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Farmacologia Adrenrgica
Freddie M. Williams e Timothy J. Turner
Introduo Caso Bioqumica e Fisiologia da Funo Adrenrgica Sntese, Armazenamento e Liberao das Catecolaminas Recaptao e Metabolismo das Catecolaminas Receptores de Catecolaminas Receptores -Adrenrgicos Receptores -Adrenrgicos Regulao da Resposta dos Receptores Efeitos Fisiolgicos e Farmacolgicos das Catecolaminas Endgenas Epinefrina Norepinefrina Dopamina Classes e Agentes Farmacolgicos Inibidores da Sntese de Catecolaminas Inibidores do Armazenamento das Catecolaminas Inibidores da Recaptao de Catecolaminas Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas Agonistas dos Receptores Agonistas -Adrenrgicos Agonistas -Adrenrgicos Antagonistas dos Receptores Antagonistas -Adrenrgicos Antagonistas -Adrenrgicos Concluso e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

INTRODUO
A farmacologia adrenrgica envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endgenas a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses neurotransmissores modulam numerosas funes vitais, incluindo a freqncia e a fora da contrao cardaca, a resistncia (constrio e dilatao) dos vasos sangneos e bronquolos, a liberao de insulina e a degradao da gordura. Os frmacos que atuam sobre a sntese, o armazenamento, a liberao e a recaptao de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores ps-sinpticos desses transmissores so freqentemente utilizados no tratamento da hipertenso, da depresso, do choque, da asma, da angina e de muitos outros distrbios. Este captulo analisa a base bioqumica e fisiolgica da ao adrenrgica e, em seguida, discute a ao das diferentes classes de agentes adrenrgicos. n

Caso

Ano de 1960. A Sra. S vem se sentindo deprimida h vrios anos. Fez uso de diversos medicamentos na tentativa de aliviar seus sentimentos de inutilidade e falta de motivao, porm nada parece ajudar. Recentemente, entretanto, seu mdico prescreveu iproniazida, um novo medicamento que parece estar surtindo efeito em muitos casos de depresso. Explicou para ela que os pesquisadores acreditam que o frmaco atua ao inibir a enzima existente no crebro, denominada monoamina oxidase (MAO). A MAO uma

das enzimas responsveis pela degradao das catecolaminas. Por ser um frmaco novo, seus efeitos adversos potenciais ainda no esto bem definidos, de modo que o mdico aconselha a Sra. S a comunicar qualquer efeito diferente que possa surgir em decorrncia do medicamento. Esperanosa, mas sem esperar a ocorrncia de mudanas significativas, a Sra. S comea a tomar a medicao. Dentro de algumas semanas, comea a sentir-se motivada e torna-se ativa pela primeira vez em 20 anos. Exultante diante dessa nova sensao de energia, a Sra. S recupera sua vida passada como debutante e socialite e resolve oferecer uma recepo com queijos e vinhos em grande estilo. Convida os melhores e mais ilustres da cidade, e a festa parece estar sendo um sucesso. medida que se levanta para agradecer a presena de seus convidados, a Sra. S celebra com um grande gole de seu favorito Chianti 1954. No final da festa, sente uma forte dor de cabea e nusea. Lembrando da recomendao de seu mdico, pede a um amigo que a leve imediatamente at o hospital mais prximo. Na sala de emergncia, o mdico de planto registra uma presso arterial de 230/160 mm Hg. Constatando que a Sra. S est apresentando uma emergncia hipertensiva, o mdico imediatamente administra fentolamina (um antagonista dos receptores -adrenrgicos). A presso arterial da Sra. S normaliza-se rapidamente, e, na investigao clnica subseqente, o mdico identifica uma nova e atualmente famosa interao frmacoalimento envolvendo os inibidores da MAO.

QUESTES
n 1. Qual a explicao em termos de mecanismo para a interao dos inibidores da MAO com vinho tinto e queijo envelhecido?

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n 2. Como a fentolamina atua e por que ela foi til nesta circunstncia clnica? n 3. Por que o mdico no utilizou um antagonista dos receptores -adrenrgicos para tratar a hipertenso da Sra. S?

Transportador de L-aminocidos aromticos Tirosina


Tirosinahidroxilase

Na+

Tirosina

BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA FUNO ADRENRGICA


O sistema nervoso autnomo mantm a homeostasia atravs da ao combinada de seus ramos simptico e parassimptico. O sistema nervoso simptico prevalece em condies de estresse, produzindo uma resposta de luta ou fuga, que ajuda o organismo a sobreviver a esses desafios. A discusso que se segue trata da bioqumica da ao das catecolaminas, desde a sntese at o metabolismo e a ativao dos receptores. A seguir, so discutidas as funes fisiolgicas das catecolaminas endgenas, a epinefrina, a norepinefrina e a dopamina, com nfase na especificidade de expresso dos receptores em diferentes sistemas de rgos.

Neurnio adrenrgico
Potencial de ao

Diidroxifenilalanina (L-DOPA)
Descarboxilase dos L-aminocidos aromticos

Dopamina
VMAT Transportador de NE Na+ Ca2+ H+ Dopamina Dopamina hidroxilase NE NE NE

Receptor 2-adrenrgico (auto-receptor)

MAO
NE

SNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAO DAS CATECOLAMINAS


As catecolaminas so sintetizadas pela oxidao do aminocido tirosina. Essa sntese ocorre basicamente nas terminaes nervosas simpticas, mas tambm observada em certo grau nos corpos celulares neuronais. A sntese de epinefrina predomina nas clulas da medula supra-renal, enquanto os neurnios adrenrgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina (Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da sntese de catecolaminas, transportada para dentro dos neurnios atravs de um transportador de aminocidos aromticos, que utiliza o gradiente de Na+ atravs da membrana neuronal para concentrar a tirosina, a fenilalanina, o triptofano e a histidina. A primeira etapa na sntese das catecolaminas, a oxidao da tirosina a diidroxifenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH), constitui a etapa que limita a velocidade do processo. A DOPA convertida em dopamina por uma descarboxilase genrica de aminocidos aromticos. A seguir, a dopamina hidroxilada na posio 9 (ou posio ) pela dopamina -hidroxilase, produzindo norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina ento metilada em seu grupo amino pela feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT). A localizao subcelular dessas vrias etapas de sntese est ligada ao armazenamento posterior do neurotransmissor. A converso da tirosina em dopamina ocorre no citoplasma do neurnio. A seguir, a dopamina transportada em vesculas sinpticas por um antiportador de prtons helicoidal que atravessa 12 vezes a membrana, denominado transportador de monoaminas vesicular (VMAT). A dopamina no interior da vescula convertida em norepinefrina pela dopamina hidroxilase. Existem trs transportadores vesiculares distintos que diferem quanto especificidade de substrato e localizao. O VMAT1 e o VMAT2 (tambm conhecido como Captao 2 [Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas as catecolaminas, porm diferem na sua expresso: o VMAT1 expresso na periferia (glndulas supra-renais, gnglios simpticos), enquanto o VMAT2 expresso primariamente no sistema nervoso central (SNC). O transportador de acetilcolina vesicular (VAChT) expresso nos neurnios colinrgicos, incluindo
Fenda sinptica

DOPGAL

Receptores adrenrgicos ps-sinpticos

Clula ps-sinptica

Fig. 9.1 Vias de sntese, armazenamento, liberao e recaptao de catecolaminas. As catecolaminas endgenas, a dopamina, a norepinefrina e a epinefrina, so todas sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a velocidade no processo de sntese das catecolaminas, a oxidao da tirosina citoplasmtica a diidroxifenilalanina (L-DOPA), catalisada pela enzima tirosinahidroxilase. A seguir, a descarboxilase de L-aminocidos aromticos converte a L-DOPA em dopamina. O transportador de monoamina vesicular (VMAT) transloca a dopamina (e outras monoaminas) no interior de vesculas sinpticas. Nos neurnios adrenrgicos, a dopamina -hidroxilase intravesicular converte a dopamina em norepinefrina (NE). A seguir, a norepinefrina armazenada na vescula at a sua liberao. Nas clulas da medula supra-renal, a norepinefrina retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina transportada de volta vescula para armazenamento (no indicado na figura). A -metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de sntese das catecolaminas (no indicada na figura). A norepinefrina liberada pode estimular os receptores 1-, 1- ou 2-adrenrgicos ps-sinpticos ou os receptores 2-adrenrgicos pr-sinpticos. A norepinefrina liberada tambm pode ser captada em terminaes pr-sinpticas pelo transportador de NE seletivo. A NE no citoplasma do neurnio pr-sinptico pode ser ainda captada em vesculas sinpticas pelo VWAT (no indicado) ou degradada a DOPGAL (ver Fig. 9.3) pela monoamina oxidase (MAO) associada mitocndria.

os nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o gradiente de prtons gerado por uma H+-ATPase na membrana vesicular para concentrar a dopamina no interior da vescula. As concentraes de norepinefrina no interior da vescula podem

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atingir 100 mM. Para estabilizar a presso osmtica decorrente do elevado gradiente de concentrao para a norepinefrina atravs da membrana vesicular, acredita-se que a norepinefrina se condensa com ATP. Conseqentemente, ocorre liberao concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da vescula. Nas clulas da medula supra-renal, a norepinefrina transportada ou difunde-se das vesculas para o citoplasma, onde a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a epinefrina novamente transportada em vesculas para armazenamento at sua liberao posterior por exocitose. A natureza no-seletiva do VMAT1 e do VMAT2 possui conseqncias farmacolgicas importantes, conforme discutido adiante. A liberao de catecolaminas iniciada por sinais que se originam em um conjunto de reas de processamento no SNC, particularmente no sistema lmbico. Esses neurnios do SNC projetam axnios que fazem sinapse em neurnios pr-ganglionares simpticos nas colunas intermdio-laterais da medula espinal. Os axnios pr-ganglionares projetam-se para os gnglios simpticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais ps-sinpticos excitatrios nos neurnios psganglionares, ativando os receptores nicotnicos de acetilcolina (ACh) (canais seletivos de ctions, que despolarizam a membrana neuronal). Os bloqueadores ganglionares, como o hexametnio e a mecamilamina, bloqueiam o receptor nicotnico de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os receptores de ACh do msculo esqueltico (ver Cap. 8). Os axnios ps-ganglionares simpticos formam varicosidades ou sinapses en passant nos rgos-alvo ou sobre eles. A chegada de um potencial de ao nessas terminaes abre os canais de Ca2+ regulados por voltagem, e o conseqente influxo de Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesculas sinpticas contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre rpida difuso da varicosidade pr-sinptica e regula localmente as respostas teciduais (por exemplo, tnus do msculo liso) atravs da ativao dos receptores adrenrgicos ps-sinpticos (com a notvel exceo de que a ACh o transmissor utilizado nas terminaes nervosas simpticas das glndulas sudorparas). Recentemente, foi constatado que os receptores adrenrgicos tambm se localizam em terminaes nervosas pr-sinpticas, e isso pode constituir um mecanismo auto-regulador para modular a extenso da liberao de neurotransmissor.

A Captao normal de norepinefrina a partir da fenda sinptica


e concentrao de NE na vescula sinptica Citoplasma
ATP

Fenda sinptica

H+

ADP

VMAT H+
NE NE NE NE NE NE NE

Transportador de NE (NET) Na+

NE

B A cocana inibe o transportador de NE

ATP

H+

ADP

Cocana
VMAT
NE NE NE NE NE

NET

H+
NE NE NE

C A reserpina inibe o VMAT

ATP

H+

ADP

VMAT

NET

Na+

NE NE NE NE

RECAPTAO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS


Quando uma molcula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor ps-sinptico, a resposta levada a seu trmino por um de trs mecanismos: (1) recaptao de catecolaminas no neurnio pr-sinptico; (2) metabolismo das catecolaminas a um metablito inativo; e (3) difuso das catecolaminas a partir da fenda sinptica. Os dois primeiros mecanismos exigem protenas de transporte especficas ou enzimas e, por conseguinte, constituem alvos para interveno farmacolgica. A recaptao de catecolaminas no citoplasma neuronal mediada por um transportador seletivo de catecolaminas (por exemplo, transportador de norepinefrina ou NET), tambm conhecido como Captao 1 (Fig. 9.2). Este simportador utiliza o gradiente de Na+ de direo interna para concentrar as catecolaminas no citoplasma das terminaes nervosas simpticas, limitando, assim, a resposta ps-sinptica e permitindo aos neurnios reciclar o transmissor para liberao subseqente. No interior da terminao nervosa, as catecolaminas podem

Reserpina

Fig. 9.2 Mecanismos de ao da cocana e da reserpina. A. A norepinefrina (NE) que foi liberada na fenda sinptica pode ser captada no citoplasma do neurnio pr-sinptico pelo transportador de NE seletivo (NET), um cotransportador de Na+-NE. A NE citoplasmtica concentrada em vesculas sinpticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT) no-seletivo, um antiportador de H+-monoaminas. Uma H+-ATPase utiliza a energia da hidrlise do ATP para concentrar prtons nas vesculas sinpticas, gerando, assim, um gradiente de H+ transmembrana. Esse gradiente de H+ utilizado pelo VMAT para impulsionar o transporte de monoamina na vescula sinptica. B. A cocana inibe o transportador de NE, permitindo a permanncia da NE liberada na fenda sinptica por um maior perodo de tempo. Atravs desse mecanismo, a cocana potencializa a neurotransmisso nas sinapses adrenrgicas. C. A reserpina inibe o transportador de monoaminas vesicular, impedindo o reenchimento das vesculas sinpticas com NE e levando depleo do neurotransmissor na terminao adrenrgica. Atravs desse mecanismo, a reserpina inibe a neurotransmisso nas sinapses adrenrgicas.

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ser ainda mais concentradas em vesculas sinpticas atravs do VMAT, o mesmo transportador utilizado para o transporte da dopamina na vescula para a sntese de catecolaminas. Por conseguinte, o reservatrio de catecolaminas disponvel para liberao provm de duas fontes: as molculas que so sintetizadas de novo e as molculas que so recicladas atravs de recaptao neuronal. O metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: a MAO e a catecol-O-metiltransferase (COMT) (Fig. 9.3). A MAO uma enzima mitocondrial que expressa na maioria dos neurnios. Ocorre em duas isoformas: a MAO-A e a MAOB. As duas isoformas possuem algum grau de especificidade de ligante: a MAO-A degrada preferencialmente a serotonina, a norepinefrina e a dopamina, enquanto a MAO-B degrada a dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefrina. A COMT uma enzima citoslica expressa primariamente no fgado.

RECEPTORES DE CATECOLAMINAS
Os receptores adrenrgicos (tambm denominados adrenoreceptores) so seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. A dopamina em concentraes suprafisiolgicas tambm pode ativar alguns adreno-receptores. Esses receptores so divididos em duas classes principais, denominadas e . Todas as classes e subclasses de receptores de catecolaminas so
Neurotransmissor
OH HO NH2

membros da superfamlia de receptores acoplados protena G (ver Cap. 1). Ambos os receptores adrenrgicos e esto acoplados a protenas de suporte citoplasmticas que, por sua vez, esto acopladas a cascatas de sinalizao distais. Por exemplo, os receptores 1 interagem com uma srie de elementos citoesquelticos, denominados protenas PDZ. Os membros da famlia de protenas PDZ medeiam funes reguladoras, incluindo internalizao dos receptores e acoplamento a protenas adaptadoras, como Grb2 ou fatores de troca de guanina-nucleotdios, que regulam pequenas protenas G monomricas. Alm disso, uma srie de estudos biofsicos, bioqumicos e estruturais revelaram que muitos receptores acoplados protena G, incluindo os receptores adrenrgicos, formam dmeros funcionais. Por exemplo, os receptores 1 podem formar homodmeros, bem como heterodmeros com receptores adrenrgicos 2, receptores adrenrgicos 2 e receptores de opiceos . As implicaes funcionais dessas estruturas quaternrias no esto bem esclarecidas, porm a formao de heterodmeros sugere, no mnimo, um mecanismo para a regulao de receptores heterlogos.

