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Artrite Reumatóide (Distúrbio causado por lesão mediada pelo sistema imune)

 Doença crónica, multissistemas, de causa desconhecida.


 Várias manifestações clínicas sistémicas.
 Principal característica: inflamação persistente da
sinóvia, que prolifera.
 Geralmente envolve articulações periféricas e apresenta
distribuição simétrica.
 Leva a destruição da cartilagem e erosão óssea com
alteração subsequente da integridade da articulação.
 Mais frequente nas mulheres (3x mais). A prevalência
aumenta com a idade (atenua a diferença entre os
géneros). O aparecimento é sobretudo aos 30-50 anos.
 Predisposição genética + factores ambientais.
 Etiologia desconhecida...
 Manifestação da resposta a agente infeccioso num hospedeiro geneticamente sensível?
 Tabaco

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I - 2007/2008


Artrite Reumatóide Sintomas

Sintomas articulares:
- Dor
- Inchaço
- Rigidez matinal
- Limitação dos movimentos

Manifestações extra-articulares:
- Nódulos reumatóides
- Vasculite
- Manifestações pleuropulmonares
- Outras: Síndrome de Felty; esclerite
- Osteoporose secundária
Artrite Reumatóide Tratamento

• Objectivos

 Alívio da dor

 Redução da inflamação

 Protecção da articulação

 Manutenção da função articular

 Controlo do envolvimento sistémico

• Tratamento altamente empírico

• Abordagem pluridisciplinar

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Artrite Reumatóide Medidas não farmacológicas

 Repouso melhora os sintomas, alivia o stresse sobre a articulação e ajuda a controlar a destruição
articular. Repouso em demasia pode diminuir a amplitude do movimento e, eventualmente, causar
atrofia muscular e contraturas.

 Terapia ocupacional e física para ensinar o doente a melhorar ou manter a mobilidade articular.

 Uso de dispositivos que ajudem a suportar e a alinhar articulações deformadas, reduzindo a dor e
melhorando a função.

 Ligar/imobilizar pode reduzir movimentos indesejáveis da articulação inflamada.

 Perda de peso ajuda a aliviar o stresse sobre a articulação inflamada.

 Cirurgia. Geralmente quando há lesão severa da articulação. Anca, joelho e ombro. O objectivo é
reduzir a dor e a incapacidade. Não retarda a erosão óssea nem a história natural da doença.

 Educação do doente e da família.

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Artrite Reumatóide Tratamento farmacológico

 Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

 Glucocorticóides

 Fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal


(DMARD, “disease-modifiying antirheumatic drugs”)

 Agentes neutralizadores do TNF-α

 Imunossupressores e citotóxicos

 Terapêutica de fundo, modificadora


 A sua prescrição requer ponderação cuidada da relação risco-benefício, devendo ser
reservada a quem tenha formação específica

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Artrite Reumatóide AINEs

 Inibem reversivelmente (excepto o AAS) a COX e, consequentemente, a


produção de PGs, PC e TXs; promovem a síntese de leucotrienos. São
analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos

 outros AINEs vs AAS : melhor tolerabilidade com ≤ eficácia

 Inibidores selectivos da COX-2

 Efeitos secundários:

Paralisia da motilidade Reacções de hipersensibilidade


Irritação, Hemorragia, Retenção hidrossalina uterina (PGE, PGF)
Erosão, Úlcera

Inibição da agregação
Hepatite plaquetar (AAS; TXA2 )

 Interacções clinicamente relevantes: Lítio, Varfarina, Antidiabéticos orais,


Metotrexato, Antihipertensores (iECAs, bloqueadores β, diuréticos)

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Artrite Reumatóide AINEs

Salicilatos ⇒ Ácido acetilsalicílico, Diflunisal.

Derivados do ácido antranílico (Fenamatos) ⇒ Àcido mefenâmico, Ácido niflúmico, Etofenamato


(tópico).
Induzem frequentemente perturbações digestivas. Toxicidade renal e hematológica em uso prolongado.

Derivados do ácido acético ⇒ Aceclofenac, Bendazac, Diclofenac, Fentiazac.

Derivados do ácido propiónico ⇒ Ácido tiaprofénico, Cetoprofeno, Dexcetoprofeno, Dexibuprofeno,


Fenbufeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno.

