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Organic Chemistry

4th Edition Paula Yurkanis Bruice

Substituio Nucleoflica Aliftica

Irene Lee Case Western Reserve University Cleveland, OH 2004, Prentice Hall

Reao de Substituio Nucleoflica e Eliminao

O tomo ou grupo, que substitudo ou eliminado nestas reaes, chamado grupo abandonador ou grupo de partida (GP).
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Reatividade de Haletos de Alquila


Possuem bons grupos de partida

Como os haletos de alquila reagem?


+ RCH2 X X= F, Cl, Br, I

Nu:- +

C X + -

C Nu + X-

Alternativamente:
C X + C+ + X-

Nu:- +

C+

C Nu
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Reao de Substituio Substituio: : Definio


Como um nuclefilo substitui o halognio, estas reaes so conhecidas como reaes de substituio nucleoflica. O mecanismo de reao e a sua velocidade dependem, predominantemente, dos seguintes fatores:

estrutura do haleto de alquila; reatividade e concentrao do nuclefilo; qualidade do grupo de partida (nuclefogo); propriedade do solvente (polaridade, etc.).

Mecanismo da Substituio Nucleoflica


Substituio Nucleoflica Bimoleculas Bimoleculas: : SN2 CH3Br + OH CH3OH + Br

Lei de velocidade emprica da reao:

v = k[CH3Br][OH-]
Reao de segunda ordem: velocidade da reao depende da concentao dos dois reagentes (haleto dealquila e nuclefilo).
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Mecanismo da Reao SN2

Evidencias Experimentais para o Mecanismo da Reao SN2


1. A velocidade de reao depende da concentrao do haleto de alquila e do nuclefilo (segunda ordem).
2. A velocidade de reao depende da reatividade do nuclefilo (nucleofilicidade).

3. A velocidade de reao com um certo nuclefilo diminui com o aumento do tamanho do haleto de alquila.
4. A velocidade de reao depende da qualidade do grupo de partida.

5. A configurao do produto de substituio invertida, comparada com a configurao do haleto de alquila quiral, utilizado como reagente.
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Efeito da Estrutura do Reagente (Haleto de Alquila Alquila) )

Velocidade de Reaes SN2:

Impedimento Estrico em Reaes SN2

Um substituinte volumoso no haleto de alquila reduz a reatividade do haleto de alquila: impedimento estrico
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Impedimento Estrico em Reaes SN2


R Br + Cl
CH3
<< 1

R Cl + Br

H3C

C CH3 CH3

Br

Reatividade

H3C

C CH3 CH3

CH2

Br

Metil

Etil

1-Propil anti CH3 e Cl

1-Propil gauche CH3 e Cl

500

H3C

C H H

Br

40.000

H3C

C H H

Br

1-Propil gauche CH3 e Cl

2- Metil-1-propil 2,2-Dimetil-1-propil dois CH3 e Cl gauche

2.000.000

C H

Br

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Diagramas de Energia Potencial para SN2:


Impedimento Estrico

Diagramas da coordenada de reao: (a) reao SN2 de brometo de metila; (b) reao SN2 com um brometo de alquila impedido.
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Inverso da Configurao em Reaes SN2

A inverso de configurao (inverso de Walden) em uma reao SN2 devida ao ataque do nuclefilo pelo lado contrrio da sada do grupo de partida. Esta inverso de configurao pode ser observada experimentalmente com a utilizao de um haleto de alquila quiral (reao com somente um dos enantimeros).
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A Estereoqumica de Reaes SN2

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Por que o nuclefilo ataca pela face oposta oposta? ?


Uma explicao utilizando utilizando-se orbitais moleculares moleculares. .
a) Ataque do Nu pelo lado oposto do GP

b) Ataque do Nu pelo mesmo lado do GP

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Reatividade SN2: Grupo de Partida


velocidades relativas

Melhor Grupo Abandonador (Grupo de Partida GP GP), ), ou seja seja, , base mais fraca leva a maior velocidade de SN2.