Receptores -Adrenrgicos
Os receptores -adrenrgicos so divididos em subclasses 1 e 2 (Quadro 9.1). A maioria dos receptores 1 efetua a sua sinalizao atravs de vias mediadas por Gq, que geram IP3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que ativa a proteinocinase C. Os receptores 1 so expressos no msculo liso vascular, no msculo liso do trato genitourinrio, no msculo liso intestinal, no corao e no fgado. Nas clulas musculares lisas vasculares, a estimulao dos receptores 1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativao da calmodulina, a fosforilao da cadeia leve de miosina, a interao actina miosina aumentada e a contrao muscular (ver Cap. 21). Por conseguinte, o subtipo de receptor 1 importante para mediar elevaes da presso arterial, e os antagonistas dos receptores 1 constituem uma terapia lgica para a hipertenso. Como a ativao dos receptores 1 tambm provoca contrao do msculo genitourinrio, os antagonistas dos receptores 1 so utilizados clinicamente no tratamento sintomtico da hipertrofia prosttica (ver adiante). Os receptores 2-adrenrgicos ativam a Gi, uma protena G inibitria. A Gi exerce mltiplas aes de sinalizao, incluindo inibio da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os nveis de cAMP), ativao dos canais de K+ retificadores internamente dirigidos acoplados protena G (que provocam hiperpolarizao da membrana) e inibio dos canais de Ca2+ neuronais. Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberao de neurotransmissor do neurnio-alvo. Os receptores 2 so encontrados tanto em neurnios pr-sinpticos quanto nas clulas ps-sinpticas. Os receptores 2 pr-sinpticos atuam como auto-receptores para mediar a inibio da transmisso sinptica por retroalimentao. Os receptores 2 tambm so expressos nas clulas do pncreas e nas plaquetas, onde medeiam a inibio da liberao de insulina e a inibio da agregao plaquetria, respectivamente. Esta ltima observao levou ao desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores especficos dos receptores 2 plaquetrios (ver adiante). Entretanto, a principal abordagem farmacolgica dos receptores 2 tem sido no tratamento da hipertenso. Os agonistas dos receptores 2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simptica na periferia, resultando em diminuio da liberao de norepinefrina nas terminaes nervosas simpticas e, portanto, em diminuio da contrao do msculo liso vascular.

Catecol-Ometiltransferase (COMT)
OH O HO NH2

HO

Monoamina oxidase (MAO)


OH HO HO O H

Norepinefrina

Aldedo redutase
OH HO OH

DOPGAL Aldedo desidrogenase


OH

Normetanefrina

MAO
OH O HO O H

HO

HO

OH O

DOPEG
HO

DOMA COMT Aldedo redutase


O HO OH OH OH O OH O

MOPGAL

COMT

MOPEG
HO

Aldedo desidrogenase

cido vanililmandlico (VMA) Principal metablito (excretado na urina)

Fig. 9.3 Metabolismo da norepinefrina. A norepinefrina degradada a metablitos por duas enzimas principais. A catecol-O-metiltransferase (COMT) uma enzima citoslica amplamente distribuda; a COMT no fgado particularmente importante no metabolismo das catecolaminas circulantes. A monoamina oxidase (MAO), que se localiza na superfcie externa das mitocndrias, encontrada em muitos neurnios monoaminrgicos (incluindo adrenrgicos). A COMT, a MAO, a aldedo redutase e a aldedo desidrogenase metabolizam as catecolaminas e mltiplos intermedirios, que so finalmente excretados. O cido vanililmandlico (VMA) o principal metablito excretado na urina.

Farmacologia Adrenrgica

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QUADRO 9.1 Aes dos Receptores Adrenrgicos


SUBTIPO DE RECEPTOR MEDIADORES DA SINALIZAO TECIDO EFEITOS

Gq/Gi/Go

Msculo liso vascular Msculo liso genitourinrio Msculo liso intestinal Corao Fgado Clulas do pncreas Plaquetas Nervo Msculo liso vascular Corao Corao Clulas justaglomerulares renais Msculo liso Fgado Msculo esqueltico Tecido adiposo

Contrao Contrao Relaxamento Inotropismo e excitabilidade Glicogenlise e gliconeognese Secreo de insulina Agregao Liberao de norepinefrina Contrao Cronotropismo e inotropismo Velocidade de conduo do n AV Secreo de renina Relaxamento Glicogenlise e gliconeognese Glicogenlise e captao de K+ Liplise

Gi/Go

Gs

Gs

Gs

Receptores -Adrenrgicos
Os receptores -adrenrgicos so divididos em trs subclasses, denominadas 1, 2 e 3 (Quadro 9.1). Todas as trs subclasses ativam uma protena G estimuladora, Gs. A Gs ativa a adenilil ciclase, resultando em elevao dos nveis de cAMP intracelular. O aumento do cAMP ativa proteinocinases (particularmente a proteinocinase A), que fosforilam protenas celulares, incluindo canais inicos. A natureza exata das diferenas de sinalizao entre os subtipos de receptores -adrenrgicos no est bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de modo eficiente Gs. Foi sugerido que a especificidade pode ser conferida pela composio exata das subunidades da protena G encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a seletividade farmacolgica parece residir na distribuio tecidual especfica de cada subtipo de receptores -adrenrgicos e, possivelmente, na ativao das vias de sinalizao distais especficas de cada tecido. Os receptores 1-adrenrgicos localizam-se primariamente no corao e nos rins. Nos rins, so encontrados principalmente nas clulas justaglomerulares renais, onde a ativao do receptor induz a liberao de renina (ver Cap. 20). A estimulao dos receptores 1 cardacos provoca aumento tanto no inotropismo (fora da contrao) quanto no cronotropismo (freqncia cardaca). O efeito inotrpico mediado pela fosforilao aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de clcio no sarcolema e fosfolambam no retculo sarcoplasmtico (ver Cap. 19). O aumento do cronotropismo resulta de um aumento mediado pelos receptores 1 na taxa de despolarizao da fase 4 das clulas marca-passo do n sinoatrial. Ambos os efeitos contribuem para um aumento do dbito cardaco (lembre que o dbito cardaco = freqncia cardaca volume sistlico). A ativao dos receptores 1 tambm aumenta a velocidade de conduo no n atrioventricular (AV), visto que o aumento da entrada de Ca2+ estimulado pelos receptores 1 aumenta da taxa de despolarizao das clulas do n AV. Os efeitos importantes dos receptores -adrenrgicos sobre a fora da contrao e a freqncia cardaca fazem com que os antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de interesse no tratamento da hipertenso e da angina. Os antago-

nistas dos receptores 1-adrenrgicos tambm so utilizados na preveno de um segundo infarto do miocrdio em pacientes que j sofreram infarto, bem como no tratamento da insuficincia cardaca leve a moderada. Como os antagonistas dos receptores -adrenrgicos reduzem a velocidade de conduo do n AV, esses agentes so utilizados no tratamento de algumas formas de taquicardia supraventricular (ver Cap. 18). Os receptores 2-adrenrgicos so expressos no msculo liso, no fgado e no msculo esqueltico. No msculo liso, a ativao dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diversas protenas contrteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. A fosforilao da cinase da cadeia leve de miosina diminui a sua afinidade pela clcio-calmodulina, resultando em relaxamento do aparelho contrtil. As evidncias disponveis tambm sugerem que a ativao dos receptores 2-adrenrgicos pode relaxar o msculo liso brnquico atravs de ativao dos canais de Gs independente da K+. O efluxo aumentado de K+ leva hiperpolarizao das clulas musculares lisas brnquicas e, portanto, ope-se despolarizao necessria para produzir contrao. Devido ao profundo relaxamento do msculo liso brnquico mediado pelos receptores , os agonistas 2 inalados constituem frmacos especialmente teis no tratamento da asma. Nos hepatcitos, a ativao da cascata de sinalizao da Gs d incio a uma srie de eventos de fosforilao intracelulares, que resultam em ativao da glicognio-fosforilase e catabolismo do glicognio. Por conseguinte, o resultado da estimulao dos hepatcitos pelos receptores 2-adrenrgicos consiste em aumento dos nveis plasmticos de glicose. No msculo esqueltico, a ativao dessas mesmas vias de sinalizao estimula a glicogenlise e promove a captao de K+. Recentemente, foi descoberto que os receptores 3-adrenrgicos so expressos especificamente no tecido adiposo. A estimulao dos receptores 3 determina um aumento da liplise. Essa ao fisiolgica levou especulao de que os agonistas 3 poderiam ser teis no tratamento da obesidade e do diabetes melito no-insulino-dependente, porm preciso ainda desenvolver esses agentes farmacolgicos seletivos para uso clnico.

