t o f e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e a c t i v i t y r e t a r d s t h e p r o g r e s s i o n o f d i a b e t i c n e p h r o p a t h y i n d b / d b m i c e . Kidney international, v . 8 2 , n . 1 1 , p . 1 1 7 6 8 3 , d e z . 2 0 1 2 . C H O A T E , J . K . e t a l . S y m p a t h e t i c c o n t r o l o f h e a r t r a t e i n n N O Sk n o c k o u t m i c e . American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, v . 2 9 4 , p . 3 5 4 3 6 1 , 2 0 0 8 . C H O I , B . M. e t a l . N i t r i c o x i d e a s a p r o a p o p t o t i c a s w e l l a s a n t i a p o p t o t i c m o d u l a t o r . Journal of biochemistry and molecular biology, v . 3 5 , n . 1 , p . 1 1 6 2 6 , 3 1 j a n . 2 0 0 2 . C H O I , Y . H . ; P A R K , H . Y . A n t i i n f l a m m a t o r y e f f e c t s o f s p e r m i d i n e i n l i p o p o l y s a c c h a r i d e s t i m u l a t e d B V 2 m i c r o g l i a l c e l l s . Journal of biomedical science , v . 1 9 , p . 3 1 , j a n . 2 0 1 2 . C H O R I L L I , M. A n i m a i s d e l a b o r a t r i o : o c a m u n d o n g o . Revista de Cincias , v . 2 8 , p . 1 1 2 3 , 2 0 0 7 . C H R I S T I A N S O N , D . W. A r g i n a s e : s t r u c t u r e , m e c h a n i s m , a n d p h y s i o l o g i c a l r o l e i n m a l e a n d f e m a l e s e x u a l a r o u s a l . Accounts of chemical research, v . 3 8 , n . 3 , p . 1 9 1 2 0 1 , m a r . 2 0 0 5 . C H U N G , M. W. ; T S O U T S MA N , T . ; S E MS A R I A N , C . H y p e r t r o p h i c c a r d i o m y o p a t h y : f r o m g e n e d e f e c t t o c l i n i c a l d i s e a s e . Cell research, v . 1 3 , n . 1 , p . 9 2 0 , f e v . 2 0 0 3 . C I C O G N A , A . C . e t a l . V o l u m e o v e r l o a d i n f l u e n c e o n h y p e r t r o p h i e d m y o c a r d i u mf u n c t i o n . Japanese Heart Journal, v . 4 3 , n . 6 , p . 6 8 9 9 5 , n o v . 2 0 0 2 . C O D O E R F R A N C H , P . e t a l . P o l y a m i n e s a r e i n c r e a s e d i n o b e s e c h i l d r e n a n d a r e r e l a t e d t o m a r k e r s o f o x i d a t i v e / n i t r o s a t i v e s t r e s s a n d a n g i o g e n e s i s . The Journal of clinical endocrinology and metabolism, v . 9 6 , n . 9 , p . 2 8 2 1 5 , s e t . 2 0 1 1 . C O L L E L U O R I , D . M. ; MO R R I S , S . M. ; A S H , D . E . E x p r e s s i o n , p u r i f i c a t i o n , a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f h u m a n t y p e I I a r g i n a s e . Archives of Biochemistry and Biophysics , v . 3 8 9 , n . 1 , p . 1 3 5 1 4 3 , 2 0 0 1 .
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C O L L I N S , H . E . ; R O D R I G O , G . C . I n o t r o p i c r e s p o n s e o f c a r d i a c v e n t r i c u l a r m y o c y t e s t o b e t a a d r e n e r g i c s t i m u l a t i o n w i t h i s o p r o t e r e n o l e x h i b i t s d i u r n a l v a r i a t i o n : i n v o l v e m e n t o f n i t r i c o x i d e . Circulation research, v . 1 0 6 , n . 7 , p . 1 2 4 4 5 2 , 1 6 a b r . 2 0 1 0 . C O N E S K I , P . ; S C H O E N F I S C H , M. C o m p e t i t i v e F o r m a t i o n o f N D i a z e n i u m d i o l a t e s a n d N N i t r o s a m i n e s v i a A n a e r o b i c R e a c t i o n s o f P o l y a m i n e s w i t h N i t r i c O x i d e . Organic letters , v . 1 1 , n . 2 3 , p . 5 4 6 2 5 4 6 5 , 2 0 0 9 . C O S T A , E . A . S . e t a l . E n a l a p r i l a t o n a p r e v e n o d a h i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r e s q u e r d a i n d u z i d a p e l o i s o p r o t e r e n o l . 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D O WL I N G , D . ; C O S T A N Z O , L . D I . E v o l u t i o n o f t h e a r g i n a s e f o l d a n d f u n c t i o n a l d i v e r s i t y . Cellular and molecular , v . 6 5 , n . 1 3 , p . 2 0 3 9 2 0 5 5 , 2 0 0 9 . D R E X L E R , H . e t a l . E x p r e s s i o n , a c t i v i t y a n d f u n c t i o n a l s i g n i f i c a n c e o f i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n t h e f a i l i n g h u m a n h e a r t . Journal of the American College of Cardiology, v . 3 2 , n . 4 , p . 9 5 5 6 3 , o u t . 1 9 9 8 . D U R A N T E , W. ; J O H N S O N , F . K . ; J O H N S O N , R . A . A r g i n a s e : a c r i t i c a l r e g u l a t i o n o f n i t r i c o x i d e s y n t h e s i s a n d v a s c u l a r f u n c t i o n . Clinical and experimental pharmacology and physiology, v . 3 4 , n . 9 , p . 9 0 6 9 1 1 , 2 0 0 7 . E F E N D I E V , R . ; D E S S A U E R , C . W. A K A P s a n d a d e n y l y l c y c l a s e i n c a r d i o v a s c u l a r p h y s i o l o g y a n d p a t h o l o g y . Journal Cardiovascular Pharmacology, v . 5 8 , n . 4 , p . 3 3 9 3 4 4 , 2 0 1 1 . E V E R E D , M. ; R O B I N S O N , M. T h e r e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e mi n d r i n k i n g a n d c a r d i o v a s c u l a r r e s p o n s e s t o i s o p r e n a l i n e i n t h e r a t . The Journal of Physiology, v . 3 1 6 , p . 3 5 7 3 6 7 , 1 9 8 1 . F A R A C I , F . ; S O B E Y , C . R o l e o f p o t a s s i u mc h a n n e l s i n r e g u l a t i o n o f c e r e b r a l v a s c u l a r t o n e . Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, v . 1 8 , p . 1 0 4 7 1 0 6 3 , 1 9 9 8 . F E I L , R . e t a l . C y c l i c G MP d e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e s a n d t h e c a r d i o v a s c u l a r s y s t e m : i n s i g h t s f r o m g e n e t i c a l l y m o d i f i e d m i c e . Circulation research, v . 9 3 , n . 1 0 , p . 9 0 7 1 6 , 1 4 n o v . 2 0 0 3 . F E R G U S O N , S . E v o l v i n g c o n c e p t s i n Gp r o t e i n c o u p l e d r e c e p t o r e n d o c y t o s i s : t h e r o l e i n r e c e p t o r d e s e n s i t i z a t i o n a n d s i g n a l i n g . Pharmacological reviews , v . 5 3 , n . 1 , p . 1 2 4 , 2 0 0 1 . F I F E R , M. A ; V L A H A K E S , G . J . Ma n a g e m e n t o f s y m p t o m s i n h y p e r t r o p h i c c a r d i o m y o p a t h y . Circulation, v . 1 1 7 , n . 3 , p . 4 2 9 3 9 , 2 2 j a n . 2 0 0 8 . F I L H O , R . F . ; Z I L L B E R S T E I N , B . x i d o n t r i c o : o s i m p l e s m e n s a g e i r o p e r c o r r e n d o a c o m p l e x i d a d e . Me t a b o l i s m o , s n t e s e e f u n e s . Revista da Associaao Mdica do Brasil, v . 4 6 , n . 3 , p . 2 6 5 2 7 1 , 2 0 0 0 . F I L H O , R . S . ; MA R T I N E Z , T . F a t o r e s d e r i s c o p a r a d o e n a c a r d i o v a s c u l a r : v e l h o s e n o v o s f a t o r e s d e r i s c o , v e l h o s p r o b l e m a s ! Arquivos Brasileiros de , v . 4 6 , p . 2 1 2 2 1 4 , 2 0 0 2 . F I S H E R , J . P . ; F A D E L , P . J . T h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s f o r t a r g e t i n g e x c e s s i v e c e n t r a l s y m p a t h e t i c a c t i v a t i o n i n h u m a n h y p e r t e n s i o n . Experimental physiology, v . 9 5 , n . 5 , p . 5 7 2 8 0 , m a i o . 2 0 1 0 . F L E MI N G , I . Mo l e c u l a r m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g t h e a c t i v a t i o n o f e N O S . Pflgers Archiv European Journal of Physiology, v . 4 5 9 , p . 7 9 3 8 0 6 , 2 0 1 0 . F O X , J . B . J . K i n e t i c s a n d m e c h a n i s m s o f t h e G r i e s s r e a c t i o n . Analytical Chemistry, v . 5 1 , n . 9 , p . 1 4 9 3 1 5 0 2 , 1 9 7 9 . F R I E B E , A . ; K O E S L I N G , D . R e g u l a t i o n o f n i t r i c o x i d e s e n s i t i v e g u a n y l y l c y c l a s e . Circulation research, v . 9 3 , n . 2 , p . 9 6 1 0 5 , 2 5 j u l . 2 0 0 3 . F U R C H G O T T , R . E n d o t h e l i u m d e r i v e d r e l a x i n g f a c t o r : d i s c o v e r y , e a r l y s t u d i e s , a n d i d e n t i f i c a t i o n a s n i t r i c o x i d e . Bioscience reports , 1 9 9 9 . F U R C H G O T T , R . ; Z A WA D Z K I , J . T h e o b l i g a t o r y r o l e o f e n d o t h e l i a l c e l l s i n t h e r e l a x a t i o n o f a r t e r i a l s m o o t h m u s c l e b y a c e t y l c h o l i n e . Nature , v . 2 8 8 , p . 3 7 3 3 7 6 , 1 9 8 0 . F U R N I V A L , C . ; L I N D E N , R . ; S N O W, H . T h e i n o t r o p i c a n d c h r o n o t r o p i c e f f e c t s o f c a t e c h o l a m i n e s o n t h e d o g h e a r t . The Journal of physiology, v . 2 1 4 , p . 1 5 2 8 , 1 9 7 1 . F Y H R Q U I S T , F . ; S A I J O N MA A , O . R e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e mr e v i s i t e d . Journal of internal medicine , v . 2 6 4 , n . 3 , p . 2 2 4 3 6 , s e t . 2 0 0 8 .
