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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) CAPTULO 1: ADAPTACIONES, LESIN CELULAR Y MUERTE CELULAR Diferentes agentes pueden causar

niveles lesionar a las clulas y estas pueden ada ptarse, o morir. ADAPTACIONES CELULARES Hiperplasia: Es el aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del rgano o tejido. o Hiperplasia Hormonal : Puede ser fisiolgica o patolgica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en condiciones normales o por un estmulo excesivo de hormonas o factores de crecimi ento. o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el dao o reseccin p arcial. Hipertrofia: Aumento del tamao de las clulas, lo que da aumento al tamao de l rgano. Este aumento de tamao se debe a la sntesis de ms componentes celulares. Pue de ser fisiolgica o patolgica Atrofia: Disminucin del tamao de la clula por prdida de sustancia celular. Atrofia Fisiolgica: Es comn durante los principio del desarroll o embrionario Atrofia Patolgica: o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desus o): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza. o Prdida de inervacin (atrof ia por desnervacin) o Riego sanguneo disminuido o Nutricin inadecuada o Prdida de es tmulo endocrino o Envejecimiento (atrofia senil) o Presin Metaplasia: Cambio rever sible en el cual una clula de tipo adulto se sustituye por otra clula del tipo adu lto. Se da por una reprogramacin de las clulas madre ante diferentes estmulos. LESIN CELULAR Y MUERTE CELULAR: Lesin Celular Reversible: La lesin se manifiesta como cambios funcionales y morfolg icos reversibles si se elimina el estmulo daino. Las caractersticas de lesin reversi ble son la reduccin de fosforilacin oxidativa, la deplecin del ATP y la hinchazn cel ular producida por cambios en las concentraciones inicas y el aflujo de agua. Les in Celular Irreversible: Con el dao continuado, la lesin se hace irreversible, en c uyo momento la clula no puede recuperarse. Estas sufrirn cambios morfolgicos que se reconocen como muerte celular. La muerte celular puede ser por apoptosis o necr osis, dependiendo de varios factores, sin embargo pueden presentarse caracterstic as de ambos tipos de muerte celular. Privacin de oxgeno: o Hipoxia: Deficiencia de oxgeno que produce lesin celular reduciendo la respiracin aerbica oxidativa o Isque mia: Prdida del riego sanguneo por un obstculo o un drenaje venoso reducido, tambin comprometiendo el suministro de nutrientes. Agentes fsicos: Incluyen traumatismos mecnicos, temperaturas extremas, cambios sbitos de presin atmosfrica, radiacin y des carga elctrica. Agentes qumicos y frmacos: Niveles de concentracin de solutos, oxgeno , venenos, contaminantes ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcoh ol narcticos, drogas teraputicas, etc. Agentes infecciosos, Reacciones inmunolgicas , Trastornos genticos, Desequilibrios nutricionales. Causas de lesin celular: 1

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Mecanismos de lesin celular: La respuesta celular a los estmulos lesivos depende del tipo de lesin, su duracin e intensidad, Las consecuencias dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la cl ula lesionada. Esta lesin es el resultado de anomalas funcionales y bioqumicas en u no o ms de los varios componentes celulares esenciales. Deplecin de ATP: Afecta a la clula en diferentes y variados puntos. o Causas: Disminucin del aporte de O2, c on la incapacidad de recurrir a la cadena respiratoria para generar ATP. o Conse cuencias: Reduccin de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa: Acumulacin de Na+ y H2O dentro de la clula (tumefaccin celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del gradiente de Na+. Metabolismo energtico alterado: Predomina la gluclisis anaerobia con la consiguiente reduccin de las reservas de glucgeno, acumu lacin de cido lctico, intermediarios reducidos y fosfatos orgnicos, reduciendo el pH . Fallo de la bomba de Ca2+-ATPasa: Aumenta la [Ca2+]i , en sinergia con la fall a del contratransporte Na+-Ca2+. Reduccin de la sntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disociacin de polisomas. Respuesta de la protena mal pl egada Reduccin de todas las vas anablicas Dao mitocondrial: o Causas: Aumento de la [Ca2+]i, estrs oxidativo, degradacin de fosfolpidos a travs de las vas de la fosfolip asa A2 y esfingomielina, y por productos de degradacin de lpidos derivados de aqu. o Consecuencias: Transicin de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formacin de canales de alta conductibilidad en la membrana interna, reversible en los pri meros estadios. Si contina el estmulo, el canal se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protnica mitocondrial, crtico para la formacin de ATP a travs de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la clula. A travs de e stos canales tambin escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis. Aumento d e la concentracin de Ca2+ intracelular: o Causas: Ingreso a travs de la membrana p lasmtica y/o escape de las organelas como mitocondrias y RER, por ausencia de ATP , dao de las membranas y ciertas toxinas. o Consecuencias: Activa enzimas que deg radan componentes celulares: ATPasas, fosfolipasas, proteasas y endonucleasas. A cumulacin de radicales libres derivados de oxgeno (estrs oxidativo): o Causas: Abso rcin de energa radiante. Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos durantes procesos metablicos normales. Reacciones reduccin-oxidacin. Metales de transicin. xid o ntrico (NO). o Consecuencias: Peroxidacin lipdica de membranas: Particularmente e l OH ataca los enlaces dobles de los cidos grasos insaturados de la membrana cito plasmtica, de las organelas o de lpidos citoplasmticos. A su vez la reaccin se propa ga por los perxidos formados por los cidos grasos. Modificacin oxidativa de las pro tenas: Favorecen la oxidacin de las cadenas laterales de los residuos de aminocido, formacin de enlaces cruzados protena-protena, y oxidacin del esqueleto proteico. Le siones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena de ADN. 3

Defectos en la permeabilidad de membrana: o Causas: Disfuncin mitocondrial: La ca rencia de ATP, frena las vas de sntesis de fosfolpidos Prdida de fosfolpidos en la me mbrana: Por activacin de las fosfolipasas dependientes de Ca2+, y radicales libre s. Anormalidades citoesquelticas: Por activacin de las proteasas dependientes de C a2+. Productos de descomposicin de lpidos: cidos grasos libres no esterificados (ac ilcarnitina y los lisofosfolpidos), con efecto detergente sobre la membrana. o Co nsecuencias: Dao de la membrana mitocondrial: ver Dao mitocondrial Dao de la membrana plasmtica: Prdida de equilibrio osmtico, protenas, enzimas, coenzimas, ARN y metabo litos. Dao de la membrana lisosomal: Liberacin de enzimas (ARNasas, ADNasa, protea sas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activacin de las m ismas, las cuales degradan todos los componentes celulares produciendo necrosis. Lesin Reversible: o Alteraciones de la membrana plasmtica: Protrusiones, borrado y distorsin de las microvellosidades, creacin de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares. o Cambios mitocondriales: Hinchazn y rarefaccin. o Cambios del RER: Dilatacin, desprendimiento y desagregacin de los polisomas. o Alt eraciones nucleares: Desagregacin de elementos granulares y fibrilares. Necrosis: Espectro de cambios morfolgicos que sigue a la muerte celular. o Cambios Citopla smticos: Eosinofilia aumentada: Por prdida de ARN y aumento de la unin de la eosina por las protenas desnaturalizadas. Apariencia homognea: por prdida de las reservas de glucgeno. Citoplasma vacuolado: por la digestin de las organelas. Aparicin de f iguras de mielina: Grandes masas de fosfolpidos arremolinados. Morfologa de lesin reversible y necrosis: 4

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) o Cambios Nucleares: Carilisis: Desaparicin de la basofilia de la cromatina (por l as ADNasas). Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensac in de ADN). Cariorrexis: Fragmentacin del ncleo. o Tipos de Necrosis: Necrosis de C oagulacin: Se da por desnaturalizacin proteica (incluida la de las enzimas) e impl ica la conservacin de la arquitectura de la clula coagulada, predominando en las n ecrosis por hipoxia (excepto en cerebro). Necrosis por Licuefaccin: Se da por dig estin enzimtica, y es caracterstica de hipoxia cerebral e infecciones. Necrosis Gan grenosa: Es en un principio una necrosis por coagulacin que le sigue una licuefac cin bacteriana, especialmente anaerobias. Necrosis Caseosa: Forma distintiva de n ecrosis por coagulacin, asociada a una infeccin tuberculosa. Tiene una apariencia macroscpica blanca, en aspecto de queso, del rea de necrosis. Necrosis Grasa: Ocur re tpicamente por la liberacin de lipasas pancreticas activadas en la sustancia del pncreas y en la cavidad peritoneal. Apoptosis Causas: o En situaciones fisiolgicas: Destruccin programada de las clulas durante l a embriognesis Involucin hormonodependiente en el adulto Eliminacin celular en las poblaciones proliferativas Muerte de clulas que han cumplido su propsito o En situ aciones patolgicas: Muerte celular inducida por linfocitos T citotxicos Muerte cel ular producida por estmulos lesivos Lesin celular en ciertas enfermedades vricas At rofia patolgica en los rganos parenquimatosos tras obstruccin ductal Muerte celular en tumores Morfologa: o Encogimiento celular o Condensacin de cromatina o Formacin de Protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos o Fagocitosis de las clulas ap optticas o cuerpos celulares, por macrfagos. o No desencadena inflamacin 5

Caractersticas Bioqumicas o Escisin de protena: Producida por proteasas cistenicas de nominadas caspasas., c por ser una proteasa cistenica y aspasa por la capacidad de es cindir cido asprtico. o Fragmentacin del ADN: o Reconocimiento Fagoctico: Las clulas expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de sus membran as, permitiendo su reconocimiento por los macrfagos. Mecanismos de Apoptosis o Va extrnseca (muerte iniciada por receptor): Existen receptores de muerte (FAS) que, al unirse a determinados ligandos (FASL), inducen una cascada enzimtica que acab ar activando caspasas. o Va intrnseca (mitocondrial): La esencial de esta va, es el equilibrio entre molculas proapoptticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberacin de inductores de muerte que estn normalmente secuestr ados dentro de la mitocondria. El aumento de la permeabilidad mitocondrial, deja escapar citocromo C, factor inductor de apoptosis, entre otros. Estos desencade nan una cascada enzimtica que finaliza con la activacin de caspasas. o Fase de ejecucin: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las protena s de la matriz nuclear, y activan ADNasas. o Eliminacin de clulas muertas: Las clul as segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la eliminacin antes de q ue sufran necrosis secundaria y liberacin de sus contenidos, evitando la infamacin . 6

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Ejemplos de Apoptosis: o Tras privacin de factor de crecimiento: clulas privadas d e hormonas, linfocitos privados de antgenos y citocinas y neuronas privadas de fa ctor de crecimiento nervioso, sufren apoptosis por va intrnseca. o Mediada por dao del ADN: Exposicin a la radiacin o agentes quimioterpicos, produce la acumulacin de p53, y detencin del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparacin. S i falla el proceso de reparacin, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la va intrnseca. o Inducida por la familia de receptores del f actor de necrosis tumoral: Por va extrnseca. o Mediada por linfocitos T citotxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a las clulas una granzima B que induce a poptosis por activacin de caspasas. Acmulos Intracelulares Se da por 3 motivos: - Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla - Una sustanci a endgena normal o anormal se acumula pro defectos genticos o adquiridos en el met abolismo, empaquetamiento, trasporte o secrecin de estas sustancias - Una sustanc ia exgena anormal se deposita y se acumula Lpidos: o Esteatosis: Acmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las clulas parenquimatosas. Puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entr ada de cido graso hasta la salida de apoprotena. o Colesterol y steres de colestero l: Los macrfagos fagocitan las lipoprotenas oxidadas, transformndose en clulas con a cmulos de colesterol (clulas esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en dond e se agrupen, desencadenan diferentes trastornos: Aterosclerosis: Formacin de pla ca de ateromas en vasos. Xantomas: Formacin de masas tumorales en tejido conectiv o. Inflamacin y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos. Colesterolosis: Acmu lo en la lmina propia de la vescula biliar Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En ml tiples rganos por la mutacin de una enzima implicada en el trfico de colesterol. Pr otenas: o Gotitas de Reabsorcin en los tmulos renales proximales: Debido a enfermed ades renales asociadas a proteinuria o Sntesis Excesiva: Ocurre en ciertas clulas plasmticas o Defectos en el plegamiento de protenas: Se acumulan protenas por 3 mec anismos Defectuosos transporte intracelular y secrecin de protenas. Respuesta de l a protena no plegada: Estrs del RE inducido por protenas mal o no plegadas, que da lugar a apoptosis Agregacin de protenas anormales: Estas protenas mal plegadas pued en tambin almacenarse e depsitos intracelulares y/o extracelulares. Cambio Hialino : Se refiere, habitualmente, a una alteracin de las protenas dentro de las clulas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosad a en los cortes histolgicos. Glucgeno: Su exceso en depsitos intracelulares se ve e n anomalas en el metabolismo de la glucosa o del glucgeno. Pigmentos: o Exgenos: Po r ejemplo el carbn, que produce antracosis. o Endgenos: Lipofuscina: Compuesta por polmero de lpidos y fosfolpidos, derivados de la peroxidacin lipdica de los lpidos po liinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un s igno delator de lesin por radicales libres. Melanina: nico pigmento negro endgeno H emosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso l ocal de hierro y la ferritina forma grnulos de hemosiderina Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro. Calcificacin Patolgica: es el depsito anormal e n los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesi o y otras sales minerales. o Calcificacin distrfica: Se encuentra en zonas de necr osis. Es casi siempre inevitable en ateromas de aterosclerosis avanzada. Tambin s e desarrolla en vlvulas cardacas envejecidas o daadas. Se da porque las mitocondria s de las clulas muertas o moribundas acumulan Ca2+ que luego se une con el P de l os fosfolpidos de vesculas, para formar fosfato-clcico. o Calcificacin metastsica: Pu ede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia. 7