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Captulo Nove

REGULAO DA RESPOSTA DOS RECEPTORES


A capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma sinalizao distal proporcional ao nmero de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrncia de mudanas na densidade dos receptores existentes sobre a superfcie celular ir alterar a eficcia aparente de um agonista. Assim, as alteraes tanto a curto prazo (dessensibilizao) quanto a longo prazo (infraregulao) no nmero de receptores adrenrgicos funcionais so importantes na regulao da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor adrenrgico, a dissociao das protenas G heterotrimricas leva a uma sinalizao distal, bem como a um mecanismo de retroalimentao negativa que limita as respostas dos tecidos. O acmulo das subunidades na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado protena G (GRK), que fosforila o receptor nos resduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de protenas inativadoras. Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as protenas G. O estado fosforilado de uma protena G pode ligar-se a outra protena, denominada -arrestina, que inibe estericamente a interao receptor-protena G, silenciando efetivamente a sinalizao do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor-arrestina seqestrado, atravs de um mecanismo dependente de clatrina, em um compartimento endoctico para internalizao, um processo denominado infra-regulao. Cada um desses processos importante na regulao da responsividade do tecido a curto ou a longo prazo.

Norepinefrina
A norepinefrina um agonista nos receptores 1 e 1, porm possui relativamente pouco efeito sobre os receptores 2. Devido ausncia de ao nos receptores 2, a administrao sistmica de norepinefrina aumenta no apenas a presso arterial sistlica (efeito 1), como tambm a presso arterial diastlica e a resistncia perifrica total. A norepinefrina tambm aumenta a freqncia cardaca, porm esse efeito tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta elevao da presso arterial. Por conseguinte, a norepinefrina aumenta o volume sistlico, porm o dbito cardaco permanece inalterado, visto que a freqncia cardaca , em ltima anlise, diminuda. A norepinefrina utilizada com freqncia no tratamento de emergncia do choque distributivo.

Dopamina
Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administrao sistmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela no atravessa facilmente a barreira hematoenceflica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de receptores de catecolaminas nos tecidos perifricos, e o efeito predominante depende da concentrao local do composto. Em baixas doses (<2 g/kg por min), uma infuso intravenosa contnua de dopamina atua predominantemente sobre os receptores dopaminrgicos D1 nos leitos vasculares renal, mesentrico e coronariano. Os receptores dopaminrgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas clulas musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos nveis de cAMP e em vasodilatao. Com uma velocidade suprafisiolgica de infuso (2-10 g/kg por min), a dopamina atua como agente inotrpico positivo atravs da ativao dos receptores 1-adrenrgicos. Com velocidades ainda mais altas de infuso (>10 g/kg por min), a dopamina atua sobre os receptores 1-adrenrgicos vasculares, causando vasoconstrio. A dopamina utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo dbito cardaco e acompanhados de comprometimento da funo renal, resultando em oligria.

EFEITOS FISIOLGICOS E FARMACOLGICOS DAS CATECOLAMINAS ENDGENAS


As catecolaminas endgenas, a epinefrina e a norepinefrina, atuam como agonistas nos receptores - e -adrenrgicos. Em concentraes suprafisiolgicas, a dopamina tambm pode atuar como agonista nos receptores e . O efeito global de cada catecolamina complexo e depende da concentrao do agente e da expresso dos receptores especfica do tecido.

Epinefrina
A epinefrina um agonista nos receptores tanto - quanto adrenrgicos. Em baixas concentraes, a epinefrina possui efeitos predominantemente 1 e 2, ao passo que, em altas concentraes, predominam os efeitos 1. A epinefrina, atravs de sua ao sobre os receptores 1, aumenta a fora de contrao cardaca e o dbito cardaco, com conseqente aumento no consumo de oxignio do corao e na presso arterial sistlica. A vasodilatao mediada pelos receptores 2 provoca uma reduo da resistncia perifrica e diminuio da presso arterial diastlica. A estimulao dos receptores 2 tambm aumenta o fluxo sangneo para o msculo esqueltico, relaxa o msculo liso brnquico e aumenta as concentraes de glicose e de cidos graxos livres no sangue. Todos esses efeitos 1 e 2 constituem componentes da resposta de luta-ou-fuga. A epinefrina utilizada no tratamento da crise asmtica aguda e anafilaxia; a epinefrina aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrio e prolonga a ao dos anestsicos locais. A epinefrina possui rpido incio e breve durao de ao, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardaca induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardacas, e a acentuada elevao da presso arterial pode provocar hemorragia cerebral.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS


possvel efetuar uma interveno farmacolgica em cada uma das principais etapas da sntese, do armazenamento, da recaptao, do metabolismo e da ativao dos receptores das catecolaminas. A discusso que se segue apresenta as diversas classes de agentes por ordem de suas aes sobre as vias adrenrgicas, desde a sntese do neurotransmissor at a ativao do receptor.

INIBIDORES DA SNTESE DE CATECOLAMINAS


Os inibidores da sntese de catecolaminas possuem utilidade clnica limitada, visto que esses agentes inibem de modo inespecfico a formao de todas as catecolaminas (ver Fig. 9.1). A -metiltirosina um anlogo estrutural da tirosina que transportado nas terminaes nervosas, onde inibe a tiroxina hidroxilase, a primeira enzima na via de biossntese das catecolaminas. Esse agente utilizado em certas ocasies no tratamento da hipertenso associada ao feocromocitoma (um tumor de clulas enterocromafins da medula supra-renal que produz norepinefrina e epinefrina).

Farmacologia Adrenrgica

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INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS CATECOLAMINAS


As catecolaminas originam-se de dois reservatriosa sntese de novo e a reciclagem do transmissor. Um agente capaz de inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesculas pode ter dois efeitos. A curto prazo, esse agente pode aumentar a liberao efetiva das catecolaminas das terminaes sinpticas, imitando, dessa maneira, a estimulao simptica (simpaticomimtico). Entretanto, dentro de um perodo mais longo de tempo, o agente causa depleo do reservatrio de catecolaminas disponveis e, portanto, atua como simpaticoltico (inibidor da atividade simptica) (Fig. 9.4). A reserpina liga-se firmemente ao antiportador vesicular, o VMAT (ver Figs. 9.1 e 9.2). O frmaco provoca leso irreversvel do VMAT, resultando em vesculas que perdem a sua capacidade de concentrar e de armazenar a norepinefrina e a

A Efeito agudo de um simpaticomimtico indireto

NE NE G G G NE NE G

VMAT
NE G NE NE

NET
NE NE NE NE

MAO Mitocndria DOPGAL

NE

B Efeito crnico de um simpaticomimtico indireto

G G

VMAT
G

NET

G NE

NE

NE

MAO Mitocndria DOPGAL

Fig. 9.4 Efeitos agudos e crnicos dos simpaticomimticos indiretos. Os simpaticomimticos indiretos possuem efeitos diferentes sobre a descarga simptica, dependendo de sua administrao aguda ou crnica. A. Quando administrado de modo agudo, um simpaticomimtico direto, como a guanetidina (G), desloca a norepinefrina (NE) armazenada nas vesculas sinpticas dos neurnios adrenrgicos. Isso resulta em efluxo macio de norepinefrina atravs do transportador de NE que atua de modo reverso; o transbordamento resultante de norepinefrina na sinapse provoca acentuada estimulao simptica. B. Quando administrado de modo crnico, um simpaticomimtico indireto, como a guanetidina (G), concentra-se nas vesculas sinpticas e substitui a norepinefrina. Alm disso, a monoamina oxidase (MAO) degrada o pequeno reservatrio de norepinefrina que permanece no citoplasma. Ambos os efeitos contribuem para a diminuio da estimulao simptica.

