Guía Farmacología

Cuaderno de farmacologa Virtual
DEFINICIN DE FARMACOLOGIA Ciencia biolgica dedicada al estudio unificado de las propiedades y acciones de los frmacos en los organismos vivos y sus interacciones. La farmacologa es una ciencia en interaccin. Frmaco.- Su significado primitivo se refera a un purgante o purificante, actualmente definimos FARMACO como cualquier sustancia activa no alimenticia, natural, vegetal, animal, semisinttica, sinttica que interacta con organismos vivos para modificar un proceso o respuesta biologa atreves de interacciones moleculares y as producir una respuesta a la que denominamos efecto farmacolgico. Principio activo.- Toda materia o sustancia cualquiera que sea su origen con propiedades biolgicas, capaz de generar una respuesta y que es susceptible de aplicacin teraputica y por lo tanto puede ser constitutiva de un medicamento. Medicamento.- Proviene de la raz latina medicamentum que significa medicina, en la actualidad se refiere a formas FARMACEUTICAS compuestas de principios activos y excipientes formulados de acuerdo a la reglamentacin legal que garantiza la calidad estabilidad y uso adecuado en el diagnostico, tratamiento, prevencin de enfermedades de signo y sntomas patolgicos o que es capaz de modificar ritmos biolgicos ejerciendo una accin FARMACOLOGICA, INMUNOLOGICA O METABOLICA. Toxico.- Agente fsico o qumico que en ciertas circunstancias de exposicin puede causar efectos deletreos (letales) a los organismos vivos. Droga.- En espaol DROGA SE REFIERE a cualquier sustancia de abuso con efectos en el SNC y produce placer, puede desarrollar tolerancia y dependencia fsica. Tambin son conocidas como sustancias psicoactivas, pscotrpicas enervantes, estufacientes. Receptor.- Es el sitio de UNIN de un frmaco desde el cual ejerce su ACCION SELECTIVA. Las molculas de un frmaco deben unirse a uno ms componentes especficos para producir una respuesta farmacolgica.
Cuaderno de farmacologa Virtual Estos sitios de unin son macromoleculares especficos situados en la superficie membrana y en el interior de las clulas. Los receptores tienen 2 funciones especficas -Ser el sitio de unin de ligados endgenos -Activar un sistema efector para propagar un mensaje El primero en identificar un sitio de unin a un frmaco fue PAUL ELRICH y la denomino SUSTANCIA RECEPTIVA, esto fue base de experimentos, en los que al usar colorante ciertas partes de la clula bacteriana se tean. En 1905 Langley descubri que ciertas molculas del frmaco deberan unirse a componentes especficos para producir una RESPUESTA, dicha RESPUESTA la observo al experimentar con nicotina y su interaccin con la placa neuromuscular. En 1929 Clark estudia de manera cuantitativa las interacciones FARMACO RECEPTOR. El trmino receptor se acepto ampliamente hasta mitades del siglo XX. AGONISTA Y ANTAGONISTA AGONISTA Es un ligando que se une al receptor. Tiene afinidad, si produce un efecto. Si tiene eficacia. En sangre los frmacos se unen principalmente a albumina (cidos dbiles). La fraccin libre del frmaco es el responsable a la accin farmacolgica. El frmaco se libera y se elimina.
ANTAGONISTA. Son ligandos que se unen al receptor, tienen afinidad pero no producen un efecto o inhibe respuestas del antagonista, es decir NO TIENEN EFICACIA. FARMACOCINTICA Es lo que el organismo le hace al frmaco. Estudia desde el punto de vista dinmico y cuantitativo factores y procesos que determinan la evolucin temporal de la concentracin plasmtica de un frmaco.
Cuaderno de farmacologa Virtual Comprende el proceso de LADME Liberacin Absorcin Metabolismo o biotransformacin. Distribucin y Eliminacin de un frmaco.
Farmacodinamia Lo que el frmaco le hace al organismo. Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos. Sobre rganos, aparatos y sistemas del organismo humano y su mecanismo de accin bioqumico y molecular. Farmacometra Raz griega Pharmacon (medicamento) metro (medida) Estudia la relacin entre la dosis administrada y el anlisis y cuantificacin de los efectos obtenidos desde el punto de vista experimental y clnico. Farmacoteraputica. Raz griega Therapeiae (curacin o remedio) Estudio el uso de frmacos para evitar y tratar enfermedades, modificar efectos fisiolgicos basndose en el tratamiento racional. Toxicologa Ciencia que estudia los venenos producidos por sustancias o productos qumicos causan efectos adversos en los seres vivos. Se ocupa de los efectos perjudiciales de los frmacos y de sustancias qumicas responsables de intoxicaciones domesticas, ambientales o industriales. Absorcin de Frmacos LADME = Liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Va oral = 1.- La persona tiene que estar consciente. 2.- Irrita la mucosa 3.- Su metabolismo es irregular (lo metabolizo antes de que haga un efecto).
Cuaderno de farmacologa Virtual 4.- Contraindicaciones en pacientes con vomito. Venopuncin= introducir el catter por va intravenosa EVC= Evento vasculocerebral Penicilina= Va intramuscular (por que via oral las enzimas la degrada) Insulina= Va subcutnea Paciente diabtico = polifagia, poliuria, polidipsia. Diagnostico diferencial= No hay tratamiento sin diagnostico y para llegar a este hay que ir primero al tratamiento diferencial. Nitroglicerina= Va sublingual efecto rpido (muy tpica)
Cuaderno de farmacologa Virtual HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA Naci como ciencia a mediados del siglo 19 en un sentido amplio estudia las propiedades fisicoqumicas e interacciones de los frmacos con los organismos vivos. Es la ciencia responsable del desarrollo de frmacos e investiga su mecanismo de accin, va de administracin y farmacocintica. Tambien se encarga de aspectos qumicos, toxicolgicos, genticos, epidemiolgicos, econmicos entre otras. EDAD ANTIGUA Desde la antigedad la humanidad ha usado sustancias naturales para: atenuar el sufrimiento, el dolor e intentar la curacin de las enfermedades. El hombre primitivo manejo la teraputica intuitiva por razones humanitarias y de supervivencia. Bajo esta visin se atribua a las enfermedades a seres invisibles o dioses, de esta manera, el tratamiento que se otorgaba a dichas enfermedades era atreves de ceremonias, ritos, oraciones o formulaciones mgicas. Existen documentos relacionados con la elaboracin de estos productos: Egipto
En Egipto se escribi el papiro de Ebers que trata del ao 1550 a.C En este se en listan y describen la preparacin y administracin de poco ms de 700 remedios utilizados durante esta poca. Durante este periodo la teraputica se aplicaba a travs de la medicina por signaturas, esta consista en que ciertas partes de plantas y animales servan para curar el rgano afectado del cuerpo humano, as las flores servan para curar las partes superiores del cuerpo, mientras que los tallos estaban orientados al tronco, y las ramas pequeas a las partes superiores Grecia
Fue una de las civilizaciones antiguas que mas aporto a la farmacologa y a la medicina, esta nacin contribuyo con el documento la historia de las plantas escrito por Teofrasto de Efeso sobre propiedades medicinales de las plantas. Otra obra griega fue la materia medica considerada la primera farmacopea antigua escrita por Pedacio de Dioscrides en la que se retomo la obra de Teofrasto, se ordeno por componentes y se describieron ms de 600 plantas y mil medicamentos utilizados en este periodo obra que se utilizo por varios aos.
Cuaderno de farmacologa Virtual Gracias a la escuela Hipocrtica la medicina alcanzo un desarrollo admirable , Hipcrates es considerado el padre de la medicina y formulo la teora de los 4 humores que la enfermedad era causa de el desequilibrio de estos, por tanto la teraputica se baso en recuperar el equilibrio con aire fresco, respiracin sana, hidroterapia masajes y el huso pequeo de sustancias Es durante esta poca donde apareci la palabra Phrmakon que se traduce como frmaco, veneno, calmante o remedio este trmino apareci en las obras clsicas la Ilada y la Odisea escritas por Homero, probablemente constituye el origen de la farmacologa. Despus de la conquista de Grecia por Roma la medicina es considerada una actividad poco digna. Claudio Galeno (medico griego) realiz extractos de plantas con los que preparaba mezclas complicadas, estos preparados se denominaron: Preparaciones galnicas y fueron las primeras formas farmacuticas. La Theriake triaca (forma galnica que contena 60 ingredientes), la forma de cmo prepararla fue traducida a varios idiomas y propuso el concepto de polifarmacia que prevaleci hasta el renacimiento EDAD MEDIA Durante la edad media el mundo considero a la enfermedad como sinnimo de pecado y se sentaron las bases del nacimiento de hospitales. Durante esta poca la informacin medica se desarrollo principalmente en los monasterios. En este periodo ocurre un estancamiento tcnico y cientfico que perduro por varios siglos. Una contribucin importante en este periodo la desarrollo Avicena (MEDICO PERSA), escribi el llamado Canon de Mdicina se estructura de 5 libros que contenan el conocimiento medico que se tenie en ese momento. El primer libro consagra las actividades de la fisiologa y anatoma del cuerpo humano, la salud y la teraputica en general. El segundo llamado la materia medica y la farmacologa simple. El tercero Patologa expuesta por rganos y sitemas El cuarto tratado de la fiebre signos y sntomas,ciruga menor, tumores, heridas y fracturas.
Cuaderno de farmacologa Virtual El quinto la farmacopea Edad Moderna La cada del imperio Romano marco el fin de la edad media y con ello vino el resurgimiento de Europa y el descubrimiento y conquista de Amrica. Herbolaria mexicana En el territorio mexicano se estableci la nueva Espaa y se mantuvo conquistada durante varios siglos durante este tiempo se escribi el cdice de la CruzBadiano libro de las hierbas medicinales de los indios, este fue escrito en nahuat en 15552 por el Tlatelolca Martn de la Cruz y posteriormente fue traducido al latin por Juan Badiano. Francisco Hernandez como protomdico del rey Felipe de Espaa escribi 2 libros sobre plantas medicinales.
RENACIMIENTO Esta poca tubo grande avances en el campo de farmacologa Paracelso Autor de diferentes farmacopeas. Relaciono la propiedad curativa como algo inherente a cada frmaco. Y estableci que todas las sustancias son susceptibles de ser veneno dependiendo de la cantidad y el tiempo de uso. William Withering Utilizo la digitalis purpuria o dedalera y lo relaciono con los beneficios del tratamiento de la hidropesa. SIGLO XIX En 1806 Friedrick Serturner aisl la morfina y el opio el cual fue el primer principio activo de un vegetal, con ello se sita la metodologa bsica para el aislamiento de numerosas alcaloides. Francoise Magendie
Cuaderno de farmacologa Virtual Fisilogo francs, estudi la fisiologa de la cardiaca y nerviosa. Describi las funciones de la mdula espinal en anterior y posterior. Tambin estudio el efecto convulsionante de la estricnina. Cuestiono las fuerzas vitales de Paracelso y sostuvo que la accin teraputica de las drogas naturales depende de las sustancias qumicas que contiene y debe ser posible obtenerlas en su estado puro. Describi la preparacin de varios frmacos y elaboro un formulario de sustancias puras se le confiere la paternidad de la Farmacologa. Claude Bernard Fisilogo Francs se considera el padre de la farmacologa experimental. Demostr que los medicamentos poseen principios activos responsables de efectos especficos y que son consecuencia de reacciones qumicas controlables. Estudio los sitios de accin de diversas sustancias: Curare Atropina Nicotina con riguroso mtodo cientfico. La farmacologa siguio su independencia como una nueva rama de las ciencias biolgicas al formarse e instituto de farmacologa experimental a mediados de siglo XIX, el fundador Rudolf Buchheim ofrece el tratado de farmacologa experimental en 1856 donde expone los medicamentos sus analogas clnicas y famacodinamicas. Oswald Schimiedeberg Estudi el metabolismo del cloroformo, la muscarina y la nicotina, as como sus efectos sobre el corazn y la Innervacin vgal. Tambin realizo trabajos sobre la cafena y cuerpos purnicos y su accin sobre el msculo ESTRIADO. Tambin realizo estudios con Narcticos y Digitlicos, Cento bases para conocer la relacin entre la composicin qumica y frmaco. Propuso que esta interaccin era responsable de la efectividad de un frmaco. Formulo dos conceptos
Cuaderno de farmacologa Virtual 1.- la accin molecular entre el frmaco y los componentes idneos de la molcula donde acta. 2.- Atribucin de un CARCTER ESTRUCTURAL molecular a la ACTIVIDD farmacolgica de una SUSTANCIA QUMICA. SIGLO XX Jhon Jacob Abel
Fund la revista Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Realizo aportes importantes en el campo de la ENDOCRINOLOGA Aisl la ADRENALINA en 1898 Purifico y cristalizo la INSULINA. 1905 Newport Langley
Formulo el concepto de receptor como MOLCULA ENDGENA que INTERACCIONA con los mediadores qumicos Estudio el ANTAGONISMO que produce la ATROPINA en los efectos de la PILOCARPINA en el MSCULO LISO. Descubri que la NICOTINA a bajas dosis estimula los GANGLIOS AUTNOMOS Y LA UNIN NEUROMUSCULAR. Llego a la conclusin que los frmacos actan sobre una SUSTANCIA RECEPTORA. El concepto de receptor posteriormente sera aceptado y desarrollado por farmaclogo como Alfred Josep Clark y otros. PAUL EHRLICH
Mdico alemn La TOXICIDAD de algunas sustancias poda ser aprovechada para proteger frente a INFECCIONES. Dedico gran parte de su vida a buscar lo que denomino LA BALA MGICA molcula colorante txica que se uniera de manera especfica a los agentes productores de enfermedades y los destruyera. Estas balas mgicas deban ser electivas a los organismos productores de enfermedad pero inofensivas para las personas o animales superiores basndose y estableciendo lo que se denomina hoy en da TOXICIDAD SELECTIVA.
Cuaderno de farmacologa Virtual En 1905 aisl el Treponema PALLIDUM En 1909 descubre que el Salvarsn es efectivo contra la sfilis Acue el termino Quimioterapia por lo cual es nombrado el PADRE de la misma. Alfred Joseph Clark
Fundador de la farmacologa molecular Estudi el EFECTO DEL TIEMPO Y CONCENTRACIN de los FRMACOS. Earl Sutherland
Farmaclogo y fisilogo Aisl el AMPc y estableci su relacin con procesos METABLICOS. Incluidos el mecanismo de accin de hormonas a nivel celular. Rodbell y Gilman Realizaron estudios con la protena G Premio Nobel por sus trabajos sobre la protena G y su interaccin con el GTP para iniciar la cascada de sealizacin en el interior de la clula. Descubrieron que la protena G son un INTERMEDIARIO VITAL entre la activacin de receptores de la membrana plasmtica y las acciones en la clula.
10
Cuaderno de farmacologa Virtual LINEA DEL TIEMPO Papiro de Ebers 1550 a.C
Se enlistan ms de 700 remedios y se describe su preparacin y administracin de los mismos Teofrasto de Efeso 327- 287 a.C Grecia
Autor de origen griego de la obra historia de las plantas, en la que se recopilan los conocimientos de la poca sobre propiedades medicinales de las plantas. Pedacio de Discrides 57-90 d.C Grecia
Autor de la obra materia mdica en el que se retoma la obra de Teofrasto la ordena por componentes, en el se describen 600 plantas y ms de 1000 medicamentos.
Hipcrates 460- 377 a.C Grecia
Propone como teraputica, aire fresco, buena alimentacin, reposo y uso relativamente pequeo de frmacos para restablecer el equilibrio entre los cuatro humores. Clauido Galeno 129- 199 d.C Roma
Crea preparaciones que son consideradas las primeras formas farmacuticas, una de sus famosas mezclas era l Theriake, tiraca o teriaca Avicena 908-1037 Persia Compendio estructurado de los conocimientos mdicos existentes de la poca contenido en 5 libros. Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim (mejor conocido como Paracelso) 1493-1541 Suiza/ Austria
Autor de numerosas farmacopeas, ve la propiedad curativa como algo inherente a cada frmaco, y establece que todas las sustancias son susceptibles de ser venenos dependiendo de las dosis. William Withering 1785 Suiza/ Austria
Descubre la digital y la usa para el tratamiento de la hidropesa.
11
Martn de la Cruz 1552 Nueva Espaa
Autor de Libellus de medicinalibus indorum herbis libro de las hierbas medicinales de los indios. Francisco Hernndez 1515 1578 Nueva Espaa
Protomdico del rey Felipe de Espaa, escribi dos volmenes, sobre plantas medicinales de la Nueva Espaa. Friedrich Sertrner 1806 Alemania
Aisl la morfina del opio; el cul fue el primer principio activo aislado como fuente vegetal.
Francoise Magendiae 1783-1855 Francia
Sostiene que la accin txica y teraputica de las drogas naturales depende de las sustancias qumicas que contiene y debe ser posible obtenerlas en su estado puro. Identific la accin proconvulsivante de la estricnina en la mdula espinal y elabor un formulario de sustancias puras. Claude Bernard 1813- 1878 Francia
Demostr que los medicamentos poseen principios activos responsables de los efectos especficos ,y que estos son consecuencia de reacciones qumicas racionalmente controlables. Localizo los sitios y modos de accin de frmacos, comprob lo anterior con su estudio del curare que acta sobre la unin neuromuscular por ello es considerado padre de la fisiologa y farmacologa experimental. Rudolf Buchheim 1820-1879 Alemania
En 1845 obtuvo su doctorado en la Universidad de Leipzig, y pronto se convierti en profesor de la Unicersidad de Dorpat, donde cre el primer Instituto de Farmacologa. Fu poinero en su trabajo farmacolgico experimental, haciendo estudios empricos de medicina dentro de las ciencias exactas. Introdujo los bioensayos a la farmacologa y cre una metodologa para determinar tanto la cantidad como los aspectos mdicos de las sustancias qumicas. Oswald Schimiedeberg 1838-1921 Alemania
12
Cuaderno de farmacologa Virtual Primer gran maestro de la farmacologa sent las bases para conocer con rigurosidad la relacin existente entre la composicin qumica de un frmaco y su accin en el organismo. Adems estudio el metabolismo del cloroformo, la muscarina, la nicotina y su accin sobre el corazn. John Jacob Abel 1857-1938 Estados Unidos
Fundador y editor de Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Aisl la adrenalina producida por las glndulas suprarrenales y purific y cristaliz la insulina. Newport Langley 1905 Reino Unido
Establece el concepto de receptor como la molcula endgena que interacciona con los mediadores qumicos. Estudio el antagonismo que produce la atropina en los efectos contrctiles de la pilocarpina (msculo liso).
Paul Ehrlich 1854-1915 Polonia
Inaugur la era de la quimioterapia, pensaba que la toxicidad de algunas sustancias podra ser aprovechada atendiendo a una dosis correcta ya a su selectividad para proteger frente a infecciones; concibe la idea de usar compuestos qumicos de sntesis como balas mgicas con toxicidad selectiva. Descubre el salvarsn que es efectivo contra la sfilis. Acua el trmino quimioterapia. Alfred Joseph Clark 1885-1941 Reino Unido
Fundador de la farmacologa molecular; Estudi varios aspectos con respecto al efecto, tiempo de concentracin de los frmacos y estableci muchas ideas actuales del significado y accin de los frmacos. Earl Sutherland 1956 Estados Unidos
Farmacolgo y fisilogo, junto con Theodore W. Rall aisl el AMPc y estableci la relacin de dicha molcula en varios procesos metablicos incluidos el mecanismo de accin de hormonas a nivel celular. Rodbell y Gilman 1994 Estados Unidos
Obtuvieron el premio Nobel por sus trabajos sobre la protena G, y su interaccin con el GTP para iniciar la cascada de sealizacin en el interior de la clula.
13
3.- DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