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Reatividade SN2: Grupo de Partida


Basicidade de on Haletos:

Acidez de Haletos de Hidrognio:

HI > HBr > HCl > HF

Como explicar este fato experimental? Eletronegatividade?


Qualidade de Grupo de Partida de ons Haletos:

quanto mais fraca a base, melhor o GP quanto mais forte o cido correspondente, melhor o GP maior estabilidade da base

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Reatividade SN2: Grupo de Partida


Grupo de Partida
IHSO4BrClH2O CH3SO3FCH3CO2NCCH3S-

Kb
6,3.10-20 2,0.10-19 6,3.10-17 2,0.10-16 6,3.10-16 1,6.10-11 5,0.10-10 1,6.10-5 1,0.10-4 32 50 1,0.1021 ~ 1,0.1036
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Basicidade

1,0.10-19

Melhor Grupo de Partida: Base Fraca Estabilizao do nion Eletronegatividade Ressonncia Tamanho

H2O + BKb =

BH + OH[BH] [OH-]
[B-]

Eficincia

CH3OHOH2NH3C-

Uma reao SN2 procede na direo em que a base mais forte substitui a mais fraca

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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


A nucleofilicidade uma medida da rapidez com que um nuclefilo capaz de atacar um tomo deficiente em eltrons (eletrfilo).
A nucleofilicidade medida pela constante de velocidade (k), quanto maior k, maior a nucleofilicidade. A basicidade determinada pela constante de equilbrio de dissociao do cido correspondente (Ka)

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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Carregado X Neutro

CH3Cl + HO CH3Cl + H2O CH3Cl + H2N CH3Cl + H3N

CH3OH + Cl CH3OH2+ + Cl CH3NH2 + Cl CH3NH3+ + Cl

Rpido Muito Lento

Muito Rpido Lento

Eletronegatividade do tomo Central

CH3CH2Br + H3N CH3CH2Br + H2O CH3CH2Br + H2N CH3CH2Br + HO

CH3CH2NH3+ + Br CH3CH2OH2+ + Br CH3CH2NH2 + Br CH3CH2OH + Br

Rpido Muito Lento


Muito Rpido Lento

H2N > HO > NH3 > F > H2O


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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Nuclefilos carregados so mais fortes:

HO CH3O NH 2 CH3CH2NH

> > > >

H2O CH3OH NH3 CH3CH2NH2

Quanto maior a basicidade, maior a nucleofilicidade:

NH3 > H2O ~ ROH -NH > -OH > F2


a afirmao acima aplica para NUC com tomos centrais do mesmo perodo
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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Lenta

Rpida

Muito Rpida

Rpida Muito Rpida


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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Nuclefilos com tomos centrais da mesma famlia mas de perodos diferentes
Nuclefilo maior mais forte, apesar da sua basicidade ser menor

I- > Br- > Cl- > F(vlido para solventes polares prticos, p. ex.: H2O e lcoois)

Explicao: polarizabilidade

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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Nuclefilos com tomos centrais de perodos diferentes
Explicao Polarizabilidade: Proporcional ao Raio Atmico

CH3 X + Nu:

CH3 Nu + X

Porm: Reatividade depende do SOLVENTE


CH3OH : DMSO : I > Br > Cl Cl > Br > I
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Efeito de Solvente. No Polarizabilidade

Solvatao de ons por um Solvente Polar Prtico


Interao on-dipolo e de pontes de hidrognio

Estabilizao de nions atravs de ligaes de hidrognio

Estabilizao de ctions atravs de interaes on dipolo


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Solvatao de ons por um Solvente Polar Aprtico


Somente interao on-dipolo

R
R R R R

R
R

R
R R

R
R R R

R
R

Estabilizao de nions no possvel: no pode formar ligaes de hidrognio

Estabilizao de ctions atravs de interaes on - dipolo


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27

Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Efeito do Solvente sobre Nucleofilicidade

Solvatao de Nu: por Solventes Prticos

Porm: Reaa com Nuclefilos Neutros de Periodos Diferentes CH3 X + Nu: Reatividade:
H2Se > H2S > H2O e PH3 > NH3