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G A R C I A , J . ; I N C E R P I , E . F a t o r e s e m e c a n i s m o s e n v o l v i d o s n a h i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r e s q u e r d a e o p a p e l a n t i h i p e r t r f i c o d o x i d o n t r i c o . Arq Bras Cardiol, v . 9 0 , n . 6 , p . 4 4 3 4 5 0 , 2 0 0 8 . G E A L E K MA N , O . ; A B A S S I , Z . ; R U B I N S T E I N , I . o f m y o c a r d i a l i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n c o n t r a c t i l e d y s f u n c t i o n a n d b e t a a d r e n e r g i c h y p o r e s p o n s i v e n e s s i n r a t s w i t h e x p e r i m e n t a l v o l u m e o v e r l o a d h e a r t f a i l u r e . Circulation, v . 1 , p . 2 3 6 2 4 3 , 2 0 0 2 . G H A F O U R I F A R , P . e t a l . Mi t o c h o n d r i a l N i t r i c o x i d e S y n t h a s e S t i m u l a t i o n C a u s e s C y t o c h r o m e c R e l e a s e f r o mI s o l a t e d Mi t o c h o n d r i a . 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H A R E , J . M. e t a l . I n c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n h i b i t i o n i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e : p o t e n t i a t i o n o f b e t a a d r e n e r g i c i n o t r o p i c r e s p o n s i v e n e s s . Circulation, v . 9 7 , n . 2 , p . 1 6 1 1 6 6 , 2 0 j a n . 1 9 9 8 . H E A T O N , D . Ae t a l . R e m o d e l i n g o f t h e c a r d i a c p a c e m a k e r L t y p e c a l c i u mc u r r e n t a n d i t s b e t a a d r e n e r g i c r e s p o n s i v e n e s s i n h y p e r t e n s i o n a f t e r n e u r o n a l N Os y n t h a s e g e n e t r a n s f e r . Hypertension, v . 4 8 , n . 3 , p . 4 4 3 5 2 , s e t . 2 0 0 6 . H E N K E L , D . M. e t a l . D e a t h i n h e a r t f a i l u r e : a c o m m u n i t y p e r s p e c t i v e . Circulation. Heart failure , v . 1 , n . 2 , p . 9 1 7 , j u l . 2 0 0 8 . H E O , J . ; C A MP B E L L , S . L . S u p e r o x i d e a n i o n r a d i c a l m o d u l a t e s t h e a c t i v i t y o f R a s a n d R a s r e l a t e d G T P a s e s b y a r a d i c a l b a s e d m e c h a n i s ms i m i l a r t o t h a t o f n i t r i c o x i d e . The Journal of biological chemistry, v . 2 8 0 , n . 1 3 , p . 1 2 4 3 8 4 5 , 1 a b r . 2 0 0 5 . H E R O N , M. Deaths: Leading Causes for 2009. [ S . l : s . n . ] . H E R Z F E L D , B . A . ; R A P E R , S . M. T h e h e t e r o g e n e i t y o f a r g i n a s e s i n r a t t i s s u e s . Biochemical Journal, v . 1 5 3 , p . 4 6 9 4 7 8 , 1 9 7 6 . H E U S C H , P . e t a l . I n c r e a s e d i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e a n d a r g i n a s e I I e x p r e s s i o n i n h e a r t f a i l u r e : n o n e t n i t r i t e / n i t r a t e p r o d u c t i o n a n d p r o t e i n S n i t r o s y l a t i o n . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 9 9 , n . 2 , p . H 4 4 6 5 3 , a g o . 2 0 1 0 . H O L ME S , J . W. C a n d i d a t e m e c h a n i c a l s t i m u l i f o r h y p e r t r o p h y d u r i n g v o l u m e o v e r l o a d . Journal of Applied Physiology, v . 9 7 , n . 4 , p . 1 4 5 3 6 0 , o u t . 2 0 0 4 . H O N S H O , S . e t a l . P r e s s u r e m e d i a t e d h y p e r t r o p h y a n d m e c h a n i c a l s t r e t c h i n d u c e s I L 1 r e l e a s e a n d s u b s e q u e n t I G F 1 g e n e r a t i o n t o m a i n t a i n c o m p e n s a t i v e h y p e r t r o p h y b y a f f e c t i n g A k t a n d J N K p a t h w a y s . Circulation research, v . 1 0 5 , n . 1 1 , p . 1 1 4 9 5 8 , 2 0 n o v . 2 0 0 9 . H U , C . M. e t a l . H e m e o x y g e n a s e 1 i n h i b i t s a n g i o t e n s i n I I i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n v i t r o a n d i n v i v o . Circulation, v . 1 1 0 , n . 3 , p . 3 0 9 1 6 , 2 0 j u l . 2 0 0 4 . H U A N G , Q . Q . e t a l . C o e x p r e s s i o n o f s k e l e t a l a n d c a r d i a c t r o p o n i n Td e c r e a s e s m o u s e c a r d i a c f u n c t i o n . American journal of physiology. Cell physiology, v . 2 9 4 , n . 1 , p . C 2 1 3 2 2 , j a n . 2 0 0 8 . H U Y N H , N . N . e t a l . T h e v a s c u l a r e f f e c t s o f d i f f e r e n t a r g i n a s e i n h i b i t o r s i n r a t i s o l a t e d a o r t a a n d m e s e n t e r i c a r t e r i e s . British journal of pharmacology, v . 1 5 6 , n . 1 , p . 8 4 9 3 , j a n . 2 0 0 9 . I C H I N O S E , F . e t a l . P r e s s u r e o v e r l o a d i n d u c e d L Vh y p e r t r o p h y a n d d y s f u n c t i o n i n m i c e a r e e x a c e r b a t e d b y c o n g e n i t a l N O S 3 d e f i c i e n c y . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 8 6 , n . 3 , p . H 1 0 7 0 5 , m a r . 2 0 0 4 . I E D A , M. ; F U K U D A , K . C a r d i a c I n n e r v a t i o n a n d S u d d e n C a r d i a c D e a t h . Current Cardiology Reviews , v . 5 , p . 2 8 9 2 9 5 , 2 0 0 9 . I G N A R R O , L . ; B U G A , G . E n d o t h e l i u m d e r i v e d r e l a x i n g f a c t o r p r o d u c e d a n d r e l e a s e d f r o ma r t e r y a n d v e i n i s n i t r i c o x i d e . Proceedings of the National Academy of Sciences of USA, v . 8 4 , p . 9 2 6 5 9 2 6 9 , 1 9 8 7 . I N G WA L L , J . S . E n e r g y m e t a b o l i s mi n h e a r t f a i l u r e a n d r e m o d e l l i n g . Cardiovascular Research, v . 8 1 , p . 4 1 2 4 1 9 , 2 0 0 9 . J A I N G H A I , S . ; N A G A MA N I , S . A r g i n a s e I d e f i c i e n c y : S e v e r e i n f a n t i l e p r e s e n t a t i o n w i t h h y p e r a m m o n e m i a : Mo r e c o m m o n t h a n r e p o r t e d ? Molecular genetics and , v . 1 0 4 , p . 1 0 7 1 1 1 , 2 0 1 1 .
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J A ME E L , M. N . ; Z H A N G , J . My o c a r d i a l e n e r g e t i c s i n l e f t v e n t r i c u l a r h y p e r t r o p h y . Current cardiology reviews , v . 5 , n . 3 , p . 2 4 3 5 0 , a g o . 2 0 0 9 . J A N E R O , D . Ma l o n d i a l d e h y d e a n d t h i o b a r b i t u r i c a c i d r e a c t i v i t y a s d i a g n o s t i c i n d i c e s o f l i p i d p e r o x i d a t i o n a n d p e r o x i d a t i v e t i s s u e i n j u r y . Free Radical Biology and Medicine , v . 9 , p . 5 1 5 5 4 0 , 1 9 9 0 . J I , K . ; MI N A K A WA , M. ; F U K U I , K . I n c r e a s e d S u p e r o x i d e R a d i c a l w i t h a D e c r e a s e i n V a s c u l a r E n d o t h e l i a l G r o w t h F a c t o r a n d I n d u c i b l e N i t r i c O x i d e S y n t h a s e L e v e l L e a d s t o t h e P r o g r e s s i o n o f L e f t V e n t r i c u l a r H y p e r t r o p h y i n a P r e s s u r e O v e r l o a d R a t H e a r t Mo d e l . Cardiovascular Surgery, v . 1 4 , n . 4 , p . 2 1 0 2 1 7 , 2 0 0 8 . J U N G , A . S . e t a l . Mo d u l a t i o n o f c o n t r a c t i l i t y b y m y o c y t e d e r i v e d a r g i n a s e i n n o r m a l a n d h y p e r t r o p h i e d f e l i n e m y o c a r d i u m . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 9 0 , n . 5 , p . H 1 7 5 6 6 2 , m a i o . 2 0 0 6 . J U N G , C . e t a l . A r g i n a s e i n h i b i t i o n m e d i a t e s c a r d i o p r o t e c t i o n d u r i n g i s c h a e m i a r e p e r f u s i o n . Cardiovascular research, v . 8 5 , n . 1 , p . 1 4 7 5 4 , 1 j a n . 2 0 1 0 . J U N I O R , W. ; F R A N C H I N I , K . I n f l u n c i a d e f a t o r e s a m b i e n t a i s e g e n t i c o s n a h i p e r t r o f i a e r e m o d e l a m e n t o c a r d a c o s n a h i p e r t e n s o a r t e r i a l . Revista Brasileira de Hipertenso, v . 8 , p . 4 1 4 4 2 4 , 2 0 0 1 . K A MP , T . J . ; H E L L , J . W. R e g u l a t i o n o f C a r d i a c L T y p e C a l c i u mC h a n n e l s b y P r o t e i n K i n a s e A a n d P r o t e i n K i n a s e C . Circulation Research, v . 8 7 , n . 1 2 , p . 1 0 9 5 1 1 0 2 , 8 d e z . 2 0 0 0 . K A P I L O F F , M. S . e t a l . A n a d e n y l y l c y c l a s e m A K A P b e t a s i g n a l i n g c o m p l e x r e g u l a t e s c A MP l e v e l s i n c a r d i a c m y o c y t e s . The Journal of biological chemistry, v . 2 8 4 , n . 3 5 , p . 2 3 5 4 0 6 , 2 8 a g o . 2 0 0 9 . K A T O V I C H , M. J . e t a l . A n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e 2 a s a n o v e l t a r g e t f o r g e n e t h e r a p y f o r h y p e r t e n s i o n . Experimental physiology, v . 9 0 , n . 3 , p . 2 9 9 3 0 5 , m a i o . 2 0 0 5 . K A U N D A L , M. ; S H A R MA , S . A n a l y s i s o f i s o p r o t e r e n o l i n d u c e d c h a n g e s i n g a s t r o c n e m i u s m u s c l e a n d s e r u ml a c t a t e d e h y d r o g e n a s e e x p r e s s i o n i n m i c e . Singapore medical journal, v . 5 2 , n . 4 , p . 2 7 4 8 2 , a b r . 2 0 1 1 . K I M, Y . M. ; T A L A N I A N , R . V ; B I L L I A R , T . R . N i t r i c o x i d e i n h i b i t s a p o p t o s i s b y p r e v e n t i n g i n c r e a s e s i n c a s p a s e 3 l i k e a c t i v i t y v i a t w o d i s t i n c t m e c h a n i s m s . The Journal of biological chemistry, v . 2 7 2 , n . 4 9 , p . 3 1 1 3 8 4 8 , 5 d e z . 1 9 9 7 . K I N D O , M. e t a l . P r e s s u r e o v e r l o a d i n d u c e d m i l d c a r d i a c h y p e r t r o p h y r e d u c e s l e f t v e n t r i c u l a r t r a n s m u r a l d i f f e r e n c e s i n m i t o c h o n d r i a l r e s p i r a t o r y c h a i n a c t i v i t y a n d i n c r e a s e s o x i d a t i v e s t r e s s . Frontiers in physiology, v . 3 , n . A u g u s t , p . 3 3 2 , j a n . 2 0 1 2 . K I N N U L A , V . L . ; C R A P O , J . D . S u p e r o x i d e d i s m u t a s e s i n t h e l u n g a n d h u m a n l u n g d i s e a s e s . American journal of respiratory and critical care medicine , v . 1 6 7 , n . 1 2 , p . 1 6 0 0 1 9 , 1 5 j u n . 2 0 0 3 . K O B A Y A S H I , Y . T h e r e g u l a t o r y r o l e o f n i t r i c o x i d e i n p r o i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e e x p r e s s i o n d u r i n g t h e i n d u c t i o n a n d r e s o l u t i o n o f i n f l a m m a t i o n . Journal of leukocyte biology, v . 8 8 , n . 6 , p . 1 1 5 7 6 2 , d e z . 2 0 1 0 . K O B I L K A , B . K . S t r u c t u r a l i n s i g h t s i n t o a d r e n e r g i c r e c e p t o r f u n c t i o n a n d p h a r m a c o l o g y . Trends in pharmacological sciences , v . 3 2 , n . 4 , p . 2 1 3 8 , m a i o . 2 0 1 1 . K O N R A D , P . e t a l . Mo n o s o d i u mg l u t a m a t e n e o n a t a l t r e a t m e n t i n d u c e s c a r d i o v a s c u l a r a u t o n o m i c f u n c t i o n c h a n g e s i n r o d e n t s . Clinics , v . 6 7 , n . 1 0 , p . 1 2 0 9 1 2 1 4 , 2 0 1 2 .