dopamina. A reserpina, quando administrada em baixas doses, provoca extravasamento do neurotransmissor no citoplasma, onde a catecolamina destruda pela MAO. Em altas doses, a taxa de extravasamento do neurotransmissor pode ser alta o suficiente para superar a MAO no neurnio pr-sinptico. Nessas condies, existe uma elevada concentrao de transmissor no citoplasma neuronal, e o neurotransmissor pode passar do plasma para o espao sinptico por meio do NET atuando de modo inverso. O efluxo de catecolaminas possui um efeito simpaticomimtico transitrio. Como a inibio do VMAT pela reserpina irreversvel, novas vesculas de armazenamento devem ser sintetizadas e transportadas at a terminao nervosa para restaurar a funo vesicular apropriada. A fase de recuperao pode levar dias a semanas aps a interrupo da administrao de reserpina. A reserpina tambm pode ser utilizada experimentalmente para avaliar se determinado frmaco precisa ser concentrado nas terminaes pr-sinpticas para exercer a sua ao. No passado, a reserpina era utilizada no tratamento da hipertenso. Entretanto, em virtude da natureza irreversvel de sua ao e de sua associao com depresso psictica, a reserpina deixou de ser interessante, visto que, na atualidade, dispe-se de frmacos mais seguros e mais eficazes para o tratamento da hipertenso. A tiramina uma amina, presente na dieta, normalmente metabolizada no trato gastrintestinal e no fgado pela MAO. Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO, ver adiante), a tiramina absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurnios simpticos, onde transportada at as vesculas sinpticas pelo VMAT. Atravs desse mecanismo, um estmulo agudo com grandes quantidades de tiramina pode provocar deslocamento agudo da norepinefrina vesicular e liberao no-vesicular macia de norepinefrina das terminaes nervosas, atravs de reverso do NET. Alimentos fermentados, como o vinho tinto e o queijo envelhecido, possuem altas concentraes de tiramina; este foi o motivo pelo qual, no caso descrito na introduo, a Sra. S sofreu uma crise hipertensiva pouco depois de sua festa de queijos e vinhos. Embora a prpria tiramina seja pouco retida nas vesculas sinpticas, seu metablito hidroxilado, a octopamina (cuja sntese catalisada pela dopamina -hidroxilase vesicular), pode ser armazenado em altas concentraes nas vesculas. Em condies de tratamento crnico com IMAO e ingesto diettica modesta de tiramina, a norepinefrina pode ser gradualmente substituda pela octopamina nas vesculas de armazenamento. Como a octopamina possui atividade agonista na maioria dos receptores adrenrgicos de mamferos, as respostas ps-sinpticas estimulao simptica podem diminuir gradualmente, levando, por fim, ao desenvolvimento de hipotenso postural. A guanetidina (a exemplo da tiramina) transportada ativamente nos neurnios pelo NET, onde se concentra nas vesculas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em sua depleo gradual (Fig. 9.4). A guanetidina ( semelhana da octopamina) no um agonista nos receptores adrenrgicos ps-sinpticos, de modo que a sua liberao vesicular aps estimulao simptica no desencadeia uma resposta pssinptica. No passado, a guanetidina era utilizada no tratamento da hipertenso no controlada. A guanetidina inibe os nervos simpticos cardacos, resultando em diminuio do dbito cardaco, e bloqueia a vasoconstrio mediada de modo simptico, resultando em diminuio da pr-carga cardaca. A hipotenso sintomtica que ocorre aps o exerccio ou na posio ortosttica (hipotenso postural) pode resultar da inibio dessas respostas simpticas pela guanetidina.

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Captulo Nove

O guanadrel tambm atua como falso neurotransmissor. A exemplo da guanetidina, esse frmaco pode ser utilizado no tratamento da hipertenso, porm no constitui mais o agente de primeira linha. O perfil de efeitos adversos do guanadrel assemelha-se ao da guanetidina. A anfetamina exerce vrias aes adrenrgicas: (1) desloca as catecolaminas endgenas das vesculas de armazenamento (de modo semelhante tiramina); (2) atua como inibidor fraco da MAO; e (3) bloqueia a recaptao de catecolaminas mediada pelo NET e DAT. Apesar da ligao da anfetamina aos receptores adrenrgicos ps-sinpticos, possui pouca ao agonista nos receptores - ou -adrenrgicos. A anfetamina possui efeitos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do estado de alerta, diminuio da fadiga, depresso do apetite e insnia. Por conseguinte, tem sido utilizada no tratamento da depresso e da narcolepsia (episdios recorrentes de sonolncia e sono durante as horas do dia), bem como para suprimir o apetite. Seus efeitos adversos podem ser considerveis, incluindo fadiga e depresso aps o perodo de estimulao central. A efedrina, a pseudo-efedrina e a fenilpropanolamina so agentes estruturalmente relacionados cujas aes so menos pronunciadas que as da anfetamina. Enquanto a efedrina e a fenilpropanolamina tm seu uso restrito nos Estados Unidos, a pseudo-efedrina amplamente utilizada como descongestionante de venda livre, sendo encontrada em alguns remdios para resfriado e supressores do apetite. O metilfenidato, um anlogo estrutural da anfetamina, amplamente utilizado em psiquiatria para o tratamento do transtorno de dficit de ateno com hiperatividade (TDAH) em crianas; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado com um aumento da ateno. No caso de todos os agentes relacionados com a anfetamina, podem ocorrer dependncia psicolgica e fisiolgica e tolerncia. Esses agentes aumentam a presso arterial tanto sistlica quanto diastlica, e os indivduos que fazem uso dessas substncias podem apresentar agitao, tontura, tremor, irritabilidade, confuso, agressividade, disfuno ertil, ansiedade, alucinaes paranides, pnico e ideao suicida ou homicida. A gravidade do perfil de efeitos adversos est relacionada com a eficcia do agente especfico como estimulante do SNC. A metanfetamina (ou crank, cristal, bolinha, speed, co-piloto ou plula da morte) uma importante droga de abuso.

conseguinte, no surpreendente que os ATC exibam um perfil proeminente de efeitos adversos. Uma caracterstica essencial da terapia com ATC para a depresso consiste na existncia de um perodo de latncia de vrias semanas antes da observao de uma melhora dos sintomas, embora esses frmacos comecem a inibir imediatamente a recaptao de norepinefrina e de serotonina. O mecanismo molecular responsvel pelo incio tardio dos efeitos benficos continua sendo objeto de investigao. Paradoxalmente, os antidepressivos tricclicos podem causar hipotenso postural (atravs de bloqueio -adrenrgico) e taquicardia sinusal (atravs de potencializao da ao da norepinefrina sobre os nervos simpticos cardacos). Os ATC, quando utilizados em altas doses ou em overdose, podem exercer um efeito semelhante quinidina sobre os canais inicos cardacos e, portanto, induzir arritmias (ver Cap. 18). Devido a seu papel importante no tratamento da depresso, os ATC e outros inibidores da recaptao, incluindo a duloxetina, um inibidor serotoninrgico e da recaptao de norepinefrina misto, so discutidos de modo mais pormenorizado no Cap. 13.

INIBIDORES DO METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS


Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a desaminao secundria aps recaptao das catecolaminas nas terminaes pr-sinpticas. Por conseguinte, ocorre acmulo de maiores quantidades de catecolaminas nas vesculas prsinpticas para liberao durante cada potencial de ao. Os IMAO so oxidados, em sua maioria, pela IMAO a intermedirios reativos que, em seguida, atuam como inibidores irreversveis da IMAO. Os agentes no-seletivos dessa classe (isto , agentes que inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B) incluem a fenelzina, a iproniazida (o frmaco utilizado no caso da introduo) e a tranilcipromina. Os inibidores seletivos incluem a clorgilina, que seletiva para a MAO-A, e a selegilina, que seletiva para a MAO-B. A brofaromina, a befloxatona, e a moclobemida so inibidores reversveis mais recentes da MAO-A. A exemplo dos antidepressivos tricclicos, os IMAO so utilizados no tratamento da depresso. A selegilina tambm foi aprovada para o tratamento da doena de Parkinson; seu mecanismo de ao pode incluir tanto a potencializao da dopamina nos neurnios nigroestriatais remanescentes quanto a diminuio da formao de intermedirios neurotxicos. Conforme assinalado anteriormente, os pacientes em uso de IMAO devem evitar o consumo de certos alimentos fermentados contendo grandes quantidades de tiramina e outras monoaminas, visto que os IMAO bloqueiam a desaminao oxidativa dessas monoaminas no trato gastrintestinal e no fgado, permitindo a sua entrada na circulao e desencadeando uma crise hipertensiva. O uso concomitante de IMAO e de inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) tambm est contra-indicado, visto que pode precipitar a sndrome da serotonina, caracterizada por inquietao, tremores, convulses e, possivelmente, coma e morte. Os inibidores reversveis da MAO-A podem ter menos tendncia a provocar efeitos adversos e interaes. Os IMAO e os ISRS tambm so discutidos nos Caps. 12 e 13.