CH3 Nu+ + X

Solvatao pouco importante

Polarizabilidade
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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Efeito do Solvente sobre Nucleofilicidade

Solventes prticos solvatam bem nions. As interaes de ligao de hidrognio so mais fortes entre o solvente e uma base forte do que entre o solvente e uma base fraca. densidade de carga, na base forte maior.
Por isso, o fluoreto, que faz fortes interaes de ligao de hidrognio com o solvente polar prtico, um melhor nuclefilo em um solvente no polar ou polar aprtico. Solventes polares aprticos, tais como DMSO e DMF facilitam as reaes SN2 de nuclefilos inicos, pois solvatam muito bem ctions, mas no solvatam nions nions. .

Porm, em alguns casos (NUC neutros) a nucleofilicidade pode ser explicado pela polarizibilidade do tomo central do NUC. 29

Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo Nuclefilo: :


Efeito Estrico do Nuclefilo

Etxido e terc.-butxido possuem basicidade similar, porm o etxido um nuclefilo melhor devido ao impedimento estrico no terc.-butxido.

Efeitos estricos afetam a nucleofilicidade, mas no a basicidade.


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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo Nuclefilo: :


Efeito Estrico do Nuclefilo

Quanto mais forte e impedida estericamente a base, maior a eliminao frente a substituio

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Reatividade SN2: Influncia do Nuclefilo


Resumo tomo Central do Mesmo Perodo: Nucleofilicidade ~ Basicidade tomo Central da Mesma Famlia: Nucleofilicidade ~ Raio Atmico Solvatao / Polarizabilidade Grupo de Partida: Reatividade ~ Basicidade

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Reaes de Substituio Nucleoflica de Primeira Ordem: SN1


Evidencias Experimentais da Reao SN1:
1. A velocidade de reao depende somente da concentrao do haleto de alquila.
2. A velocidade de reao aumentada pela presena de grupos volumosos no haleto de alquila.

3. Na substituio de haletos de alquila quirais, obtida uma mistura racmica como produto de reao.
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Dependncia da Velocidade da Reao com a Estrutura do Substrato na SN1

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Mecanismo da Substituio Nucleoflica de Primeira Ordem: SN1


Mecanismo da Reao SN1:

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Diagrama da Coordenada de Reao para SN1

Reatividade relativa em reaes SN1: haleto 3 > 2 > 1 > metila (no reage!). relacionado estabilidade do carboction intermedirio formado. 36

SN2

Diagramas da Coordenada de Reao para SN2 e SN1


SN1

Coordenada de Reao

Coordenada de Reao

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A Estereoqumica de Reaes SN1

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A Estereoqumica de Reaes SN1

O carboction intermedirio da reao leva formao de dois estereoismeros (enatimeros) no caso de reagentes com um carbono quiral.
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A Estereoqumica de Reaes SN1

(R)-3-metil-3-hexanol

(R)-3-Bromo3-metil-hexano

Planar, Aquiral
(S)-3-metil-3-hexanol

Mistura Racmica
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Formao preferencial de um dos enantimeros

A Estereoqumica de Reaes SN1:

molcula no dissociada

par inico ntimo

par inico separado pelo solvente

ons dissociados

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O Efeito da Estrutura do Substrato na SN1


CH3 H3C C CH3 CH3 CH2 H H CH2 H

>

H3C

C H

~
(Benzila)

H2C

>

H3C

C H

>

C H

(Tercirio)
Mais Reativo

(Secundrio)

(Alila)

(Primrio)

(Metila)
Menos Reativo

Reatividade

Hiperconjugao

Raio -X de (CH3)3C+
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O Efeito do Grupo de Partida e do Nuclefilo em uma Reao SN1

Quando melhor o GP maior a velocidade da reao


Efeito anlogo ao na SN2 (na SN1 o efeito do GP maior!?)