INTRODUCCIN Durante los ltimos aos, la FDA ha autorizado alrededor de 240 nuevos frmacos y productos biolgicos para uso teraputico, los cuales han permitido combatir enfermedades que antes no se podan tratar. El desarrollo de nuevos frmacos es difcil y tiene un costo elevado, ya que de cada 10000 compuestos que se consideran prometederos, menos de 10 alcanza la etapa de realizacin de ensayos clnicos y solo 2 reciben la autorizacin. Adems, el coste promedio para el desarrollo de un nuevo frmaco es de aproximadamente 800 millones de dlares. Pero una vez logrado salir al mercado un nuevo medicamento, este puede alcanzar ventas anuales de hasta 12000 millones de dlares. El descubrimiento de un frmaco abarca desde la deteccin de una diana teraputica hasta la seleccin de una nica molcula donde se realizaran pruebas en humanos. El desarrollo de frmacos, comprende desde los estudios preclnicos, hasta la autorizacin por parte de las autoridades correspondientes y su vigilancia una vez que se encuentra comercializado. DESCUBRIMIENTO DE UN FRMACO
14
Cuaderno de farmacologa Virtual Es el proceso por medio del cual se realizan pruebas de cribado, para encontrar molculas con propiedades teraputicas. El cribado consiste en llevar a cabo ensayos apropiados para la enfermedad, con un nmero elevado de compuestos, los que superan el cribado, se denominan Hits, los cuales se tienen que caracterizar, una vez caracterizados, si continan mostrando actividad, se considera un prototipo o cabeza de serie, al final se convierte en un frmaco comercializable. Existen 2 estrategias para el desarrollo de un nuevo frmaco. a) Mtodo basado en la molcula b) Mtodo basado en la diana Diseo basado en la molcula
Se realizaba al encontrar productos naturales que tiene una accin sobre ciertos procesos celulares, la mayora de las veces se descubrieron de manera casual como por ejemplo la penicilina, la morfina. la estreptocinasa y la ciclosforina. Sus ventajas son que existe una mayor oportunidad que tenga accin biolgica tambin es ms fcil ocupar un producto natural como punto de partida y al final conseguir un producto semisinttico Otra estrategia basada en la molcula consiste en utilizar el ligando natural de un receptor como punto. El agonista puede servir como esqueleto donde se pueden hacer modificaciones qumicas para modificar la afinidad con que el compuesto se une a su receptor sus efectos fisiolgicos su distribucin su metabolismo o cualquier otro aspecto farmacocintica Diseo basado en la DIANA
Se inicia con la propuesta que cierta protena o va desempea una funcin decisiva en la patogenia de un proceso biolgico y que la alteracin de su actividad podra ser eficaz contra la enfermedad, desde este punto de vista surgen preguntas como puede encontrarse un frmaco con el efecto deseado en el objetivo teraputico? La modulacin de la protena estudiada afecta en la enfermedad? O bien el proyecto es viable desde el punto de vista econmico? Los esfuerzos para crear un nuevo frmaco debe guiarse con las respuestas de las ltimas dos preguntas. La posibilidad de que una molcula modifique un sitio o funcin consiste en el grado de afinidad y selectividad del compuesto en su sitio de accin adems de la accesibilidad del mismo a este sitio.
15
Cuaderno de farmacologa Virtual Los objetivos extracelulares son fciles blancos de acceso y son blancos fciles para frmacos constituidos por macromolculas otro aspecto importante es saber si el sitio de unin a sido valido o si se trata d un sistema complejo con diversos puntos de regulacin que pueden llevar a una molcula en particular a su fracaso teraputico, las nuevas tcnicas de biologa molecular ofrecen herramientas novedosas y poderosas para la validacin de posibles objetivos farmacolgicos al grado que los modelos sistemas biolgicos se comportan como humanos lo primero hay que saber si es viable desde el punto de vista econmico ya que es sumamente costoso y una vez que se ha decidido estudiar los efectos de una molcula es necesario hacerlo en seres vivos esta investigacin tiene dos fases la primera es la preclnica la cual consiste en investigar con animales y la segunda se denomina fase clnica la cual se hace en humanos.
INVESTIGACION PRECLINICA Es el punto en el cual se pasa de la caracterizacin de una molcula con potencial teraputico a su desarrollo como frmaco estos estudios son realizados para fundamentar los estudios clnicos. La fase preclnica inicial comprende la fabricacin, la formulacin y envasado de cantidades suficientes para su uso en estudios de toxicidad y farmacocintica en animales que permiten intuir las condiciones de inocuidad para la administracin del frmaco en seres humanos. Tambin se utilizan sus resultados para la preparacin de las solicitudes y documentos reglamentarios para las autoridades reguladoras.las pruebas de toxicidad general se realizan en dos especies animales por tiempo determinado evaluando su grado de carcinognesis genotoxicidad y toxicidad reproductiva, comnmente se utilizan un roedor y un no roedor, por ejemplo un conejo. En estados Unidos el patrocinador debe hacer una solicitud de elaboracin de un nuevo frmaco IND por sus siglas en ingles, para obtener los permisos para su uso en seres humanos en etapa de prueba, la solicitud de IND describe los aspectos farmacolgicos, toxicolgicos, qumicos y de fabricacin del frmaco en seres humanos la FDA tiene 30 das para aceptar o rechazar la solicitud.
INVESTIGACION CLINICA
16
Cuaderno de farmacologa Virtual Los ensayos clnicos controlados proporcionan la base jurdica y cientfica de la evaluacin y autorizacin de la venta de nuevos medicamentos. Desde su descubrimiento hasta su comercializacin se pueden llegar a gastar de 500 a 2 mil millones de dlares incluidos el desarrollo clnico y preclnico, la presentacin de solicitudes y los costos de autorizacin. La fase de desarrollo clnico de un frmaco suele durar de 7 a 8 aos adems solo 1 de cada 10 frmacos con los que se realizan estudios clnicos acaba recibiendo la autorizacin reglamentaria y es comercializado. Los estudios clnicos controlados son realizados en seres humanos dirigidos a obtener informacin con respecto a las propiedades farmacocinticas y farmacodinamicas de un frmaco potencial. Debe demostrarse que la eficacia tiene un marco adecuado de seguridad establecida para que se apruebe la comercializacin del medicamento, tambin se hace nfasis en 7 requerimientos ticos que deben establecerse antes de iniciar un estudio clnica, las cuales incluyen : 1.- utilidad social 2.-Validez cientfica 3.-Justicia 4.-Seleccin Objetiva de los sujetos 5.- Consentimiento informado 6.-Razon favorable de riesgo beneficio 7.- Aprobacin y vigilancia por comit revisor independiente. Los estudios de farmacologa clnica tienen cuatro fases Las primeras tres se desarrollaron para establecer seguridad y eficacia, mientras que los estudios de fase cuatro se disearon para estudios despues de la comercializacin del medicamento ESTUDIOS FASE I Se realizan en dos sub-fases: Su funcin es determinar la seguridad, toxicidad y tolerabilidad del frmaco en sujetos sanos, adems permite identificar los principales efectos adversos. Estudios de sub-fase 1a
17
Cuaderno de farmacologa Virtual Se llevan a cabo estudios de dosis nica Estudios de sub-fase 1b
Se llevan a cabo estudios con dosis repetidas, las dosis se van escalonando desde una dosis pequea con efecto leve en aumentos progresivos. Otro objetivo de estos estudios es determinar la propiedades farmacocinticas y faramacodinamicas, como la dosis mxima tolerada, la toxicidad limitante de la dosis y la absorcin , distribucin , metabolismo y excrecin del frmaco para la realizacin de estos estudios se incluyen entre 20 y 100 sujetos voluntarios sanos. ESTUDIOS DE FASE II Se relazan en pacientes que tengan la enfermedad para la cual est destinado el frmaco en desarrollo sus principales objetivos son la obtencin de los primeros datos sobre la eficacia del frmaco como tratamiento de una determinada enfermedad, pueden detectarse efectos adversos poco frecuentes, se evalan reacciones dosis respuesta y pautas de dosificacin imprescindibles para establecer la dosis optima y la frecuencia de su administracin se realizan en condiciones de ciego o doble ciego y comparan el frmaco con un placebo o un tratamiento existente, adems dan la pauta para saber cuntos pacientes se necesitan para el estudio de fase III ESTUDIOS DE FASE III Incluyen a cientos o miles de pacientes se llevan a cabo en mltiples sitios de investigacin, razn por la cual se les conoce como estudios multicentricos en estos estudios se evalan criterios clnicos directos e indirectos en relacin con el medicamento. Los criterios de valoracin clnica incluyen: aumento en la supervivencia, mejora en el estado funcional o de la auto percepcin de salud. Los criterios indirectos de valoracin pueden incluir parmetros de laboratorio como la cifras de glucosa o colesterol ESTUDIOS DE FASE IV Son estudios posteriores a la comercializacin, tambin se le denomina faramacovigilancia, su fin es observar los efectos a largo plazo y aportar ms informacin sobre seguridad y eficacia, en estos participan miles de pacientes que estn llevando un tratamiento con el frmaco en estudio por lo cual se pueden observar los eventos adversos que hasta el momento de fase III no se conocan as como sus interacciones medicamentosas, estos estudios pueden durar toda la vida comercial del frmaco.
18
Cuaderno de farmacologa Virtual ACTIVIDAD
19
Cuaderno de farmacologa Virtual VIAS DE ADMINISTRACIN