Derivados pirazolónicos ⇒ Azapropazona, Fenilbutazona.


Muito potentes mas raramente são usados devido à toxicidade hematológica, nomeadamente
agranulocitose.

Derivados do indol e do indeno ⇒ Acemetacina, Etodolac, Indometacina, Lonazolac, Proglumetacina,


Sulindac
Reacções adversas frequentes, nomeadamente as cefaleias; estão também descritas outras
manifestações neurológicas e psiquiátricas.

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Artrite Reumatóide AINEs

Oxicams ⇒ Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam (os 2 últimos permitem toma única diária).
Incidência apreciável de complicações digestivas e dermatológicas.

Derivados sulfonamilídicos ⇒ Nimesulide


In vitro inibe preferencialmente a COX-2. Estão descritos casos muito raros de hepatite fulminante.

Compostos não acídicos ⇒ Nabumetona


Pró-fármaco com selectividade parcial na inibição da Cox 2.

Inibidores selectivos da COX-2 ⇒ Celecoxib, Etoricoxib


Usados quando há contra-indicação para os outros mais usados.
A incidência de complicações GI é menor. Interferem com a função renal como os outros AINEs e podem
afectar o controlo da hipertensão arterial.
Não modificam a agregação plaquetária podendo haver maior incidência de complicações trombóticas
com o seu uso (risco em avaliação pela farmacovigilância).
Utilizar com precaução em doentes com insuficiência cardíaca, hipertensão, ou edemas.

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Artrite Reumatóide Corticosteróides

Aldosterona
Sexoesteróides

Glucocorticóides

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Artrite Reumatóide Corticosteróides

Potente efeito anti-inflamatório e imunossupressor


 Actuam em receptores específicos dos esteróides (síntese de ARNm e proteínas
específicas).
 Induzem a síntese de macrocortina, que inibe a fosfolípase A2, impedindo a formação
de PGs e leucotrienos, por falta do precursor.
 Reprimem a expressão dos genes da classe II do complexo Major de
histocompatibilidade, interferindo com a apresentação de antigénios aos linfócitos T.
 Condicionam a transcrição de citocinas, interferão e também a expressão de alguns
dos seus receptores.
 Inibem o recrutamento dos neutrófilos e dos monócitos-macrófagos para os locais de
inflamação.
 Diminuem a actividade bactericida dos monócitos-macrófagos.
 Inibem a produção de mediadores da resposta imunitária, como a IL-1.

Prednisolona – doses baixas


São administrados por via oral, IM, IV ou intra-articular.
A suspensão do tratamento não deve ser brusca.
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Artrite Reumatóide Corticosteróides

Ansiedade, agitação psicomotora,


euforia, insónia, depressão,
cefaleias, psicose convulsões

Fraqueza muscular, miopatia, osteoporose,


fracturas vertebrais, fracturas espontâneas, Catarata, aumento da
necrose óssea asséptica pressão ocular, glaucoma

Hipertensão, agravamento da
insuficiência cardíaca,
alterações do ritmo cardíaco

Deficiente resposta a
agentes infecciosos

Obesidade, acne, hirsutismo, impotência, irregularidades Úlcera péptica, pancreatite,


menstruais, atraso no crescimento, hiperglicémia, cetoacidose hemorragias, perfuração
Eritema facial, fragilização metabólica, balanço negativo de azoto, cálcio e potássio,
cutânea, estrias, petéquias e retenção de sódio, hipocalémia, insuficiência supra-renal
equimoses, atraso na cicatrização secundária

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Artrite Reumatóide Modificadores da evolução da doença reumatismal
(DMARD “disease-modifying antirheumatic drugs”)

Metotrexato
 Inibe a dihidrofolato-redutase (síntese das purinas e das pirimidinas). Inibe a
produção de citocinas e pode estimular a libertação de adenosina ⇒ anti-inflamatório.

 Início de acção rápido; pode observar-se efeito terapêutico ao fim de 2-3 semanas.

 Administração por via oral, IV, IM ou intratecal.

 Reacções adversas: depressão da medula óssea, mucosite, diarreia, vómitos.