Envejecimiento Celular: Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este deter minado por los 3 Senescencia replicativa: Se cree que las clulas tienen una capac idad limitada de replicacin. Envejecimiento determinado genticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del envejecimiento. Envejecimiento p or acumulacin de dao metablico o gentico: Como fue comentado anteriormente, la acumu lacin de lesiones celulares puede inducir apoptosis. 8

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) C A P TU LO 2 : I N F LA M A C I N A G U D A Y C R N I C A La inflamacin es una reaccin compleja ante agentes lesivos, que consta de respuest as vasculares, migracin y activacin de leucocitos, y reacciones sistmicas. Es funda mentalmente una respuesta protectora, aunque en ocasiones puede ser daina. INFLAMACIN AGUDA Es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores d e defensa del husped

Estmulos: Infecciones y toxinas microbianas Traumatismo (romo o penetrante) Agentes fs y qumicos Necrosis tisular (por cualquier causa) Cuerpos extraos Reacciones inmuni tarias (de hipersensibilidad) Cambios en el flujo y calibre vasculares: o Vasodi latacin: por histamina y NO. o Estasis: flujo sanguneo lento y hemates concentrados , por prdida de lquido. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamacin. Se da en 2 fases, la primera transitoria inmediata q ue dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda ret ardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, pr oductos del complemento y otros factores. o Formacin de hiatos endoteliales por c ontraccin endotelial: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Mediadores vasoactivos Fr ecuencia: Ms frecuentes Duracin: Rpido y de corta duracin o Agresin directa: Ubicacin: Arteriolas, capilares y vnulas Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes q umicos Duracin: Rpido y de larga duracin o Lesin dependiente de leucocitos:: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Leucocitos Frecuencia: Frecuentemente en pulmn Duracin: Larga duracin o Trascitosis aumentada: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Factor d e crecimiento derivado del endotelio vascular o Angiognesis:: Ubicacin: Sitios de formacin de nuevos vasos Duracin: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos ce lulares Cambios Vasculares: 9

Extravasacin de Leucocitos: Est regulada por la unin de molculas complementarias de adhesin en el leucocitos y e n la superficie del endotelio, y los mediadores qumicos, que afectan este proceso modulando la expresin en a superficie. Rodadura: o Induccin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales: Histamina, trombina y el factor activador plaquetari o estimulan la redistribucin de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en grnulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular Macrfagos residente s, mastocitos y clulas endoteliales responde a agentes agresores segregando citoc inas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias molculas de adhesin. Luego de una s horas las clulas endoteliales segregan selectina E. o Expresin de ligandos por l eucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis X) para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se de sprenden y fijan otra vez, rodando por la superficie endotelial (rodadura). Adhe sin: o Induccin de expresin de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresin endotelial de ligandos para integrinas (protenas presentes en la superfic ie leucocitaria) o Activacin de integrinas: Las quimiocinas convierten las integr inas a un estado de alta afinidad. o Unin integrinas-ligandos: La unin, de alta af inidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. Diapdesis o Transmigracin: Migracin d e los leucocitos a travs del endotelio. Se da por quimiocinas que estimulan dicha migracin, as como tambin ciertas molculas de adhesin endotelial facilitan este proce so. Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vnulas. Una vez que penetran en el tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matr iz extracelular por medio de integrinas, retenindose en el lugar en donde se nece sitan. Quimiotaxis: Migracin de leucocitos hacia el rea infectada, luego de la tra nsmigracin. Se da por diferentes agentes los cuales se unen a receptores asociado s a protena G de los leucocitos, desencadenando una modificacin del citoesqueleto. o Agentes exgenos: Los ms frecuentes son los productos bacterianos. o Agentes endg enos: Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a Productos de la va lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B4 Citoquinas 10

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Activacin de Leucocitos: Es el resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dan do lugar a aumentos en la [Ca2+]i y la consiguiente activacin de enzimas como pro teincinasa C y fosfoliapasa A2. Estmulos: Microbios, productos de clulas necrticas, complejos antgeno anticuerpo y citocinas. Respuestas funcionales: o Produccin de metabolitos de cido araquidnico: Como resultado de la activacin de fosfolipasa A2, por el aumento de la [Ca2+]i o Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y a ctivacin del estallido oxidativo. o Secrecin de Citocinas: Amplifican y regulan la s reacciones inflamatorias o Produccin de receptores de superficie implicados en la activacin: Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la prod uccin de sustancias microbicidas y citocinas. Desempean papeles esenciales en las respuestas celulares a: Lipopolisacridos bacterianos Nucletidos CpG no metilados A RN de doble cadena Diferentes receptores asociados a protena Gq: Producen quimiot axis y reconocen Pptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil Quimiocinas Elementos del sistema de complemento como C5a Mediadores lipdicos de la inflamacin : Como factor activador de plaquetas, prostaglandina E, leucotrieno B4. Receptor es para citoquinas Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microb ios. Las opsoninas ms comunes son las Ig, especialmente la IgG, protenas del compl emento, particularmente C3, y lectinas. 11

Fagocitosis Reconocimiento y unin: o Receptores: Receptores de manosa: Se encuentra en el mac rfago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de las glucoprotenas y glucolpi dos, azcares que forman parte de la pared celular de las clulas microbianas. Recep tores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetilada s. o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios estn opsonizados p or protenas especficas para las cuales los fagotitos expresan receptores de alta a finidad. Interiorizacin: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se cre an seudpodos, los cuales fluyen alrededor de la partcula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentro del fagosoma. Luego se une a un grnulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan los contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrfilo y el monocito se d esgranulan progresivamente. La fagocitosis implica la polimerizacin de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las seales que desencadenan fagocitosis son l as mismas que las implicadas en la quimiotaxis. Muerte y degradacin: o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la produccin de intermediaros de oxgeno reactivos: NADPH oxidasa: Esta enzima se l ocaliza en la membrana plasmtica, y una vez que forma parte de la pared del fagol isosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Oxida NADPH y en el proceso, reduce el oxgeno a anin superxido (O2), que luego se convier te en perxido de hidrgeno (H2O2) y que tambin puede reducirse al radical hidroxilo (OH). Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los grnulos azurfilos de los neu trfilos y, en presencia de haluro como el Cl-, convierte el H2O2 en hipoclorito ( HOCl), siendo el sistema bactericida ms eficaz de los neutrfilos. o Mecanismos ind ependientes de O2: Protena bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Acti va fosfolipasas que degradan los fosfolpidos de la membrana Lisozima: Hidrolizan la unin del cido murmico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en el revestimiento glucopeptdico de todas las bacterias Lactoferrina: Protena fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias. Protena bsica mayor: Presente en eosinfilos, ba ctericida limitada pero altamente citotxica para parsitos. Defensinas: citotxicas p ara microbios y ciertas clulas animales Hidrolasas cidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas. Liberacin de productos del leucocito y les in tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes lisosomales son liberad os al medio extracelular produciendo lesin endotelial y dao tisular, pudiendo ampl ificar los agentes nocivos iniciales. Por esto la produccin de protenas lisosomale s es regulada. Tras la fagocitosis, los neutrfilos rpidamente sufren apoptosis y s on ingeridos por los macrfagos. 12

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Defectos en la funcin de leucocitos Enfermedad Gentica Dficit de adhesin leucocitaria 1 Dficit de adhesin leucocitaria 2 Enfermedad granulomatosa crnica Ligada a X Autonmica recesiva Dficit de mieloperoxi dasa Sndrome de Chdniak-Higashi Adquirida Agresin trmica, diabetes, neoplasia, sepsi s, inmunodeficiencias Hemodilisis, diabetes miellitus Leucemia, anemia, sepsis, d iabetes, neonatos, malnutricin Defecto Cadenas b de las integrinas CD11/CD18 Fuco sil transferasa requerida para la sntesis de oligosacrido sializado (receptor de s electina) Disminucin del estallido oxidativo NADPH oxidasa (de membrana) NADPH ox idasa (citoplasmtica) Sistema MPO-H2O2 ausente Protena implicada en el atraque Qui miotaxis Adhesin Fagocitosis y actividad microbicida Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda Pasiva: Los mediadores de la inflamacin tienen semividas cortas, se degradan desp us de su liberacin, se producen en rpidos estallidos y solamente en tanto que perma nezca el estmulo. Activa: El proceso desencadena una variedad de seales de parada que sirven para terminar activamente la reaccin: o Lipoxinas antiinflamatorias: P rovenientes de los leucotrienos proinflamatorios. o Citosina antiinflamatoria o Factor de transformacin del crecimiento B (TGF-B) Mediadores qumicos de la inflamacin La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos microbianos o p or proteanas del husped, tales como las protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin que, a su vez, son activadas por microbios y tejidos daados. 13

Aminas Vasoactivas: o Histamina: Sntesis: Mastocitos, basfilos y plaquetas Estmulos : Agresin fsica, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilotoxinas (C3a y C5a), protenas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropptid os (sustancia P) y citocinas (IL-1) Accin: vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vnulas y vasoconstriccin de las grandes arterias. Receptores : H1 de las clulas endoteliales o Serotonina: Sntesis: Plaquetas y clulas enterocro mafines Estmulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colgeno, trombina, ADP y complejos antgenoanticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por lo s mastocitos en infecciones mediadas por IgE. Accin: Aumento de la permeabilidad. Protenas Plasmticas: o Sistema del complemento: Las protenas que lo integran se en umeran desde C1 hasta C9, las cuales al activarse pueden degradar otras protenas del complemento, formando una cascada de una gran amplificacin enzimtica. El compl emento comienza con: Activacin de C3 convertasa que puede darse por 3 vas: Va clsica : Fijacin de C1 al complejo antgeno- anticuerpo IgM o IgG. Va alternativa: Molculas de superficie bacteriana, polisacridos complejos, veneno de cobra y otras sustanc ias. Va lectina: La lectina plasmtica se une a manosa y activa directamente a C1. Escisin de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa. Activacin de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a clulas o molculas donde est activndose el co mplemento, para formar C5 convertasa. Escisin de C5 en C5a que se libera y C5b: P or la C5 convertasa. Activacin del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9. Formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por mltiple s C9. Funciones: Fenmenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, esti mulan la liberacin de histamina, C5a activa la va de la lipoxigenasa en el metabol ismo de cido araquidnico. Adhesin, quimiotaxis y activacin de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida Fagocitosis: C3b acta como opsonina. Adems de las vas mencionadas C 3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicrena, etc. La activacin del complemento esta estrechame nte controlada por protenas reguladoras en las clulas y en la circulacin. 14

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) o Sistema cinina: La calicrena es una proteasa especfica que, activada por el fact or XIIa de coagulacin, genera cininas a partir de ciningenos. Las cininas tienen d iferentes funciones: Generacin de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatacin Generacin de C5a a partir de C5 Activacin del factor Hagema n en factor XIIa o Sistema de coagulacin: (Se ve completo en captulo 4) La proteas a trombina suministra el principal eslabn entre el sistema de coagulacin y la infl amacin. Esta proteasa se une a receptores activados por proteasas de tipo 1 (PAR1), desencadenando varias respuestas. Movilizacin de selectina P Produccin de quim iocinas Expresin de molculas de adhesin Induccin de ciclooxigenasa -2 Produccin de pr ostaglandinas Produccin de PAF. Metabolitos del cido araquidnico (Eicosanoides): Pr ostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas El cido araquidnico es un cido graso poliin saturado derivado del cido linoleico, de 20 carbonos (cido 5,8,11,14eicosatetraeno ico). Se libera de los fosfolpidos de membrana, gracias a las fosfolipasas, que p ueden activarse por estmulos mecnicos, qumicos, fsicos u otros mediadores (C5a). Factor activador de plaquetas: o Qumica: Es un acetil-gliceril-ter-fosforilcolina, mediador derivado de fosfolpidos. o Funciones: Induce agregacin plaquetaria. Vaso constriccin. Broncoconstriccin. Vasodilatacin y aumento de permeabilidad venular (1 00 a 10.000 veces ms potente que la histamina). Aumento de adhesin de leucocitos a l endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis y desgranulacin. Citoquinas y qui miocinas. 15

Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en captulo 6, aqu slo se ven las implicad as en la infeccin aguda) o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL -1):

o Quimiocinas: Familia de protenas pequeas que actan principalmente como quimioatra yentes para tipos especficos de leucocitos Quimiocinas C-X-C (): Qumica: Tienen un residuo aminoacdico separado de los 2 primeros residuos de cistena. Ejemplo: IL-8. Sntesis: Macrfagos activados y clulas endoteliales. Estmulo: Productos microbianos, TNF e IL-1. Accin: Actan primariamente sobre neutrfilos, activndolos y produciendo quimiotaxis. Quimiocinas C-C (): Qumica: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cistena adyacentes Ejemplo: Protena quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eot axina, protena 1-a inflamatoria de macrfagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresa da y secretada por la clula T normal) Accin: Atraen monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no neutrfilos. Quimiocinas C (): Qumica: Les faltan la 1 y la 3 de las 4 cistenas conservadas Ejemplo: Linfotacina Accin: Atraen linfocitos Quimiocin as CX3C Qumica: Posee 3 aminocidos entre 2 cistenas Ejemplo: Fractalina (nico conoci do) Sntesis: Clulas endoteliales Estmulo: Citocinas inflamatorias Accin: Atraen mon citos y clulas T. 16

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) xido Ntrico (NO): o Qumica: Gas soluble o Sntesis: Clulas endoteliales, macrfagos y al gunas neuronas. A partir de la L-arginina por medio de la enzima xido ntrico sinte tiza (NOS). o Estmulo: Aumento de [Ca2+]. o Accin: Vasodilatacin: Mediante el aumen to del GMPc. Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura, adhesin y reclut amiento de leucocitos. Microbicida: Por sus derivados, los cuales son radicales libres. Constituyentes Lisosomales de los leucocitos Los neutrfilos y los monocit os poseen grnulos que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamat oria. Los neutrfilos tienen 2 tipos de grnulos. o Grnulos especficos o secundarios: Son de menor tamao, se secretan extracelularmente con facilidad y con menores con centraciones agonistas y contienen: Lisozima Colagenasa Gelatinasa Lactoferrina Activador de plasmingeno Histaminasa Fostatasa alcalina o Grnulos azurfilos o prima rios: Son de mayor tamao, potencialmente ms destructivos, liberan sus contenidos p rimariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarse extracelularmente y contienen: Mieloperoxidasas Factores bactericidas (lisozima, defensinas) Hidrolasas cidas Proteasas Neutras: Elastasas, catepsina G , colagenasas, inespecficas) Radicales libres derivados de Oxgeno: Anin superxido (O 2), perxido de hidrgeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH) son los ms comunes, y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamacin, pueden causar: o Dao de clul as del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular. o Inactivacin de antiprot easas: Potenciando el dao tisular. o Agresin a otros tipos celulares: Clulas parenq uimatosas, hemates, etc. Neuropptidos: o Qumica: Pptidos de la familia de las taquic ininas. o Ejemplo: Sustancia P. o Sntesis: Neuronas del SNC y SNP. o Estmulo: Dolo roso generalmente. o Accin: Transmisin de seales de dolor Regulacin de la presin sang unea Estimulacin de secrecin por clulas endcrinas Aumento de la permeabilidad vascula r Otros mediadores: Existen teoras sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones, pero todava no estn esclarecidas. o Respuesta a la hipox ia: Las clulas privadas de oxgeno, producen un factor denominado 1 que activa mucho s genes implicados en la inflamacin. o Respuesta a la necrosis: Se cree que las cl ulas necrticas, al descomponerse su ADN, generan cido rico, que cristaliza. Los cri stales de cido rico estimulan la inflamacin y la respuesta inmunitaria subsiguiente s. 17

Resumen de mediadores qumicos de la inflamacin Accin Mediador Histamina y serotonina Bradicidina C3a C5a Prostaglandinas Leucotr ieno B4 Leucotrienos C4, D4, E4 Metabolitos del O2 PAF IL-1 y TNF Quimiocinas NO Origen Mastocitos, plaquetas Sustrato plasmtico Protena plasmtica va hgado Macrfagos Fosfolpidos de membrana, mastocitos Leucocitos Leucocitos, mastocitos Leucocitos Leucocitos, mastocitos Macrfagos, otros Leucocitos, otros Macrfagos, endotelio Ext ravasacin + + + + Potencian otros mediadores + + + + Quimiotaxis + + + + + + Otro s Dolor Fragmento opsnico (C3b) Adhesin, activacin leucocitaria Vasodolatacin, dolor , fiebre Adhesin, activacin leucocitaria Broncoconstriccin, vasoconstriccin Dao endot elial, dao tisular Broncoconstriccin, cebado leucocitario Reacciones de fase aguda , activacin endotelial Activacin leucocitaria Vasodilatacin, citotoxicidad Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamacin Vasodilatacin Prostaglandinas NO Histamina Aminas vasoactivas C3a y C5a (a travs d e la liberacin de aminas) Bradicidina Leucotrienos C4,D4, E4 PAF Sustancia P C5a Leucotrieno B4 Quimiocinas IL-1, TNF Productos bacterianos IL-1, TNF Prostagland inas Prostaglandinas Bradicidina Enzimas lisosomales del neutrfilo y macrfago Meta bolitos de oxgeno NO Aumento de la permeabilidad vascular Quimiotaxis, reclutamiento y activacin leucocitaria Fiebre Dolor Dao tisular Resultados de la inflamacin aguda Resolucin Completa: Es el resultado final, cuando la agresin est limitada o es de v ida corta, o cuando ha habido poca destruccin tisular y las clulas parenquimatosas daadas pueden regenerarse. Implica la eliminacin espontnea de los mediadores qumico s, con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascular normal, cese del infil trado leucocitario, muerte de neutrfilos, y finalmente eliminacin del lquido del ed ema y las protenas, leucocitos, agentes extraos y residuos necrticos del sitio de l a inflamacin. Curacin por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destruccin tisular cuantiosa, cuando la agresin inflamatoria implica tejidos inca paces de regeneracin, o cuando existe una exudacin abundante de fibrina. En las in fecciones pigenas, hay una infiltrado intensa por neutrfilos y necrosis por licuef accin. El tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. Progresin de la respuesta tisular a inflamacin Crnica: ver ms adelante. Inflamacin s erosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame) que, depen diendo del sitio de agresin, deriva del plasma o de las secreciones de clulas meso teliales (pleura, peritoneo y pericardio) Inflamacin fibrinosa: Es una inflamacin serosa con agresiones ms intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular. E sto provoca que molculas mayores como el fibringeno pasen la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Es caracterstico de in flamacin de revestimiento de las cavidades corporales, como meninges, pleura, per icardio. lcera: Es un defecto local, o excavacin, de la superficie de un rgano o te jido que est producido por desprendimiento de tejido necrtico inflamatorio. Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda 18

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) INFLAMACIN CRNICA Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin se suceden simultneamente. Causas de inflamacin crnica Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso, algunos virus, hongos y parsitos. Como son de baja toxicidad presentan una respu esta inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada. Exposicin prolongada a a gentes potencialmente txicos, exgenos o endgenos: Por ejemplo silicosis por partcula s de slice inhaladas o aterosclerosis por lpidos endgenos txicos. Autoinmunidad: Cua ndo los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por ejemplo artritis re umatoide o lupus eritematoso. Infiltracin por clulas mononucleares: o Macrfagos: Re clutamiento de monocitos de la circulacin: Similar al reclutamiento de neutrfilos Formacin de macrfagos tisular Activacin de macrfagos Proliferacin local de macrfagos I nmovilizacin de macrfagos o Linfocitos: Ver captulo 6 Infiltracin de otras clulas: o Eosinfilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parsitos. El reclutamiento implica extravasacin de la sangre y su migracin similar a la de otro s leucocitos. Destruccin Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las clulas inflamatorias. Intento de curacin del tejido daado por sustituc in con tejido conectivo: Conseguido por la proliferacin de pequeos vasos (angiognesi s) y, en particular, fibrosis. Caractersticas morfolgicas Inflamacin granulomatosa: Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de ma crfagos activados que, con frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitel io (epitelioide). Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao: Ver captulo 9. Granulo mas inmunitarios: Ver captulo 6. Linfticos en la inflamacin: El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. E n las lesiones graves, el drenaje puede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis), lo m ismo que los ganglios linfticos de drenaje (linfadenitis). Efectos sistmicos de la inflamacin: Fiebre: Caracterizada por una elevacin de la temperatura corporal, de 1 a 4. Los pig enos exgenos, tales como LPS, estimulan a los leucocitos para liberar pigenos exgen os, tales como IL-1 y TNF. Ambos anteriores estimulan a la ciclooxigenasa que co nvierte el AA en prostaglandinas. En el hipotlamo, las prostaglandinas, especialm ente la PGE2, induce la produccin de neurotransmisores, como el AMPc, que actan re stableciendo el punto de temperatura. Una hiptesis es que la fiebre puede inducir protenas del choque calrico que aumentan respuestas linfocitarias ante antgenos mi crobianos. Las protenas de fase aguda: Grupo de protenas plasmticas, la mayora sinte tizadas en el hgado, cuya concentracin en plasma puede aumentar como parte de la r espuesta del estmulo inflamatorio. o Protena C reactiva (PCR): Estimulada por la I L-6, puede actuar como opsonina y fijar el complemento. Se utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopata. o Prot ena srica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y fijar el complemento, tambin puede provocar amiloidosis secundaria. o Fibringeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedime ntan ms rpidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la base de la medicin de la velocidad de sedimentacin globular como prueba simple p

ara la respuesta inflamatoria sistmica. 19

Leucocitosis: Es una caracterstica habitual de infecciones, especialmente bacteri anas. El recuento puede elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cl./m, pudiendo ser rea cciones leucemoides en el caso de aumentar de 40.000 a 100.000 cl./m. Inicialmente ocurre por la liberacin acelerada del contingente de clulas de reserva de la mdula sea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevndose el nmero de neutrfilos inmaduros en la sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias p roduce proliferacin de precursores en la mdula sea. o Neutrofilia: Se da principalm ente en infecciones agudas bacterianas. o Linfocitosis: Predomina en infecciones vricas. o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebr e del heno. o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, r ickettsias y ciertos protozoos. Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presin sangunea, disminucin del sudor, escalofros, enfriamiento (bsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinas sobre las clulas del cerebro. Sepsis: infeccin bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la produccin de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF. o Coagulacin intravascular diseminad a (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La trombosis es el resultado de 2 rea cciones simultneas: LPS y el TNF inducen: Expresin de facto tisular en las clulas e ndoteliales, lo que inicia la coagulacin Disminucin de la anticoagulacin natural, p or reduccin de la expresin de la va del inhibidor de factor tisular y la trombomodu lina. o Hipoglucemia: Por lesin y ausencia de funcin heptica, producidas por citoci nas. o Shock Hemodinmico: Dada por insuficiencia cardiaca y prdida de presin perfus in, siendo la hiperproduccin de NO por las citocinas de los miocitos y clulas del M L vascular, la principal causa. 20

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) CAPTULO 3: RENOVACIN Y REPARACIN TISULAR: REGENERACIN, CURACIN Y FIBROSIS Definiciones: Regeneracin: Crecimiento de clulas y tejidos para reemplazar a las estructuras per didas. Requiere un andamio de tejido conectivo intacto. Curacin: Consiste en prop orciones variables de dos procesos distintos: la regeneracin y el depsito de tejid o fibroso, o formacin de cicatriz. Se produce cuando la trama de la matriz extrac elular se encuentra daada y en respuesta frente a: o Una herida o Procesos inflam atorios en rganos internos o Necrosis tisular en rganos incapaces de regeneracin Ac tividad Proliferativa Tisular: o Tejidos de divisin continua o tejidos hbiles: Las clulas proliferan a lo largo de toda la vida, reemplazando a las destruidas. En estos tejidos las clulas maduras, sin capacidad de proliferar, derivan de clulas m adre, con capacidad ilimitada de proliferar. Ejemplos: Epitelios de superficie, y tejido hematopoytico. o Tejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un n ivel bajo de replicacin (G0); sin embargo, pueden sufrir una divisin rpida en respu esta a estmulos, y por lo tanto, son capaces de reconstruir el tejido de origen ( G1). Ejemplos: Clulas parenquimatosas del hgado, riones, y el pncreas; las clulas mes enquimales, fibroblastos, clulas musculares lisas, clulas endoteliales, linfocitos y otros leucocitos en reposo. o Tejidos sin divisin o permanentes: Las clulas han abandonado el ciclo celular y no pueden seguir una divisin mittica en la vida pos tnatal. Ejemplos: Neuronas, clulas musculares estriadas esquelticas y cardiacas. Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular 21