INIBIDORES DA RECAPTAO DE CATECOLAMINAS


Os inibidores da recaptao de catecolaminas podem exercer um efeito simpaticomimtico agudo e poderoso ao prolongar o tempo de permanncia do neurotransmissor liberado na fenda sinptica. A cocana um potente inibidor do NET; ao contrrio de outros inibidores da captao (como a imipramina e a fluoxetina), a cocana elimina essencialmente o transporte de catecolaminas (ver Fig. 9.2). A cocana uma substncia controlada com alto potencial de dependncia. utilizada ocasionalmente como anestsico local (ver Cap. 10), porm o seu papel mais importante como droga de abuso (ver Cap. 17). Os antidepressivos tricclicos (ATC), como a imipramina e a amitriptilina, inibem a recaptao de norepinefrina mediada pelo NET nas terminaes pr-sinpticas, permitindo, assim, o acmulo de norepinefrina na fenda sinptica. Entretanto, os ATC so promscuos, inibindo a recaptao tanto da serotonina quanto da norepinefrina nas terminaes pr-sinpticas, alm de bloquear os receptores serotoninrgicos, -adrenrgicos, histaminrgicos e muscarnicos em doses teraputicas. Por

AGONISTAS DOS RECEPTORES


Devido ao importante papel desempenhado pelos receptores adrenrgicos na mediao do tnus vascular, do tnus do msculo liso e da contratilidade cardaca, os agonistas e antagonis-

Farmacologia Adrenrgica

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tas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para a hipertenso, a asma e o infarto do miocrdio. Na discusso que se segue, os agentes so organizados de acordo com a sua especificidade pelos subtipos de receptores (ver Quadro 9.1 para uma viso geral dos subtipos de receptores importantes).

Agonistas -Adrenrgicos
Os agonistas adrenrgicos 1-seletivos aumentam a resistncia vascular perifrica e, portanto, mantm ou elevam a presso arterial. Esses frmacos tambm podem causar bradicardia sinusal atravs da ativao de respostas vagais reflexas. Os agonistas 1 de administrao sistmica, como a metoxamina, tm aplicao clnica limitada; entretanto, so algumas vezes utilizados no tratamento do choque. Diversos agonistas 1 de administrao tpica, como a fenilefrina, a oximetazolina e a tetraidrazolina, so utilizados nos medicamentos de venda livre Afrin e Visine (e outros) para produzir contrao do msculo liso vascular no alvio sintomtico da congesto nasal e hiperemia oftlmica. Infelizmente, o uso desses medicamentos freqentemente acompanhado de hipersensibilidade de rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina tambm administrada por via intravenosa no tratamento do choque. A clonidina o agonista 2 mais bem caracterizado. Esse frmaco comumente prescrito para tratamento da hipertenso. A clonidina tambm utilizada como agente simpaticoltico no tratamento dos sintomas associados abstinncia de drogas. Os efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela reduo da atividade simptica e aumento da atividade vagal, bem como boca seca e sedao. Outros agonistas 2 de ao central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo e guanfacina. Esses frmacos apresentam um perfil de efeitos adversos semelhante ao da clonidina. A -metildopa um precursor (pr-frmaco) do agonista 2, -metilnorepinefrina. As enzimas endgenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a -metilnorepinefrina ento liberada pela terminao nervosa adrenrgica, onde pode atuar no nvel pr-sinptico como agonista 2. Essa ao resulta em diminuio da descarga simptica do SNC e conseqente reduo da presso arterial em pacientes hipertensos. Como o uso da -metildopa pode estar associado ocorrncia rara de hepatotoxicidade e anemia hemoltica autoimune, esse frmaco no constitui um agente de primeira linha no tratamento da hipertenso. Entretanto, como demonstrou ser mais segura do que outros agentes anti-hipertensivos em mulheres grvidas, a -metildopa constitui freqentemente o frmaco de escolha no tratamento da hipertenso durante a gravidez.

insulina. Como o isoproterenol um ativador no-seletivo dos receptores 1- e 2-adrenrgicos, e o seu uso para alvio da broncoconstrio na asma freqentemente acompanhado de efeitos colaterais cardacos indesejveis, o uso desse frmaco foi suplantado, em grande parte, por agonistas 2-seletivos mais novos (ver adiante). A dobutamina tem sido classicamente descrita como agonista 1-seletivo. Entretanto, sabe-se, hoje em dia, que o efeito global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois estereoismeros contidos na mistura racmica (ver Cap. 1 para uma discusso dos estereoismeros). O ismero () atua como agonista 1 e como agonista 1 fraco, enquanto o ismero (+) atua como antagonista 1 e agonista 1 potente. As propriedades agonista 1 e antagonista anulam-se efetivamente uma outra quando se administra a mistura racmica, e o resultado clnico observado aquele produzido por um agonista 1-seletivo. A dobutamina possui efeitos inotrpicos mais proeminentes do que cronotrpicos, resultando em aumento da contratilidade e do dbito cardaco. A dobutamina utilizada clinicamente no tratamento agudo da insuficincia cardaca. Os agonistas 2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma, visto que a estimulao dos receptores 1-adrenrgicos no corao por agonistas no-seletivos provoca efeitos colaterais cardacos desconfortveis (e, em certas ocasies, perigosos). Os dispositivos de liberao de frmacos facilitaram ainda mais a estimulao seletiva dos receptores 2-adrenrgicos no tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossis permite a liberao da dose nas vias areas distais, onde o frmaco mais necessrio. A liberao do frmaco nos pulmes tambm diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitando, assim, a ativao dos receptores 1 cardacos e receptores 2 do msculo esqueltico. Os efeitos mais importantes desses agentes consistem em relaxamento do msculo liso brnquico e diminuio da resistncia das vias areas. Entretanto, os agonistas 2-seletivos no so totalmente especficos para os receptores 2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor do msculo esqueltico (atravs de estimulao 2) e taquicardia (atravs de estimulao 1). O metaproterenol o prottipo dos agonistas 2-seletivos. Esse frmaco utilizado no tratamento da doena obstrutiva das vias areas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o salbutamol so dois outros agentes dessa classe que possuem eficcia e durao de ao semelhantes. O salmeterol um agonista 2 de ao longa, cujos efeitos duram cerca de 12 horas. A utilidade clnica dos agonistas 2-seletivos discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 46.

Agonistas -Adrenrgicos
A estimulao dos receptores 1-adrenrgicos provoca aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao, resultando em aumento do dbito cardaco, enquanto a estimulao dos receptores 2-adrenrgicos causa relaxamento do msculo liso vascular, brnquico e gastrintestinal. O isoproterenol um agonista no-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncoconstrio. Esse frmaco diminui a resistncia vascular perifrica e a presso arterial diastlica (efeito 2), enquanto a presso arterial sistmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito 1). Como o isoproterenol um agente inotrpico positivo (que aumenta a contratilidade cardaca) e cronotrpico (que aumenta a freqncia cardaca), ocorre aumento do dbito cardaco. O isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina, visto que ele estimula a ativao -adrenrgica da secreo de

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES


Devido ao amplo espectro de estados mrbidos que respondem modulao da atividade dos receptores adrenrgicos, os antagonistas dos receptores - e -adrenrgicos esto entre os medicamentos mais amplamente utilizados na prtica clnica.