Aumento das enzimas hepáticas. Pode induzir deficiência em ácido fólico (é um
antagonista); suplementos de ácido fólico aliviam alguns dos efeitos adversos.

 A dose deve ser reduzida em caso de insuficiência renal.

 Interacções: AINEs, penicilina e probenecide (excreção reduzida), fenitoína e


ciclosporina (toxicidade aumentada).

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Artrite Reumatóide Modificadores da evolução da doença reumatismal
(DMARD “disease-modifying antirheumatic drugs”)

Sais de ouro
 Administração por via oral (auranofina) ou IM (aurotiomalato de sódio; mais eficaz).

 O efeito terapêutico pode demorar 3-6 meses.

 Eliminação muito lenta (12-15 meses).

 Reacções adversas: Diarreia (auranofina). Aftas, exantemas cutâneos, proteinúria,


alterações hematológicas, fibrose pulmonar, hepatotoxicidade, colite, nevrite
periférica. Sabor metálico.

 Contra-indicado na insuficiência renal e hepática, história de alterações


hematológicas, lúpus eritematoso sistémico, porfiria, dermite esfoliativa, fibrose
pulmonar, gravidez e aleitamento.

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Artrite Reumatóide Modificadores da evolução da doença reumatismal
(DMARD “disease-modifying antirheumatic drugs”)

Hidroxicloroquina
 Profilaxia e tratamento da malária.

 O início de acção pode demorar 6 semanas.

 Reacções adversas: Náuseas, vómitos, diarreia e dores abdominais. Anorexia.


Cefaleias. Alterações da visão cromática. Retinopatias. Erupções cutâneas e
fotossensibilidade. Alterações do ECG. Agranulocitose, trombocitopenia e anemia
aplástica (muito raramente).

 Contra-indicado na gravidez. É necessário ajustar a dose nas insuficiências renal e


hepática. Precaução na história de epilepsia, psoríase, miastenia gravis. Deficiência
em glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). Requer monitorização oftalmológica
regular.

 Interacções: antiácidos (reduzem a absorção); cimetidina (inibição do metabolismo);


corticosteróides (exacerbação de miopatias pré-existentes)

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Artrite Reumatóide Modificadores da evolução da doença reumatismal
(DMARD “disease-modifying antirheumatic drugs”)

Sulfassalazina
 Anti-inflamatório intestinal. Pró-fármaco que origina sulfapiridina e ácido 5-
aminosalicílico.

 O efeito terapêutico pode ser observado ao fim de 1-2 meses.

 Reacções adversas: diarreia, náusea, cefaleia (mais frequentes, pouco graves),


exantemas, miocardite e pericardite, nefrite intersticial (raras mas exigem suspensão
da terapêutica e tratamento sintomático).

 Contra-indicada em doentes alérgicos aos salicilados, em insuficientes renais ou


hepáticos. Deve ser usada com precaução em grávidas e lactantes.

 Interacções: Diminui a absorção de digoxina e de folatos. Alguns antibióticos e ferro


podem diminuir a sua absorção.

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Artrite Reumatóide Modificadores da evolução da doença reumatismal
(DMARD “disease-modifying antirheumatic drugs”)

Penicilamina
 Tratamento de intoxicações por metais pesados

 O efeito terapêutico pode observar-se ao fim de 1-3 meses

 Reacções adversas (frequentes, geralmente reversíveis): perturbações


hematológicas, disfunção renal, lesões cutâneas, outras - Síndrome de Goodpasture,
miastenia gravis, poliomiosite, pancreatite. Sabor metálico e perda de paladar.

 Contra-indicado no Lúpus eritematoso disseminado. Precaução na insuficiência


renal. A sua administração deve ser evitada nos doentes em tratamento com sais de
ouro ou imunossupressores.

 Interacções: antiácidos, ferro e alimentos (reduzem a absorção), probenecide


(reduz os seus efeitos no tratamento da cistinúria).

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Artrite Reumatóide α
Agentes neutralizadores do TNF-α

Etanercet
 Proteína de fusão constituída por 2 receptores do TNF-α ligados ao fragmento Fc da
IgG1 humana. Inactiva o TNF-α. Reduz os sintomas e retarda a progressão da doença.
 Administração subcutânea. Uso restrito hospitalar.
 Reacções adversas (raras): pancitopenia e síndromas de desmielinização. Pode
predispôr para infecções graves.
 Retarda a progressão da erosão óssea em maior extensão que o metotrexato.