Oral con deglucin.Se refiere a la deglucin de un frmaco con absorcin en la mucosa gastrointestinal, es la va de administracin ms frecuentemente administrada y ms usada POR SER PRACTICA, cmoda, indolora y permite la autoadministracin, no requiere procedimientos aspticos y se puede DETENER su ABSORCIN o redistribucin si es necesario al presentar efectos adversos, entre las desventajas se encuentra que es necesario la COOPERACIN del paciente para deglutir. Necesita estar CONSCIENTE, ser capaz de DEGLUTIR, NO presentar VMITO o tener ALTERACIONES que imposibiliten la deglucin. Adems el CONTENIDO y TRNSITO gastrointestinal AFECTAN LA ABSORCIN DEL frmaco. El FRMACO administrado por esta va SUFRE efecto de PRIMER PASO. Esta va de administracin NO ES TIL cuando se requiere EFECTO teraputico RPIDO. Sublingual.Se refiere al depsito del medicamento DEBAJO de la LENGUA hasta su completa disolucin para que el frmaco se ABSORVA por las venas SUBLINGUALES ingresando al sistema venoso sistmico que lo llevara a la VCS al corazn y a la hasta alcanzar la CIRCULACIN SISTMICA. Evitando el efecto de PRIMER PASO. Para poder usar esta va es necesaria la COOPERACIN del paciente y que pueda mantener el medicamento debajo de la lengua, por ello NO es ADECUADA en pacientes de PEDIATRIA, pacientes INCONSCIENTES o con VMITO. Es frecuentemente usada en angina de pecho, crisis hipertensiva y crisis de angustia en las que se requiere EFECTO teraputico RPIDO Rectal.Se refiere al depsito del medicamento en la ampolla rectal hasta su completa disolucin para su absorcin por la mucosa rectal, para ingresar a las venas hemorroidales. Una parte de las hemorroidales DRENAN a la VENA CAVA INFERIROR y otra porcin a la PORTA que conduce al HGADO. En donde se llevara a cabo efecto de primer paso, esta va de administracin se puede usar en pacientes INCONSCIENTES y en PEDIATRA. No se puede administrar en pacientes con ANOMALIAS MORFOLGICAS EN EL RECTO, DIARREA u OCLUSIN intestinal. Presenta absorcin LENTA, incompleta e IRREGULAR. INTRAVENOSA.Se administra el medicamento DIRECTO al TORRENTE sanguneo por una VENA. Se OMITE el proceso de ABSORCIN y el efecto teraputico es RPIDO. El frmaco no hay efecto de primer paso, permite ajuste preciso de la DOSIS.
20

Sin embargo, es un procedimiento DOLOROSO, se necesita personal CAPACITADO y realizar un procedimiento ASPTICO para poder contar con esta va. Adems en caso de presentar EFECTOS ADVERSOS es imposible retirar el frmaco de la circulacin sangunea. Existe el riesgo de inducir TROMBOFLRBITIS y HEMORRAGIAS en pacientes con COAGULOPATAS. INTRAMUSCULAR. Deposito del frmaco en las capas MUSCULARES profundas por medio de INYECCIN GENERALMENTE EN LA REGIN GLUTEA, la ABSORCIN es ms RPIDA YCOMPLETA que por la va oral, por ello los EFECTOS teraputicos se observan de manera ms RPIDA que en la va oral. El medicamento no sufre efecto de primer paso y se pueden administrar sustancias oleosas o irritantes. Entre los inconvenientes es que se necesita de PERSONAL calificado para la administracin, que existe el riesgo de DAO a ESTRUCTURAS adyacentes como el NERVIO CIATICO en la regin gltea, adems de quebrantar la integridad de un tejido predispone a INFECCIN. Tambin el riesgo de que sea dolorosa afecta el apego del paciente al tratamiento, No es adecuado su uso en pacientes con COAGULOPATIAS o en pacientes de estado de choque. En pacientes obesos el tejido adiposo puede impedir que se alcance a la capa muscular durante la inyeccin. SUBCUTNEA.-Por medio de inyeccin se deposita el medicamento en el tejido celular subcutneo, los frmacos administrados por esta va forman pequeos depsitos a partir de los cuales se absorbe el frmaco de manera lenta y sostenida para lograr un efecto prolongado. En esta va se evita el efecto de primer paso, se pueden auto-administrar o usar en pacientes inconscientes. Al requerir una inyeccin es necesario tener el entrenamiento adecuado y realizar el procedimiento con tcnica asptica por la irrupcin de la integridad de los tejidos. INTRADRMICA.- Esta va de administracin se deposita el medicamento en la dermis mediante inyeccin (entre la epidermis y el tejido subcutneo) esta va es utilizada para obtener efectos sistmicos como en vacunas, y tener efectos locales en caso de pruebas de sensibilidad y alergia. La absorcin del frmaco por esta va es lenta debido a que es un tejido poco vascular izado .Es necesario entrenamiento para la administracin y tcnica asptica. TRANSDERMICA.- El medicamento se deposita sobre la piel para su posterior difusin desde el estrato crneo hasta la dermis y despus a la circulacin sistmica. Para esta va de administracin se ocupa la forma farmacutica de parche o emplasto, esta va de administracin es indolora, prctica, cmoda y permite la autoadministracin. Se obtiene n efecto rpido y sostenido debido a que el frmaco se libera de manera lenta y prolongada. Y no sufre efecto de primer paso ni degradacin gstrica, se puede interrumpir la absorcin del frmaco al retirar el parche en caso de reacciones adversas.
21

LAS DESVENTAJAS.- es que en la actualidad existen pocos frmacos en forma farmacutica de parche. Llega a producir irritacin local, y NO SE debe usar en pacientes con afecciones cutneas o en sitios donde la piel este daada. INHALACIN.- El frmaco alcanza las vas areas mediante aspiracin, se absorbe por la mucosa alveolar lo que favorece efectos rpidos. Se peden obtener efectos SISTEMICOS en el caso de anestsicos generales y efectos LOCALES en frmacos para tratamientos del asma como los broncodilatadores. En caso de los anestsicos se requiere equipo especializado y personal calificado para la administracin. En caso de buscar efectos locales se puede auto administrar el medicamento con dispositivos con el previo entrenamiento del pacientes para el uso correcto de los dispositivos. Esta va tanto para efectos sistmicos como locales no es til en pacientes inconscientes VIA TOPICA.- Depsito del medicamento sobre piel y mucosas para generar un efecto local Cutnea.- Aplicacin directa del medicamento sobre la piel para producir un efecto teraputico local. Permite la autoadministracin es cmoda y practica. El efecto teraputico es rpido pero poco duradero, esta va es utilizada en tratamientos dermatolgicos, analgsicos, antiinflamatorios y antispticos. Nasal.- La aplicacin del medicamento a travs de las fosas nasales ara su absorcin por la mucosa nasal y venas capilares de la submucosa. Se pueden usar para obtener efectos locales como descongestivos nasales, en alergias e infecciones nasales. Tambin se ha usado para efectos sistmicos en la administracin de hormonas. Esta va es indolora, prctica y permite la autoadministracin, el efecto teraputico es de corta duracin y no hay control satisfactorio sobre la dosis administrada. No es una va adecuada para ser usada en pacientes inconscientes o con patologas como plipos o rinitis. Ocular.- Es la aplicacin del medicamento sobre la mucosa conjuntival y es frecuentemente usada en tratamientos oftalmolgicos como tratamiento de glaucoma, infecciones oculares, congestin ocular. Permite la autoadministracin (con entrenamiento necesario), es cmoda y practica. Sin embargo no hay control satisfactorio sobre la dosis administrada. Vaginal.-El medicamento se introduce en la cavidad vaginal y se absorbe en la mucosa de la vagina, es utilizada en ginecobstetria para el tratamiento de infecciones, aplicacin de antiinflamatorios y anticonceptivos. Su absorcin es errtica y es necesario entrenar al paciente para la correcta autoadministracin del medicamento.
22

FORMAS FARMACUTCAS INTRODUCCION Para ejercer el efecto teraputico, un frmaco debe encontrarse en: concentracin adecuada, durante el tiempo necesario en su sitio de accin farmacolgica, para ello es indispensable la va de administracin de una sustancia activa, en una formulacin farmacutica determinada. Las vas de administracin y la forma farmacutica estn ntimamente ligadas. La forma farmacutica se disea tomando en cuenta las caractersticas de la va de administracin que se usaran para dicho frmaco. En funcin de las necesidades clnicas. La forma farmacutica es el producto final del proceso de fabricacin de un medicamento. La forma farmacutica est constituida por: el o los principios activos y el excipiente o vehculo. Estos ltimos estn formados por sustancias que le confieren al frmaco: forma, estabilidad y solubilidad (que facilitan la absorcin de la sustancia activa para ejercer su efecto teraputico). Se puede definir la va de administracin como la ruta de entrada del frmaco al organismo, las diversas vas de administracin tienen caractersticas que permiten su uso en diferentes situaciones clnicas y pacientes especficos. Por ello es que se 3evaluan ventajas y desventajas de cada una de ellas. La clasificacin tradicional de las vas de administracin las divide en: entrales y parenterales. Las vas entrales son aquellas en las que el frmaco se absorbe en tubo digestivo. Las parenterales son aquellas en las que el frmaco se administra por una va diferente a la del tubo digestivo. Esta clasificacin es simplista y se presta a cierta confusin (como en la anestesia en el dentista) Otra forma de clasificar es de acuerdo con la intencin teraputica, es decir cuando se busca que le frmaco tenga un efecto sistmico o slo tenga un efecto local. Algunas vas de administracin pueden clasificarse como mixtas en estos casos tienen efectos sistmicos y efectos locales. Lo ms importante es reconocer la va de administracin y forma farmacutica idnea para cada paciente.
23

Algunas formas farmacuticas Forma farmacutica Aerosol Descripcin Sistema coloidal constituido por una fase lquida o slida, dispersa en una fase gaseosa, envasada bajo presin que libera el o los principios activos por activacin de un sistema de vlvulas Pequeos recipientes de vidrio, cilndricos de paredes delgadas con una plana y otra alargada en forma de llama, cerrada hermticamente mediante calentamiento. Algunas tienen en el cuello un anillo que facilita la apertura mediante presin. Su contenido pueden ser soluciones, suspensiones o polvos liofilizados estriles con la sustancia activa. Pequeo receptculo cuerpo hueco, moldeado en gelatina que puede ser de textura blanda o dura , dentro del cual se dosifican (encuentran) los principios activos y aditivos en forma solida como en mezcla de polvos o en micro grnulos y en forma lquida. Las capsulas duras estn constituidos por dos secciones que se unen posteriormente a su dosificacin y se pueden volver a abrir con facilidad. Las capsulas blandas estn constituidas por una sola seccin y son selladas despus de su dosificacin, estas no se abren despus de ser selladas. Se fabrican en Forma de uso Su uso puede ser TPICO: nasal o bucal Y PO INHALACIN.
AMPOLLETAS.
Generalmente son usados para una sola administracin, su uso es inyectable y tambin puede ser oral con deglucin.
CAPSULA
Su uso es oral con deglucin y vaginal.
24

varios tamaos y formas, tanto las capsulas duras como las blandas pueden ser de liberacin controlada. CREMA Preparacin liquida o semislida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para tener una emulsin, generalmente de aceite en agua comn mente con un contenido de agua de ms del 20 % Solucin que contiene el o los principios activos y aditivos, aplicable nicamente a la conjuntiva ocular. Debe ser totalmente clara libre de partculas, estril, isotnica y con un pH neutro o cercano a la neutralidad. Sistema heterogneo, generalmente constituido de dos lquidos no miscibles entre s. En que la fase dispersa est constituida por pequeos glbulos distribuidos en el vehculo en el cual son no miscibles. La fase dispersa se conoce tambin como fase INTERNA, y el medio de dispersin se conoce como fase EXTERNA o continua. Existen emulsiones del tipo agua/aceito o aceite/ agua y se pueden presentar como semislidos o lquidos. El o los principio activos o aditivos pueden estar en cualquiera de las dos fases Preparacin liquida administrada por va rectal. Se obtiene un efecto local o general
Su uso es tpico.
COLIRIO
Su uso es tpico /oftlmico
EMULSIN
Su uso es : Oral con deglucin Inyectable Tpico/ cutnea
Enema
Su uso es rectal
25

Frasco , mpula o vial Recipiente de cristal de forma cilndrica y de paredes gruesas que tiene una base, un cuerpo, un cuello y una boca de 13 a 20 ml de dimetro, cerradas hermticamente con un casquillo de aluminio con proteccin y lengeta. Su volumen es de 2 a 50 ml. Su contenido puedes ser soluciones, suspensiones o polvos liofilizados con la sustancia activa. Contiene una o varias dosis y deben manejarse con tcnicas aspticas. Presentacin slida y estril, de implantacin subcutnea que libera el frmaco por un periodo de tiempo prolongado Tableta cubierta con una capa de azcar, chocolate, barniz o colorante, el propsito de esta es evitar el sabor desagradable y protege de la humedad, aire y jugos gstricos. Cuando la capa es resistente a estos ltimos y protege a la mucosa del tracto digestivo se llama entrica. Preparacin estril administrada por inyeccin en el cuerpo humano
Se administran por va parenteral. Su uso es inyectable
IMPLANTE
Su uso es subcutneo
GRAGEA
Su uso es oral con deglucin.
INYECTABLE
VULO
PARCHE
Presentacin slida a temperatura ambiente, de forma ovoide o cnica. Se disuelve a temperatura corporal Preparaciones farmacuticas flexibles de tamao variable. Contiene uno o varios frmacos. Se aplican sobre la piel
Su uso es: Intravenoso Intramuscular Subcutnea Intradrmica Su uso es: Tpico / vaginal
Su uso es : Transdermica
26

intacta para liberar y difundir los frmacos a la circulacin general despus de atravesar la barrera cutnea Preparado liquido, claro y homogneo. Obtenido por disolucin de el o los frmacos y excipientes disueltos en agua u otro disolvente y que se utiliza interne o externamente. Las soluciones inyectables, oftlmicas y ticas deben ser estriles y libres de partculas Preparado solido a temperatura ambiente de forma cnica, cilndrica o de bala. Se disuelve a temperatura corporal Se introduce por el recto. Sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen los principios activos y aditivos. Una de las fases la continua o la externa es generalmente liquido y la otra est constituida de slidos que son los principios activos e insolubles pero dispersables en la fase externa Forma solida que contiene el principio activo y el excipiente. Se obtiene por compresin. Podemos encontrar de LIBERACION RETARDADA.- Se retrasa la liberacin del frmaco. LIBERACION PROLONGADA.liberacin ms lenta por un tiempo determinado. Efervescente.- intervienen
SOLUCIN
Su uso es: Oral con deglucin Inyectable Ocular, cutnea, recta, otica y nasal.
SUPOSITORIO
Su uso es rectal
SUSPENSION
Su uso es: Oral con deglucin Inyectable Enema Tpico/oftlmica
TABLETAS O COMPRIMIDOS
Su uso es: Oral con deglucin Sublingual Vaginal.
27

sustancias de carcter acido y carbonatos o bicarbonatos capaces de reaccionar rpido en presencia de agua desprendiendo dixido de carbono, estn destinados a disolverse en agua antes de su administracin, MASTICABLE condicin que se aplica a las tabletas preparadas al masticarlas para deglutirlas. Preparacin de consistencia blanda. Tiene una base generalmente de hidrocarburos. Se adhiere en la piel y mucosas. La base puede ser hidrosoluble o liposoluble con un mximo de 20% de agua.
POMADA
Su uso es tpico Cutneo y Oftlmica
28