Clulas Madre: o Clulas madre embrionarias: Son clulas madres pluripotenciales (CME) , las cuales pueden dar lugar a todos los tejidos del cuerpo humano. Se pueden a islar a partir de blastocistos normales. o Clulas madre adultas: Tienen una capac idad de diferenciacin ms restringida y, generalmente son especficas de un linaje. Cl ulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en mdula sea, msculo , cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodrmicos, mes odrmicos y neuroectodrmicos. Constituyen una poblacin de clulas madre derivadas a pa rtir de o estrechamente relacionadas con las CME. Clulas madres hematopoyticas (CM H): Pueden generar todas las clulas sanguneas, reconstruir la mdula sea. Recientemen te se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determinadas condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la mdula sea y cont ribuir a la generacin en otros rganos. Clulas estromales de la mdula sea: Pueden gene rar condorcitos, osteoblastos, adipositos, mioblastos y precursores de clulas end oteliales. Como las anteriores, pueden migar de la mdula sea y contribuir a la gen eracin en otros rganos. Clulas madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas , como residentes en la mayora de los rganos: Piel: Estrato basal, bulbo de los fo lculos pilosos Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glndulas gstricas, bas e de las criptas intestinales. Muchos otros rganos y tejidos o Papel de las clulas madre en la homeostasis tisular: Hgado: Se han encontrado clulas madre en los can ales de Hering, las cuales dan lugar a las clulas ovales, capaces de de diferenciar se hacia hepatocitos y hacia clulas biliares. De todas formas, como los hepatocit os son clulas quiescentes, slo necesitan de regeneracin, a partir de las clulas oval es, cuando el dao heptico es muy severo, es crnico y/o hay un impedimento en la aut orreplicacin. Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no prolifera tivo, se han descubierto clulas madres neuronales o clulas precursoras neuronales en e l bulbo olfatorio y en el giro dentado del hipocampo. Msculo esqueltico y cardiaco : Igual que el cerebro, no hay divisin celular, sin embargo se han descubierto qu e puede haber regeneracin muscular a partir de clulas satlites, ubicadas en el endomi sio, alrededor de la fibra muscular. Tejido epitelial: Los epitelios autorrenova bles contienen clulas madre, unas clulas intermedias muy proliferativas que consti tuyen un compartimiento amplificador, y las clulas en diferentes estadios de dife renciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdi da constante en la superficie externa del epitelio. Luego de un dao se reconstitu yen siguiendo 3 estrategias no excluyentes entre si: Aumento del nmero de clulas m adres en divisin activa. Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compar timiento amplificador. Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicacin. 22

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Factores de Crecimiento Smbolo EGF TGF- HGF Citocinas Factor de crecimiento epidrmico Factor de crecimiento transformador Factor de cre cimiento hepatocitario/ factor dispersador Factor de crecimiento de la clula endo telial vascular Factor de crecimiento derivado de plaquetas Fuente Plaquetas, macrfagos, saliva, orina, leche, plasma Macrfagos, linfocitos T, querat inocitos y diversos tejidos Clulas mesenquimales Funciones - Mitgeno para queratinocitos y fibroblastos - Estimula la migracin de queratinoci tos y la formacin de tejido de granulacin - Similar a EGF - Estimula la replicacin de hepatocitos y ciertas clulas epiteliales - Aumenta la proliferacin de clulas epi teliales y endoteliales y de hepatocitos - Incrementa la motilidad celular - Aum enta la permeabilidad vascular - Mitgeno para clulas endoteliales (ver ms adelante) - Quimiotctico y activador para polimorfonucleares, macrfagos, fibroblastos y slo quimiotctico para clulas musculares lisas - Mitgeno para fibroblastos, clulas endote liales y clulas musculares lisas - Estimula la produccin de metaloproteinasas, fib ronectina y cido hialurnico - Estimula la angiognesis y la contraccin de la herida Remodelado - Inhibe la agregacin plaquetaria - Regula la expresin de integrina Quimiotctico para fibroblastos - Mitgeno para fibroblastos y queratinocitos - Esti mula la migracin de queratinocitos, angiognesis, contraccin de herida y depsito de m atriz - Quimiotctico para PMN, macrfagos, linfocitos, fibroblastos y clulas muscula res lisas - Estimula la sntesis de TIMP, la migracin de queratinocitos, la angiogne sis y la fibroplasia - Inhibe la produccin de metaloproteinasas y la proliferacin de queratinocitos - Regula la expresin de integrina y otras citocinas Induce la p roduccin de TFG-b - Estimula la migracin de queratinocitos, proliferacin y diferenc iacin - Estimula la sntesis de proteoglucanos sulfatados, colgenos, migracin de quer atinocitos y proliferacin de fibroblastos - Efectos endcrinos similares a la STH. - Activa los macrfagos - Regula otras citocinas - Funciones mltiples - Muchas func iones como por ejemplo: - Quimiotctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4) - Estimul acin de la sntesis de metaloproteinasas (IL-1), angiognesis (IL-8), sntesis de TIMP (IL-6) - Regulacin de otras citocinas - Activan macrfagos - Inhiben la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de metaloproteinasas - Regulan citocina. VEGF Clulas mesenquimales PDGF Plaquetas, macrfagos, clulas endoteliales, queratinocitos, clulas del msculo liso Factor de crecimiento de fibroblastos FGF Factor de crecimiento transformador TGF Mcrfos, mastocitos, linfocitos T, clulas endoteliales, fibroblastos y diversos tejidos Plaquetas, linfocitos T, macrfagos, clulas endoteliales, queratinocitos, cl ulas musculares lisas, fibroblastos Facto de crecimiento queratinoctico Factor de crecimiento tipo insulina

KGF IGF-1 Fibroblastos Macrfagos, fibroblastos y otras clulas Factor de necrosis tumoral Interleucinas TNF Macrfagos, mastocitos, linfocitos T Macrfagos, mastocitos, queratinocitos, linfoci tos y diversos tejidos IL-1, etc. Interferones IFN-, etc. Linfocitos y fibroblastos Mecanismos de sealizacin celular: Autcrina: Las clulas responden a la molcula de seali zacin secretada por ellas mismas. Diversos factores de crecimiento y citocinas ac tan mediante este mecanismo. Desempea un papel importante en la regeneracin heptica, la proliferacin de linfocitos estimulados por antgenos, y el crecimiento de ciert os tumores. Parcrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez acta en clul as diana adyacentes, soliendo ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparacin del tejido conectivo Endcrina: Las hormonas son sintetizadas por clula s de rganos endcrinos y actan en dianas distantes al lugar de sntesis, siendo transp ortadas por la sangre. Ejemplos pertinentes son algunos factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistmicos de la inflamacin. 23

o Receptores: Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los factores de crecimiento como la EGF, TGF-, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina. Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los l igandos incluyen citocinas como la IL-2, IL-3, entre otras, interferones , y ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos; STH, y la pro lactina. Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina y noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroide a, corticotropina, rodopsina, y un enorme grupo de frmacos. Receptores intracelul ares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides. o Siste mas de transmisin de seales: AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzima adenilatociclasa. Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2 ): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La enzima PLC, genera IP3 y DAG , a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan la concen tracin de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de protenas efectoras. Seal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unin del m ismo a calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrar cascadas de fosforilacin que modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factor es de transcripcin. Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con activ idad tirosina quinasa intrnseca. Una vez asociado el receptor al ligando, se form an sitios de unin para protenas con dominios SH2, como Grb, la cual se asocia a pr otenas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejo interacta con pro tenas Ras, la cual se activa fijando GTP. As iniciar una cascada de fosforilacin de enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosf orila a MAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular. Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad ti rosina quinasa extrnseca. La unin del ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la cuales se fijan protenas STAT por sus dom inios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su dimerizacin y translocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin. o Factores de transcripcin: Los sistemas ant es sealados transfieren informacin al ncleo y modulan la transcripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin. Entre los que regulan la prolife racin celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimient o, como son c-MYC y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una porcin especfica de ADN y otro que re gula su transcripcin. Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase G1 avanzan a travs del ciclo y alcanzan un punto crtico e n la transicin G1/S, conocido como punto de restriccin. La progresin da travs del ci clo celular se encuentra estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimas asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activan y fosforila protenas que son indispensable s para las transiciones del mismo. Una de estas es la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de tran scripcin E2F, inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convie rte en activo y estimula la transcripcin de genes cuyos productos provocan la pro gresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se encuentran mecan ismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y en los cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan principalmente inhibiendo a la CDK, asegurando as que las clulas no completen su duplicacin. Mecanismos de regeneracin tisular La mayora de los procesos denominados regeneracin en rganos de mamferos son, de hech o, procesos de crecimiento compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia . Regeneracin Heptica: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado q ue el proceso se ha estudiado con detalle y tiene aspectos biolgicos y clnicos imp ortantes. Luego de la prdida de parte del hgado, entran en juego mecanismos que in ducen el crecimiento de los lbulos que no fueron resecados. Los hepatocitos, para entrar en mitosis, primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo TNF

e IL-6 responsables de la transicin G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF - estn implicados en la progresin del ciclo celular. Curiosamente no hay indicios q ue las clulas madres jueguen un papel importante en la regeneracin heptica. 24

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Reparacin por curacin, formacin de cicatrices y fibrosis La curacin es una respuesta fibroproliferativa que parchea ms que restaura un tejido . Es un fenmeno complejo pero ordenado que implica una serie de procesos: Induccin de un proceso inflamatorio en respuesta al dao inicial con eliminacin del tejido daado o muerto. Proliferacin y migracin de clulas parenquimatosas y de tejido conect ivo. Formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y tejido de granulacin. Sntesis de protenas de la MEC y depsito de colgeno. Remodelacin tisular. Contraccin de la he rida. Adquisicin de la resistencia de la herida La reparacin comienza precozmente en la inflamacin. A veces, tan pronto como 24 hs despus de la lesin, si no se ha pr oducido la resolucin , los fibroblastos y las clulas endoteliales vasculares comie nzan a proliferar para formar un tipo especializado de tejido que es caracterstic o de la curacin, denominado tejido de granulacin, con caractersticas histolgicas nica s: la formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y la proliferacin de fibrobla stos. Como los nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es edematoso. Angiogn esis: o A partir de clulas precursoras endoteliales: Las clulas tipo angioblastos o clulas precursoras endoteliales (CEP), almacenadas en la mdula sea del organismo adulto, pueden ser reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiognesis. Las CEP participan en la reemplazo de clulas endoteliales perdidas, en la reendoteliz acin de los implantes vasculares y en la neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridas cutneas y tumores. o A partir de vasos preexistentes: Vasodilatacin en res puesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducida po r el VEGF. Degradacin proteoltica de la MB de los vasos sanguneos progenitores por metaloproteinasas e interrupcin del contacto clula a clula entre las clulas endoteli ales de los vasos por activacin del plasmingeno. Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico. Proliferacin de las clulas endoteliales justo por detrs del frente ms avanzado de clulas migratorias. Maduracin de las clulas endoteliales, lo que incluye la inhibicin del crecimiento y la remodelacin en tubos capilares. Reclutamiento de clulas periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endote liales y formar el vaso maduro. o Factores de crecimiento y receptores implicado : En la angiognesis a partir de clulas endoteliales, el VEGF acta a travs de recepto res (VEGFR-2), estimula la movilizacin de CEP desde la mdula sea, y potencia la pro liferacin y diferenciacin de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red de capilares maduros. En la angiognes is a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la proliferacin como la movilidad de las clulas endoteliales, iniciando as el brote de nuevos capi lares. Los vasos sanguneos de nueva formacin son frgiles. La estabilizacin requiere el reclutamiento de pericitos, clulas musculares lisas y el depsito de protenas de la MEC. Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilizacin. Ang1 interacta con un receptor de clulas endoteliale s denominado Tie2 para reclutar clulas periendoteliales, media la maduracin del va so y ayuda a la quiescencia endotelial Ang2 interacta con el mismo receptor pero relaja las clulas endoteliales, hacindolas ms respondedoras a la estimacin por facto res de crecimientos. PDGF participa en el reclutamiento de clulas musculares lisa s TFG- estabiliza los vasos de nueva formacin potenciando la produccin de protenas d e la MEC. A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los dive ros pasos de la angiognesis, el VEGF representa el factor de crecimiento ms import ante en los tejidos adultos. 25