Infliximab (e Adalimumab)
 Anticorpo monoclonal chimérico entre o anticorpo anti-TNF (ratinho anti-homem) e a IgG1
humana. Inactiva o TNF-α. Reduz os sintomas e retarda a progressão da doença.
 Administração IV (semana 0, 2 e 6; depois, de 8 em 8 semanas)
 Reacções adversas: predisposição para infecções graves tipo tuberculose disseminada.
Aumento da morbilidade e mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca.
 Em associação com o metotrexato, o infliximab retarda a progressão da erosão óssea em
maior extensão que o metotrexato isolado.

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Artrite Reumatóide Antagonista da IL-1

Anacinra
Doentes refractários aos anti-TNF-α
Melhora os sinais e sintomas da doença e retarda a progressão da lesão articular.

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Artrite Reumatóide Imunossupressores

Leflunomida
 Inibe a síntese de pirimidinas ⇒ anti-inflamatório.

 A sua acção predominante é a inibição da proliferação de linfócitos T.

 Reacções adversas: aftas, exantemas cutâneos, alterações hematológicas,


hipertensão, insuficiência pulmonar, hepatotoxicidade, alopécia, infecções.

 Contra-indicado na insuficiência renal, hepática e respiratória, história de alterações


hematológicas, infecção grave, gravidez e aleitamento. O metabolito activo persiste
longamente (até 2 anos) sendo necessário assegurar contracepção eficaz, quer no
tratamento de mulheres, quer no de homens.

 Posologia: De início 100 mg/dia durante três dias e depois 10 a 20 mg/dia (semi-
vida 14-16 dias).

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Artrite Reumatóide Imunossupressores

Azatioprina
 Imunossupressor. Análogo das purinas. Convertido em mercaptopurina. Interfere com
a síntese de DNA e RNA.

 Administração oral ou IV (solução alcalina muito irritante).

 O efeito terapêutico pode observar-se ao fim de 3-4 semanas

 Reacções adversas: imunossupressão, hepatotoxicidade. Diarreia, vómitos, artralgias.

 Contra-indicado na gravidez.

 Interacções: alopurinol (aumenta o efeito).

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Artrite Reumatóide Imunossupressores

Ciclosporina
 Imunossupressor

 Pode ser administrada por via oral ou por via IV. Excreção biliar.

 O efeito terapêutico pode observar-se ao fim de 1-3 meses

 Reacções adversas: toxicidade renal, depressão da medula óssea, hipertensão,


diarreia, vómitos, dores articulares. ↑ creatinina e ureia séricas, alterações da função
hepática, hipertensão, sensação de queimadura nas extremidades, cefaleias, gota,
aumento de peso, edema, neuropatia, dismenorreia ou amenorreia.

 Interacções: IECAs (risco aumentado de hipercaliemia); antiepilépticos (reduzem a


concentração plasmática); anfotericina e melfalano (aumenta o risco de
nefrotoxicidade); cloroquina, bloqueadores dos canais de cálcio e progestagénios
(aumentam concentração plasmática da ciclosporina); doxorrubicina (risco aumentado
de neurotoxicidade); metotrexato (aumento da toxicidade deste fármaco).

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I - 2007/2008


Artrite Reumatóide Farmacoterapia

 Regimes terapêuticos múltiplos (AINE + DMARD + corticosteróide) devem ser


considerados em todos os doentes.

Corticosteróides: (1) precocemente para alívio dos sintomas enquanto não se


observa efeito do DMARD; (2) cronicamente em doses baixas em doentes que não
respondem a DMARD de forma satisfatória; (3) bólus em situações de crise aguda.

 Agentes biológicos devem ser considerados quando não há resposta a DMARD.

 Medidas não-farmacológicas são importantes adjuvantes do tratamento; a


farmacoterapia é apenas uma parte importante do regime terapêutico.

 Monitorização. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente (toxicidade e


resposta à terapêutica) durante o tratamento.

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA II - 2006/2007