TRASLOCACIN DE FRMACOS
Introduccin: Todos los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin requieren el paso de las molculas del frmaco a travs de membranas biolgicas, formadas por una doble capa de lpidos en la que se encuentran intercaladas protenas. Tradicionalmente se acepta que los frmacos atraviesan las membranas biolgicas a travs de difusin pasiva dependiendo principalmente de la concentracin. Actualmente se sabe que el trasporte est mediado por protenas transportadoras. MEMBRANA CELULAR Componentes estructurales de la membrana celular: Se constituye por forfolipidos, colesterol y glucolipidos. Los fosfolipidos forman una doble capa. Interaccionan con el citoplasma y el medio extracelular a travs de grupo polares. Esto facilita su interaccin con el medio acuoso. Las protenas transmembranales son responsables de la mayora de las funciones de la membrana y pueden atravesarla por completo. TRANSPORTE PASIVO No utiliza energa. Va a favor del gradiente de concentracin (de mayor concentracin a menor concentracin). Se pueden dividir en difusin pasiva, difusin facilitada y filtracin. DIFUSIN PASIVA Transporte a travs de la bicapa lipdica a favor de un gradiente de concentracin sin la ayuda de ningn trasportador. Es el mecanismo de trasporte ms habitual. El trasporte depende del gradiente de concentracin, el tamao de la molcula, y la liposolubilidad, a su vez tiene relacin directa con la cantidad de molculas no ionizadas ya que estas son mas liposolubles que las ionizadas. DIFUSIN FACILITADA Se realiza a favor de un gradiente de concentracin. Interviene una protena de membrana. Su selectividad depende de tamao de la molcula y el dimetro del poro
29
Cuaderno de farmacologa Virtual FILTRACIN Sucede en las hendiduras intercelulares en la pared de los capilares sanguneos donde los frmacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio o de los capilares al tbulo proximal renal . la velocidad depende del tamao de las hendiduras y de las molculas, del gradiente de concentracin y de las presiones hidrostticas y osmticas. TRANSPORTE ACTIVO Requiere el uso de energa. Va en contra de un gradiente de concentracin (a menor a mayor concentracin) y produce un potencial electroqumico. Se divide en: PRIMARIO O SECUNDARIO. TRANSPORTE ACTIVO PRIMARIO: Requiere de la hidrlisis de ATP utiliza protenas de membrana que poseen actividad ATPasa. Favorecen el flujo de solutos TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO: La energa para el transporte de un soluto (S1) en contra de su gradiente de concentracin se favorece por el transporte de otro soluto (S2) el cual va a favor de su gradiente de concentracin. Esto quiere decir que el transporte del soluto dos almacena un potencial electroqumico generado en el transporte activo primario es la energa que se usa para transportar S1. El transporte activo secundario puede dividirse en: Simporte: Solutos van en la misma direccin Antiporte: Cuando los solutos van en direccin contraria. ENDOCITOSOS Y EXOCITOSIS Son otro tipo de transporte especialmente para el trasporte de macromolculas, Endocitosis.- Se forma una invaginacin que engloba las macromolculas del exterior de la membrana. Las invaginaciones son liberadas en el interior de la clula y forman vesculas en el interior de ella.
30
Cuaderno de farmacologa Virtual Exocitosis.- en esta las vesculas intracelulares se unen a la membrana celular. Se fusionan a ella y liberan el contenido al exterior de la clula. FACTORES QUE INLUYEN EN EL MECANISMO DE TRANSPORTE El transporte de frmacos es condicionado principalmente por dos factores: a) Las caractersticas fisicoqumicas de las sustancias (tamao molecular, gradiente de concentracin de solutos, grado de solubilidad el pH y la ionizacin de frmacos) b) Tipo de transporte utilizados
GRADO DE SOLUBILIDAD / COEFICIENTE DE PARTICIN Se refiere a la proporcin de un soluto que de disuelve en grasa o agua y tiene relevancia en el transporte de frmacos. Los ms liposolubles tienen mayor facilidad de atravesar las membranas. IONIZACIN Y pH Ionizacin.- Una gran cantidad de frmacos son cidos o bases dbiles por lo tanto pueden formar una compuestos ionizados o con carga lo que les impide atravesar la membrana plasmtica y no ionizados o sin carga que les permite atravesar con facilidad. El grado de ionizacin de un frmaco esta dado por la disociacin de protones y esto lo determina el pH del medio. La ecuacin de HENDERSON-HASSELBACH permite conocer la distribucin de las formas ionizadas y no ionizadas de un acido dbil o una base dbil a un determinado pH.
Se define valor de pKa como el valor del logaritmo inverso del pH al cual una sustancia tiene las formas ionizadas y no ionizadas en concentraciones exactamente iguales. Esto quiere decir que una sustancia con un pka de 3.5 al encontrarse en un medio con un pH de 3.5 tendr exactamente el mismo nmero de molculas ionizadas y molculas no ionizadas. pH=pka + log ([A-]/ [AH])
31
Cuaderno de farmacologa Virtual pH=3.5 + log ([A-]/ [AH]) 3.5=3.5 + log ([A-]/ [AH]) [A-]= [AH] Es decir, al aplicar la ecuacin de HANDRSON- HASSELBACH al fenmeno que sucede cuando el cido acetl saliclico, frmaco con un pka igual a 3.5: est en contacto con el estomago, que tiene un pH de 2. Se obtiene que por cada molcula ionizada hay 31 no ionizadas, lo que quiere decir que aun Ph de se favorece su transporte. Esta sustancia con pka de 3.5 al ser transportada al plasma donde el Ph es de 7.4 habra mayor proporcin de molculas ionizadas y por lo tanto no podr ser transportada de vuelta y quedara atrapada en este compartimento. BARRERAS BIOLOGICAS Las caractersticas de las barreras biolgicas tambin determinan la absorcin de los frmacos y depende de las capas de clulas que de los tejidos por ejemplo el epitelio del tracto gastrointestinal est formado por una sola capa, mientras que la piel tiene mltiples capas. SISTEMA LADME INTRODUCCIN Un frmaco ejerce su efecto teraputico a condicin de alcanzar las condiciones adecuadas en el sitio de accin durante el tiempo necesario. Para que estos tres principios ocurran se llevan a cabo los siguientes procesos: LIBERACIN de la sustancia activa de la forma farmacutica, ABSORCIN del frmaco a travs de membranas DISTRIBUCIN de l a los diferentes compartimentos del organismo, BIOTRANSFORMACIN principalmente por el hgado y finalmente la EXCRECION del frmaco o de sus metabolitos del organismo.
A pesar que el sistema LADME se concibe como una serie de procesos que se aplica a todos los frmacos es importante reconocer que estos procesos son dependientes de la va de administracin y la forma farmacutica empleada. Un ejemplo de esto , es la va de administracin TPICA no lleva a cabo los procesos de absorcin, distribucin y biotransformacin, sin embargo, ejerce efecto teraputico.
32
Cuaderno de farmacologa Virtual En la mayora de los casos los procesos del sistema LADME en algn momento ocurren de forma simultnea, siempre con preponderancia de uno en relacin a otro. Sin embargo para efectos didcticos los analizaremos de manera individual y progresiva. LIBERACIN Las caractersticas de liberacin del frmaco estn dadas principalmente por la forma farmacutica y la va de administracin del frmaco. Esto es particularmente importante para las formas farmacuticas administradas por la va enteral y en estado slido. La interaccin entre las caractersticas del tubo digestivo y la forma farmacutica determinan la separacin del principio activo de esta ltima y la absorcin del frmaco al torrente sanguneo. ABSORCIN Es el paso del frmaco de su sitio de administracin hasta la circulacin sistmica Conocer las caractersticas del proceso de absorcin de un frmaco tiene implicaciones clnicas, porque nos permite seleccionar la va de administracin adecuada y la forma de las condiciones clnicas del paciente y sus comorbilidades. La absorcin comprende LA LIBERACION del frmaco de su forma farmacutica, su disolucin y los mecanismos de transporte. La absorcin de un frmaco depende de las caractersticas del sitio de absorcin y de las caractersticas del frmaco. En la va de administracin intravenosa no ocurre el fenmeno de la absorcin e ingresa a la circulacin el 100% del frmaco administrado. Entre las caractersticas del sitio de absorcin se encuentra la permeabilidad de la membrana, superficie de absorcin, el pH del medio e irrigacin regional. Dentro de las caractersticas del frmaco se considera la forma farmacutica y las cualidades fisicoqumicas. Las cualidades fisicoqumicas incluyen el tamao de la molcula, el pka, la liposolubilidad, la concentracin del frmaco y el grado de ionizacin en funcin del pH. Es importante sealar que la absorcin de un frmaco depende, adems, del tiempo que se encuentre en contacto con la superficie de absorcin.
TEMA: FARMACOCINETICA CLINICA: Modelos y parmetros farmacocineticos I
33
Cuaderno de farmacologa Virtual Introduccin El sistema LADME, incluye los procesos que determinan el cambio de la concentracin de los frmacos en el plasma, tejidos y excretas. Estos procesos carecen de relevancia en la clnica, si no es posible conocer datos cuantitativos de la intensidad con que sucede cada uno de ellos. La farmacocintica estudia la velocidad en que estos procesos se llevan a cabo y de esta manera determina la concentracin de un frmaco o sus metanolitos dentro del organismo. Para el estudio de la farmacocintica se han desarrollado, a travs de diferentes modelos, formulas matemticas que permiten calcular y predecir dicha velocidad. Al resultado que se obtiene de estas ecuaciones se le denomina parmetros farmacocineticos y estn relacionados con los procesos del sistema LADME. En la mayora de los frmacos que tiene procesos de absorcin o son administrados por va intravenosa. La concentracin en la circulacin sistmica estar relacionada con la cantidad que se encuentra en su sitio de accin, se establece que existe una relacin entre la concentracin del frmaco y el efecto que produce, esta relacin tiene aplicaciones clnicas en el manejo teraputico de los pacientes, sin embargo pocos no tienen relacin clara entre la concentracin plasmtica y el efecto producido. En otros casos la medicin de algunos frmacos no es prctica y la cuantificacin rutinaria de las concentraciones no se realiza como parte del manejo. La farmacocintica clnica provee un marco de referencia para conocer, entender, analizar, interpretar y aplicar las mediciones de la concentracin plasmtica de un frmaco. Por lo tanto los parmetros farmacocineticos son una herramienta fundamental dentro de la practica clnica que favorece la optimizacin de la teraputica de acuerdo a las condiciones clnicas de cada paciente, permite ajustar las concentraciones plasmticas deseadas de un frmaco al modificar la dosis y el intervalo de administracin. Todo esto para garantizar efectos teraputicos adecuados y evitar en medida de lo posible efectos txicos Los parmetros farmacocineticos son la representacin cuantitativa de la intensidad de los procesos del sistema LADME .estos estn calculados a partir de diferentes modelos farmacolgicos basados en el orden de los procesos que posee el frmaco. El modelo compartimental que se considere, si se trata de la administracin nica o crnica de un frmaco y la va de administracin, estos ltimos determinan el comportamiento de cada uno de los parmetros farmacocineticos segn el modelo, por lo tanto conocer las caractersticas y
34
Cuaderno de farmacologa Virtual diferencias entre cada uno de los modelos es primordial para el adecuado entendimiento de los parmetros farmacocineticos. Por otra parte el concepto de biodisponibilidad se refiere a la cantidad y a la velocidad con la cual un frmaco es capaz de alcanzar la circulacin sistmica, est determinada por la absorcin del frmaco y la eliminacin del frmaco antes de alcanzar la circulacin sistmica tambin conocida como eliminacin pre sistmica. Excepto la va intravenosa los frmacos se absorben de manera incompleta. En la va de administracin oral los frmacos son absorbidos a la circulacin regional que finalmente drenar a la vena porta para alcanzar el hgado. Donde el farmao tendr por primera vez con el sistema microsomal heptico y sufrir biotransformacin, este fenmeno se denomina efecto de primer paso, posteriormente es llevado a los pulmones, despus llega al atrio y ventrculo izquierdo para alcanzar la circulacin sistmica. Adems de la va de administracin y la forma farmacutica la absorcin de un frmaco puede ser modificada por factores fisiolgicos, patolgicos y iatrognicos. Dentro de los factores fisiolgicos se encuentran la modificacin del PH que sucede en el ayuno, la redistribucin del flujo sanguneo durante el ejercicio y el reposo, la motilidad intestinal e ingesta de alimentos junto con los frmacos. Condiciones patolgicas como el vomito, la diarrea, enfermedades que alteran la motilidad intestinal, el vaciado gstrico o el rea de superficie de absorcin alteran la absorcin de los frmacos administrados por va oral. Algunos mdicos administran frmacos sin considerar la funcionalidad de la ruta de administracin elegida. Este error conduce a una absorcin deficiente del frmaco y por tanto modifica las concentraciones plasmticas. DISTRIBUCIN Una vez en el torrente sanguneo sistmico, el frmaco se distribuye al espacio intersticial e intracelular. Mediante este proceso el frmaco alcanza el sitio de accin teraputica. Al mismo tiempo, el frmaco llega a los rganos en que ser biotransformado y eliminado del organismo. En condiciones regulares es gracias al proceso de distribucin que el frmaco adquiere o no las concentraciones teraputicas necesarias en tejidos y rganos. Es importante conocer las caractersticas de distribucin de los frmacos porque permite elegir aquellos que alcanzaran las concentraciones adecuadas en los sitios de accin teraputico. por otra parte, permite identificar frmacos que
35
Cuaderno de farmacologa Virtual tienden a almacenarse en algunos tejidos como la grasa o que puedan atravesar la barrera placentaria y representar riesgo potencial de teratognos o efectos no deseados en el producto. En el torrente sanguneo un frmaco puede ser transportado en tres formas: Disuelto libre en el plasma, Fijo a las protenas plasmticas, unido a as clulas sanguneas.
Las protenas plasmticas son un importante medio de trasporte de frmacos dentro de la circulacin sangunea, de ellas la de mayor importancia es la albmina que transporta principalmente frmacos cidos. Otra protena transportadora es la P-glicoprotena acida que fija frmacos bsicos. La unin es reversible y saturable. En el equilibrio siempre habr una porcin de frmaco unido y otra de frmaco libre. Es importante conocer la cantidad de frmaco que se une a protenas, ya que el frmaco libre es la fraccin de frmaco total que ejerce efecto teraputico. La distribucin a los tejidos se favorece principalmente por el gradiente de concentracin y caractersticas del frmaco, su unin a protenas plasmticas, el flujo sanguneo del rgano, la luz capilar y las caractersticas del endotelio vascular. Se modifica en ciertas situaciones patolgicas. En la inflamacin del endotelio vascular sufre modificaciones que hacen que sea ms permeable, lo que permite mayor difusin del frmaco hacia el tejido inflamado. Ciertos frmacos pueden acumularse en los tejidos, esto es especialmente relevante para los frmacos liposolubles. En estos el tejido graso sirve como reservorio Las clulas del endotelio de la barrera hamatoencefalica estn ntimamente unidas sin dejar espacios intercelulares, existen zonas occludens que cierran por completo el espacio intercelular. Tienen una membrana basal gruesa alrededor del endotelio que reviste todo el capilar, los pericitos y los astrocitos forman una capa discontinua alrededor del
36
Cuaderno de farmacologa Virtual endotelio. Estas caractersticas dificultad el paso de los frmacos al sistema nervioso central y depende principalmente del paso de frmacos a travs de las clulas y no entre las clulas. La velocidad de paso por difusin pasiva depende crticamente de la liposolubilidad y por tanto del grado de ionizacin. Los frmacos atraviesan la barrera placentaria por difusin pasiva y su velocidad de paso depende del gradiente de concentracin, liposolubilidad, grado de ionizacin y el ph de la sangre materna y fetal. La distribucin de un frmaco se modifica por fenmenos que alteran el volumen de lquidos dentro del organismo. Por ejemplo la deshidratacin, el edema, la obesidad, la insuficiencia cardiaca y acidosis La unin del frmaco a las protenas plasmticas modifica la distribucin de este , por tal razn estados de hipoalbuminemia o hiperbuminemia, o en la hiperbilirrubinemia, hiprazoemia o por interacciones medicamentosas influyen importantemente en la concentracin plasmtica del frmaco libre y por lo tanto en su distribucin. BIOTRANSFORMACION DE FRMACOS Comprende los procesos enzimticos que sufre un frmaco dentro del organismo y hace diferencia con el metabolismo que son los cambios que sufren los lpidos, carbohidratos y protenas. La maquinaria enzimtica para el proceso de biotransformacin de frmacos es la misma que se usa en los procesos metablicos normales. Una vez que los frmacos se encuentran en el organismo, la mayora de ellos sufren biotransformacin parcial o total. Este proceso modifica la actividad del frmaco y favorece su eliminacin. Las enzimas que realizan esta funcin se encuentran principalmente en el hgado. Otros rganos tambin son capaces de metabolizar frmacos. Una pequea proporcin de frmacos no son metabolizados y se eliminan del organismo sin modificacin estructural. Los frmacos tienen cierto grado de liposolubilidad lo que no permite su eliminacin, ya que al ser filtrados en el glomrulo se reabsorben en el tbulo renal.
37
Cuaderno de farmacologa Virtual Uno de los principios de la biotransformacin de frmacos es formar sustancias ms polares, estas son menos lipoflicas, es decir, se reabsorben en menor cantidad y por tanto son eliminados ms fcilmente. La biotransformacin se lleva a cabo a travs de reacciones que ocurren en dos fases. En las reacciones de FASE 1 (no sintticas), comprenden OXIDACIONES, REDUCCIONES E HIDRLISIS. Estas pueden dar lugar a CUATRO FENOMENOS DIFERENTES: 1) LOS FRMACOS SON INACTIVADOS 2) SE FORMAN PRODUCTOS CON MENOR ACTIVIDAD. 3) UN FRMACO ADMINISTRADO DE MANERA INACTIVA SE TRANSFORMA EN UNO ACTIVO, A ESTE TIPO DE SUSTANCIAS SE LES CONOCE COMO PROFRMACOS. 4) TRANSFORMACIN DE FRMACOS EN METABOLITOS TOXICO. Estas reacciones se llevan a cabo por enzimas como la familia del citocromo P450, epxidohidrolasa, monoaminoxidasa. La accin de estas permite la formacin de grupos funcionales en las molculas de los frmacos que los convierte en sustratos para las reacciones enzimticas de fase II sintticas o de conjugacin. Las reacciones de fase II forman molculas hidrosolubles y de mayor peso molecular, lo cual facilita si eliminacin. Las enzimas que participan en estas reacciones incluyen metiltransferasa, glutationtrasferasas, glucuroniltransferasa, acetiltrasferasas. Realizan procesos de conjugacin con acido glucornico, sulfatos, acetilos, metilos, etc. La biotransformacin juega un papel fundamental en la inactivacin y eliminacin de frmacos y txicos. EXCRECIN Es un proceso que se lleva acabo principalmente en los riones. Sin embargo tambin participan otro rganos como los pulmones que eliminan frmacos en estado gaseoso, el hgado a travs de la secrecin biliar, el intestino por la glucoprotena P, Y LA ELIMINACION EN SECRECIONES COMO SUDOR, LECHE, LGRIMAS, SEMEN, ETC.
38
Cuaderno de farmacologa Virtual La excrecin renal comprende tres diferentes procesos: La filtracin glomerular, la secrecin tubular activa y la reabsorcin tubular pasiva. Cambios en la funcin renal alteran estos procesos. La cantidad de frmaco filtrado depende principalmente de la tasa de filtracin glomerular y del grado de unin a protenas ya que solo el frmaco libre en el plasma es filtrado. La secrecin tubular activa se lleva a cabo en el tbulo contorneado proximal y es mediada por la glucoproteina P y la protena asociada a resistencia a mltiples frmacos tipo 2 (PARMF-2) Esta reabsorcin depende del pka del frmaco y del pH del medio Los frmacos cidos en orina acida se ionizan menos, se reabsorben ms fcil y por lo tanto se eliminan ms lento. En orina alcalina se ionizan ms y su eliminacin es mas rpida. Por otra parte frmacos de naturaleza bsica en orina cida se eliminan ms rpido y en orina alcalina ms lento. La acidificacin o alcalinizacin de la orina es de utilidad para promover la eliminacin de frmacos. Eliminacin de substancias de naturaleza bsica o acida en diversas intoxicaciones. La eliminacin biliar y fecal depende de la presencia de transportadores que se ubican en membrana canalicular del hepatocito que secretan activamente los frmacos y son transportados juntos con la bilis y al intestino delgado. Durante su trayecto, en el intestino delgado, los frmacos pueden sufrir hidrlisis enzimtica por la microflora intestinal y ser reabsorbidos. La circulacin enteroheptica influye en la eliminacin de frmacos y puede prolongar el tiempo que tardan los frmacos en eliminarse. La excrecin de frmacos en el sudor, saliva y lgrimas es muy pequea, sin embargo, en algunas situaciones clnicas toma relevancia.
39
Cuaderno de farmacologa Virtual La eliminacin de frmacos en la leche materna toma importancia por el riesgo de producir efectos indeseados en el lactante. La eliminacin, por tanto, juega un papel fundamental para reducir la concentracin del frmaco en la sangre y evitar su acumulacin en el organismo por ende efectos txicos. TEMA: FARMACOLOGIA CUANTITATIVA Es la rama de la farmacologa que establece la relacin entre las dosis administradas de un frmaco y la magnitud de los efectos que producen. Su representacin grafica se conoce como curva dosis-respuesta que puede ser cuantal o gradual
1. Curva dosis respuesta cuantal La representacin grafica de esta curva muestra la relacin entre la frecuencia de las respuestas de todo o nada y las dosis administradas de un mismo frmaco. La respuesta se mide por el nmero de entidades biolgicas que muestran el efecto deseado, para realizar este tipo de curva se requiere una muestra adecuada de sujetos distribuidos en grupos que recibirn diferentes dosis del frmaco en estudio. La CDRC mide el porcentaje de individuos de cada grupo que muestra el efecto estudiado. La CDRC mide el porcentaje de individuos de cada grupo que muestra el efecto estudiado. La muestra puede estar formada por sujetos integro como ratones o bien, por entidades biolgicas definidas que se usan como modelos de estudio para cierta actividad biolgica, por ejemplo rganos aislados, cultivos celulares, receptores recombinantes etc.
40
Cuaderno de farmacologa Virtual Bajo este criterio tanto los animales como las entidades biolgicas pueden responder o no a un tratamiento dado y por lo tanto, el grado de respuesta est dado por la proporcin de entidades que presentan el efecto deseado a una dosis determinada. Este tipo de CDRC, se realiza durante el desarrollo preclnico de nuevos frmacos. Un ejemplo de ello es el caso de investigaciones toxicolgicas en la que se busca determinar la dosis letal de un frmaco. En este caso la respuesta que se quiere producir es la muerte de la entidad biolgica; para ello se administran dosis crecientes del mismo frmaco a diferentes grupos de entidades biolgicas y se cuantifica en cada grupo cuntas murieron. La CDRC en ocasiones se realiza en seres humanos con el fin de estudiar el efecto teraputico de un nuevo frmaco. En este sentido se mide la proporcin de individuos que presentan el efecto deseado. La CDRC se construye colocando en el eje de las ordenadas la frecuencia del efecto en estudio que presentan los individuos de los diferentes grupos. Y en el eje de las abscisas se anota el logaritmo de las dosis crecientes del frmaco. Si las unidades biolgicas constituyen los grupos de sujetos, la respuesta al frmaco en estudio variar segn las caractersticas intrnsecas determinadas fenotpicas y genticamente en cada sujeto. Entre ellas se encuentran: el nmero de receptores, los polimorfismos de enzimas, la capacidad de absorcin o excrecin del frmaco. Todo esto en su conjunto determina la variabilidad biolgica de cada sujeto y en consecuencia, la frecuencia de respuestas mostrada en cada grupo tratado con diferentes dosis del mismo frmaco ser variable. Esto permite comparar la frecuencia de respuestas de grupos y clasificar a los sujetos en hiposusceptibles, normosusceptibles, hipersusceptibles. La susceptibilidad de un frmaco en la poblacin tiene una distribucin normal, es decir la mayora de los individuos normosusceptibles el 68 % de la poblacin, presentara un efecto semejante. Los individuos hiposusceptibles podran o no, presentar efectos farmacolgicos teraputicos o txicos a la misma dosis que
41
Cuaderno de farmacologa Virtual producen el efecto en la mayora de los individuos, por lo contrario los individuos hipersusceptibles a dosis menores de frmaco, generaran repuestas biolgicas o efectos toxicolgicos en comparacin de los normosusceptibles. La curva dosis repuesta cuantal permite conocer la dosis mnima para producir un efecto determinado que se conoce como dosis umbral y tambin calcular la dosis en la cual el 50 % de la poblacin presenta el efecto deseado o dosis efectiva 50. De esta manera la dosis efectiva 50 establece la dosis a la que la mitad de la muestra presenta la respuesta deseada, cuando se conocen las pendientes de la CDRC permiten establecer ndices teraputicos y mrgenes de seguridad. Otras caractersticas que influyen en la respuesta del individuo al frmaco son: la edad, el peso, el gnero, el estado nutricional, as como tambin , la situacin fisiolgica o fisiopatolgica. En cuanto a la edad; sabemos que la proporcin de agua total en el cuerpo es diferente en las etapas de la vida. En los nios la proporcin de agua total es mayor que en los adultos, lo que modifica el volumen de distribucin de los frmacos. En el neonato la inmadurez del sistema de metabolismo afecta la respuesta a los frmacos. En el adulto mayor la capacidad metablica y de excrecin se ve afectada, modificando la farmacocintica de los medicamentos que repercute en la frecuencia de respuestas observadas en los grupos tratados. Varios factores modifican cuantitativamente la respuesta farmacolgica, como ocurre con el gnero, el embarazo, la lactancia, el porcentaje de grasa corporal, la biotransformacin de los frmacos. Todo ello determina la variabilidad en la susceptibilidad que muestran los diferentes grupos tnicos a los efectos de los frmacos. El estado nutricional tambin influye sobre el efecto farmacolgico ya que la cantidad de masa magra y tejido adiposo que el individuo posee, puede modificar la concentracin de albmina o protenas plasmticas y en consecuencia, vara la respuesta debido a cambios de la fraccin del frmaco libre, que a su vez modifica la distribucin del mismo. Los procesos fisiolgicos estn sometidos a cambios rtmicos de diferente frecuencia que influyen y modifican las respuestas farmacolgicas. La rama que estudia la relacin de estas respuestas con los ritmos biolgicos se denomina cronofarmacologa.
42
Cuaderno de farmacologa Virtual Los estados patolgicos afectan en gran medida los procesos farmacocineticos y por ende, las respuestas de cada individuo al frmaco son variables. Este fenmeno en grandes poblaciones se observan diferencias en la frecuencia de respuestas a los frmacos, entre los diferentes grupos tnicos campo de estudio de la farmacoepidemiologia. La exposicin repetida del individuo a un frmaco, puede generar progresiva reduccin del efecto farmacolgico que se llama tolerancia. Esto obliga a utilizar dosis mayores para alcanzar el mismo efecto. Cuando esto sucede con una reducida frecuencia de administracin, como ocurre con la anfetamina, dos a tres dosis en un lapso menor de una hora, se le llama taquifilaxia. La coadministracin de frmacos puede causar interacciones farmacodinamicas y/o farmacocinticas. De tal forma que puede generar competencia por el receptor, la unin a protenas plasmticas, aumento o disminucin del metabolismo y cambio en el pH del medio. Estas interacciones modifican la respuesta del organismo al frmaco que repercute en la frecuencia de individuos con la respuesta estudiada. Los trminos normosusceptible, hiposusceptible o hipersusceptible se refieren a diferencias cuantitativas de respuesta al frmaco. Existen adems respuestas cualitativamente anormales, Entre ellas destacan las reacciones de hipersensibilidad alrgica e idiosincrasia. Esta ltima ocurre en el 5 % de las reacciones adversas, denominadas: reaccin tipo B. 2. CURVA DOSIS-RESPUESTA GRADUAL Esta grafica muestra la relacin que existe entre las dosis crecientes administradas de un frmaco y la intensidad de la respuesta producida. La CDRG relaciona la dosis con la intensidad de la respuesta producida, el eje de las abscisas muestra la dosis crecientes del frmaco, mientras que en las ordenadas la magnitud del efecto.
43
Cuando se grafica la dosis de manera aritmtica se obtiene una curva hiperblica,
Mientras que cuando se grafica el logaritmo de la dosis se obtiene una curva sigmoidea.
44
Esta ltima facilita el anlisis matemtico de la relacin dosis respuesta. La CDRG generalmente se realiza en preparaciones in vitro y en ella se puede determinar: 1. 2. 3. 4. Concentracin umbral La concentracin efectiva media DE50 La pendiente de la curva La respuesta mxima EMAX
Concentracin umbral La concentracin necesaria de frmaco para producir la respuesta mnima detectable.
45
La concentracin efectiva media DE50 Es la concentracin de frmaco necesaria para producir el 50% del Emax La pendiente de la curva Expresa la relacin proporcional entre la concentracin y la respuesta La respuesta mxima EMAX La mayor respuesta producida en el sistema biolgico por una determinado disi del frmaco es la respuesta mxima producida.
46
Cuaderno de farmacologa Virtual Estos indicadores de susceptibilidad son utilices para establecer la eficacia y la potencia de nuevos frmacos que se comparan con la curva dosis respuesta gradual obtenida del frmaco de referencia. La potencia se calcula conociendo la DE50, cuanto ms desplazada a la izquierda este la CDRG del nuevo frmaco menor ser la DE50 y en consecuencia ms potente ser el frmaco.
Por otra parte la eficacia o eficacia intrnseca de un frmaco est determinada por la magnitud de la respuesta, un frmaco con mayor eficacia tendr un Emax mayor y su curva ser ms alta en comparacin de la curva dosis respuesta gradual de un frmaco con menor eficacia.
47
Cuaderno de farmacologa Virtual La pendiente de una curva nos indica la variabilidad individual y puede ser un parmetro de utilidad clnica ya que entre ms vertical este la curva indicara que cambios pequeos en la dosis se traducirn en grandes variaciones en su efecto.
Los frmacos interactan con el organismo a travs de molculas especificas denominadas blancos farmacolgicos. Una gran cantidad de frmacos ejercen su efecto al unirse a macromolculas presentes en las clulas llamadas receptores. Debido a ello una gran proporcin de CDRG construida en frmacos agonistas y antagonistas se infiere que existe una interaccin entre las molculas del frmaco y sus receptores. El tipo de unin de un frmaco a su receptor se clasifican como reversible y no reversible, las uniones reversibles son fuerzas de unin dbiles representadas por los enlaces inicos, los puentes de hidrogeno y las fuerzas de van der Waals. Estas uniones son generalmente establecidas por frmacos agonistas y antagonistas competitivos. Las uniones de tipo irreversible son de alta energa e incluye los enlaces covalentes y los enlaces covalentes coordinados. Pocos frmacos como el
48