K U D E J , R . K . e t a l . E f f e c t s o f c h r o n i c b e t a a d r e n e r g i c r e c e p t o r s t i m u l a t i o n i n m i c e . Journal of
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K U D E J , R . K . e t a l . E f f e c t s o f c h r o n i c b e t a a d r e n e r g i c r e c e p t o r s t i m u l a t i o n i n m i c e . Journal of molecular and cellular cardiology, v . 2 9 , n . 1 0 , p . 2 7 3 5 4 6 , o u t . 1 9 9 7 . L A C Z A , Z . e t a l . Mi t o c h o n d r i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i s n o t e N O S , n N O So r i N O S . Free Radical Biology and Medicine , v . 3 5 , n . 1 0 , p . 1 2 1 7 1 2 2 8 , n o v . 2 0 0 3 . L A N D E R , H . ; O G I S T E , J . ; P E A R C E , S . N i t r i c o x i d e s t i m u l a t e d g u a n i n e n u c l e o t i d e e x c h a n g e o n p 2 1 r a s . Journal of Biological , v . 2 7 0 , n . 3 , p . 7 0 1 7 7 0 2 0 , 1 9 9 5 . L A N G , R . J . e t a l . N i t r i c o x i d e a n d t h i o l r e a g e n t m o d u l a t i o n o f C a 2 + a c t i v a t e d K +( B K C a ) c h a n n e l s i n m y o c y t e s o f t h e g u i n e a p i g t a e n i a c a e c i . The Journal of physiology, v . 5 2 5 P t 2 , p . 3 6 3 7 6 , 1 j u n . 2 0 0 0 . L A N G , R . ; WA T S O N , M. n i t r i c o x i d e d o n o r s , S n i t r o s o L c y s t e i n e a n d s o d i u mn i t r o p r u s s i d e , o n t h e w h o l e c e l l a n d s i n g l e c h a n n e l c u r r e n t s i n s i n g l e m y o c y t e s o f t h e g u i n e a p i g p r o x i m a l c o l o n . British journal of pharmacology, v . 1 2 3 , p . 5 0 5 5 1 7 , 1 9 9 8 . L A V O I E , J . L . ; S I G MU N D , C . D . Mi n i r e v i e w : O v e r v i e wo f t h e R e n i n A n g i o t e n s i n S y s t e m A n E n d o c r i n e a n d P a r a c r i n e S y s t e m . Endocrinology, v . 1 4 4 , n . 6 , p . 2 1 7 9 2 1 8 3 , 1 j u n . 2 0 0 3 . L A V U L O , L . T . e t a l . S u b u n i t s u b u n i t i n t e r a c t i o n s i n t r i m e r i c a r g i n a s e . The Journal of Biological Chemistry, v . 2 7 6 , n . 1 7 , p . 1 4 2 4 2 1 4 2 4 8 , 2 0 0 1 . L A Y L A N D , J . e t a l . E s s e n t i a l r o l e o f t r o p o n i n I i n t h e p o s i t i v e i n o t r o p i c r e s p o n s e t o i s o p r e n a l i n e i n m o u s e h e a r t s c o n t r a c t i n g a u x o t o n i c a l l y . The Journal of physiology, v . 5 5 6 , p . 8 3 5 4 7 , 1 m a i o . 2 0 0 4 . L E E , C . e t a l . L a r g i n i n e s u p p l e m e n t a t i o n r e d u c e s c a r d i a c n o r a d r e n e r g i c n e u r o t r a n s m i s s i o n i n s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t s . Journal of Molecular and Cellular Cardiology, v . 4 7 , n . 1 , p . 1 4 9 1 5 5 , 2 0 0 9 . L E E , D . S . e t a l . As y s t e m a t i c a s s e s s m e n t o f c a u s e s o f d e a t h a f t e r h e a r t f a i l u r e o n s e t i n t h e c o m m u n i t y : i m p a c t o f a g e a t d e a t h , t i m e p e r i o d , a n d l e f t v e n t r i c u l a r s y s t o l i c d y s f u n c t i o n . Circulation. Heart failure , v . 4 , n . 1 , p . 3 6 4 3 , j a n . 2 0 1 1 . L E E N E N , F . H . ; Y U A N , B . D i e t a r y s o d i u m i n d u c e d c a r d i a c r e m o d e l i n g i n s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t v e r s u s Wi s t a r K y o t o r a t . Journal of hypertension, v . 1 6 , n . 6 , p . 8 8 5 9 2 , j u n . 1 9 9 8 . L E V I C K , S . P . e t a l . S y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e mm o d u l a t i o n o f i n f l a m m a t i o n a n d r e m o d e l i n g i n t h e h y p e r t e n s i v e h e a r t . Hypertension, v . 5 5 , n . 2 , p . 2 7 0 6 , f e v . 2 0 1 0 . L E Y C H E N K O , A . e t a l . S t r e t c h i n d u c e d h y p e r t r o p h y a c t i v a t e s N F k B m e d i a t e d V E G Fs e c r e t i o n i n a d u l t c a r d i o m y o c y t e s . PloS one , v . 6 , n . 1 2 , p . 1 9 , j a n . 2 0 1 1 . L I , Y . G u a n y l y l C y c l a s e AI n h i b i t s A n g i o t e n s i n I I T y p e 1 AR e c e p t o r Me d i a t e d C a r d i a c R e m o d e l i n g , a n E n d o g e n o u s P r o t e c t i v e Me c h a n i s mi n t h e H e a r t . Circulation, v . 1 0 6 , n . 1 3 , p . 1 7 2 2 1 7 2 8 , 3 s e t . 2 0 0 2 . L I M, H . K . e t a l . Mi t o c h o n d r i a l a r g i n a s e I I c o n s t r a i n s e n d o t h e l i a l N O S 3 a c t i v i t y . AJP: Heart and Circulatory Physiology, v . 2 9 3 , n . 6 , p . H 3 3 1 7 H 3 3 2 4 , 5 o u t . 2 0 0 7 . L I N , Y . e t a l . L a r g i n i n e i n h i b i t s i s o p r o t e r e n o l i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y t h r o u g h n i t r i c o x i d e a n d p o l y a m i n e p a t h w a y s . Basic and clinical pharmacology and toxicology, v . 1 0 3 , n . 2 , p . 1 2 4 3 0 , a g o . 2 0 0 8 . L I N , Y . e t a l . t h e O r n i t h i n e D e c a r b o x y l a s e / p o l y a m i n e S y s t e mI n h i b i t s A n g i o t e n s i n i n d u c e d H y p e r t r o p h y o f C a r d i o m y o c y t e s T h r o u g h t h e N O / c G MP d e p e n d e n t P r o t e i n K i n a s e T y p e I . Cellular Physiology , v . 2 5 , p . 4 4 3 4 5 0 , 2 0 1 0 .
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L I O N E T T I , V . ; S T A N L E Y , W. C . ; R E C C H I A , F . A . Mo d u l a t i n g f a t t y a c i d o x i d a t i o n i n h e a r t f a i l u r e . Cardiovascular research, v . 9 0 , n . 2 , p . 2 0 2 9 , 1 m a i o . 2 0 1 1 . L I U , J . e t a l . A s s a y o f a l d e h y d e s f r o ml i p i d p e r o x i d a t i o n : g a s c h r o m a t o g r a p h y m a s s s p e c t r o m e t r y c o m p a r e d t o t h i o b a r b i t u r i c a c i d . Analytical biochemistry, v . 2 4 5 , n . 2 , p . 1 6 1 6 , 1 5 f e v . 1 9 9 7 . L I U , V . W. T . ; H U A N G , P . L . C a r d i o v a s c u l a r r o l e s o f n i t r i c o x i d e : Ar e v i e wo f i n s i g h t s f r o mn i t r i c o x i d e s y n t h a s e g e n e d i s r u p t e d m i c e . Cardiovascular Research, v . 7 7 , p . 1 9 2 9 , 2 0 0 8 . L I U , Y . ; F E N G , Q . N O i n g t h e h e a r t : r o l e o f n i t r i c o x i d e s y n t h a s e 3 i n h e a r t d e v e l o p m e n t . Differentiation; research in biological diversity, v . 8 4 , n . 1 , p . 5 4 6 1 , j u l . 2 0 1 2 . L I U , Z . ; H I L B E L I N K , D . R . ; G E R D E S , A . M. R e g i o n a l c h a n g e s i n h e m o d y n a m i c s a n d c a r d i a c m y o c y t e s i z e i n r a t s w i t h a o r t o c a v a l f i s t u l a s : L o n g t e r me f f e c t s . Circulation Research, v . 6 9 , p . 5 9 6 5 , 1 j u l . 1 9 9 1 . L O S C A L Z O , J . ; WE L C H , G . N i t r i c O x i d e a n d i t s R o l e i n t h e C a r d i o v a s c u l a r S y s t e m . Progress in Cardiovascular Diseases , v . 3 8 , n . 2 , p . 8 7 1 0 4 , 1 9 9 5 . L U A C E S , M. e t a l . Mo d i f i c a c i o n e s a n a t o m o f u n c i o n a l e s d e l c o r a z n e n l a o b e s i d a d m r b i d a . C a m b i o s t r a s l a c i r u g a b a r i t r i c a . Revista Espaola de , v . 6 5 , n . 1 , p . 1 4 2 1 , 2 0 1 2 . L U I K I N G , Y . C . ; E N G E L E N , M. P . K . J . ; D E U T Z , N . E . P . R e g u l a t i o n o f n i t r i c o x i d e p r o d u c t i o n i n h e a l t h a n d d i s e a s e . Current opinion in clinical nutrition and metabolic care , v . 1 3 , p . 9 7 1 0 4 , j a n . 2 0 1 0 . L Y K K E S F E L D T , J . Ma l o n d i a l d e h y d e a s b i o m a r k e r o f o x i d a t i v e d a m a g e t o l i p i d s c a u s e d b y s m o k i n g . Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, v . 3 8 0 , n . 1 2 , p . 5 0 8 , 1 m a i o . 2 0 0 7 . MA A S S , A . H . e t a l . H y p e r t r o p h y , F i b r o s i s a n d S u d d e n C a r d i a c D e a t h i n R e s p o n s e t o P a t h o l o g i c a l S t i m u l i i n Mi c e Wi t h Mu t a t i o n s i n C a r d i a c T r o p o n i n T . Circulation, v . 1 1 0 , p . 2 1 0 2 2 1 0 9 , 2 0 0 4 . MA N S U Y , D . ; B O U C H E R , J . L . A l t e r n a t i v e n i t r i c o x i d e p r o d u c i n g s u b s t r a t e s f o r N Os y n t h a s e s . Free Radical Biology and Medicine , v . 3 7 , n . 8 , p . 1 1 0 5 2 1 , 1 5 o u t . 2 0 0 4 . MA R S H A L L , H . E . ; S T A ML E R , J . S . E x h a l e d n i t r i c o x i d e ( N O ) , N Os y n t h a s e a c t i v i t y , a n d r e g u l a t i o n o f n u c l e a r f a c t o r ( N F ) k B . American Journal Respiratory Cell Molecular Biology, v . 2 1 , p . 2 9 6 2 9 7 , 1 9 9 9 . MA R T I N , C . S . ; H A R D E R , B . A . ; E P P E N B E R G E R , H . M. V a r i o u s h y p e r t r o p h i c s t i m u l i i n d u c e d i s t i n c t p h e n o t y p e s i n c a r d i o m y o c y t e s . Journal of Molecular Medicinal, v . 7 5 , p . 9 0 1 9 2 0 , 1 9 9 7 . MA S S I N , M. ; D E R K E N N E , B . C a r d i a c a u t o n o m i c d y s f u n c t i o n i n d i a b e t i c c h i l d r e n . Diabetes Care , v . 2 2 , n . 1 1 , p . 1 8 4 5 1 8 5 0 , 1 9 9 9 . MA T O S S O U Z A , J . R . ; F R A N C H I N I , K . G . ; J U N I O R , W. N . H i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r e s q u e r d a : o c a m i n h o p a r a a i n s u f i c i n c i a c a r d a c a . Revista Brasileira de Hipertenso, v . 1 5 , n . 2 , p . 7 1 7 4 , 2 0 0 8 . MA T S U O , T . ; C A R A B E L L O , B . Me c h a n i s m s o f c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n c a n i n e v o l u m e o v e r l o a d . American Journal of , v . 2 7 5 , p . 6 5 7 4 , 1 9 9 8 . MC B R Y D E , F . D . e t a l . A n g i o t e n s i n I I b a s e d h y p e r t e n s i o n a n d t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m : t h e r o l e o f d o s e a n d i n c r e a s e d d i e t a r y s a l t i n r a b b i t s . Experimental physiology, v . 9 2 , n . 5 , p . 8 3 1 4 0 , s e t . 2 0 0 7 .