O nuclefilo no tem efeito sobre uma reao SN1:


Nem a qualidade nem a concentrao do NUC influenciam a velocidade da reao SN1. O ataque nucleoflico no ocorre no passo limitante.
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O Efeito do Solvente em Reaes SN1 e SN2

Polaridade do Solvente

SN 1 (CH3)3CBr + H2O
Prtico X Aprtico

Meio

(CH3)3COH + HBr

H2O H2O/Acetona 1:9 Meio CH3OH HCONH2 HCONHCH3 HCON(CH3)2

Velocidade Relativa 400.000 1

SN 2 CH3I + Cl CH3Cl + I

Velocidade Relativa 1 12,5 45,3 1.200.000


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Ocorrncia de Rearranjos em Reaes SN1

Como na reao SN1 se forma um carboction intermedirio, h a possibilidade de rearranjos para o carboction mais estvel (Rearranjo de Wagner Meerwein) .
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Reatividade SN1 e SN2 de Haletos de Benzila e Alila

Haletos de benzla e alla reagem rapidamente por SN2 (conjugao no estado de transio) e SN1 (formao de carboctions estveis).

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Reao SN1 e SN2 de Haletos de Alila

Mais do que um produto pode resultar de uma reao SN1 com um haleto de alla. Na reao SN2 de haletos de alila pode ocorrer tambm a formao de dois produtos (SN2allica).
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Reatividade SN1 e SN2 de Haletos de Arila e Vinila


Haletos de vinila e arila no sofrem SN2: Impedimento estrico e alta densidade eletrnica.

Ocorre substituio nucleoflica em derivados aromticos, porm, no pelo mecanismo SN2.

Haletos de vinila e arila no sofrem SN1: Baixa estabilidade dos Carboctions.

RCH CH Cl

X X

RCH CH

+ +

ClBr48

Br

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Concorrncia entre Reaes SN1 e SN2


Quando um haleto de alquila pode sofrer SN1 ou SN2:
haletos de alquil secundrios

a) a concentrao do nuclefilo, b) a reatividade do nuclefilo, e c) a polaridade do solvente da reao determinaro qual mecanismo ser predominante.

A reao SN2 favorecida por alta concentrao de um nuclefilo forte em um solvente polar aprtico. SN1 favorecida por baixa concentrao de um nuclefilo ou por um nuclefilo fraco em um 50 solvente prtico polar.

Concorrncia entre Reaes SN1 e SN2

SN1

SN2
Favorecida Concorrncia com E2 No

Resumo

RCH2X R2CHX R3CX

No Allica e Benzlica Favorecida em Solventes Prticos

R2CHX: SN1/SN2 Grupo de Partida ( ) : Nuclefilo ( ) : Solvente Prtico (Polaridade ): Solvente Aprtico:

SN 1 SN 2 SN 1 SN 2
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Reaes SN1 e SN2 na Sntese Sntese: :


Algumas transformaes importantes

Reaes de alcoois, teres e epxidos: Ativao dos fracos grupos de partida OH- e RO- em melhores GPs por protonao ou outro mtodo. Formao de haletos de alquila a partir de lcoois e de teres a partir de lcoois e haletos de alquila.

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Transformao de lcoois em Haletos de Alquila

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lcoois Secundrios e Tercirios Reagem pelo Mecanismo SN1

54

lcoois Secundrios podem Sofrer Rearranjos na Reao SN1

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lcoois Primrios Reagem pelo Mecanismo SN2

Transformao de lcoois secundrios e tercirios em haletos de alquil difcil, em muitos os casos esta transformao acompanhada pela formao de produtos de eliminao (vejam captulo 5).
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Outros Mtodos para Convero de um lcool em Haleto de Alquila Alquila: : PBr3

Br-

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Outros Mtodos para Convero de um lcool em Haleto de Alquila Alquila: : SOCl2

Esta reao pode ocorrer tambm por uma SN2i

Em ambos os casos ocorre a transformao do pessimo GP OH - em um melhor GP (Br2PO- e SO2).


58

Reao de teres pelo Mecanismo SN1.