Cuaderno de farmacologa Virtual acido acetil saliclico establecen este tipo de uniones con su sitio de accin establecen este tipo de uniones con su sitio de accin. Segn la teora ocupacional se asume que la magnitud de la respuesta es proporcional al nmero de receptores ocupados por el frmaco. Sin embargo, algunos frmacos no requieren de ocupar de todos los receptores para alcanzar el Emax. Cuando una dosis produce una respuesta mxima, la magnitud de ella no aumentara al aumentar la dosis. En algunos frmacos la administracin de dosis mayores produce una cada de la Emax alcanzada por el mismo frmaco. En la interaccin entre el frmaco y receptor la capacidad del frmaco o ligando para unirse al receptor se denomina afinidad. Un frmaco agonista tiene afinidad por uno o ms receptores. Su interaccin desencadena cambios conformacionales que inician una cascada de eventos metablicos responsables de las respuestas biolgicas. La capacidad del frmaco de producir un efecto o respuesta biolgica se denomina eficacia intrnseca. Un agonista es una molcula con la capacidad de unirse al receptor y producir una respuesta especfica, es decir tiene afinidad y eficacia. Los agonistas completos tienen la propiedad de producir una respuesta mxima al ocupar solo una fraccin de los receptores, mientras que los agonistas parciales no producen un estimulo mximo a pesar de unirse a todos los receptores desocupados. Es decir tienen menor eficacia intrnseca. AGONISTA INVERSO Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor y producen un efecto contrario al ligando endgeno, este efecto se denomina eficacia negativa, este fenmeno se explica con la teora alosterica la cual propone que el receptor al menos se encuentra en dos formas conformacionales activa e inactiva. De esta manera un agonista inverso tiene afinidad y eficacia por el receptor y disminuye la forma activa del receptor esto produce un efecto contrario al efecto del ligando endgeno.
49
A un ligando que tiene afinidad pero no eficacia se le denomina antagonista , el antagonista se une al receptor pero no modifica la cascada de transduccin y en consecuencia no se observara respuesta alguna.
50
Cuaderno de farmacologa Virtual Los efectos de algunos antagonistas se deben a un agonismo inverso, si el frmaco es un antagonista competitivo establecer competencia con el ligando endgeno por el receptor y su unin dbil ser superada al aumentar la dosis del agonista el cual producir la misma magnitud del efecto pero con mayor dosis. La CDRG del agonista se desplaza a la derecha cuando existe un antagonista competitivo. En contraste si el frmaco antagonista se une al receptor con enlaces de alta energa como os enlaces covalentes el frmaco agonista endgeno no supera esta unin a pesar de dosis elevadas administradas es decir no recuperara la recuperara la respuesta mxima alcanzada en ausencia del antagonista. TEMA: BLANCOS FARMACOLOGICOS Los frmacos se unen a sitios especficos para modificar funciones y producir los efectos farmacolgicos que los caracterizan. Estos sitios son denominados blancos farmacolgicos y actualmente la IUPHAR los divide en siete principales grupos: 1. RECEPTORES DE 7 PASOS TRANSMEMBRANALES O RECEPTORES METABOTRPICOS 2. CANALES OPERADOS POR LIGANDO O RECEPTORES IONOTRPICOS. 3. RECEPTORES CATALTICOS 4. RECEPTORES INTRACELULARES 5. CANALES IONICOS 6. TRANPORTADORES 7. ENZIMAS Los canales inicos, los transportadores y las enzimas participan en diferentes procesos biolgicos. Estas protenas presentan sitios especficos para la unin de frmacos que modifican su actividad para producir efectos farmacolgicos. Una importante diferencia entre estos blancos farmacolgicos y los receptores es que solamente los receptores son regulados por ligandos endgenos como hormonas, neurotransmisores o autacoides. Es decir los receptores son elementos de deteccin de seales qumicas de sistemas de comunicacin de los organismos superiores. Es importante distinguir las caractersticas de cada grupo de blancos farmacolgicos en base a su estructura. Los receptores tambin se clasifican de acuerdo a criterios operacionales y criterios transduccionales. Por ejemplo: la acetilcolina tiene dos tipos de receptores: ionotrpicos y metabotrpicos. Los receptores ionotrpicos se conocen como receptores nicotnicos tiene dos subtipos: el NM que se localiza en el musculo estriado y el NG que se localiza en ganglios. A su vez los receptores metabotrpicos son
51
Cuaderno de farmacologa Virtual activados por muscarina, por lo que tambin se conocen como muscarnicos que a su vez se dividen en 5 subtipos (de M1 a M5). En el corazn se localiza el receptor M2 que esta acoplado a protenas Gi y producen un efecto cronotrpico negativo. En los bronquios se localiza el receptor M3 que est acoplado a protenas Gq. Los frmacos se unen a diferentes receptores. Su selectividad est determinada por la estructura y secuencia de aminocidos de cada subtipo. La selectividad de un frmaco o ligando endgeno hacia un subtipo o tipo de receptor es relativa a su concentracin, es decir a bajas concentraciones, el frmaco se unir con mayor selectividad a un determinado subtipo de receptor. Si su concentracin aumenta, las molculas del frmaco ocuparan otros subtipos e incluso otros tipos de receptor. La unin del frmaco a distintos tipos de receptores por aumento de su concentracin da lugar a efectos colaterales. La diversidad del receptor permiten que un mismo neurotransmisor produzca diferentes funciones en distintos rganos. El bromuro de ipratropio es un antagonista que se unen al receptor M3 en el musculo liso de los bronquios, lo que produce un efecto broncodilatador que es til en el tratamiento del asma. La butilhioscina es un antagonista del receptor M3. En el msculo liso del tracto gastrointestinal disminuye el movimiento peristltico. til en el manejo de algunos tipos de dolor abdominal como clicos. Histricamente en la farmacologa se utilizo la palabra receptor para designar a cualquier sitio al que se unirn los frmacos. Con el avance de la ciencia fue posible determinar la estructura y caracterizar las propiedades farmacolgicas de cada uno de los blancos farmacolgicos. RECEPTORES ACOPPLADOS A PROTEINAS G Protenas Gs /estimuladoras Los receptores metabotrpicos son protenas que atraviesan 7 veces la membrana y que pueden acoplarse a las protenas G para transducir mensajes extracelulares
52
Cuaderno de farmacologa Virtual al interior de la clula. Las protenas G tambin conocidas como GTP-asas estn formadas por tres subunidades que en su forma inactiva estn unidas a una molcula de GDP. El ligando o primer mensajero es una seal qumica como una hormona o un neurotransmisor que tiene la capacidad de unirse a la regin extracelular del receptor, esta unin produce un cambio conformacional en toda la protena principalmente en la tercera orquilla de la regin citoplasmtica, lo que permite el acople de las protenas G al receptor. En el caso de las protenas (Gs o estimulation) la subunidad alfa s intercambia una molcula de GDP por una molcula de GTP, se separa del dimero beta-gama y estimula la actividad del adenilato ciclasa, el ATP es una molcula que tiene 3 grupos fosfatos, el adenilato ciclasa rompe el enlace gama permitiendo la formacin de un nuevo enlace entre el grupo fosfato y el grupo hidroxilo de la azcar ciclisando la molcula esta enzima de membrana cataliza la reaccin de ATP a AMP cclico, El AMPc es un segundo mensajero que se forma en el citoplasma como resultado de la traduccin de seal del primer mensajero, esta molecula se une a las regiones reguladoras de la protena cinasa a tambin conocida como cinasa dependiente de AMPc, esta unin libera a las unidades catalticas que fosforilan sustratos especficos y producen respuestas biolgicas. PROTEINAS Gi / INHIBITORIAS Los receptores metabotrpicos son protenas que atraviesan 7 veces la membrana y que pueden acoplarse a las protenas G para transducir mensajes extracelulares al interior de la clula. Las protenas G tambin conocidas como GTP-asas estn formadas por tres subunidades que en su forma inactiva estn unidas a una molcula de GDP. El ligando o primer mensajero es una seal qumica como una hormona o un neurotransmisor que tiene la capacidad de unirse a la regin extracelular del receptor, esta unin produce un cambio conformacional en toda la protena principalmente en la tercera orquilla de la regin citoplasmtica, lo que permite el acople de las protenas G al receptor. El acomple permite el intercambio de una molecula de GDP por otra de GTP. En el caso de las protenas inhibitorias o GI la subunidad alfa i se separa del dimero beta gama e inhibe la actividad del adenilato cicliasa lo que resulta en la inhibicin de la cascada de AMPc, adems la subunidad beta gamma se une y abre canales de potasio tambien conocidos como rectificadores entrantes, la salidad de potasio de la celula estabiliza la polarizacin de la membrana y disminuye la posibilidad de despolarizacin.
53
Cuaderno de farmacologa Virtual PROTEINA Gq Los receptores metabotrpicos son protenas que atraviesan 7 veces la membrana y que pueden acoplarse a las protenas G para transducir mensajes extracelulares al interior de la clula. Las protenas G tambin conocidas como GTP-asas estn formadas por tres subunidades que en su forma inactiva estn unidas a una molcula de GDP. El ligando o primer mensajero es una seal qumica como una hormona o un neurotransmisor que tiene la capacidad de unirse a la regin extracelular del receptor, esta unin produce un cambio conformacional en toda la protena principalmente en la tercera orquilla de la regin citoplasmtica, lo que permite el acople de las protenas G al receptor. El acomple permite el intercambio de una molecula de GDP por otra de GTP. En el caso de las protenas Gq la subunidad alfa q se separa del dimero beta gama y activa la fosfolipasa c beta, esta enzima hidroliza un enlace ester del forfatidilinositol bisfosfato (PIP2) lo q produce dos mensajeros como resultado de la produccin de seal del primer mensajero. El Diacil Glicerol es una molecula liposoluble que permanece en la membrana plasmtica, en cambio el inositol 1,4,5-trifosfato(IP3) es un segundo mensajero que viaje en el citoplasma y se une a sus receptores que se localizan en la membrana del RE. La unin de IP 3 con su receptor permite la salida de calcio al citoplasma lo que produce un segundo mensajero citoplasmtico.(el incremento de calcio citoplasmico produce la contraccin de varios msculos lisos as como otras respuestas biolgicas. RECEPTORES CATALITICOS Importante sitio de unin para ligandos endgenos como insulina, factores de crecimiento, interleucinas e inteferones. Glucoporoteinas transmembranales que poseen tres dominios: Dominio extracelular: se encuentra el sitio de unin al ligando Dominio hidrofobico: Atraviesa la membrana, estructura alfa-hlice Dominio intracelular Se clasifican con actividad intrnseca y sin actividad intrnseca (al ser activados funcionan como sitios de unin para enzimas citosolicas como hialunosidasa o jan. Los de actividad intrnseca Tienen en su dominio intracelular regiones catalticas. Receptores con actividad intrnseca se clasifican en subgrupos :
54
Cuaderno de farmacologa Virtual 1. Serin treonincinasa 2. ciclasa de guanilo 3. histidil cinasa 4.tirosin fosfatasa 5. tirosin cinasa Receptores de Tirosin cinasa envan seales que participan en la proliferacin celular, diferenciacin, migracin y cambios metabolicos. Los receptores tirosin cinasas estn constituidos por protenas transmembranales que al activarse por la unin de ligando traducen las seales del medio extracelular al interior de la celula. Este proceso se lleva a cabo por la fosforilacion del receptor y protenas citoplasmticas que forman parte de la cascada de sealizacin La mayora de los receptores tirosin cinasas existen como una nica cadena de polipeptidos y son monomericos en ausencia de ligando. Cuando el ligando se une al receptor se induce la dimerizacion de receptor no covalentemente, este cambio en la estructura del receptor permite que los dominios con actividad tirosin cinasa de cada uno de los monmeros se relacione entre si y permita la autofosforilacin en los dominios citoplasmticos del receptor, Esta autofosforilacion se produce por la transferencia de fosfato gamma del ATP al grupo hidroxilo de la tirosina en las protenas sustrato.
Autofosforilacin produce un aumento en la actividad cataltica y la creacin del sitio de unin de reclutamiento de protenas que constituye la cascada de sealizacin. Dentro de estas se encuentra Grbd, la cual posee un dominio Srs o Sh2 que les permite establecer contactos con residuos fosforilados de tirosina en la porcin citoplasmtica del receptor. Adems Grbd tiene un dominio Sh3 que media la unin de una protena adaptadora Sos, esta ultima permite la unin de la protena Ras al complejo Mapk2 y permite la activacin de RAF que desencadena la proliferacin, diferenciacin celular, inhibicin de apoptosis, control de migracin y metabolismo.
55
Cuaderno de farmacologa Virtual -Receptores intracelulares: son factores de transcripcin inducibles por ligando. En la regin amino terminal se localizan los dominios ab que le confieren espeficidad al receptor . El dominio C es el dominio de unin de DNA ya que se encuentran dos estructuras de dedos de zinc que permiten la unin del receptor con el DNA . El dominio D tiene una funcin de bisagra que permite el cambio conformacional del receptor .El dominio E se localiza en la regin del caroxilo terminal y es el sitio de unin a hormona, aqu tambin se unen las protenas del choque trmico y ocurre la dimerizacin de receptores . En el citoplasma los receptores se encuentran en su forma inactiva unidos a protenas de choque trmico, cuando hormonas lipofilicas como las esteroides atraviesan la membrana plasmtica se unen a los receptores y producen un cambio conformacional que desplaza a las protenas de choque trmico y produce la dimerizacin de los receptores. Los dimeros de los receptores se traslocan al nucleo donde se unen a secuencias del DNA conocidas como elementos de respuesta al receptor hormonal, tambin se conocen como promotores distales ya que se encuentran a grandes distancias de los promotores basales del gen. El promotor basal es una regin regulatoria que se localiza junto a la regin constitutiva del gen donde se encuentra el sitio de inicio de transcripcin, el promotor basal tiene una secuencia conocida como CAJA TATA que es una seal para reclutamiento de los factores generales de transcripcin y de la polimerasa II. En los genes inducibles la ctividad general del complejo de transcripcin puede ser regulada positivamente o negativamente a travs de otras protenas localizadas en regiones distales, la formacin de horquillas del DNA entre promotores distales y proximales permite el reclutamiento de coactivadores ( protenas que modifican la actividad del complejo general de transcripcin). -Canales inicos activados por voltaje: Son protenas transmembranales de estructura cuaternaria que forman un poro que atraviesa la membrana y permite el paso selectivo de iones a favor del gradiente electroqumico. A travs de difusin facilitada que no requiere energa. Los canales dependientes de voltaje tienen cuatro dominios transmembranales que a su vez estn formados por seis segmentos transmembranales S1-S6. El cuarto segmento transmembranal funciona como sensor de voltaje del canal ya que tiene aminocidos de carga positiva que propician la apertura del canal cuando cambia el potencial de membrana. El quinto y sexto se localizan propiamente en el interior del canal y entre ellos existe una invaginacin que se denomina segmento P el cual le confiere selectividad al canal por medio de un Ion
56
Cuaderno de farmacologa Virtual en especfico. En la regin aminoTerminal del canal se encuentra un dominio conocido como segmento de in activacin que determina el estado abierto, cerrado e inactivo del canal a diferentes potenciales de membrana. Los canales de Na dependientes de voltaje son los responsables de liberar procesos de excitabilidad celular como la actividad de marcapasos cardiaco o la conduccin de impulsos neuronales. El canal se encuentra en estado de reposo o cerrado cuando la membrana tiene un potencial de 70 mv dependiendo del tipo celular. Este estado conformacin al es susceptible a abrirse en respuesta a un potencial de accin. Cuando el potencial de accin de membrana es mayor a 20 mv los aminocidos del sensor de voltaje producen un cambio conformacional que abre el canal y permite el paso de iones a favor del gradiente de concentracin. Final mente despus de la apertura el segmento de inactivacin bloquea el canal desde el lado citoplasmticos y no permite el paso de iones aun en presencia de cambios de potencial en la membrana, el estado inactivo del canal es el responsable del estado refractario neuronal y permite que la membrana se pueda repolarizar. Tras la repolarizacion de membrana el estado inactivo del poro cambia a estado de reposo y los tres estados del canal provocan la unidireccionalidad de la transmisin elctrica. Lidocaina un anestsico local y la quinidina un antiarrtmico cardiaco actan bloqueando desde el citoplasma el estado activado del canal impidiendo la entrada de Na Y los frmacos como la carbamazepina bloquean desde su parte extracelular, prolongando el estado inactivo.
-Canal ionico controlado por ligando nicotnico: Receptor nicotnico: En una celula polarizada el potencial de membrana es de 70 mv, el receptor colinrgico nicotnico es ionotropico formado por cinco protenas que conforman una estructura de canal en el eje central. La unin de dos molculas de acetilcolina al receptor, produce la apertura del canal y la entrada de iones de Na a la celula, esto origina una despolarizacin de la memebrana que puede producir diferentes efectos biolgicos. La acetilcolinestesterasa son enzimas que hidrolizan a la acetilcolina en acetato y colina, en consecuencia el receptor se cierra nuevamente y puede formar un potencial de membrana.
57
-Canal ionico controlado por ligando gaba: Receptor gabaergico: En una celula polarizada el potencial de membrana es de 70 mv, el receptor gabaergico-a es ionotropico y esta formado por cinco protenas que conforman un canal en el ejecentral. La unin de una molecula de gaba al receptor produce la apertura del canal y la entrada de iones Cl- a la celula, esto origina una hiperpolarizacion de la membrana que resulta un efecto inhibitorio (90 mv) para la celula ya que incrementa el umbral para la despolarizacin. En otras subunidades proteicas que conforman al receptor gabaergico existen sitios de unin para benzodiacepinas, barbiturcos y neuroesteroides y alcohol, estas molculas incrementan la afinidad de gaba por el receptor y tienen acciones inhibitorias en el SNC. -Enzimas: Son Protenas que catalizan distintas reacciones qumicas entre sustratos del organismo y su modificaron farmacolgica tiene aplicaciones teraputicas. Existen diferentes tipos de inhibicin: -Inhibicin reversible competitiva: El frmaco va a ser un anlogo estructural del sustrato y compite con el por acceso al sitio activo de la enzima -Inhibicin reversible no competitiva: Resultado del efecto alosterico de un frmaco, se une a un sitio diferente al sitio activo de la enzima, la unin del inhibidor con el sitio alosterico cambia la conformacin de la protena de modo que la afinidad del sustrato por el sitio activo se reduce -Inhibicin irreversible: Frmaco forma enlaces covalentes estables con el sitio activo de la enzima y produce alteraciones en la estructura tridimensional del sitio activo e inhibe su accin, el efecto persiste hasta la sntesis de novo de la enzima en el organismo. -Activacin enzimtico: Existen frmacos que al unirse a las enzimas incrementan actividad intrnseca de las protenas, xido ntrico acta sobre la enzima guanilato ciclasa y aumenta la sntesis de GMP c y esto activa la cinasa de GMP c que regula la actividad de fosfodiesterasa que realiza la fosforilacin de la cadena ligera de miosina. Finalmente esta reaccin conduce a al vasodilatacin, el frmaco es til en el tratamiento de angina de pecho. -Transportadores:
58
Cuaderno de farmacologa Virtual -Enzimas: TEMA: ORGANIZACIN ANATOMICA DEL SISTEMA NERVIOSA AUTONOMO INTRODUCCIN El SNA conduce impulsos desde el SNC hacia rganos efectores mediante neuronas eferentes. La primera neurona se conoce como neurona preganglionar cuyo soma esta en el SNC. Las fibras preganglionares salen del tallo cerebral o de la medula espinal y establecen sinapsis en los ganglios que son un conjunto de cuerpos neurales que se ubican en el SNP. Los ganglios son sitios de revelo entre neurona preganglionar y una segunda neurona posganglionar cuyo cuerpo celular tambin est en el ganglio. No esta mielinizada y termina en los rganos efectores como musculo liso viceral, cardiaco y glndulas exocrinas. El sistema NA se divide en simptico y parasimptico, en el sistema simpatico, las neuronas preganglionares se localizan en las astas laterales de la medula espinal de la regin toraco- lumbar Hacen sinapsis en dos cadenas de ganglios semejantes a dos cordones que corren paralelos al trayecto del canal medular. Los axones de las neuronas posganglionares se extienden desde los ganglios hasta las glndulas y las vsceras. Las fibras preganglionares son ms cortas que las fibras posganglionares. Los ganglios simpticos, al igual que la medula suprarrenal, reciben fibras preganglionares simpticas de la medula espinal. La respuesta a la estimulacin preganglionar esta mediada por la acetilcolina. En el sistema parasimptico las fibras preganglionares tiene su origen en las regiones craneales, mesenceflica, protuberancia y bulbar, y en la medula espinal a nivel sacro. Y hacen sinapsis en los ganglios cercanos y adosados a los rganos efectores. Las fibras preganglionares son ms largas que las posganglionares. La respuesta de las fibras preganglionares al igual que las posganglionares parasimpticas esta mediada por acetilcolina. FISIOLOGIA Ambos sistemas se mantiene en forma continua con cierto nivel de actividad para mantener el tono de los lechos vasculares, la divisin simptica del SNA ajusta su
59
Cuaderno de farmacologa Virtual actividad a diferentes situaciones que producen tensin, traumatismo, miedo, hipoglucemia, frio o ejercicio. La estimulacin autnoma del SNC produce la activacin del sistema simptico subsecuente a ello se produce aumento de la frecuencia y contractilidad cardiaca, aumento de la presin arterial, midriasis, broncodilatacin, relajacin del msculo detrusor de la vejiga, contraccin de esfnteres relajacin del tero, disminucin de la motilidad intestinal, secrecin espesa y viscosa de la saliva. Los cambios que ocurren durante las situaciones de apremio se han llamado respuestas de lucha o de huida. Estas reacciones se desencadenan por activacin simptica directa de los rganos efectores y estimulacin de la medula suprarrenal con liberacin de catecolaminas. El sistema parasimptico es indispensable para las funciones orgnicas como la digestin de los alimentos y la eliminacin de desechos. Se opone o equilibra las acciones del simptico y casi siempre se sobrepone a l en situaciones de descanso. El sistema parasimptico no es una entidad funcional como tal y nunca muestras una descarga generalizada, sino que produce funciones en rganos especficos, como ocurre en el estomago, aumenta la secrecin de acido clorhdrico y la peristalsis para promover la digestin de alimentos Promueve la eliminacin de desechos aumentando el tono del musculo parietal en la vejiga y disminuyendo el tono des esfnter . El sistema parasimptico equilibra las acciones del simpatico. En los bronquios genera broncoconstriccin y aumento de las secreciones bronquiales en el corazon disminuye la frecuencia cardiaca y presin arterial . En el ojo genera miosis Los estmulos que producen sentimientos y emociones intensas como ira, miedo o placer, tambin pueden modificar la actividad del SNA. La mayor parte de los rganos del cuerpo estn inervados por las dos divisiones del SNA
60
Cuaderno de farmacologa Virtual En consecuencia el corazn posee inervacin parasimptica por el vago, que reduce la frecuencia de contraccin, en cambio la inervacin simptica acelera las contracciones. Siempre predomina una accin del sistema que controla la funcin del rgano En el corazn en el que predomina el componente vagal que regula la frecuencia del latido cardiaco. Pocos rganos no tienen una inervacin dual Mdula suprarrenal, el rin, los musculos pilomotores y las glndulas sudorparas reciben solo inervacin simptica, pero su neurotransmisor es acetilcolina. En el control de la presin arterial predomina la actividad del simpatico con muy poca actividad parasimptica. NEUROTRANSMICIN ADRENRGICA Las fibras nerviosas autonmicas se clasifican en dos grupos de acuerdo con la naturaleza qumica del neurotransmisor que liberan Si la acetilcolina media la trasmisin la neurona se conoce como colinrgica Cuando el mediador es noradrenalina la fibra se conoce como adrenrgica La noradrenalina constituye el ligando endgeno de los receptores adrenrgicos los cuales se clasifican de acuerdo en dos tipos alfa y beta. Estos a su vez se dividen en alfa 1 y alfa 2.Los beta en beta 1, bata 2 y beta 3. Todos ellos son receptores metabotrpicos. Sin embargo difieren en el tipo de protena G a la cual se encuentran asociados y la cascada de sealizacin que disparan es distinta. Los componentes de la cascada de sealizacin, receptor, transductor, efector y segundo mensajero funcionan como un eslabn en la cadena de comunicacin entre los fenmenos extracelulares y los cambios qumicos intracelulares. El receptor alfa 1 se encuentra acoplado a la protena Gq la cual estimula la enzima fosfolipasa C lo que aumenta la concentracin de inositol trifosfato y diacilglicerol intracelular los cuales aumentan el calcio intracelular El receptor alfa 2 se encuentra acoplado a la protena Gi que inhibe a la enzima adenilato ciclasa y disminuye el AMP cclico intracelular. Los receptores beta, beta 1, beta 2 y beta 3 , se encuentran acoplados a la protena Gs
61
Cuaderno de farmacologa Virtual La cual estimula la enzima adenilato ciclasa y aumenta la concentracin de AMP cclico intracelular Los receptores adrenrgicos son los responsables de los cambios por activacin simptica directa de los rganos efectores que ocurren en situaciones de peligro o estrs la respuesta del rgano depende del tipo de receptores que posee Conocer la respuesta fisiolgica desencadenada a partir de la unin del ligando endgeno a sus receptor permite el desarrollo de frmacos Se han desarrollado frmacos que sean agonistas o antagonistas del ligando endgeno para obtener cierta respuesta biolgica. Los receptores alfa 1 se encuentran en musculo liso vascular, tracto genitourinario, corazon y en el musculo radial del iris Al estimular los receptores se producen vasoconstriccin, aumento del tono del esfnter vesical, ionotropismo positivo y midriasis Frmacos que actan en el receptor alfa 1 son: 1. La fenilefrina frmaco agonista 2. La prazosina frmaco antagonista Los receptores alfa 2 son presinpticos y se encuentran en SNC y regulan el control negativo del sistema simptico. Frmacos que actan en el receptor alfa 2 son: 1. Clonidina frmaco agonista 2. Yohimbina antagoniza dicho receptor Los receptores beta 1 se encuentran en el corazn y en las clulas yuxtaglomerulares El ligando endgeno o el frmaco agonista aumenta el cronotropismo e inotropismo cardaco y aumenta la secrecin de renina. El ligando endgeno o el frmaco agonista aumenta el cronotropismo e inotropismo cardaco y aumenta la secrecin de renina Un frmaco antagonista ESPECFICO de este receptor es el metoprolol Un frmaco antagonista INESPECFICO de este receptor es el propranol inhibe receptores beta 1 como en receptores bata 2. Un agonista de receptores beta 1 es la dobutamina
62
Cuaderno de farmacologa Virtual Los receptores beta 2 se encuentran en musculo liso broquial, msculo liso uterino, tracto gastrointestinal y musculo esqueltico Al estimular este receptor se produce broncodilatacin, relajacin del musculo uterino, disminucin de la peristalsis y glucogenlisis en musculo esqueltico Frmaco agonista beta 2 es el salbutamol el cual produce bronquidilatacin. No existen antagonistas especficos de este receptor El receptor beta 3 se encuentra en tejido adiposo y la unin de noradrenalina, que es el ligando endgeno, promueve la lipolisis No existen disponibles frmacos agonistas ni antagonistas especficos de este receptor NEUROTRANSMICIN COLINRGICA Los receptores en el SNA colinrgico son de dos tipos muscarinicos y nicotnicos,. Estos a su vez tienen varios subtipos, los subtipos de los receptores muscarinicos son M1, M2, M3 M4 y M5. Los subtipos de los receptores nicotnicos son NN, localizados en SNC y ganglios autonmicos, y NM localizada en placa neuromuscular estriada Los receptores muscarinicos son receptores metabotropicos al igual que los receptores adrenrgicos y de igual manera los subtipos de receptores muscarinicos se diferencian entre si de acuerdo a la protena G a la que se encuentran acoplados y el rgano en el que se localizan. Los receptores M1, M3 y M5 se encuentran acoplados a protena Gq , mientras que M2 y M4 se encuentran acoplados a la protena Gi Los receptores M1 se encuentran en SNC, ganglios autnomos, en glndulas gstricas y salivales La respuesta funcional de estos receptores a su ligando endgeno es: Aumento de la funcin cognoscitiva, disminucin de la liberacin de dopamina y la locomocin y aumento de las secreciones Un frmaco agonista de este receptor es la oxotremorina y antagonista es pirenzepina Los receptores M2 tienen una expresin amplia en corazn donde al ser estimulado genera cronotropismo e inotropismo negativo
63
Cuaderno de farmacologa Virtual Los receptores M3 SE ENCUENTRAN EN EL ESFINTER CONSTRICTOR DEL IRIS, GLANDULAS SALIVALES, BRONQUIOS, TRACTO GASTROINTESTINAL, ESFINTER VESICAL, EL MUSCULO DETRUSOR, SNC, Y VASOS SANGUINEOS Al unirse acetilcolina o un agonista de la acetilcolina produce, miosis, aumento de la saliva, broncoconstriccin, aumento de la secrecin gstrica y la peristalsis, disminucin del tono del esfnter y aumento del tono del msculo detrusor. En el SNC inhibe la liberacin de dopamina y promueve el apetito. En los vasos sanguneos promueve la liberacin de oxido ntrico. Uno de los frmacos ampliamente usados que favorece la broncodilatacin es el bromuro de ipratropio , Frmaco antagonista del receptor M3 El receptor M4 y M5 se encuentra en SNC y facilitan l liberacin de dopamina No se cuenta con frmacos especficos que acten en estor receptores. Los receptores nicotnicos son receptores iontropicos tambin llamados canales activados por ligando Los NN se encuentran en los ganglios autonmicos y en la mdula suprarrenal . estos receptores son responsables de la excitabilidad neuronal a nivel de ganglios y la secrecin de adrenalina por la mdula suprarrenal Frmaco agonista de este receptor es la nicotina y antagonista es el trimetafan Los receptores Nm se encuentran en la placa neuromuscular La unin de la acetilcolina a este receptor genera la despolarizacin de la placa neuromuscular y como consecuencia la contraccin del musculo estriado La succinilcolina es un agonista de este receptor y el vecuronio es antagonista de este receptor Existen frmacos que modifican la neurotransmisin colinrgica al promover el aumento de la concentracin del ligando endgeno. La neostigmina y paratin inhiben a la acetilcolinesterasa que es la enzima responsable de la degradacin de la acetilcolina. La intoxicacin por insecticidas organofosforados que contienen estos compuestos se manifiesta por un sndrome colinrgico.
64
Cuaderno de farmacologa Virtual En el tratamiento de la intoxicacin se utiliza el reactivador de la enzima acetilcolinesterasa pralidoxima La modificacin farmacolgica de la neurotransmisin adrenrgica se realiza por varios mecanismos como son: La inhibicin de la recaptura de noradrenalina por la imipramina, La inhibicin de la monoamonooxidasa por la selegilina y por la Deplecin de norepinefrina por la reserpina
Frmacos a estudiar: Bloque 1 Departamento de Farmacologa 2012-2013
Fenilefrina: Agonista A1: Midriasis (examen ocular y glaucoma de ngulo abierto) Produce conjuntivitis, hiperemia, prurito. Se utiliza en Dx de escleritis pues no produce vasoconstriccin en respuesta al frmaco.
Noradrenalina: Agonista A1: Vasoconstriccin (choque hipovolmico y anafilctico)
Prazosina: Antagonista A1. Relajacin del m. Liso vascular y genitourinario (hipertensin/ retencin urinaria por hiperplasia prosttica obstructiva)
Clonidina: Agonista A2. Disminuye resistencia vascular renal, FC, TA (hipertensin). Se utiliza para diagnostica feocromocitoma
Yohombina: Antagonista A2: Incrementa TA, FC, temblores. (Disfuncin erctil)
Isoproterenol: agonista no selectivo de los receptores betaadrenrgicos. vasodilatacin en el musculoesqueltico, lechos vasculares renal y mesentricos, relajacin uterina, broncodilatacin, estimulacin de las 4 propiedades cardacas.
65