MC MU L L E N , J . R . ; J E N N I N G S , G . L . D i f f e r e n c e s b e t w e e n p a t h o l o g i c a l a n d p h y s i o l o g i c a l
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MC MU L L E N , J . R . ; J E N N I N G S , G . L . D i f f e r e n c e s b e t w e e n p a t h o l o g i c a l a n d p h y s i o l o g i c a l c a r d i a c h y p e r t r o p h y : N o v e l t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s t o t r e a t h e a r t f a i l u r e . Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v . 3 4 , p . 2 5 5 2 6 2 , 2 0 0 7 . MI N I S T R I OD AS A D ES I S T E MAD EI N F O R MA OS O B R EMO R T A L I D A D E . Indicadores e Dados Bsicos 2011 - Brasil: Indicadores de Mortalidade . [ S . l : s . n . ] . MI S T R Y , D . K . ; G A R L A N D , C . J . N i t r i c o x i d e ( N O ) i n d u c e d a c t i v a t i o n o f l a r g e c o n d u c t a n c e C a 2 + d e p e n d e n t K +c h a n n e l s ( B K ( C a ) ) i n s m o o t h m u s c l e c e l l s i s o l a t e d f r o mt h e r a t m e s e n t e r i c a r t e r y . British journal of pharmacology, v . 1 2 4 , n . 6 , p . 1 1 3 1 4 0 , j u l . 1 9 9 8 . MO O L MA N S MO O K , J . C . e t a l . Mo l e c u l a r g e n e t i c s o f c a r d i o m y o p a t h y : c h a n g i n g t i m e s , s h i f t i n g p a r a d i g m s . Cardiovascular Journal of South Africa, v . 1 4 , n . 3 , p . 1 4 5 5 5 , 2 0 0 3 . MO R A N D I , L . e t a l . H i g h p l a s m a c r e a t i n e k i n a s e : r e v i e wo f t h e l i t e r a t u r e a n d p r o p o s a l f o r a d i a g n o s t i c a l g o r i t h m . Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, v . 2 7 , n . 5 , p . 3 0 3 1 1 , n o v . 2 0 0 6 . MO R R I S , S . M. ; B H A MI D I P A T I , D . ; K E P K A L E N H A R T , D . H u m a n t y p e I I a r g i n a s e : s e q u e n c e a n a l y s i s a n d t i s s u e s p e c i f i c e x p r e s s i o n . Gene , v . 1 9 3 , n . N o v e m b e r 1 9 9 6 , p . 1 5 7 1 6 1 , 1 9 9 7 . MU L L E R S H A U S E N , F . ; L A N G E , A . ; ME R G I A , E . D e s e n s i t i z a t i o n o f N O / c G MPs i g n a l i n g i n s m o o t h m u s c l e : b l o o d v e s s e l s v e r s u s a i r w a y s . Molecular Pharmacology, v . 6 9 , n . 6 , p . 1 9 6 9 1 9 7 4 , 2 0 0 6 . MY S L I V E C E K , J . ; T R O J A N , S . R e g u l a t i o n o f a d r e n o c e p t o r s a n d m u s c a r i n i c r e c e p t o r s i n t h e h e a r t . General physiology and biophysics , v . 2 2 , n . 1 , p . 3 1 4 , m a r . 2 0 0 3 . N A G A N O , M. e t a l . R o l e o f c a r d i a c a n g i o t e n s i n I I i n i s o p r o t e r e n o l i n d u c e d l e f t v e n t r i c u l a r h y p e r t r o p h y . Hypertension, v . 1 9 , p . 7 0 8 7 1 2 , 1 9 9 2 . N A K A Y A MA , H . e t a l . T h e I P 3 r e c e p t o r r e g u l a t e s c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n r e s p o n s e t o s e l e c t s t i m u l i . Circulation research, v . 1 0 7 , n . 5 , p . 6 5 9 6 6 , 3 s e t . 2 0 1 0 . N A S C I MB E N , L . e t a l . Me c h a n i s m s f o r I n c r e a s e d G l y c o l y s i s i n t h e H y p e r t r o p h i e d R a t H e a r t . Hypertension, v . 4 4 , p . 6 6 2 6 6 7 , 2 0 0 4 . N A T I O N A LH E A R T , L . A N DB . I . Fisca Year 2011 - Fact Booksdbor.edu. [ S . l : s . n . ] . N I K I , E . e t a l . L i p i d p e r o x i d a t i o n : m e c h a n i s m s , i n h i b i t i o n , a n d b i o l o g i c a l e f f e c t s . Biochemical and biophysical research communications , v . 3 3 8 , n . 1 , p . 6 6 8 7 6 , 9 d e z . 2 0 0 5 . N I S H I MU R A , R . A ; O MME N , S . R . ; T A J I K , AJ . C a r d i o l o g y p a t i e n t p a g e . H y p e r t r o p h i c c a r d i o m y o p a t h y : a p a t i e n t p e r s p e c t i v e . Circulation, v . 1 0 8 , n . 1 9 , p . e 1 3 3 5 , 1 1 n o v . 2 0 0 3 . N I U , X . e t a l . C a r d i o p r o t e c t i v e e f f e c t o f b e t a 3 a d r e n e r g i c r e c e p t o r a g o n i s m : r o l e o f n e u r o n a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e . Journal of the American College of Cardiology, v . 5 9 , n . 2 2 , p . 1 9 7 9 8 7 , 2 9 m a i o . 2 0 1 2 . N O G U E I R A , J . B . L e f t v e n t r i c u l a r h y p e r t r o p h y i n s y s t e m i c h y p e r t e n s i o n . B e n e f i t s o f i t s r e v e r s a l . Arquivos brasileiros de cardiologia, v . 7 3 , n . 1 , p . 1 0 3 1 2 , j u l . 1 9 9 9 . N O R T O N , G . R . e t a l . H e a r t F a i l u r e i n P r e s s u r e O v e r l o a d H y p e r t r o p h y : T h e R e l a t i v e R o l e s o f V e n t r i c u l a r R e m o d e l i n g a n d My o c a r d i a l D y s f u n c t i o n . Journal of the American College of Cardiology, v . 3 9 , n . 4 , p . 6 6 4 6 7 1 , 2 0 0 2 . N G R E R I E , M. e t a l . C o n t r o l o f n i t r i c o x i d e d y n a m i c s b y g u a n y l a t e c y c l a s e i n i t s a c t i v a t e d s t a t e . The Journal of biological chemistry, v . 2 7 6 , n . 5 0 , p . 4 6 8 1 5 2 1 , 1 4 d e z . 2 0 0 1 .
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O K A , N . ; A S A I , K . ; K U D E J , R . D o w n r e g u l a t i o n o f c a v e o l i n b y c h r o n i c b e t a a d r e n e r g i c r e c e p t o r s t i m u l a t i o n i n m i c e . American Journal of , v . 2 7 3 , p . 1 9 5 7 1 9 6 2 , 1 9 9 7 . O K A H A , H . A s s a y f o r l i p i d p e r o x i d e i n a n i m a l t i s s u e b y t h i o b a r b i t u r i c a c i d r e a c t i o n . Anal. Biochem., v . 9 5 , p . 3 5 1 3 5 8 , 1 9 7 9 . O R G A N I Z A T I O N , W. H . The global burden of disease: 2004 UpdateUpdate . [ S . l : s . n . ] . O R G A N I Z A T I O N , W. H . Chronic diseases are the major cause of death and disability worldwide . [ S . l : s . n . ] . O R G A N I Z A T I O N , W. H . Global Health Risks: Mortality and burden of disease attributable to selected major risksWorld Health Organization Press . [ S . l : s . n . ] . O R G A N I Z A T I O N , W. H . Global status report on noncommunicable diseases 2010Geneva: World Health Organization. [ S . l : s . n . ] . O R G A N I Z A T I O N , W. H . World Health Statistical. [ S . l : s . n . ] . O S A D C H I I , O . E . e t a l . T e m p o r a l c h a n g e s i n m y o c a r d i a l a d r e n e r g i c r e g u l a t i o n w i t h t h e p r o g r e s s i o n t o p u m p d y s f u n c t i o n a f t e r c h r o n i c b e t a a d r e n o r e c e p t o r a c t i v a t i o n i n r a t s . European Journal of Physiology, v . 4 5 5 , n . 2 , p . 2 5 1 6 0 , n o v . 2 0 0 7 . O U , Z . ; WE I , W. ; H U A N G , D . l A r g i n i n e r e s t o r e s e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e c o u p l e d a c t i v i t y a n d a t t e n u a t e s m o n o c r o t a l i n e i n d u c e d p u l m o n a r y a r t e r y h y p e r t e n s i o n i n r a t s . American Journal of , v . 2 9 8 , p . 1 1 3 1 1 1 3 9 , 2 0 1 0 . O Z A K I , M. e t a l . O v e r e x p r e s s i o n o f e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e a t t e n u a t e s c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n d u c e d b y c h r o n i c i s o p r o t e r e n o l i n f u s i o n . Circulation Journal, v . 6 6 , p . 8 5 1 8 5 6 , 2 0 0 2 . P A T E L , M. B . e t a l . A l t e r e d f u n c t i o n a n d s t r u c t u r e o f t h e h e a r t i n d o g s w i t h c h r o n i c e l e v a t i o n i n p l a s m a n o r e p i n e p h r i n e . Circulation, v . 8 4 , p . 2 0 9 1 1 0 0 , n o v . 1 9 9 1 . P A U L , M. ; ME H R , A . ; K R E U T Z , R . P h y s i o l o g y o f l o c a l r e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e m s . Physiological reviews , v . 8 6 , p . 7 4 7 8 0 3 , 2 0 0 6 . P E G G , A . E . R e g u l a t i o n o f o r n i t h i n e d e c a r b o x y l a s e . The Journal of biological chemistry, v . 2 8 1 , n . 2 1 , p . 1 4 5 2 9 3 2 , 2 6 m a i o . 2 0 0 6 . P E L A T , M. e t a l . H i g h i s o p r o t e r e n o l d o s e s a r e r e q u i r e d t o a c t i v a t e b e t a 3 a d r e n o c e p t o r m e d i a t e d f u n c t i o n s i n d o g s . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , v . 3 0 4 , n . 1 , p . 2 4 6 2 5 3 , 2 0 0 3 . P E N D E R G R A S S , K . S e x d i f f e r e n c e s i n c i r c u l a t i n g a n d r e n a l a n g i o t e n s i n s o f h y p e r t e n s i v e m R e n ( 2 ) . L e w i s b u t n o t n o r m o t e n s i v e L e w i s r a t s . American Journal of , v . 2 9 5 , p . 1 0 2 0 , 2 0 0 8 . P E R O Z I C H , J . ; H E MP E L , J . ; J R , S . M. M. R o l e s o f c o n s e r v e d r e s i d u e s i n t h e a r g i n a s e f a m i l y . Biochimica et Biophysica Acta, v . 1 3 8 2 , p . 2 3 3 7 , 1 9 9 8 . P E R S S O N , P . B . R e n i n : o r i g i n , s e c r e t i o n a n d s y n t h e s i s . The Journal of physiology, v . 5 5 2 , n . P t 3 , p . 6 6 7 7 1 , 1 n o v . 2 0 0 3 . P O D E R O S O , J . J . T h e f o r m a t i o n o f p e r o x y n i t r i t e i n t h e a p p l i e d p h y s i o l o g y o f m i t o c h o n d r i a l n i t r i c o x i d e . Archives of biochemistry and biophysics , v . 4 8 4 , n . 2 , p . 2 1 4 2 0 , 1 5 a b r . 2 0 0 9 . P O P B U S U I , R . C a r d i a c a u t o n o m i c n e u r o p a t h y i n d i a b e t e s : a c l i n i c a l p e r s p e c t i v e . Diabetes care , v . 3 3 , n . 2 , p . 4 3 4 4 1 , m a r . 2 0 1 0 .