Como no caso da reao de lcoois, o ter ativado por protonao, formando o bom GP lcool (CH3OH no caso) ao in vez do alcoolato.

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Clivagem de teres pelo Mecanismo SN2.

Tambm neste caso, o ter ativado por protonao, formando umbom GP lcool. Este reao funciona bem somente com HI, com outros H-Hal pode ocorrer preferenciamlemte eliminao (maior basicidade de Hal-).

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Epxidos so teres Cclicos com Aneis de Trs tomos tomos. .

61

Reatividade de Epxidos comparada com teres Acclicos Acclicos. .


Reao de xido de etileno e ter dietlico com hidrxido

62

Abertura de Anel de Epxidos Catalisada por cido. cido .

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Abertura de Anel de Epxidos Assimtricos Catalisada por cido cido. .

produto principal
carbottion secundrio em formao

produto secundrio
carbottion primrio em formao

64

Abertura de Anel de Epxidos Assimtricos Catalisada por Base.

Ataque preferencial ao carbono menos impedido Reao por um mecanismo SN2

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Posio de Ataque a Epxidos Assimtricos Protonados ou no Protonados Protonados. .

O ataque do nuclefilo ao epxido no protonado ocorre preferencialmente ao carbono menos impedido (SN2). O ataque do nuclefilo ao epxido protonado ocorre principalmente para a formao do carboction parcial mais estvel, ou seja, no carbono mais substituido (tipo SN1).
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Epxidos como Reagentes na Sntese Sntese. .


Adio de Acetileto:

Adio de Cianeto:

Esta transformao pode ser utilizada para a formao de cidos -hidrxi hidrxi-carboxlicos
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Substituio Inter vs. Intramolecular


Reao Intermolecular:

Formao de polmeros ou oligmeros

Reao Intramolecular:

Formao de teres cclicos

Concentrao baixa favorece o processo intramolecular. O processo intramolecular tambm favorecido quando se formam anis de cinco ou seis membros. 68

teres de Coroa Coroa. .

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tere de Coroa 18 18-coroa coroa-6.

O ter 18-coroa-6 complexa especificamente o on potssio e o 12-coroa-4 especfioco para sdio. Estes teres podem tambm complexar certas molculas orgncias (exemplos de reconhecimento molecular).
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Reatividade Relativa em Reaes de Substituio


RCH2F > RCH2OH > RCH2NH2 HF
pKa = 3.2

H2O
pKa = 15.7

NH3
pKa = 36

Aminas no sofrem reaes de substituio porque amideto (NH 2) uma base muito forte (ou seja, um pessimo grupo de partida)

Protonao do grupo amino no resolve o problema devido ao aquilbrio abaixo:

CH3CH2NH3+ + OH-

CH3CH2NH2 + H2O
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Reaes de Substituio para Sntese de Aminas


Sntese de aminas pela reao de amnia e aminas com haletos de alquila
CH3CH2Br + CH3NH2 CH3CH2NH2CH3 Br CH3CH2NHCH3 + HBr

Formao da Sais de Amnio pela reao de aminas ou amnia com excesso de haletos de alquila.

excesso

O problema destas reaes obter a amina (primria, secundria ou terciria) desejada no contaminada pelos outros produtos mais ou menos substitudos.

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Sntese de Aminas Primrias Primrias: : Sntese de Gabriel

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Reagentes de Metilao Biolgicos

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Reaes de Substituio em Sntese Sntese: : Resumo


Formao de lcoois e teres a partir de haletos de alquila (Sntese de teres de Williamson) ; Formao de haletos de alquila a partir de lcoois (e teres); Epxidos com reagentes em Sntese: Formao de epxidos a partir de alcenos com percidos; Reao de epxidos com nuclefilos: hidroxilao anti de alcenos; regio-seletividade na abertura de epxidos catlise cida e bsica (SN1 versus SN2). Sntese de aminas pela reao de amnia e aminas com haletos de alquila; Aminas no sofrem reaes de substituio (qualidade de grupo de partida); Aminas podem ser obtidas por reaes de substituio nucleoflica.
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