Se usa en shock cardiognico, asma bronquial y bradicardia severa producida por betabloqueadores.
Metroprolol: Antagonista B1: Disminuye secrecin de renina (baja TA). Inotropismo y cronotropismo negativo(baja TA, disminuye consumo de O2) Tratamiento de anger pectoris, IAM, hipertensin.
Propanolol: Antagonista B1 y B2: Inotropismo y cronotropismo negativo(baja TA, disminuye consumo de O2) Tratamiento de anger pectoris, IAM, hipertensin. Disminuye la glucogenlisis y gluconeognesis = hipoglucemia. Aumenta resistencia vascular y puede producir vasoespasmo (Sx. Reinauld) Disminuye secrecin de renina (baja TA) Puede producir bronocespasmo
Dobutamina: Agonista B1: Descompresin cardiaca en pacientes con insuficiencia o IAM (aumenta gasto cardiaco sin incrementar FC y TA)
Salbutamol: Agonista B2: Alivia bronocespasmo
Pilocarpina: Agonista M1: Sialogogo (xerostoma o Sx. Sjrgen) Escolopamina: Antagonista M1: Tratamiento cinetosis, antiemtico (Quimioterapia), sedacin leve y control de secrecin salival Bromuro de ipatropio: Antagonista M3: broncodilatador
Butilescopolamina: Antagonista M3: Analgsico (antiespasmdico de m. Liso intestinal y vesical)
Betanecol: Agonista M3: Tratamiento de retencin urinaria y vejiga neurgena hipotnica.
66