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P O P B U S U I , R . ; E V A N S , G . E f f e c t s o f c a r d i a c a u t o n o m i c d y s f u n c t i o n o n m o r t a l i t y r i s k i n t h e A c t i o n t o C o n t r o l C a r d i o v a s c u l a r R i s k i n D i a b e t e s ( A C C O R D ) t r i a l . Diabetes Care , v . 3 3 , n . 7 , p . 1 5 7 8 1 5 8 4 , 2 0 1 0 . P O R E MB S K A , Z . ; Z A ME C K A , E . I m m u n o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f r a t a r g i n a s e s . Acta Biochemica Polonica, v . 3 1 , n . 2 , p . 2 2 3 2 2 7 , 1 9 8 4 . P O S T , H . ; P I E S K E , B . A r g i n a s e : a m o d u l a t o r o f m y o c a r d i a l f u n c t i o n . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 9 0 , n . 5 , p . H 1 7 4 7 8 , m a i o . 2 0 0 6 . P U R U S H O T H A MA N , S . e t a l . T e m p o r a l r e l a t i o n o f c a r d i a c h y p e r t r o p h y , o x i d a t i v e s t r e s s , a n d f a t t y a c i d m e t a b o l i s mi n s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t . Methodology, p . 5 9 6 4 , 2 0 1 1 . R A B E L O , L . Ae t a l . E n d o t h e l i u md y s f u n c t i o n i n L D Lr e c e p t o r k n o c k o u t m i c e : a r o l e f o r H 2 O 2 . British journal of pharmacology, v . 1 3 8 , n . 7 , p . 1 2 1 5 2 0 , a b r . 2 0 0 3 . R A T H O R E , H . ; MU N A V V A R , A . I n t e r a c t i o n b e t w e e n r e n i n a n g i o t e n s i n a n d s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m s i n a r a t m o d e l o f p r e s s u r e o v e r l o a d c a r d i a c h y p e r t r o p h y . Autonomic and Autacoid Pharmacology, v . 2 9 , p . 1 7 1 1 8 0 , 2 0 0 9 . R A T H O R E , N . e t a l . L i p i d p e r o x i d a t i o n a n d a n t i o x i d a n t e n z y m e s i n i s o p r o t e r e n o l i n d u c e d o x i d a t i v e s t r e s s i n r a t s t i s s u e s . Pharmacological research, v . 3 8 , n . 4 , p . 2 9 7 3 0 3 , 1 9 9 8 . R A Y C H A U D H U R I , B . e t a l . N i t r i c o x i d e b l o c k s n u c l e a r f a c t o r k a p p a Ba c t i v a t i o n i n a l v e o l a r m a c r o p h a g e s . American journal of respiratory cell and molecular biology, v . 2 1 , n . 3 , p . 3 1 1 6 , s e t . 1 9 9 9 . R E C C H I A , F . A . e t a l . R e d u c e d N i t r i c O x i d e P r o d u c t i o n a n d A l t e r e d My o c a r d i a l Me t a b o l i s m D u r i n g t h e D e c o m p e n s a t i o n o f P a c i n g I n d u c e d H e a r t F a i l u r e i n t h e C o n s c i o u s D o g . Springs , p . 9 6 9 9 7 9 , 1 9 9 8 . R I B A , R . e t a l . V o n Wi l l e b r a n d f a c t o r a c t i v a t e s e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n b l o o d p l a t e l e t s b y a g l y c o p r o t e i n I b d e p e n d e n t m e c h a n i s m . Journal of thrombosis and haemostasis: JTH, v . 4 , n . 1 2 , p . 2 6 3 6 4 4 , d e z . 2 0 0 6 . R I B E I R O , H . B . e t a l . E s t u d o e v o l u t i v o d a m o r f o l o g i a e f u n o c a r d a c a e mr a t o s s u b m e t i d o s a e s t e n o s e a r t i c a s u p r a v a l v a r . Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v . 8 1 , n . 6 , p . 5 6 2 5 6 8 , 2 0 0 3 . R I T C H I E , R . H . ; D E L B R I D G E , L . C a r d i a c h y p e r t r o p h y , s u b s t r a t e u t i l i z a t i o n a n d m e t a b o l i c r e m o d e l i n g : c a u s e o r e f f e c t ? Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v . 3 3 , p . 1 5 9 1 6 6 , 2 0 0 6 . R O H I N I , A . e t a l . Mo l e c u l a r t a r g e t s a n d r e g u l a t o r s o f c a r d i a c h y p e r t r o p h y . Pharmacological research, v . 6 1 , p . 2 6 9 8 0 , a b r . 2 0 1 0 . R O MA N O , M. ; MA C I E L , B . A l t e r a e s c a r d a c a s d e c o r r e n t e s d a h i p e r t e n s o a r t e r i a l . REVISTA DA SOCIEDADE DE , v . 2 , p . 1 6 9 1 7 4 , 2 0 0 8 . R O ME R O , M. J . e t a l . D i a b e t e s i n d u c e d c o r o n a r y v a s c u l a r d y s f u n c t i o n i n v o l v e s i n c r e a s e d a r g i n a s e a c t i v i t y . Circulation research, v . 1 0 2 , n . 1 , p . 9 5 1 0 2 , 4 j a n . 2 0 0 8 . R O ME R O , M. J . e t a l . D i a b e t e s i n d u c e d v a s c u l a r d y s f u n c t i o n i n v o l v e s a r g i n a s e I . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 3 0 2 , n . 1 , p . H 1 5 9 6 6 , 1 j a n . 2 0 1 2 . R O WL A N D , T . S u d d e n u n e x p e c t e d d e a t h i n y o u n g a t h l e t e s : r e c o n s i d e r i n g h y p e r t r o p h i c c a r d i o m y o p a t h y . Pediatrics , v . 1 2 3 , n . 4 , p . 1 2 1 7 2 2 , a b r . 2 0 0 9 .
R U E T T E N , H . e t a l . C o n c e n t r i c l e f t v e n t r i c u l a r r e m o d e l i n g i n e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e
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R U E T T E N , H . e t a l . C o n c e n t r i c l e f t v e n t r i c u l a r r e m o d e l i n g i n e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e k n o c k o u t m i c e b y c h r o n i c p r e s s u r e o v e r l o a d . Cardiovascular research, v . 6 6 , n . 3 , p . 4 4 4 5 3 , 1 j u n . 2 0 0 5 . R U G A L E , C . e t a l . S o d i u mr e s t r i c t i o n p r e v e n t s c a r d i a c h y p e r t r o p h y a n d o x i d a t i v e s t r e s s i n a n g i o t e n s i n I I h y p e r t e n s i o n . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 8 4 , n . 5 , p . H 1 7 4 4 5 0 , m a i o . 2 0 0 3 . R U I Z H U R T A D O , G . ; D E L G A D O , C . N i t r i c o x i d e p a t h w a y i n h y p e r t r o p h i e d h e a r t : n e w t h e r a p e u t i c u s e s o f n i t r i c o x i d e d o n o r s . Journal of hypertension, v . 2 8 , p . S 5 6 6 1 , s e t . 2 0 1 0 . R U Z I C K A , M. e t a l . T h e r e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e ma n d v o l u m e o v e r l o a d i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n r a t s . E f f e c t s o f a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e i n h i b i t o r v e r s u s a n g i o t e n s i n I I r e c e p t o r b l o c k e r . Circulation, v . 8 7 , n . 3 , p . 9 2 1 9 3 0 , 1 m a r . 1 9 9 3 . R U Z I C K A , M. ; Y U A N , B . ; L E E N E N , F . H . E f f e c t s o f e n a l a p r i l v e r s u s l o s a r t a n o n r e g r e s s i o n o f v o l u m e o v e r l o a d i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n r a t s . Circulation, v . 9 0 , n . 1 , p . 4 8 4 4 9 1 , 1 j u l . 1 9 9 4 . R Y O O , S . e t a l . O x i d i z e d l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n d e p e n d e n t e n d o t h e l i a l a r g i n a s e I I a c t i v a t i o n c o n t r i b u t e s t o i m p a i r e d n i t r i c o x i d e s i g n a l i n g . Circulation research, v . 9 9 , n . 9 , p . 9 5 1 6 0 , 2 7 o u t . 2 0 0 6 . R Y O O , S . e t a l . E n d o t h e l i a l a r g i n a s e I I : a n o v e l t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f a t h e r o s c l e r o s i s . Circulation research, v . 1 0 2 , n . 8 , p . 9 2 3 3 2 , 2 5 a b r . 2 0 0 8 . R Y O O , S . e t a l . O x L D L d e p e n d e n t a c t i v a t i o n o f a r g i n a s e I I i s d e p e n d e n t o n t h e L O X 1 r e c e p t o r a n d d o w n s t r e a mR h o As i g n a l i n g . Atherosclerosis , v . 2 1 4 , n . 2 , p . 2 7 9 2 8 7 , 2 0 1 1 . S A M, F . ; K E R S T E T T E R , D . ; P I ME N T A L , D . I n c r e a s e d r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s p r o d u c t i o n a n d f u n c t i o n a l a l t e r a t i o n s i n a n t i o x i d a n t e n z y m e s i n h u m a n f a i l i n g m y o c a r d i u m . Journal of cardiac failure , v . 1 1 , n . 6 , p . 4 7 3 4 8 0 , 2 0 0 5 . S A R A I V A , R . M. e t a l . D e f i c i e n c y o f n e u r o n a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n c r e a s e s m o r t a l i t y a n d c a r d i a c r e m o d e l i n g a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n : r o l e o f n i t r o s o r e d o x e q u i l i b r i u m . Circulation, v . 1 1 2 , n . 2 2 , p . 3 4 1 5 2 2 , 2 9 n o v . 2 0 0 5 . S C H E N K , G . ; MI T I C , N . ; G A H A N , L . B i n u c l e a r Me t a l l o h y d r o l a s e s : C o m p l e x Me c h a n i s t i c S t r a t e g i e s f o r a S i m p l e C h e m i c a l R e a c t i o n . Accounts of Chemical , v . 4 5 , n . 1 5 9 3 1 6 0 3 , 2 0 1 2 . S C H I MK E , R . ; D O Y L E , D . C o n t r o l o f e n z y m e l e v e l s i n a n i m a l t i s s u e s . Annual review of biochemistry, v . 3 9 , p . 9 2 9 9 7 6 , 1 9 7 0 . S C H I MK E , R . T . A r g i n i n e d e i m i n a s e ( My c o p l a s m a ) . I n : Methods in Enzymology. [ S . l : s . n . ] . p . 3 1 3 . S C H L T E R , K . D . e t a l . C e n t r a l r o l e f o r o r n i t h i n e d e c a r b o x y l a s e i n b e t a a d r e n o c e p t o r m e d i a t e d h y p e r t r o p h y . Cardiovascular research, v . 4 5 , n . 2 , p . 4 1 0 7 , 1 4 j a n . 2 0 0 0 . S C I S L O , T . J . ; I C H I N O S E , T . K . ; L E A R Y , D . S . O . S t i m u l a t i o n o f N T SA1 a d e n o s i n e r e c e p t o r s d i f f e r e n t i a l l y r e s e t s b a r o r e f l e x c o n t r o l o f r e g i o n a l s y m p a t h e t i c o u t p u t s . American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, v . 2 9 4 , p . 1 7 2 1 8 2 , 2 0 0 8 . S E A R S , C . E . e t a l . C a r d i a c n e u r o n a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i s o f o r mr e g u l a t e s m y o c a r d i a l c o n t r a c t i o n a n d c a l c i u mh a n d l i n g . Circulation research, v . 9 2 , n . 5 , p . e 5 2 9 , 2 1 m a r . 2 0 0 3 . S E D D O N , M. ; L O O I , Y . H . ; S H A H , A . M. O x i d a t i v e s t r e s s a n d r e d o x s i g n a l l i n g i n c a r d i a c h y p e r t r o p h y a n d h e a r t f a i l u r e . Heart (British Cardiac Society), v . 9 3 , n . 8 , p . 9 0 3 7 , a g o . 2 0 0 7 .