Qumica Produccin Agentes inductores Receptores Funciones Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Glucoprotena dimrica con mltiples isoformas. Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios, como los podocitos del glomrulo y miocitos cardac os. Hipoxia TGF-b PDFG TGF-a VEGFR-1 VEGFR-2 (slo clulas epiteliales) VEGFR-3 (slo clulas endoteliales linfticas) Favorece la angiognesis Incrementa la permeabilidad vascular Estimula la migracin de clulas endoteliales Estimula la proliferacin de clu las endoteliales El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linftica Re gulacin positiva de la expresin endotelial de activador de plasmingeno, inhibidor d el activador de plasmingeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial. o Protenas de MEC como reguladores de la angiognesis: Integrinas: como la v3 crtica p ara la formacin y el mantenimiento de vasos en formacin, interactuando directament e con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 y mediando la adh esin a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y las osteopontin a. Protenas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que d esestabilizan las interaccione clula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiogn esis. Proteinasas: Como los activadores de plasmingeno y las metaloproteinasas de matriz, que son importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasin endotelial. Adems liberan factores de crecimiento unidos a la matriz, como el VEG F y el FGF-2. Formacin de cicatrices: o Migracin y Proliferacin de fibroblastos: El exudado de protenas plasmticas producido por los vasos en formacin, como el fibring eno y la fibronectina plasmtica, aporta un estroma provisional para el crecimient o de los fibroblastos. La migracin y proliferacin de fibroblastos est desencadenada por diversos factores de crecimiento, como TGF-, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, los macrfagos y las plaquetas. El ms importante es el TGF-, producido por la mayora de las clulas de granulacin y que, ad ems de provocar la migracin y proliferacin de fibroblastos, aumenta la sntesis de co lgeno y fibronectina, y la disminucin de la degradacin del MEC por las metaloprotei nasas. o Depsito de MEC y formacin de cicatriz: Al continuar la reparacin, el nmero de fibroblastos y clulas endoteliales proliferantes disminuye. La sntesis de colgen o por los fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 das luego de la lesin, y contina d urante varias semanas dependiendo de varios factores. Esta sntesis est potenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibr oblastos y leucocitos de las heridas en curacin. o Remodelacin tisular: El equilib rio entre sntesis y degradacin de MEC produce una remodelacin de la trama del tejid o conectivo. La degradacin de colgeno y otras protenas de la MEC se consigue por un a familia de metaloproteinasas de matriz (MMP): Qumica: Enzimas con residuo 180 c inc-proteasa. Sntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviales y algunas clulas endoteliales. Estmulo: Ind ucido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrs fsico e inhibido por TGF- y cor ticoides. Inhibicin de colagenasas: Por los inhibidores tisulares especficos de me taloproteinasas (TIMP), producido por la mayora de las clulas mesenquimales. Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curac in de heridas Quimiotaxis de monocitos PDGF, FGF, TGF- Migracin de fibroblastos PDG F, EGF, FGF, TGF-, TNG, IL-1 Proliferacin de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNF Angi ognesis VEGH, Ang, FGF Sntesis de colgeno TGF-, PDGF Secrecin de colagenasas PDGF, FG F, EFG, TNF, inhibe TGF- Curcin de heridas cutneas 26 Curacin por primera intencin (herida con bordes opuestos):

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) o 1 da: Aparecen neutrfilos en los mrgenes de la infeccin, desplazndose hacia el cogul de fibrina. o 1-2 da: Grupos de clulas epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida, luego se funden en la lnea media bajo la superficie de la costra, pro duciendo una capa epitelial fina pero continua que cierra la herida. o 3 da: Los n eutrfilos son reemplazados por macrfagos. El tejido de granulacin invade progresiva mente el espacio de incisin. Comienzan a aparecer las fibras colgenas. o 5 da: El es pacio est relleno por tejido de granulacin, siendo la neovascularizacin mxima. Las f ibras de colgeno se vuelven ms abundantes y comienzan a formar puentes. La epiderm is recupera su espesor normal. o 2 semana: Acumulacin progresiva de colgeno y proli feracin de fibroblastos. Desaparecen el infiltrado leucocitario, el edema y la va scularizacin. o Final del mes: La cicatriz est formada por un tejido conectivo cel ular carente de infiltrado inflamatorio, cubierto ahora por epidermis intacta. L a fuerza de tensin de la herida aumenta posteriormente. Curacin por segunda intenc in (herida con bordes separados): Cuando existe una prdida de tejido y clulas ms ext ensa, el proceso reparador es ms complicado: o Reaccin inflamatoria ms extensa: Por amplios daos tisulares y mayor cantidad de residuos. o Mayor cantidad de tejido de granulacin o Contraccin de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bo rdes drmicos para aumentar su resistencia. Resistencia de la herida: o 1 semana: 1 0% de resistencia. o 1-4 semana: Aumenta rpidamente. o 3 mes: Alcanza 70-80% de resi stencia que puede perdurar toda la vida. Factores locales y sistmicos que influye n en la curacin de heridas: Factores que retrasan la curacin de la herida Factores locales Riego sanguneo Dene rvacin Infeccin local Cuerpo extrao Hematoma Factores sistmicos Edad Anemia Hormonas Diabetes Neoplasia Frmacos (corticoides, medicaciones citotxicas, terapia antibiti ca intensiva) Trastornos genticos (osteognesis imperfecta, sndrome de Ehler-Danlos, sndrome de Marfan) Estrs mecnico Tejido necrtico Proteccin ropas Tcnicas quirrgicas Tipo de tejido Malnut ricin Obesidad Infeccin sistmica Temperatura Trauma, hipovolemia e hipoxia Uremia D eficiencia Vitamnica (vitamina C) Deficiencia de metales traza (cinc, cobre) Complicaciones en la curacin de la herida cutnea: o Formacin deficiente de tejido d e granulacin o cicatriz: Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tr as ciruga abdominal. Ulceracin: Por vascularizacin inadecuada o por ausencia de sen sibilidad. o Formacin excesiva de componentes de reparacin: Cicatriz hipertrfica o queloide: Acumulacin excesiva de colgeno. Granulacin exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulacin. Desmoides o fibromatosis agresi vas: Proliferacin benigna o tumor maligno provocado pro una proliferacin exuberant e de fibroblastos. o Formacin de contracturas: Se da por una exageracin en la cont raccin en la herida, principalmente en las bastas. Se desarrollan sobre todo en l as palmas, plantas y la zona anterior del trax. Se observan con frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones. 27

Fibrosis o Ejemplos: Cirrosis Pancreatitis crnica Fibrosis pulmonar 28

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CAPTULO 4: TRASTORNOS HEMODINMICOS, ENFERMEDAD T R O M BO EM LI C A Y S H O C K Edema: Es el aumento de lquido en los espacios tisulares intersticiales. Dependiendo de la localizacin, se designan de forma variada como hidrotrax, hidropericardio, hidr operitoneo (ascitis), anarsarca en casos de edema generalizado grave. Causas Aum ento de la presin hidrosttica: o Retorno venoso alterado (congestin): Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y, por lo tanto, una hipoperfisin renal. Mediante mecanismos hormonales y locales renales, se dese ncadenan una serie de procesos que provocarn mayor retencin renal de Na+ y H2O, au mentando el volumen plasmtico y por ende la presin hidrosttica capilar. Esto provoc ar trasudacin con el consiguiente edema. Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatologa que la anterior, slo que la causa es diferente. Obstruccin o Compres in venosa: Esto provoca una disminucin del retorno venoso, con el consiguiente inc remento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Puede darse por: Trombosis o compresin venosa Presin externa Inactividad de las extremidades inferi ores o Dilatacin arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede darse por: Calor Desregulacin neurohumoral Disminucin de la presin colo idosmtica del plasma: o Sndrome nefrtico: Se pierde albmina por va renal. o Cirrosis heptica: Hay una disminucin de sntesis de albmina a nivel heptico y prdida de plasma ( ascitis), que genera una disminucin del volumen plasmtico. o Malnutricin: Dieta hip oproteica. o Gastroenteropatas: Diversas patologas que no permitan degradar protena s y/o absorber aminocidos. Obstruccin Linftica: No hay un correcto drenaje linftico, produciendo una acumulacin de lquido en el intersticio. o Inflamatoria: Por difer entes infecciones (filariasis) o Neoplsica: Por cncer que produzca estenosis de la s vas linfticas o Posquirrgica: Luego de la recesin de ndulos y vas linfticas, princip lmente para evitar metstasis de neoplasias. o Postirradiacin: En tratamiento de ne oplasias. Retencin de Na+: o Ingestin excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar con un aumento en la excrecin de Na+. o Hipop erfusin renal: Insuficiencia cardiaca Obstruccin de la arteria renal Otras o Aumen to de la reabsorcin tubular de Na+: Hipoperfusin renal Aumento de la secrecin de al dosterona (por accin directa) Aumento de la secrecin de angiotensina II (por vasoc onstriccin) Otras o Aumento de la secrecin de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos motivos: Hipoperfusin renal Neoplasias en glndulas que produzcan sobreproduccin de estas hormonas. Otras Inflamacin: o Inflamacin aguda o Inflamacin Crnica o Angiognesis 29

Morfologa: Edema subcutneo: Se distingue ms fcil macroscpicamente que microscpicament . La presin de los dedos sobre el tejido subcutneo sustancialmente edematoso despl aza el lquido intersticial y deja una depresin con la forma del dedo, el denominad o edema con fvea. Se puede dar de 2 formas: o Localizado: Se denomina dependiente p or ser influido por la gravedad. Es una caracterstica prominente de la insuficien cia cardiaca congestiva, particularmente del ventrculo derecho. o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse inici almente, en tejidos con matriz laxa, como los prpados (edema periorbitario). Es tp ico de disfuncin renal. Edema de pulmn: Es visto frecuentemente, ms comnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular izquierda, pero tambin ocurre en insufi ciencia renal, sndrome de distrs respiratorio agudo, infecciones pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad. Edema cerebral: o Localizado: Debido a un absce so, neoplasia, etc. o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstruccin del flujo de salida venoso. o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensin de la lesin. Significado Clni co: Dependiendo de su localizacin, pueden ser de molestos (ya que impiden curacin de infecciones y cicatrizacin de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cereb ro). Hiperemia y Congestin: Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos po r una dilatacin arteriolar. Congestin: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En la congestin crnica, la estasis de la sangre po co oxigenada produce hipoxia crnica, lo que puede conducir a una degeneracin del p arnquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscpica. La rotura capular tambin puede causar pequeos focos de hemorragia; la destruccin y fagocitosis de los resto s de hemates, puede, finalmente producir pequeos grupos de macrfagos cargados de he mosiderina. 30

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Morfologa: Son hemorrgicas y hmedas las muestras de tejidos hipermicos y congestivos . Congestin pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con sangre, puede haber edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveo lar focal. Congestin pulmonar crnica: Los septos estn engrosados y fibrticos, y los espacios alveolares pueden contener numerosos macrfagos cargados de hemosiderina (clulas de insuficiencia cardiaca). Congestin heptica aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendidos con sangre, y puede haber incluso degenerac in hepatocitaria central; los hepatocitos periportales, mejor oxigenados, experim entan hipoxia menos intensa y pueden desarrollar nicamente cambio graso. Congestin pasiva crnica del hgado: Las regiones centrales de los lbulos estn macroscpicamente de color rojo-marrn y levemente deprimidas, hgado en nuez moscada. Microscpicamente hay evidencia de necrosis centrolobulillar con prdida de la marginalizacin de los hepatocitos y hemorragia, incluyendo macrfagos cargados de hemosiderina. Hemorragia Es una extravasacin de sangre debida a la rotura de vasos. Causas: o Traumatismo o Aterosclerosis o Erosin inflamatoria o Erosin neoplsica o Congestin crnica o Diapdes is hemorrgica: Patrones: o Hemorragia externa o Hematoma: Acumulacin de sangre den tro de un tejido Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membran as mucosas o superficies serosas. Se deben usualmente a presin intravascular aume ntada, trombocitopenia, funcin plaquetaria defectuosa o deficiencia de los factor es de coagulacin. Prpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas anteriores, traumatismos, vasculitis o aumento de la fragil idad vascular. Equimosis: Hematomas subcutneos mayores (1 a 2 cm). En estas situa ciones los eritrocistos son degradados y fagocitados por los macrfagos; posterior mente, la hemoglobina se convierte en bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color caractersticos de un hematoma. o Hemotrax, hemoper icardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulacin de sangre dentro de cavidades co rporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberacin sistmica de bi lirrubina. Significado Clnico: Depende del volumen, ritmo y localizacin del sangra do. Hemostasia Normal Anexo 1 Trombosis Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formacin del trombo, la de nominada Triada de Virchow. o Lesin Endotelial: Es la influencia dominante por s m isma. La prdida del endotelio conducir a la exposicin del MEC, sin embargo cualquie r perturbacin en el equilibrio dinmico de los efectos pro y antitrombticos del endo telio pueden influir en los eventos locales de formacin del cogulo. Ejemplos: Lesin endocrdica, placas ulceradas de arterias aterosclerticas, o lugares de lesin vascu lar traumtica o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinmicas de hipertensin, flu jo turbulentos sobre vlvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolem ia, radiacin, tabaquismo, mayor sntesis de factores procoagulantes y menor sntesis de efectores anticoagulantes. o Alteraciones en el flujo sanguneo normal: Son pro ducidas por estasis y las turbulencias que: Alteran el flujo laminar y acercan l as plaquetas al contacto con el endotelio. Evitan la dilucin de los factores de c oagulacin activados por la sangre fresca circulante. Retrasasan el aflujo de inhi bidores de factores de coagulacin. Favorecen la activacin celular endotelial. Ejem plos: Placas aterosclerticas, estenosis de vlvula mitral, aneurismas, infarto de m iocardio (defecto en la sstole), fibrilacin auricular, etc. 31