Antagonistas -Adrenrgicos
Os antagonistas -adrenrgicos bloqueiam a ligao das catecolaminas endgenas aos receptores 1- e 2-adrenrgicos. Esses agentes causam vasodilatao, reduo da presso arterial e diminuio da resistncia perifrica. O reflexo barorreceptor procura habitualmente compensar a queda da presso arterial, resultando em aumentos reflexos da freqncia cardaca e do dbito cardaco. A fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente tanto os receptores 1 quanto 2. O bloqueio dos

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Captulo Nove

receptores 1 resulta em diminuio progressiva da resistncia perifrica. Esse efeito leva, por sua vez, a um aumento do dbito cardaco atravs de estimulao nervosa simptica reflexa. O bloqueio dos auto-receptores 2 permite a liberao de maior quantidade de norepinefrina pelos neurnios noradrenrgicos, e verifica-se o desenvolvimento de taquicardia em conseqncia do aumento da estimulao dos receptores 1. Alm disso, a fenoxibenzamina inibe a captao de catecolaminas tanto nas terminaes nervosas adrenrgicas quanto nos tecidos extraneuronais. Em virtude de seus numerosos efeitos diretos e indiretos sobre o sistema nervoso simptico, a fenoxibenzamina geralmente utilizada apenas na conduta pr-operatria do feocromocitoma. A fentolamina um antagonista dos receptores -adrenrgicos no-seletivo e reversvel. Esse frmaco tambm pode ser utilizado na conduta pr-operatria do feocromocitoma. A fentolamina foi o frmaco ideal para uso no caso descrito na introduo, visto que bloqueou a vasoconstrio mediada pelos receptores -adrenrgicos responsvel pela hipertenso da Sra. S. O prazosin possui uma afinidade 1.000 vezes maior pelos receptores 1 do que pelos receptores 2. O bloqueio seletivo dos receptores 1 exercido pelo prazosin nas arterolas e nas veias resulta em diminuio da resistncia vascular perifrica e dilatao dos vasos venosos (de capacitncia). Este ltimo efeito diminui o retorno venoso ao corao. Devido a essa reduo da pr-carga cardaca, o prazosin tem pouca tendncia a aumentar o dbito cardaco e a freqncia cardaca. Por conseguinte, no ocorre tipicamente taquicardia reflexa. Em certas ocasies, o prazosin utilizado como agente anti-hipertensivo. Como os pacientes podem sofrer acentuada hipotenso postural e sncope com a primeira dose, esta dose geralmente prescrita em pequenas quantidades ao deitar (para assegurar que o paciente permanea em decbito). Outros agentes dessa classe incluem o terazosin e o doxazosin; esses frmacos apresentam meia-vida mais longa do que o prazosin, permitindo o uso de doses menos freqentes. Como os receptores 1-adrenrgicos medeiam a contrao do msculo liso tanto genitourinrio quanto vascular, os antagonistas 1 possuem notvel aplicao clnica no tratamento sintomtico da hiperplasia prosttica benigna (HPB). Os antagonistas dos receptores 1-adrenrgicos podem ser mais eficazes do que a finasterida (um inibidor da 5-redutase; ver Cap. 28) no tratamento clnico da HPB. Recentemente, foi descoberto que existem trs subtipos de receptores 1, denominados 1A, 1B e 1C. As evidncias indicam uma expresso preferencial do receptor 1A no msculo liso genitourinrio. O tansulosin um antagonista especfico dos receptores 1A; esse frmaco exerce pouco efeito sobre os subtipos 1B ou 1C. A especificidade aumentada do tansulosin para os receptores 1A pode diminuir a incidncia de hipotenso ortosttica em relao quela associada ao prazosin e a outros antagonistas seletivos dos receptores 1adrenrgicos sem subtipos. O bloqueio seletivo dos auto-receptores 2 por frmacos como a ioimbina resulta em liberao aumentada de norepinefrina, com estimulao subseqente dos receptores 1 cardacos e receptores 2 da vasculatura perifrica. Os antagonistas 2-seletivos tambm provocam um aumento na liberao de insulina atravs de bloqueio dos receptores 2 nas ilhotas do pncreas, suprimindo a secreo de insulina. A ioimbina foi utilizada no passado para o tratamento da disfuno ertil; todavia, o seu uso foi amplamente substitudo pelos inibidores da fosfodiesterase tipo 5.

Antagonistas -Adrenrgicos
Os antagonistas -adrenrgicos bloqueiam as aes cronotrpicas e inotrpicas positivas das catecolaminas endgenas nos receptores 1, resultando em diminuio da freqncia cardaca e da contratilidade do miocrdio. Esses frmacos reduzem a presso arterial nos pacientes hipertensos, porm carecem de efeito nos indivduos normotensos. O uso a longo prazo de bloqueadores dos receptores -adrenrgicos provoca uma queda da resistncia vascular perifrica, embora o mecanismo desse efeito permanea incerto. Tanto a diminuio da resistncia vascular perifrica quanto a reduo do dbito cardaco contribuem para o efeito anti-hipertensivo desses frmacos. Os antagonistas dos receptores -adrenrgicos no-seletivos tambm bloqueiam os receptores 2 no msculo liso brnquico, podendo causar broncoconstrio potencialmente fatal em pacientes com asma ou com doena pulmonar obstrutiva crnica. Alm disso, o bloqueio no-seletivo dos receptores pode mascarar os sintomas de hipoglicemia em pacientes diabticos. Por essas razes, foram desenvolvidos inibidores seletivos dos receptores 1-adrenrgicos. Os antagonistas farmacolgicos dos receptores -adrenrgicos podem ser divididos em antagonistas no-seletivos, antagonistas e 1 no-seletivos, agonistas parciais e antagonistas 1-seletivos (Quadro 9.2). Os bloqueadores seletivos dos receptores 2-adrenrgicos no tm nenhuma utilidade clnica. O propranolol, o nadolol e o timolol interagem igualmente com os receptores 1 e 2 e no bloqueiam os receptores . Esses agentes so utilizados no tratamento da hipertenso e da angina. O propranolol extremamente lipoflico; na presena de nveis plasmticos teraputicos, a concentrao alcanada no SNC alta o suficiente para resultar em sedao e diminuio da libido. Utiliza-se uma formulao ocular de timolol no tratamento do glaucoma. O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores 1, 1 e 2 (o labetalol tambm atua como agonista parcial fraco nos receptores 2, porm possui um efeito 5 a 10 vezes maior como

QUADRO 9.2 Seletividade dos Antagonistas dos Receptores Beta-Adrenrgicos


FRMACO NOTAS

Antagonitas -Adrenrgicos No-Seletivos Propranolol Meia-vida curta Nadolol Meia-vida longa Timolol Lipoflico, alta penetrao no SNC Antagonistas e 1 No-Seletivos Labetalol Tambm agonista parcial nos receptores 2 Carvedilol Meia-vida intermediria Agonistas Parciais -Adrenrgicos Pindolol no-seletivo Acebutolol 1-seletivo Antagonistas Adrenrgicos 1-Seletivos Esmolol Meia-vida curta (4 minutos) Metoprolol Meia-vida intermediria Atenolol Meia-vida intermediria Celiprolol Tambm agonista nos receptores 2
SNC, sistema nervoso central.

Farmacologia Adrenrgica

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-bloqueador). O bloqueio dos receptores 1 resulta em vasodilatao, enquanto o bloqueio 1 impede um aumento simptico reflexo da freqncia cardaca; ambos os efeitos contribuem para uma reduo da presso arterial. Como o labetalol pode causar leso heptica, devem-se efetuar provas de funo heptica regularmente em pacientes em uso desse frmaco. Tanto o labetalol quanto o carvedilol so prescritos para o tratamento da hipertenso; ainda no foram demonstradas as vantagens e desvantagens a longo prazo desses frmacos em relao quelas de outros bloqueadores . O pindolol um agonista parcial nos receptores 1 e 2. O frmaco bloqueia a ao da norepinefrina endgena nos receptores 1 e mostra-se til no tratamento da hipertenso. Como agonista parcial, o pindolol tambm provoca estimulao parcial dos receptores 1, resultando em menor reduo global da freqncia cardaca em repouso e da presso arterial em comparao com aquela produzida por antagonistas puros. Por conseguinte, o pindolol pode ser prefervel para pacientes hipertensos que apresentam bradicardia ou diminuio da reserva cardaca. O acebutolol um agonista parcial nos receptores 1-adrenrgicos; todavia, no exerce nenhum efeito nos receptores 2. Esse agente tambm utilizado no tratamento da hipertenso. O esmolol, o metoprolol e o atenolol so antagonistas adrenrgicos 1-seletivos. A meia-vida de eliminao constitui a principal caracterstica que diferencia esses agentes. O esmolol possui uma meia-vida extremamente curta (34 min), enquanto o metoprolol e o atenolol tm meias-vidas intermedirias (49 horas). Em virtude de sua meia-vida curta, o esmolol utilizado para bloqueio de emergncia, como no caso da tempestade tireoidiana (ver Cap. 26). Os estudos clnicos realizados sugeriram que os bloqueadores , em particular o metoprolol, prolongam a expectativa de vida de pacientes com insuficincia cardaca moderada a leve, bem como de pacientes que sobreviveram ao primeiro infarto de miocrdio (ver Cap. 24). O celiprolol um antagonista 1-seletivo e agonista 2-seletivo.