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S E L V E T E L L A , G . e t a l . A d a p t i v e a n d m a l a d a p t i v e h y p e r t r o p h i c p a t h w a y s : p o i n t s o f c o n v e r g e n c e a n d d i v e r g e n c e . Cardiovascular research, v . 6 3 , p . 3 7 3 8 0 , 1 5 a g o . 2 0 0 4 . S E L V E T E L L A , G . ; L E MB O , G . Me c h a n i s m s o f c a r d i a c h y p e r t r o p h y . Heart failure clinics , v . 1 , n . 2 , p . 2 6 3 7 3 , j u l . 2 0 0 5 . S E N , S . e t a l . C a r d i a c H y p e r t r o p h y i n S p o n t a n e o u s l y H y p e r t e n s i v e R a t s . Circulation Research, v . 3 5 , p . 7 7 5 7 8 1 , 1 9 7 4 . S H A N K S , R . G . e t a l . S t i m u l a t i o n o f a d r e n e r g i c b e t a r e c e p t o r s b y o r c i p r e n a l i n e . British Medical Journal, v . 1 , p . 6 1 0 6 1 2 , 1 5 j a n . 1 9 6 7 . S H A N T Z , L . ; F E I T H , D . ; P E G G , A . T a r g e t e d o v e r e x p r e s s i o n o f o r n i t h i n e d e c a r b o x y l a s e e n h a n c e s b e t a a d r e n e r g i c a g o n i s t i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y . Biochemical Journal, v . 3 2 , p . 2 5 3 2 , 2 0 0 1 . S H I N , W. S . ; B E R K O WI T Z , D . E . ; R Y O O , S . W. I n c r e a s e d a r g i n a s e I I a c t i v i t y c o n t r i b u t e s t o e n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n t h r o u g h e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e u n c o u p l i n g i n a g e d m i c e . Experimental and molecular medicine , v . 4 4 , n . 1 0 , p . 5 9 4 6 0 2 , 3 1 o u t . 2 0 1 2 . S I L V A , B . R . ; P E R N O MI A N , L . ; B E N D H A C K , L . M. C o n t r i b u t i o n o f o x i d a t i v e s t r e s s t o e n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n i n h y p e r t e n s i o n . Frontiers in physiology, v . 3 , p . 1 5 , j a n . 2 0 1 2 . S I M, D . S . ; L I E U , H . ; A N D R E , P . B i o m a r k e r s a n d B i o a s s a y s f o r C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e s : P r e s e n t a n d F u t u r e . Biomarker insights , v . 3 , n . 6 5 0 , p . 2 9 3 3 0 2 , j a n . 2 0 0 8 . S K R Z Y P E K O S I E C K A , I . ; R O B I N , Y . ; P O R E MB S K A , Z . P u r i f i c a t i o n o f t r a t k i d n e y a r g i n a s e s A 1 a n d A 4 a n d t h e i r s u b c e l u l a r d i s t r i b u t i o n . Acta Biochimica Polonica, v . 3 0 , n . 1 , p . 8 3 9 2 , 1 9 8 3 . S MI T H , C . S . e t a l . A l t e r e d c r e a t i n e k i n a s e a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t e k i n e t i c s i n f a i l i n g h y p e r t r o p h i e d h u m a n m y o c a r d i u m . Circulation, v . 1 1 4 , n . 1 1 , p . 1 1 5 1 8 , 1 2 s e t . 2 0 0 6 . S O J I T R A , B . ; B U L A N I , Y . ; K U MA R , U . N i t r i c o x i d e s y n t h a s e i n h i b i t i o n a b r o g a t e s h y d r o g e n s u l f i d e i n d u c e d c a r d i o p r o t e c t i o n i n m i c e . Molecular and Cellular Biochemistry, v . 3 6 0 , n . 1 2 , p . 6 1 6 9 , 2 0 1 2 . S O L T Y S I N S K A , E . ; O L E S E N , S . P . ; O S A D C H I I , O . E . My o c a r d i a l s t r u c t u r a l , c o n t r a c t i l e a n d e l e c t r o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s i n t h e g u i n e a p i g h e a r t f a i l u r e m o d e l i n d u c e d b y c h r o n i c s y m p a t h e t i c a c t i v a t i o n . Experimental Physiology, v . 9 6 , n . 7 , p . 6 4 7 6 3 , j u l . 2 0 1 1 . S O N , S . M. R e a c t i v e o x y g e n a n d n i t r o g e n s p e c i e s i n p a t h o g e n e s i s o f v a s c u l a r c o m p l i c a t i o n s o f d i a b e t e s . Diabetes and Metabolism Jurnal, v . 3 6 , n . 3 , p . 1 9 0 8 , j u n . 2 0 1 2 . S O R O K I N A , N . e t a l . R e c r u i t m e n t o f c o m p e n s a t o r y p a t h w a y s t o s u s t a i n o x i d a t i v e f l u x w i t h r e d u c e d c a r n i t i n e p a l m i t o y l t r a n s f e r a s e I a c t i v i t y c h a r a c t e r i z e s i n e f f i c i e n c y i n e n e r g y m e t a b o l i s mi n h y p e r t r o p h i e d h e a r t s . Circulation, v . 1 1 5 , n . 1 5 , p . 2 0 3 3 4 1 , 1 7 a b r . 2 0 0 7 . S P A D A R I B R A T F I S C H , R . C . ; D O SS A N T O S , I . N . A d r e n o c e p t o r s a n d a d a p t i v e m e c h a n i s m s i n t h e h e a r t d u r i n g s t r e s s . Stress, neurotransmitters and hormones: Annals N.Y. Science , v . 1 1 4 8 , p . 3 7 7 8 3 , d e z . 2 0 0 8 . S P E C T O R , E . B . e t a l . S u b c e l l u l a r l o c a l i z a t i o n a n d d i f f e r e n t i a l a n t i b o d y s p e c i f i c i t y o f a r g i n a s e i n t i s s u e c u l t u r e a n d w h o l e a n i m a l s . Int. J. Devl. Neuroscience , v . 1 2 , n . 4 , p . 3 3 7 3 4 2 , 1 9 9 4 . S R I V A S T A V A , S . e t a l . D o w n r e g u l a t i o n o f C u Z n s u p e r o x i d e d i s m u t a s e c o n t r i b u t e s t o a d r e n e r g i c r e c e p t o r m e d i a t e d o x i d a t i v e s t r e s s i n t h e h e a r t . Cardiovascular Research, v . 7 4 , p . 4 4 5 4 5 5 , 2 0 0 7 . S T A N L E Y , W. C . ; R E C C H I A , F . A . ; L O P A S C H U K , G . D . My o c a r d i a l S u b s t r a t e Me t a b o l i s m
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S T A N L E Y , W. C . ; R E C C H I A , F . A . ; L O P A S C H U K , G . D . My o c a r d i a l S u b s t r a t e Me t a b o l i s m i n t h e N o r m a l a n d F a i l i n g H e a r t . p . 1 0 9 3 1 1 2 9 , 2 0 0 5 . S T A R K , J . C . C . e t a l . E f f e c t o f o v e r e x p r e s s e d a d e n y l y l c y c l a s e V I o n b e t a 1 a n d b e t a 2 a d r e n o c e p t o r r e s p o n s e s i n a d u l t r a t v e n t r i c u l a r m y o c y t e s . British journal of pharmacology, v . 1 4 3 , n . 4 , p . 4 6 5 7 6 , o u t . 2 0 0 4 . S T E P P A N , J . e t a l . A r g i n a s e m o d u l a t e s m y o c a r d i a l c o n t r a c t i l i t y b y a n i t r i c o x i d e s y n t h a s e 1 d e p e n d e n t m e c h a n i s m . PNAS, v . 1 0 3 , n . 1 2 , p . 4 7 5 9 6 4 , 2 1 m a r . 2 0 0 6 . S T E V E N S , A . ; S C H MI D T , M. ; D U N C A N , B . G e n d e r i n e q u a l i t i e s i n n o n c o m m u n i c a b l e d i s e a s e m o r t a l i t y i n B r a z i l . Cincia e Sade Coletiva, v . 1 7 , n . 1 0 , p . 2 6 2 7 2 6 3 4 , 2 0 1 2 . S U B R A MA N I A N , D . e t a l . N e wp r e d i c t i v e m o d e l s o f h e a r t f a i l u r e m o r t a l i t y u s i n g t i m e s e r i e s m e a s u r e m e n t s a n d e n s e m b l e m o d e l s . Circulation. Heart failure , v . 4 , n . 4 , p . 4 5 6 6 2 , j u l . 2 0 1 1 . S U N , Y . e t a l . D e l e t i o n o d i N O Sp r o v i d e s c a r d i o p r o t e c t i o n i n m i c e w i t h 2 k i d n e y , 1 c l i p h y p e r t e n s i o n . Hypertension, v . 5 3 , n . 1 , p . 4 9 5 6 , 2 0 0 9 . T A E G T ME Y E R , H . ; O V E R T U R F , M. L . E f f e c t s o f m o d e r a t e h y p e r t e n s i o n o n c a r d i a c f u n c t i o n a n d m e t a b o l i s mi n t h e r a b b i t . Hypertension, v . 1 1 , n . 5 , p . 4 1 6 4 2 6 , 1 m a i o . 1 9 8 8 . T A N A K A , S . e t a l . A n t i a p o p t o t i c e f f e c t o f h a e mo x y g e n a s e 1 i n d u c e d b y n i t r i c o x i d e i n e x p e r i m e n t a l s o l i d t u m o u r . British journal of cancer, v . 8 8 , n . 6 , p . 9 0 2 9 , 2 4 m a r . 2 0 0 3 . T A R O N E , G . ; L E MB O , G . Mo l e c u l a r i n t e r p l a y b e t w e e n m e c h a n i c a l a n d h u m o r a l s i g n a l l i n g i n c a r d i a c h y p e r t r o p h y . Trends in Molecular Medicine , v . 9 , n . 9 , p . 3 7 6 3 8 2 , s e t . 2 0 0 3 . T E N G , T . H . K . e t a l . H e a r t f a i l u r e : i n c i d e n c e , c a s e f a t a l i t y , a n d h o s p i t a l i z a t i o n r a t e s i n We s t e r n A u s t r a l i a b e t w e e n 1 9 9 0 a n d 2 0 0 5 . Circulation. Heart failure , v . 3 , n . 2 , p . 2 3 6 4 3 , m a r . 2 0 1 0 . T E N N Y S O N , A . G . ; L I P P A R D , S . J . G e n e r a t i o n , t r a n s l o c a t i o n , a n d a c t i o n o f n i t r i c o x i d e i n l i v i n g s y s t e m s . Chemistry and Biology, v . 1 8 , n . 1 0 , p . 1 2 1 1 2 0 , 2 8 o u t . 2 0 1 1 . T H E N G C H A I S R I , N . e t a l . U p r e g u l a t i o n o f a r g i n a s e b y H 2 O 2 i m p a i r s e n d o t h e l i u m d e p e n d e n t n i t r i c o x i d e m e d i a t e d d i l a t i o n o f c o r o n a r y a r t e r i o l e s . Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, v . 2 6 , n . 9 , p . 2 0 3 5 4 2 , s e t . 2 0 0 6 . T H O MA S , G . D . N e u r a l c o n t r o l o f t h e c i r c u l a t i o n . Advances in physiology education, v . 3 5 , n . 1 , p . 2 8 3 2 , m a r . 