o Hipercoagulabilidad Estados de hipercoagulabilidad Primario (gentico) Frecuente Mutacin en el gen del factor V (factor V de Leiden) Mutacin en el gen de la protrombina Mutacin en el ge n de metiltetrahidrofolato Infrecuente Deficiencia de antitrombina III Deficienc ia de protena C Deficiencia de protena S Muy infrecuente Defectos de la fibrinolis is Secundario (adquirido) Riesgo elevado de trombosis Reposo en cama o inmoviliz acin prolongados Infarto de miocardio Fibrilacin auricular Dao tisular (ciruga, frac tura, quemadura) Cncer Vlvulas cardacas protsicas Coagulacin intravascular diseminada Trombocitopenia inducida por heparina Sndrome de anticuerpo fosfolippido (sndrome de anticoagulante lpico) Riesgo bajo para trombosis Miocardiopata Sndrome nefrtico E stados hiperestrognicos (embarazo) Uso de anticonceptivos orales Anemia de clulas falciformes Tabaquismo Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes d e edad inferior a 50 aos que presentan trombosis en ausencia de una predisposicin adquirida. Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administracin de h eparina induce la formacin de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la protena de membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo pue de unirse a complejos similares presentes sobre las superficies plaquetaria y en doteliales, resultando en la activacin plaquetaria, la lesin endotelial y el estad o protrombtico. Sndrome de anticuerpo fosfolipdico: Las manifestaciones clnicas se a socian con ttulos elevados de anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolp idos aninicos (cardiolipina) o a eptopos de protenas plasmticas que quedan accesible s al unirse a estos fofolpidos (protrombinas) Estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente mediante la activacin plaquetaria, la inhib icin de la sntesis de PGI2 o la interferencia con la sntesis de protena G. Las manif estaciones clnicas son variadas. Morfologa: Trombos arteriales Lugar de lesin endotelial En direccin retrgrada En lugares de gr an flujo, poseen laminaciones (lneas de Zahn), producidas por capas plidas alterna ntes de plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con ms hemates Cuando sal en de la aorta o el corazn se adhieren a la pared de la estructura adyacente deno minndose trombos murales. Son de color gris blanco y friables Frecuentemente Arte rias coronarias, cerebrales y femorales Trombos venosos Lugares de estasis En di reccin al flujo En lugares de poco flujo, los trombos se parecen a sangre coagula da estticamente, sin embargo poseen laminaciones irregulares, mal definidas Tiend en a contener ms eritrocitos entremezclados denominndose trombos rojos o de estasi s Casi invariablemente Venas de las extremidades inferiores (90%), extremidades superiores, plexo prosttico o venas ovricas y periuterinas. Embolismo hacia los pu lmones Causa Crecimiento Laminaciones Particularidades Oclusin Lugares de formacin frecuente Riesgos La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada y el posible embolismo hacia cerebro, rin y bazo (por sus grandes volmenes de flujo) 32

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Evolucin: o Propagacin: Puede acumular ms plaquetas y fibrina, conduciendo finalmen te a la oclusin del vaso. o Embolizacin: El trombo puede desalojarse y viajar a ot ros lugares de la vasculatura. o Disolucin: El trombo puede eliminarse por la act ividad fibrinoltica. o Organizacin y recanalizacin: El trombo puede inducir inflama cin por fibrosis (organizacin) y puede finalmente, recanalizarse, es decir, restab lecerse el flujo vascular o puede incorporarse a la pared vascular engrosada. Co agulacin Intravascular Diseminada (CID): Causada por mltiples complicaciones. Son trombos slo visibles microscpicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difus a, en cerebro, pulmones, corazn y riones. Hay un consumo rpido de plaquetas y proten as de coagulacin, al mismo tiempo que se activan mecanismos fibrinolticos, dando c omo resultado un trastorno trombtico inicial que puede evolucionar a un trastorno de sangrado importante. (ver captulo 13).

Embolismo mbolo: Masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto de origen. Tromboembolismo pulmonar: Es la ob struccin de vasos pulmonares por mbolos trombticos. o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por encima del nivel de la rodilla. o Trayecto: Viajan por las venas ilacas, vena cava inferior, aurcula dere cha, ventrculo derecho, arterias pulmonares y pueden generar obstrucciones difere ntes dependiendo del tamao del mbolo. o Destino y consecuencias: La mayora de los mb olos (60-80%) son clnicamente silentes porque son pequeos, sufriendo organizacin e incorporacin a vasos. Cuando el 60% o ms de la circulacin pulmonar queda obstruida ocurre muerte sbita, insuficiencia cardiaca derecha o colapso cardiovascular. La obstruccin emblica de las arterias de tamao medio y arteriolas puede producir hermo rragia pero no suele causar infarto debido a la circulacin dual. Tromboembolismo sistmico: mbolos que viajan dentro de la circulacin arterial. o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo, 1/3 aurcula izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneuris mas articos, trombos sobre las placas aterosclerticas ulceradas o fragmentacin de u na verruga valvular. o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo. o Destino: Los principales lugares de embolizacin arteri olar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro (25%), afectndose en meno r grado, los intestinos, riones, bazo y extremidades superiores. o Consecuencias: Dependen de la extensin del aporte vascular colateral en le tejido afectado, la vulnerabilidad del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido. Embolism o graso: Glbulos microscpicos de grasa que se encuentran en la circulacin o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la mdula sea grasa al torrente sanguneo o Destino: Muy amplio, principalmente pulmn y cerebro. o Consecuencias: Obstrucc in mecnica: cerebro y pulmones Lesin bioqumica: liberacin de cidos grasos libres, lesi txica endotelial, reclutamiento de granulositos con liberacin de radicales libres , proteasas, etc. o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitope nia, exantema petequial difuso en las reas no dependientes. Embolismo areo: Burbuj as de gas dentro de la circulacin o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presin y el nitrgeno pierde solubilidad en lquidos, formando burbujas (Enfermedad descom presiva) o Destino: Muy amplio, como pulmones, msculo esqueltico y articulaciones (the bends), cerebro y corazn. o Consecuencias: Isquemia generalizada. Embolismo de lquido amnitico: lquido amnitico, junto con otros componentes fetales, en la circ ulacin materna. o Origen: Feto (lquido amnitico, lanugo, clulas escamosas de piel fe tal, grasa del unto sebceo, y mucina del tracto respiratorio o gastrointestinal f etal) o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las ve nas uterinas. o Destino: Pulmones o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos). o Signos: Disnea grave sbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y coma. 33

Infarto rea de necrosis isqumica causada por la oclusin del riego arterial o del drenaje ve noso en un tejido concreto. Causas: o Acontecimientos trombticos y emblicos, (99%) y casi todas son consecuencia de oclusin arterial. o Vasoespasmo local o Expansin de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma o Compresin e xtrnseca de un vaso o Retorcimiento de los vasos o Rotura traumtica del riego Morf ologa: o La mayora tiende a tener forma de cua con el vaso ocluido en el pex y la pe riferia del rgano formando la base. o Los mrgenes perifricos pueden ser irregulares , reflejando el patrn de riego vascular de los vasos adyacentes. Al principio tod os los infartos estn mal definidos y son ligeramente hemorrgicos, con el tiempo ti enden a definirse los bordes mediante un rea estrecha de hiperemia perifrica por i nflamacin. o La caracterstica histolgica del infarto es la necrosis por coagulacin, excepto en cerebro que se da necrosis por licuefaccin. o Si poco despus del infart o el paciente muere, no se observarn cambios histolgicos importantes. o En minutos u horas, existe una leve inflamacin inducida por el material necrtico. La mayora d e los infartos sern reemplazados por tejido cicatrizal. o Infartos Rojos (hemorrgi cos): Ocurren en: Oclusiones venosas Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada Tejidos con circulaciones duales, que permite el f lujo de los vasos no obstruidos hacia zonas necrticas En tejidos que ya estaban p reviamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento Cuando se restable ce el flujo en una zona con oclusin arterial previa y necrosis. o Infartos Blanco s (anmicos): Ocurren en: Oclusiones arteriales de rganos slidos y con circulacin art erial terminal. o Infartos Spticos (blandos): Ocurren por. Fragmentacin de una ver ruga bacteriana de una vlvula cardiaca o cuando los microbios siembran un rea de t ejido necrtica. Factores que influyen en el desarrollo de un infarto: o Naturalez a del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguneo alternativo es un f actor de importancia en la determinacin de si la oclusin de un vaso causar dao. o Ri tmo de desarrollo de la oclusin: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarr ollar vas de perfusin alternativas. o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibili dad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto, y esto depende de la re sistencia de las clulas afectadas. o Contenido de oxgeno de la sangre: La presin pa rcial de O2 tambin determina el resultado de la oclusin vascular. (Ej: paciente anm ico o ciantico) Shock Tambin denominado colapso cardiovascular, es la va final comn de una serie de acont ecimientos clnicos potencialmente mortales. Independientemente de la patologa el s hock produce un hipoperfusin sistmica causada por la reduccin del gasto cardaco (VMC ) o del volumen sanguneo circulante efectivo, con resultados de hipotensin, seguid a de una perfusin tisular alterada e hipoxia celular. 34

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Tipos de shock Ejemplos Clnicos Infarto de Miocardio Rotura Ventricular Arritmia Taponamiento ca rdiaco Embolismo pulmonar Hemorragia Prdida de lquido (vmitos, diarrea, quemaduras, traumatismo Infecciones microbianas imponentes Shock endotxico por bacilos gramn egativos Sepsis por bacilos grampositivos Sepsis fngica Superantgenos Accidente an estsico Lesin de la mdula espinal Respuesta generalizada de hipersensibilidad media da por IgE Principales mecanismos Insuficiencia de la bomba miocrdica debida a dao miocrdico intrnseco, presin extrnseca u obstruccin al flujo de salida Tipo de Shock Cardiognico Hipovolmico Volumen de sangre o plasma inadecuado Vasodilatacin perifrica y remansado de la sa ngre, activacin-lesin endotelial; dao inducido por leucocitos, CID, activacin de las cascadas de citocinas Prdida del tono vascular y de la localizacin perifrica de la sangre Vasodilatacin sistmica y aumento de permeabilidad vascular Sptico Neurgeno Anafilctico *Patogenia del shock sptico Como el 70% de las causas de este tipo de shock se de be a los LPS de los bacilos gramnegativos, y el mecanismo de accin de otras molcul as anlogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares, se trat ar la patogenia con los LPS. o Proceso agonista-receptor: Los LPS circulantes lib res se enganchan a una protena circulante, denominada protena fijadora de LPS, for mando un complejo que se une a un receptor, denominado protena receptora 4 de tip o Toll de mamfero (TLR-4). (Ver captulo 6) La activacin de la TLR-4 sobre las clulas endoteliales puede conducir directamente a la disminucin de los mecanismos natur ales de anticoagulacin, incluyendo la sntesis disminuida del inhibidor de la va del factor tisular y de la trombomodulina. La activacin de la TLR-4 en monocitos y m acrfagos causa una activacin celular mononuclear profunda con la subsiguiente prod uccin de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF. o Sucesos segn intens idades de infecciones: Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrfagos, con el objeto de aumentar su capacidad para eliminar las bacterias inv asoras. El LPS tambin puede activar directamente al complemento. Los fagocitos es timulados producirn citocinas, principalmente TNF, IL-1 e IL-6 y quimiocinas. Inf ecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistmicos inducidos por las citocin as (captulo 2), se hacen significativos. Estos incluyen, mayor sntesis de PGI y NO , fiebre, etc. En esta etapa comienza a activar a las clulas endoteliales para ma yor sntesis de sustancias procoagulantes. Infecciones graves: Sobreviene el sndrom e del shock sptico. Las mismas citocinas y mediadores, ahora a niveles elevados p roducen: Hipotensin por vasodilatacin sistmica. Disminucin de la contractibilidad mi ocrdica Lesin y activacin endoteliales diseminadas, que causan adhesin leucocitaria sistmica y lesin de los capilares alveolares pulmonares (sndrome de distrs agudo) Ac tivacin del sistema de coagulacin, culminando en una CID. Etapas del Shock o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mante ner el VMC y la PA. Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activ acin del eje renina-angiotensina, ADH y la estimulacin simptica generalizada. El ef ecto neto es taquicardia, vasonconstriccin perifrica y conservacin renal de lquido. o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa, durante la cual hay una hipotensin tisular diseminada. A causa de la hipo xia, aumenta el metabolismo anaerobio, provocando acidosis metablica, la cual abo rta la respuesta vasomotora y produce la dilatacin arteriolar. Con la hipoxia tis ular diseminada, los rganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clnicam ente, el paciente puede desarrollar confusin y el gasto urinario disminuye. o Fas e irreversible: El dao celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas li sosomales, que agravan adicionalmente, el estado de shock. La funcin contrctil mio

crdica disminuye, en parte, por la sntesis de xido ntrico. Si el intestino isqumico p ermite la entrada de bacterias a la circulacin, puede superponerse shock endotxico . Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. Y el espiral culmina, casi inevitablemente, en la muerte. 35