Metacolina: Agonista M3: Test de provocacin de metacolina (hiperreactividad bronquial)
Carbacol: Agonista M3: Miosis (reduce presin intraocular al facilitar la salidad de h. Acuoso= glaucoma) Nicotina: Agonista Nn Liberacin de catecolaminas y efectos simpaticomimticos en sistema vasculatorio Sx. De abstinencia
Oxibutinina: Antagonista M3: Relaja m. Liso vesical ( vejiga hiperactiva; quita retencin urinaria)
Tropicamida: Antagonista M3: Midritico de accin corta/ irititis aguda, escleritis, iridociclitis.
Pirenzepina: Antagonista: M3: Ulcera pptica. Inhibe secrecin gstrica con algunas reacciones adversas (Es ms selectivo para M1 y M2) Trimetafn: Antagonista Nn (Baja TA) Controla sangrados transoperatorios
Succinilcolina: Agonista Nm: Relajante muscular despolarizante. Producen fasciculaciones y despus parlisis flcida y por ltimo parlisis espstica. (Intubacin, endoscopa)
Imipramina: Agonista Nm: Inhibe la recaptura de noradrenalina y serotonina. Se utilizaba en la depresin (tiene mtiples efectos adversos)
Vecuronio: Antagonista: Nm:Relajante muscular no despolarizante. Se utiliza en cirugas, facilita la intubacin y ventilacin mecnica.
Atropina: Antagonista insespecfico de receptor colinrgico: Intoxicacin organofosforados. Inhibe colinesterasa produciendo Sx. Colinrgico. Se usa en el glaucoma, reanimacin cardiovascular avanzada
67
Neostigmina: Agonista indireco d Nn y Nm especficamente un inhibidor reversible de la enzima colinesterasa. Es capaz de cruzar la barrera hematoenceflica, aunque lo hace pobremente. Se usa en la miastenia gravis, mejora el tono muscular.
Pralidoxima: Rescata la enzima colinesterasa del efecto inhibidor de los organofosfatos . Su accin se limita a la enzima de localizacin perifrica. Permite la destruccin de la acetilcolina acumulada y restaura el funcionamiento de la placa neuromuscular.
Selegilina: Inhibe irreversiblemente a MAO lo que evita la degradacin de la dopamina. Protege a la neurona del dao por radicales libres y del estrs oxidativo. Indicada en pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben levodopa/carbidopa y muestran deterioro de la respuesta a este tratamiento
Reserpina: Acta en las terminaciones nerviosas posganglionares, reduce las reservas de catecolaminas (noradrenalina ) y serotonina, en el SNC y en los tejidos. Su accin antihipertensiva se debe a la reduccin del gasto cardaco y a cierta disminucin de la resistencia perifrica.
Paratin: Organofosforado inhibidor de colinesterasa. Potencialmente txico para los humanos.
Toxina botulnica: Se utiliza para tratar distonas focales. La toxina botulnica acta de forma local mediante el bloqueo de la liberacin de acetilcolina, lo que se traduce en parlisis muscular temporal. El efecto final es una denervacin qumica temporal en la unin neuromuscular sin producir ninguna lesin fsica en las estructuras nerviosas.
68