2 0 1 1 . T I A N , R . e t a l . I n c r e a s e d A d e n o s i n e Mo n o p h o s p h a t e A c t i v a t e d P r o t e i n K i n a s e A c t i v i t y i n R a t H e a r t s Wi t h P r e s s u r e O v e r l o a d H y p e r t r o p h y . Circulation, v . 1 0 4 , n . 1 4 , p . 1 6 6 4 1 6 6 9 , 2 o u t . 2 0 0 1 . T I T H E R A D G E , M. T h e e n z y m a t i c m e a s u r e m e n t o f n i t r a t e a n d n i t r i t e . I n : Methods in Molecular Biology - Nitric Oxide Protocols . [ S . l : s . n . ] . v . 1 0 0 p . 8 3 9 1 . T S A I , A . L . e t a l . D y n a m i c l i g a n d e x c h a n g e i n s o l u b l e g u a n y l y l c y c l a s e ( s G C ) : i m p l i c a t i o n s f o r s G C r e g u l a t i o n a n d d e s e n s i t i z a t i o n . The Journal of biological chemistry, v . 2 8 6 , n . 5 0 , p . 4 3 1 8 2 9 2 , 1 6 d e z . 2 0 1 1 . U MA R , S . ; V A ND E RL A A R S E , A . N i t r i c o x i d e a n d n i t r i c o x i d e s y n t h a s e i s o f o r m s i n t h e n o r m a l , h y p e r t r o p h i c , a n d f a i l i n g h e a r t . Molecular and cellular biochemistry, v . 3 3 3 , n . 1 2 , p . 1 9 1 2 0 1 , j a n . 2 0 1 0 . V A I S MA N , B . L . e t a l . S e l e c t i v e e n d o t h e l i a l o v e r e x p r e s s i o n o f a r g i n a s e I I i n d u c e s e n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n a n d h y p e r t e n s i o n a n d e n h a n c e s a t h e r o s c l e r o s i s i n m i c e . PloS one , v . 7 , n . 7 , p . e 3 9 4 8 7 , j a n . 2 0 1 2 . V A NB I L S E N , M. ; V A NN I E U WE N H O V E N , F . A ; V A ND E RV U S S E , G . J . Me t a b o l i c
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V A NB I L S E N , M. ; V A NN I E U WE N H O V E N , F . A ; V A ND E RV U S S E , G . J . Me t a b o l i c r e m o d e l l i n g o f t h e f a i l i n g h e a r t : b e n e f i c i a l o r d e t r i m e n t a l ? Cardiovascular research, v . 8 1 , n . 3 , p . 4 2 0 8 , 1 5 f e v . 2 0 0 9 . V I N I K , A . I . T h e c o n d u c t o r o f t h e a u t o n o m i c o r c h e s t r a . Frontiers in Endocrinology, v . 3 , p . 1 1 3 , 2 0 1 2 . V I N I K , A . I . ; MA S E R , R . E . ; Z I E G L E R , D . R e v i e wA r t i c l e A u t o n o m i c i m b a l a n c e : p r o p h e t o f d o o mo r s c o p e f o r h o p e ? Diabetic Medicine , v . 2 8 , p . 6 4 3 6 5 1 , 2 0 1 1 . WA L L I N , B . e t a l . L i p o p r o t e i n o x i d a t i o n a n d m e a s u r e m e n t o f t h i o b a r b i t u r i c a c i d r e a c t i n g s u b s t a n c e s f o r m a t i o n i n a s i n g l e m i c r o t i t e r p l a t e i t s u s e f o r e v a l u a t i o n o f a n t i o x i d a n t s . Analytical Biochemistry, v . 2 0 8 , p . 1 0 1 5 , 1 9 9 3 . WA L L U K A T , G . T h e b e t a a d r e n e r g i c r e c e p t o r s . Herz, v . 2 7 , n . 7 , p . 6 8 3 9 0 , n o v . 2 0 0 2 . WA N G , Z . Q . e t a l . D i f f e r e n t i a l R e g u l a t i o n o f R e n a l A n g i o t e n s i n S u b t y p e A T 1 Aa n d A T 2 R e c e p t o r P r o t e i n i n R a t s Wi t h A n g i o t e n s i n D e p e n d e n t H y p e r t e n s i o n . Hypertension, v . 3 3 , n . 1 , p . 9 6 1 0 1 , 1 j a n . 1 9 9 9 . WE I , M. X . e t a l . D i s t i n c t a c t i o n s o f i n t e r m i t t e n t a n d s u s t a i n e d a d r e n o c e p t o r s t i m u l a t i o n o n c a r d i a c r e m o d e l i n g . Science China Life Science , v . 5 4 , n . 6 , p . 4 2 9 5 0 1 , 2 0 1 1 . WE I N B E R G , E . O . e t a l . G e n d e r d i f f e r e n c e s i n m o l e c u l a r r e m o d e l i n g i n p r e s s u r e o v e r l o a d h y p e r t r o p h y . Journal of the American College of Cardiology, v . 3 4 , n . 1 , p . 2 6 4 7 3 , j u l . 1 9 9 9 . WO L L E R T , K . C . ; D R E X L E R , H . R e g u l a t i o n o f c a r d i a c r e m o d e l i n g b y n i t r i c o x i d e : f o c u s o n c a r d i a c m y o c y t e h y p e r t r o p h y a n d a p o p t o s i s . Heart failure reviews , v . 7 , n . 4 , p . 3 1 7 2 5 , o u t . 2 0 0 2 . WO O D C O C K , E . Ae t a l . C a r d i a c a l p h a 1 a d r e n e r g i c d r i v e i n p a t h o l o g i c a l r e m o d e l l i n g . Cardiovascular research, v . 7 7 , n . 3 , p . 4 5 2 6 2 , 1 f e v . 2 0 0 8 . X I A O , R . e t a l . R e c e n t a d v a n c e s i n c a r d i a c b e t a 2 a d r e n e r g i c s i g n a l t r a n s d u c t i o n . Circulation research, v . 8 5 , p . 1 0 9 2 1 1 0 0 , 1 9 9 9 . X I A O , R . P . B e t a a d r e n e r g i c s i g n a l i n g i n t h e h e a r t : d u a l c o u p l i n g o f t h e b e t a 2 a d r e n e r g i c r e c e p t o r t o G ( s ) a n d G ( i ) p r o t e i n s . Sciences STKE: signal transduction knowledge environment, v . 1 0 4 , p . 1 1 0 , 1 6 o u t . 2 0 0 1 . Y A MA Z A K I , T . ; K O MU R O , I . ; Y A Z A K I , Y . Mo l e c u l a r m e c h a n i s mo f c a r d i a c c e l l u l a r h y p e r t r o p h y b y m e c h a n i c a l s t r e s s . Journal of molecular and cellular , v . 2 7 , p . 1 3 3 1 4 0 , 1 9 9 5 . Y A N , J . e t a l . I n c r e a s e d g l u c o s e u p t a k e a n d o x i d a t i o n i n m o u s e h e a r t s p r e v e n t h i g h f a t t y a c i d o x i d a t i o n b u t c a u s e c a r d i a c d y s f u n c t i o n i n d i e t i n d u c e d o b e s i t y . Circulation, v . 1 1 9 , n . 2 1 , p . 2 8 1 8 2 8 , 2 j u n . 2 0 0 9 . Y E , Y . e t a l . My o c a r d i a l c r e a t i n e k i n a s e k i n e t i c s a n d i s o f o r me x p r e s s i o n i n h e a r t s w i t h s e v e r e L V h y p e r t r o p h y . American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, v . 2 8 1 , n . 1 , p . H 3 7 6 8 6 , j u l . 2 0 0 1 . Y U , H . e t a l . Wi d e s p r e a d e x p r e s s i o n o f a r g i n a s e I i n m o u s e t i s s u e s : b i o c h e m i c a l a n d p h y s i o l o g i c a l i m p l i c a t i o n s . The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, v . 5 1 , n . 9 , p . 1 1 5 1 1 1 6 0 , 2 0 0 3 . Y U , H . C . M. e t a l . S a l t I n d u c e s My o c a r d i a l a n d R e n a l F i b r o s i s i n N o r m o t e n s i v e a n d H y p e r t e n s i v e R a t s . Circulation, v . 9 8 , n . 2 3 , p . 2 6 2 1 2 6 2 8 , 8 d e z . 1 9 9 8 .
Z H A N G , G . X . e t a l . C a r d i a c o x i d a t i v e s t r e s s i n a c u t e a n d c h r o n i c i s o p r o t e r e n o l i n f u s e d r a t s .
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Z H A N G , G . X . e t a l . C a r d i a c o x i d a t i v e s t r e s s i n a c u t e a n d c h r o n i c i s o p r o t e r e n o l i n f u s e d r a t s . Cardiovascular research, v . 6 5 , n . 1 , p . 2 3 0 8 , 1 j a n . 2 0 0 5 . Z H A N G , G . X . ; O H MO R I , K . e t a l . R o l e o f A T 1 r e c e p t o r i n i s o p r o t e r e n o l i n d u c e d c a r d i a c h y p e r t r o p h y a n d o x i d a t i v e s t r e s s i n m i c e . Journal of molecular and cellular cardiology, v . 4 2 , n . 4 , p . 8 0 4 1 1 , a b r . 2 0 0 7 . Z H A N G , J . e t a l . I s o p r o t e r e n o l i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t y i n s p r a g u e d a w l e y r a t s : c o r r e l a t i o n o f r e v e r s i b l e a n d i r r e v e r s i b l e m y o c a r d i a l i n j u r y w i t h r e l e a s e o f c a r d i a c t r o p o n i n Ta n d r o l e s o f i N O Si n m y o c a r d i a l i n j u r y . Toxicologic pathology, v . 3 6 , n . 2 , p . 2 7 7 8 , f e v . 2 0 0 8 . Z H A N G , Y . ; L I , Y . e t a l . U r o t e n s i n I I a c c e l e r a t e s c a r d i a c f i b r o s i s a n d h y p e r t r o p h y o f r a t s i n d u c e d . Acta Pharmacologica Sinica, v . 2 8 , n . 1 , p . 3 6 4 3 , 2 0 0 7 . Z H A O , X . e t a l . C a r d i a c h y p e r t r o p h y a n d c a r d i a c r e n i n a n g i o t e n s i n s y s t e mi n D a h l r a t s o n h i g h s a l t i n t a k e . Journal of Hypertension, v . 1 8 , n . 9 , p . 1 3 1 9 2 6 , s e t . 2 0 0 0 . Z H E N G , M. ; H A N , Q . D . ; X I A O , R . P . D i s t i n c t b e t a a d r e n e r g i c r e c e p t o r s u b t y p e s i g n a l i n g i n t h e h e a r t a n d t h e i r p a t h o p h y s i o l o g i c a l r e l e v a n c e . Acta Physiologica Sinica, v . 5 6 , n . 1 , p . 1 1 5 , 2 5 f e v . 2 0 0 4 . Z I MME R , H . G . ; G E R L A C H , E . E f f e c t o f b e t a a d r e n e r g i c s t i m u l a t i o n o n m y o c a r d i a l a d e n i n e n u c l e o t i d e m e t a b o l i s m . Circulation Research, v . 3 5 , p . 5 3 6 5 4 3 , 1 o u t . 1 9 7 4 . Z I O L O , M. T . e t a l . My o c y t e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e 2 c o n t r i b u t e s t o b l u n t e d b e t a a d r e n e r g i c r e s p o n s e i n f a i l i n g h u m a n h e a r t s b y d e c r e a s i n g C a 2 +t r a n s i e n t s . Circulation, v . 1 0 9 , n . 1 5 , p . 1 8 8 6 9 1 , 2 0 a b r . 2 0 0 4 . Z O U , Y . ; K O MU R O , I . ; Y A MA Z A K I , T . B o t h G s a n d G i p r o t e i n s a r e c r i t i c a l l y i n v o l v e d i n i s o p r o t e r e n o l i n d u c e d c a r d i o m y o c y t e h y p e r t r o p h y . Journal of Biological Chemistry, v . 2 7 4 , n . 1 4 , p . 9 7 6 0 9 7 7 0 , 1 9 9 9 . L V A R E Z , M. ; C A L D I Z , C . I s c a r d i a c h y p e r t r o p h y i n s p o n t a n e o u s l y h y p e r t e n s i v e r a t s t h e c a u s e o r t h e c o n s e q u e n c e o f o x i d a t i v e s t r e s s ? Hypertension Research, v . 3 1 , n . 7 , p . 1 4 6 5 1 4 7 6 , 2 0 0 8 .
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1 .Um Breve Panorama das Doenas Cardiovasculares no Mundo