Morfologa: Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencial mente, los de una lesin hipxica. Los cambios son particularmente evidentes en: o C erebro: Puede desarrollar la denominada encefalopata isqumica (captulo 28) o Corazn: Puede sufrir una necrosis de coagulacin focal o diseminada o mostrar una hemorra gia subendocrdica y/o necrosis en bandas de contraccin (captulo 12) o Riones: Lesin i squmica tubular extensa o necrosis tubular aguda (captulo 20) o Pulmones: Slo afect ados por el shock sptico, denominado pulmn de shock. o Glndulas suprarrenales: Depl ecin de los lpidos de las clulas corticales. o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatas hemorrgicas. o Hgado: Cambio graso y ne crosis hemorrgica central. Clnica: En el shock hipovolmico y cardiognico, el pacient e presenta hipotensin, pulso dbil, taquicardia y una piel ciantica, fra y pegajosa. Sin embargo, en el shock sptico, la piel puede estar inicialmente caliente y enro jecida debido a la vasodilatacin perifrica. 36

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) CAPTULO 5: ENFERMEDADES GENTICAS La frecuencia durante la vida de enfermedades genticas se estima de 670 por 1000. Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causa s de las enfermedades genticas. Se pueden clasificar en 3 categoras: Mutaciones de l genoma: Suponen la prdida o ganancia de cromosomas enteros Mutaciones de un cro mosoma: Derivan del reordenamiento del material gentico y dan lugar a cambios est rucutrales visibles en el cromosoma. La mayora son incompatibles con la vida. Mut aciones genticas: Forma parte de la gran mayora de las enfermedades hereditarias. Mutaciones puntuales en las secuencias de codificacin: Sustitucin de una nica base por otra en un exn. o Silenciosa: Cambia la 3 base nitrogenada del triplete, codif icando el mismo aminocido, para la misma protena. o Conservadora: Cambia la 1 o 2 ba se nitrogenada del triplete, codificando otro aminocido, para otra protena pero co n la misma funcin. o No conservadora: Missense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, c odificando otro aminocido muy diferente, para otra protena y con diferente funcin. Nosense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, as camb iando la longitud de la protena traducida. Mutaciones en las secuencias de no cod ificacin: Sustitucin de una base por otra en un intrn, ya sea en un sitio de inicio o regulacin de transcripcin, dando lugar a una reduccin marcada o a una falta tota l de transcripcin. Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se q uitan o se agregan al gen, causando un corrimiento en la lectura de los triplete s y dando lugar a la traduccin de otra protena, salvo que sea un cambio de bases ml tiplo de 3, en la cual se traducir una protena parecida con 1 o varios Aa de ms o d e menos. Mutaciones por repeticin de trinucletidos: Pertenecen a una categora espec ial ya que se caracterizan por la amplificacin de una secuencia de tres nucletidos . Enfermedades Mendelianas o Monognicas Patrones de transmisin: Enfermedades autonmicas dominantes: o Caractersticas Siempr e existe un padre afectado (salvo mutacin de espermatozoide u vulo) Afecta por igu al hombres y mujeres Penetrancia: 50% Incidencia: 50% Recurrencia: 50% Presenta expresividad variable La edad de inicio de los signos y sntomas suele estar retra sada No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomtico) o M ecanismos bioqumicos Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas enzimti cas, el alelo defectuoso se comporta como recesivo por compensacin del alelo sano , es decir que el heterocigoto suele ser sano. Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas relacionadas con la regulacin de las vas metablicas (receptore s), la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no llega a compensar la fal la del alelo mutante. Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas estr ucturales, la enfermedad se manifiesta ya que el alelo mutante altera la funcin d el alelo normal, por negatividad dominante (una subunidad cambiada, basta para a lterar la estructura de la protena entera). 37

o Enfermedades ms frecuentes: Enfermedades autosmicas dominantes Enfermedad Enfermedad de Huntington Neurofribr omatosis Distrofia miotnica Esclerosis tuberosa Urinario Enfermedad renal poliqust ica Gastrointestinal Poliposis colnica familiar Hematopoytico Esferocitosis heredi taria Enfermedad de vos Willebrand Esqueltico Sndrome de Marfan Sndrome de Ehlers-D anlos (algunas variantes) Osteognesis imperfecta Acondroplasia Metablico Hipercole sterolemia familiar Porfiria intermitente aguda Sistema Nervioso Enfermedades autonmicas recesivas: o Caractersticas: No suele haber un padre afect ado, ya que comnmente son portadores Afecta por igual a hombres y mujeres Penetra ncia: Frecuentemente completa Incidencia: 25% Recurrencia: 25% No presenta expre sividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generaci onales o Enfermedades ms frecuentes: Enfermedades autosmicas recesivas Enfermedad Fibrosis qustica Fenilcetonuria Galac tosemia Homocistinuria Enfermedades por almacenamiento lisosomales Deficiencia d e a1-antitripsina Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Enfermedades por almacenam iento de glucgeno Hematopoytico Anemia de clulas falciformes Talasemias Endcrino Hip erplasia suprarrenal congnita Esqueltico Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variante s) Alcaptonuria Nervioso Atrofias musculares neurognicas Ataxia de Friedreich Atr ofia muscular espinal Sistema Metablico Enfermedades ligadas al sexo, o al cromosoma X*: o Caractersticas: Generalmente n o hay un padre afectado Afecta ms a hombres que a mujeres Penetrancia: Frecuentem ente completa Incidencia: Depende del caso No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales *La mayora son recesivas, aunque no completamente, ya que en alguna de las mujere s heterocigotas o portadoras, puede inactivarse el cromosoma X sano en la mayora de las clulas, dando lugar a la expresin de la enfermedad. 38

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) o Casos: En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia : Hombre: 50% Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras) En el caso de madre sa na y padre enfermo la incidencia: Hombre: 0% Mujer: casi 0%* (50% de mujeres por tadoras) En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia: Hombre: 50 % Mujer: poco ms del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas) En el caso de madre enf erma y padre sano la incidencia Hombre: 100% Mujer: baja (100% de mujeres portad oras) o Enfermedades ms frecuentes: Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X Sistema Enfermedad Musculoesqueltic o Distrofia muscular de Duchenne Sangre Hemofilia Ay B Enfermedad granulomatosa crnica Deficiencia de glucosa-6P DH Inmunitario Agammaglobulinemia Sndrome de Wosk ott-Aldrich Metablico Diabetes inspida Sndrome de Lesch-Nyhan Nervioso Sndrome del c romosoma X frgil Bases bioqumicas y moleculares de las enfermedades monognicas: Defectos enzimticos: Las mutaciones pueden darse debido a la sntesis de una enzima defectuosa o una a ctividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las consecue ncias bioqumicas pueden dar lugar a: o Acumulacin de sustrato: Dependiendo del lug ar de bloqueo, puede acompaarse de acumulacin del precursor, los productos de vas i ntermediarias o productos de vas alternativas, los cuales, si dicha acumulacin es txica puede producir lesin. o Bloqueo metablico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento normal. o Fracaso en la in activacin de un sustrato que lesiona los tejidos Defectos en los receptores y sis temas de transporte Alteraciones en la estructura funcin o cantidad de protenas no enzimticas Reacciones adversas a frmacos determinadas genticamente Enfermedades con herencia multifactorial Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o ms genes mu tantes que tienen efectos aditivos o Caractersticas: El riesgo de expresin de una enfermedad multifactorial est condicionado por el nmero de genes mutantes heredado s. Por lo tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de los pacientes que tienen expresiones graves de la enfermedad. La tasa de recurrencia de la enfermedad, la cual es del 2 al 7%, es la misma para todos los parientes de primer grado (padr es, hermanos e hijos). Por lo tanto, si nos padres han tenido un hijo afectado, el riesgo de que el prximo hijo tambin lo sea est entre el 2 y el 7%. La probabilid ad de que 2 gemelos idnticos estn afectados es del 20 al 40%. El riesgo de recurre ncia de la anomala depende de embarazos posteriores, depende de la evolucin de emb arazos previos. Luego de 1 nio afectado, el riesgo del 2 es del 7% y despus de 2 nio s afectados, el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3 hijo. A dif erencia de las enfermedades mendelianas, muchas de las cuales son infrecuentes, el grupo multifactorial incluye algunas de las enfermedades ms comunes de las que padecen los seres humanos. 39

o Enfermedades ms frecuentes: Enfermedades Multifactoriales Enfermedad Captulo Labio leporino y/o fisura palati na 10 Cardiopata congnita 12 Cardiopata coronaria 12 Hipertensin 11 Gota 27 Diabetes mellitus 24 Estenosis pilrica 17 Enfermedades citogenticas o Cromosomopatas Alteraciones Numricas*: Son aquellas alteraciones en el nmero de cromosomas Euploi da: nmero normal (2n) equivalen a 46 cromosomas, 44 somticos y 2 sexuales. Poliploi da: Mltiplos distintos de 2 de nmeros haploides (no compatibles con la vida). o Tri ploida: (3n) equivalen a 69 cromosomas. o Tetraploida: (4n) equivalen a 92 cromoso mas. Aneuploida: Presencia de 1 cromosomas de ms o de menos en 1 par (origina sndro mes). o Trisomas: 47 cromosomas. o Mososomas: 45 cromosomas. Mosaicismos: 2 o ms po blaciones de clulas en un mismo individuo dada por errores mitticos. *Las alteraciones numricas suelen darse por mecanismos bsicos que implican la NO d isyuncin de cromosomas homlogos y/o cromtides durante una divisin. Durante la mitosi s genera mosaicismos y durante la meiosis aneuploidas. Alteraciones Morfolgicas: Deleciones: Prdida de una porcin de un cromosoma. o Inter sticiales: Prdida de una porcin del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo , seguida de la fusin de los extremos fracturados. o Terminales: Prdida de un telme ro por 1 corte. o Cntricas: Afectan al centrmero. o Acntricas: No afectan al centrme ro. Cromosoma en anillo: Es una forma especial de delecin en la cual se produce l a rotura de ambos extremos de un cromosoma con fusin de los extremos daados. Inver sin: Doble rotura dentro de un nico cromosoma con reincorporacin invertida de los s egmentos. o Paracntrica: Afecta slo al brazo o Pericntrica: Afecta a los 2 brazos I socromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo qu e queda est duplicado, lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos slo, o por 2 brazos largos. Translocacin: Cuando un segmento del cromosoma es tra nsferido a otro. o Translocacin recproca equilibrada: Existen roturas nicas en uno de los cromosomas con intercambio de material. o Translocacin Robertsoniana: Se d a en cromosomas acrocntricos, en las cuales las roturas se producen cerca de los centrmeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, formado po r los 2 brazos largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que ev entualmente se pierde. La prdida no es tan importante ya que estos brazos poseen informacin gentica redundante (RNA ribosomal) o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN o Duplicatoria: Dada por la duplicacin de un fragmento, l a cual su copia se transfiere a otra porcin de ADN. Enfermedades ms frecuentes que afectan a los autosomas: Trisoma 21: Sndrome de Down o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 aos. 1 de cada 25 si la mad re es mayor de 45 aos. o Cariotipos: 47,XX, +21 Tipo trisoma 21 (95%): Tipo transl ocacin (4%): 46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47,XX, +21 o Manifestaciones Clnicas: Externas: Aplanamiento facial. Hendiduras palpebrales o blicuas. Pliegues epicndricos. Hipotona Surco simiesco Abundante piel en el cuello 40