Guía Farmacología

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Guía Farmacología

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Cuaderno de farmacologa Virtual

Hipcrates 460- 377 a.C Grecia

Descubre la digital y la usa para el tratamiento de la hidropesa.

Cuaderno de farmacologa Virtual

Martn de la Cruz 1552 Nueva Espaa

Francoise Magendiae 1783-1855 Francia

Paul Ehrlich 1854-1915 Polonia

Cuaderno de farmacologa Virtual

3.- DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Cuaderno de farmacologa Virtual ACTIVIDAD

Cuaderno de farmacologa Virtual VIAS DE ADMINISTRACIN

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Su uso es oral con deglucin y vaginal.

Cuaderno de farmacologa Virtual

Su uso es tpico /oftlmico

Su uso es : Oral con deglucin Inyectable Tpico/ cutnea

Cuaderno de farmacologa Virtual

Se administran por va parenteral. Su uso es inyectable

Su uso es oral con deglucin.

Cuaderno de farmacologa Virtual

Su uso es: Oral con deglucin Inyectable Enema Tpico/oftlmica

Su uso es: Oral con deglucin Sublingual Vaginal.

Cuaderno de farmacologa Virtual

Su uso es tpico Cutneo y Oftlmica

Cuaderno de farmacologa Virtual

TEMA: FARMACOCINETICA CLINICA: Modelos y parmetros farmacocineticos I

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuando se grafica la dosis de manera aritmtica se obtiene una curva hiperblica,

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Noradrenalina: Agonista A1: Vasoconstriccin (choque hipovolmico y anafilctico)

Yohombina: Antagonista A2: Incrementa TA, FC, temblores. (Disfuncin erctil)

Cuaderno de farmacologa Virtual

Salbutamol: Agonista B2: Alivia bronocespasmo

Butilescopolamina: Antagonista M3: Analgsico (antiespasmdico de m. Liso intestinal y vesical)

Betanecol: Agonista M3: Tratamiento de retencin urinaria y vejiga neurgena hipotnica.

Cuaderno de farmacologa Virtual

Cuaderno de farmacologa Virtual

Paratin: Organofosforado inhibidor de colinesterasa. Potencialmente txico para los humanos.

Você também pode gostar