2 .A Hipertrofia Cardaca como um Fator de Predisposio para Doenas Cardiovasculares

3.2.1. Hipertrofia Cardaca

3.2.2. Fatores Indutores da Hipertrofia Cardaca

3.2.3. Modelos Simpatomimticos de Induo da Hipertrofia Cardaca

3.2.4 O Diagnstico Bioqumico da Hipertrofia Cardaca

3 .xido Ntrico e as Adaptaes Cardacas

3.3.1. O xido Ntrico

3.3.2. O xido Ntrico na Hipertrofia Cardaca

4 .A Arginase Como um Modulador Endgeno da Produo de xido Ntrico

3.4.1. Aspectos Gerais da Arginase

3.4.2. A Arginase nas Complicaes Cardiovasculares

3.4.3. O Papel da Arginase na Hipertrofia Cardaca

1 .Animais e delineamento experimental

2 .Sacrifcio dos Animais

3 .Avaliao Morfolgica do Tecido Cardaco 4.3.1. ndice de Massa Cardaca

4.3.2. Processamento Histolgico do Ventrculo Esquerdo

4.4.1. Preparaes dos Homogenatos Ventriculares

4.4.2 Dosagem de Protenas Totais

4.4.3 Atividade da Enzima Lactato Desidrogenase (LDH)

4.4.4. Peroxidao Lipdica

4.4.5. Atividade da Enzima Superxido Dismutase (SOD)

4.4.6. Atividade da Enzima Catalase (CAT)

4.4.7. Atividade da Enzima Arginase

4.4.8. Dosagem de Nitrito

4.4.9 Anlise Estatstica

5.1. ndices de Massa Cardaca e Histologia Cardaca

5.2. Dosagens Bioqumicas

5.2.1 Nveis de Protenas Totais Plasmtica e Cardaca

5.2.2. Atividade da Lactato Desidrogenase (LDH)

5.2.3. Peroxidao Lipdica

5.2.4 Atividade das enzimas Superxido Dismutase (SOD) e Catalase (CAT)

5.2.5. Atividade da Arginase e Produo de xido Ntrico

O n e Wa ys e g u i d od op s t e s t ed eBonferroni et e s t ed eKruska-Wallis s e g u i d od op s t e s t ed e Dunn p a r a m l t i p l a s c o m p a r a e s ( P < 0 , 0 5 v s C T ; P < 0 , 0 0 0 1 v s C T ; P < 0 , 0 5 v s I S O ) .

O Efeito da Inibio da Arginase na Hipertrofia

Parmetros Oxidativos na Hipertrofia Cardaca

Regulao da Produo de xido Ntrico

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