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Espacio entre el primer y segundo dedo del pie Neurolgicas: Retraso mental: El 80 % posee un CI entre 20 y 50 A partir de los 40 aos desarrollan cambios neuropatolg icos caractersticos de la enfermedad de Alzheimer Cardiolgicas: El 40% de los paci entes tienen cardiopatas congnitas. Defectos de los cojinetes endocrdicos Defectos del tabique interauricular Malformaciones de las vlvulas auriculoventriculares De fectos del tabique interventricular Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a: Infecciones graves, especialmente de los pulmo nes Autoinmunidad tiroidea Otras: Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces ms que los nios normales de desarrollar leucemia agudo Estenosis intestinal Hernia umbilica l Trisoma 18: Sndrome de Edwards o Incidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayo ra muere en semanas o meses) o Cariotipos Tipo trisoma 18: 47,XX, +18 Tipo mosaico : 46,XX/47,XX, +18 o Manifestaciones Clnicas: Externas: Occipucio prominente Micr ognatia Implantacin baja de las orejas Cuello corto Superposicin de los dedos de l a mano Abduccin de la cadera limitada Pie en mecedora Neurolgicas: Retraso mental Otras Defectos cardacos congnitos Malformaciones renales Trisoma 13: Sndrome de Pata u o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos o Cariotipos: Tipo trisoma 13: 47,XX, +13 Tipo translocacin: 46,XX, +13,der(13;14)(q10;q10) Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +13 o Manifestaciones Clnicas: Externas: Microcefalia Microftalmia Polidactilia L abio leporino y fisura palatina Pie en mecedora Otras Defectos cardacos Hernia um bilical Defectos renales Sndrome de delecin del cromosoma 22q11.2: Comprende un pe queo espectro de enfermedades que derivan de una delecin pequea de la banda 11.2 de l brazo largo del cromosoma 22. o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos o Manif estaciones Clnicas: Sndrome de DiGeorgeg Hipoplasia tmica (inmunodeficiencia de clul as T) Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia) 41

Malformaciones faciales leves Sndrome velocardiofacial Dismorfia facial (nariz pr ominente, retrognatia) Fisura palatina Anomalas cariovasculares Problemas de apre ndizaje Enfermedades ms frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales o Datos a tomar en cuenta: Con respecto al cromosoma X Slo 1 cromosoma X es activo gentica mente. El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta una heteropicnosis y se vuelve inactivo. La inactivacin del cromosoma X materno o pat erno se produce de forma aleatoria entre todas las clulas del blastocisto aproxim adamente hacia el da 16 de vida embrionaria. La inactivacin del mismo cromosoma X persiste en todas las clulas derivadas de cada clula precursora. Las mujeres norma les son mosaicos y tienen 2 poblaciones de clulas. El cromosoma inactivo se obser va en un ncleo en interfase, como una pequea masa teido de color oscuro en contacto con la membrana nuclear, conocida como corpsculo de Barr o cromatina X. La base molecular de la inactivacin del cromosoma implica un gen especial denominado Xist , cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e ini cia un proceso de silenciado. Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de l a inactivacin. Con respecto al cromosoma Y Independientemente del nmero de cromoso mas X, la presencia de un nico cromosoma T determina el sexo masculino. Con respe cto a las enfermedades de los cromosomas sexuales En general, causan problemas c rnicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad. Suelen ser difciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se reconocen por primera vez en el momento de la pubertad. En general, cuanto mayor es el nmero de cromosomas X, tanto en el varn como en la hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental. Sndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o ms cromosomas X y uno o ms cromosomas Y. o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones o Cariotipos: Tipo trisoma (82%): 47,XXY Tipo mosaicismo normal/trisoma: 4 6,XY/47,XXY Tipo mosaicismo trisoma/tetrasoma: 47,XXY/48,XXXY o Manifestaciones Cln icas: Externas: Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis As pecto corporal eunucoide Testculos atrficos pequeos Generalmente pene pequeo Falta e caractersticas sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello facial y corpo ral, distribucin romboidal del vello pbico, predomino del ancho biacromial, etc) P uede haber ginecomastia Reproductivas: Espermatognis reducida o infertilidad En a lgunos casos los tbulos testiculares estn atrofiados y sustituidos por tractos colg enos hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con tbulos aparentemente normal es En otros casos los tbulos parecen embrionarios, formados por cordones de clulas Otras CI usualmente menor al normal. Mayor probabilidad de desarrollar cncer de mama. Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso. 42

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Sndrome de Turner: Se debe a la monosoma completa o parcial del cromosoma X y se c aracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotpicas. o Incidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres. o Cariotipo: Prdida de un cromosoma X (57% )*: 45,X Formacin de un isocromosoma de brazo largo: 46,X,i(X)(q10) Formacin de cr omosoma en anillo: 46,X,r(X) Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46 ,X,del(Xq) o 46,X,del(Xp) Mosaicismos: 1)45,X/46,XX; 2)45,X/46,XY 3)45,X/47,XXX 4)45,X/46,X,i(X) o Manifestaciones Clnicas: Externas: En la lactancia presentan e dema del dorso de las manos y pies y en la nuca Cuello palmeado (producto del ed ema de nuca) Implantacin del pelo posterior baja Baja talla Trax ancho y pezones s eparados Cbito valgo Nevus pigmentado En la pubertad no se presentan los caracter es sexuales secundarios (genitales infantiles, escaso vello pbico) Cardiovascular es: Puede haber coartacin de aorta Puede haber vlvula artica bicspide Reproductivas: Amenorrea primaria Cintillas ovricas (bandas fibrosas atrficas) Hermafroditismo v erdadero: Supone la presencia de tejido ovrico y testicular. o Incidencia: Extrem adamente raro o Cariotipo: 46,XX Aparentemente normal*: Mosaicismo: 46,XX/46,XY *recientes estudios sugieren la verdadera monosoma del cromosoma X no es compatib le con la vida, sugiriendo que todos los pacientes con Sndrome de Turner tendran grados diferentes de mosaicismos. *Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente norma l, el cual desencadenara el desarrollo testicular en principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. Tambin se han descubierto translocaciones del cromosoma Y a autosomas. o Manifestaciones Clnica s: En algunos casos existe un testculo de un lado y un ovario del otro, en otros casos existen tejidos ovrico y testicular combinados (ovotestes). Pseudohermafrod itismo femenino: o Cariotipo: 46,XX o Causas: Exposicin excesiva e inapropiada a esteroides andrognicos durante una etapa precoz de la gestacin, derivados habitual mente de las glndulas suprarrenales fetales, afectadas por una hiperplasia suprar renal congnita, que se transmite como un rasgo autosmico recesivo. o Manifestacion es Clnicas: Gnadas y rganos genitales internos femeninos, rganos genitales externos ambiguos o virilizados. Pseudohermafroditismo masculino: o Cariotipo: 46,XY o Ca usas: Defectos determinados genticamente en la sntesis y/o la accin de los andrgenos . La forma ms frecuente es el sndrome de insensibilidad completa a los andrgenos, d ebida a mutaciones en el gen del receptor de andrgeno, localizado en Xq11-Xq12, e nfermedad recesiva ligada al cromosoma X. o Manifestaciones Clnicas: Poseen testcu los, pero sus conductos genitales o los genitales externos estn incompletos en cu anto a su diferenciacin con el fenotipo masculino. 43

Enfermedades monognicas con herencia no clsica Mutaciones con repeticin de triplete Sndrome del X frgil: Es el prototipo de enferm edades en las que la mutacin se caracteriza por una larga secuencia de repeticin d e 3 nucletidos, afectando principalmente a los varones. o Incidencia: 1 de 1550 v arones y 1 de 8000 mujeres. o Causas: Mltiples repeticiones nucleotdicas de CGG (2 00 - 4000) en la regin no promotora del gen FMR-1 (gen del retraso mental familia r) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilacin de la regin no promotora que se extiend e a la regin traductora, dando lugar a su supresin transcripcional. La ausencia de la protena del retraso mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsi s en neuronas, provocar retraso mental, entre otros sntomas. o Transmisin: La parad oja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotpicos, depende de la posicin del individuo en el rbol genealgico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mut acin, son clnicamente normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 4 0% de incidencia, a travs de sus hijas mujeres tambin clnicamente normales. Sin emb argo sus hijos slo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la siguiente s erie de hechos: En la poblacin normal el nmero de repeticiones CGG es entre 10 y 5 5 Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeti ciones o expansiones llamadas premutaciones, y son clnicamente normales Los indiv iduos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas. Dur ante el proceso de ovognesis, pero no de espermatognesis, se puede dar amplificacin de la repeticin del triplete Entonces slo las premutaciones se pueden expandir a travs de la madre y no del padre, dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres po rtadoras estn afectadas, por la lyonizacin desfavorable (mayor cantidad de clulas e n las que el cromosoma X sano se inhibe). o Manifestaciones Clnicas: Neurolgicas: Retraso mental, (CI entre 20 y 60) Externas: Cara larga Mandbula grande Orejas ev ertidas grandes Macroorquidia Articulaciones hiperextensibles Otras enfermedades con repeticiones de nucletidos inestables: Resumen de enfermedades por repeticin de trinucletidos Enfermedad Expansiones que afectan a regiones no codificantes Sndrome X frgil Ataxia de Fried erich Distrofia miotnica Expansiones que afectan a regiones codificantes Atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) Enfermedad de Hungtington Atrofia dentatorrubralPalidoluisiana (sndrome de Haw river Ataxia espinocerebelosa tipo 1 Ataxia espinocerebelosa tipo 2 Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Enfermedad de Ma chadoJoseph) Ataxia espinocerebelosa tipo 6 Ataxia espinocerebelosa tipo 7 Gen FMRI (FRAXA) X25 DMPK Locus Xq27.3 19q13-21.1 91q13 Protena FMRP Frataxina Proteinasa de la distrofia miotnica (DMPK) Repeticin CGG GAA CTG Normal 6-53 7-34 5-37 Enfermedad 60-200 (pre); > 230 (completo) 34-80 (pre); > 100 (completo) 50 AR HD DRLA Xq13-21 4p16..3 12p13.31 Receptor de andrgeno Hungtingtina Atrofina-1

CAG CAG CAG 9-36 6-35 6-35 38-62 36-121 49-88 SCA1 SCA2 SCA3 6p23 12q24.1 14q32.1 Ataxina-1 Ataxina-2 Ataxina-3 Subunidad 1 del canal de calcio dependiente del vo ltaje Ataxina-7 CAG CAG CAG 6-44 15-31 12-40 39-82 36-63 55-84 SCA6 SCA7 19p13 3p12-13 CAG CAG 4-18 4-35 21-33 37-306 o Expansiones que afectan a regiones no codificantes: La mutacin se manifiesta po r ausencia de transcripcin debido a la metilacin del gen. Afectan diferentes siste mas. o Expansiones que afectan a regiones codificantes: Se suele expandir el tri plete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento txico de la funcin de la protena. Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que apare cen a mediana edad. 44

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Mutaciones en los genes mitocondriales: Caractersticas: o La herencia slo se da po r va materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los vulos con tienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no. o Las mutaciones del D NAmt tiende a afectar rganos dependientes de la fosforilacin oxidativa: Como el si stema nervioso central, el msculo estriado esqueltico y cardaco, el hgado y los rione s. o La expresin de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distri buye aleatoriamente a las clulas hijas. o Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular. Ejemplo: o Neuropata ptica hereditaria de Leber: Enferm edad neurodegenerativa que se manifiesta como prdida progresiva de la visin centra l, observada por primera vez entre los 14 y los 25 aos de edad y dando lugar, con el tiempo, a ceguera. Impronta Genmica Proceso epigentico que inactiva de determi nados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o paterno . De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripciona l del alelo materno, mientras que la impronta paterna supone que el alelo patern o est inactivado. Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades poco frec uentes. El sndrome de Prader-Willi y el sndrome de Angelman son enfermedades con m anifestaciones clnicas diferentes pero que se dan ambos, a causa de una delecin in tersticial del cromosoma 15(q11.2q13). Se demostr que en realidad los genes afect ados en el sector delecionado, son diferentes, pero que dichos genes se expresan , en un individuo normal selectivamente, pertenezcan al padre o a la madre. El s ilenciado o impronta se da en la gametognesis, en el caso del gen del sndrome de A ngelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o gene s del sndrome de Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la ma dre. Es por esto que, cuando se deleciona el nico gen que supuestamente se expres ara en el nuevo individuo, por ejemplo el perteneciente a la madre en el sndrome d e Angelman, habr una ausencia de transcripcin proteica, ya que el del padre estara imprentado o metilado. Sndrome de Prader-Willi o Manifestaciones Clnicas: Retraso mental, talla baja, hipotona, obesidad, manos y pies pequeos, hipogonadismo. o Cau sa: Delecin del (15)(q11.2q13) paterno. Sndrome de Angelman o Manifestaciones Clnic as: Retraso mental, marcha atxica, convulsiones y risa inapropiada. o Causa: Dele cin del (15)(q11.2q13) materno. Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutacin en el ci goto, de las clulas destinadas a formar las gnadas. Es decir que mientras que las clulas somticas del individuo son normales, los gametos producidos por dicho indiv iduo portarn mutaciones, que se transmitirn a futuras generaciones. 45