n Concluso e Perspectivas Futuras


A farmacologia adrenrgica envolve frmacos que atuam em cada etapa da neurotransmisso adrenrgica, desde a sntese de catecolaminas at a estimulao dos receptores e . Os frmacos discutidos neste captulo constituem a base da terapia de transtornos psiquitricos, da hipertenso, da angina, do choque, da asma, do feocromocitoma e de outras afeces. Com base no conhecimento de seus mecanismos moleculares e celulares de ao e de como essas aes afetam os processos da neurotransmisso adrenrgica, possvel antecipar as aes farmacolgicas benficas desses frmacos, bem como seus efeitos adversos importantes. Por exemplo, experimentos de clonagem gnica identificaram trs subtipos de receptores 1 e trs subtipos de receptores 2. A relevncia clnica desses subtipos ainda no foi totalmente estabelecida, porm o desenvolvimento de agonistas e antagonistas mais seletivos poder levar a terapias mais efetivas (e menos txicas) para a hipertenso e a hipertrofia prosttica. Embora se disponha atualmente de uma ampla variedade de bloqueadores para uso clnico, a conseqncia funcional do uso de determinado bloqueador numa situao clnica especfica freqentemente no est ainda delineada. As pesquisas futuras iro determinar, por exemplo, se o uso de um agonista parcial ser mais eficaz em certas populaes de pacientes, assim como os parmetros especficos para uso de antagonistas dos receptores -adrenrgicos em pacientes com insuficincia cardaca.

n Leituras Sugeridas
Kirstein SL, Insel PA. Autonomic nervous system pharmacogenomics: a progress report. Pharmacol Rev 2004;56:3152. (Reviso dos conceitos atuais de farmacogenmica e sua aplicao na farmacologia dos adrenoreceptores.) Lefkowitz RJ, Shenoy SK. Transduction of receptor signals by betaarrestins. Science 2005;308:512517. (Reviso dos avanos recentes na sinalizao adrenrgica.)

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Resumo Farmacolgico
Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Captulo 9 Farmacologia Adrenrgica

Frmaco

Aplicaes Clnicas

INIBIDORES DA SNTESE DE CATECOLAMINAS Hipotenso ortosttica, sedao Hipersensibilidade metiltirosina Raramente utilizada

Mecanismo Inibem a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade na via de biossntese das catecolaminas

-Metiltirosina

Hipertenso associada a feocromocitoma

Captulo Nove

INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS CATECOLAMINAS

Mecanismo Inibem o armazenamento das catecolaminas nas vesculas, resultando em aumento a curto prazo na liberao de catecolaminas das terminaes sinpticas, porm com depleo a longo prazo do reservatrio disponvel de catecolaminas

Reserpina

Hipertenso

Arritmias cardacas, hemorragia gastrintestinal, trombocitopenia, pesadelos, transtorno de ansiedade, impotncia, depresso psictica Tontura, congesto nasal Doena renal, apnia Hipotenso ortosttica, reteno hdrica, tontura, viso embaada, impotncia Terapia com IMAO Insuficincia cardaca Feocromocitoma

Doena gastrintestinal ativa Depresso, terapia por eletrochoque Insuficincia renal

Provoca leso irreversvel do VMAT, resultando em perda da capacidade das vesculas de concentrar e armazenar a norepinefrina e a dopamina Utilizada experimentalmente para avaliar se o efeito de um frmaco requer a sua concentrao nas terminaes prsinpticas Raramente utilizado como agente teraputico, devido sua ao irreversvel e associao com depresso psictica A guanetidina concentra-se nas vesculas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em sua depleo gradual; o guanadrel possui um mecanismo de ao semelhante guanetidina A inibio dos nervos simpticos cardacos provoca reduo do dbito cardaco; a inibio da resposta simptica leva ocorrncia de hipotenso sintomtica aps exerccio fsico A anfetamina e o metilfenidato deslocam as catecolaminas endgenas das vesculas de armazenamento, inibem fracamente a MAO e bloqueiam a recaptao de catecolaminas mediada pelo NET e DAT; podem ocorrer dependncia e tolerncia

Guanetidina Guanadrel

Hipertenso

Anfetamina Metilfenidato

Transtorno de dficit de ateno com hiperatividade (TDAH) Narcolepsia (somente a anfetamina)

Hipertenso, taquiarritmias, sndrome de Gilles de la Tourette, convulses, transtorno psictico com uso prolongado Inquietao, humor disfrico, fadiga de rebote, risco de dependncia, perda do apetite, irritabilidade, disfuno ertil Fibrilao atrial, batimentos prematuros ventriculares, isquemia do miocrdio Hipertenso, taquiarritmia, congesto de rebote, insnia Doena cardiovascular avanada Terapia com IMAO Hipertenso grave

Doena cardiovascular avanada Glaucoma Hipertireoidismo Terapia com IMAO Hipertenso grave

Pseudo-efedrina

Rinite alrgica Congesto nasal

Utilizada como descongestionante de venda livre; freqentemente encontrada em remdios para resfriados e supressores do apetite A efedrina e a fenilpropanolamina foram restritas nos Estados Unidos

INIBIDORES DA RECAPTAO DE CATECOLAMINAS

Mecanismo Inibem a recaptao de catecolaminas mediada pelo transportador de norepinefrina (NET), potencializando a ao das catecolaminas

Cocana Imipramina Amitriptilina

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 10 Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 13

INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (MAO)

Mecanismo Inibem a MAO, aumentando os nveis de catecolaminas atravs do bloqueio da degradao das catecolaminas

Fenelzina Iproniazida Tranilcipromina Clorgilina Brofaromina Befloxatona Moclobemida Selegilina

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 13

AGONISTAS 1-ADRENRGICOS Bradicardia (reflexa vagal), batimento ectpico ventricular Hipertenso, vasoconstrio, nusea, cefalia, ansiedade Arritmias cardacas, hipertenso Cefalia, insnia, nervosismo, congesto nasal de rebote Glaucoma de ngulo estreito Hipertenso grave ou taquicardia (contraindicao para a forma IV da fenilefrina) Hipertenso grave

Mecanismo Ativam seletivamente os receptores 1-adrenrgicos para aumentar a resistncia vascular perifrica

Metoxamina

Hipotenso, choque

Uso clnico muito limitado no tratamento do choque

Fenilefrina Oximetazolina Tetraidrazolina

Hiperemia oftlmica Congesto nasal Hipotenso (somente a fenilefrina)

Utilizadas nos medicamentos de venda livre Afrin e Visine (e outros) para alvio da congesto nasal e hiperemia oftlmica; o uso desses frmacos freqentemente acompanhado de rebote dos sintomas A fenilefrina tambm utilizada por via intravenosa no tratamento do choque

AGONISTAS 2-ADRENRGICOS Bradicardia, insuficincia cardaca, hepatotoxicidade (metildopa), anemia hemoltica auto-imune (metildopa) Hipotenso, constipao, xerostomia, sedao, tontura

Mecanismo Ativam seletivamente os auto-receptores 2-adrenrgicos centrais e, portanto, inibem a descarga simptica do SNC

Clonidina Guanabenzo Guanfacina Metildopa

Hipertenso Abstinncia de opiides (somente a clonidina) Dor do cncer (somente a clonidina)

Terapia com inibidores da MAO e doena heptica ativa (contra-indicaes para o uso da metildopa)

A clonidina utilizada no tratamento da hipertenso e dos sintomas associados abstinncia de opiides A metildopa constitui o frmaco de escolha para o tratamento da hipertenso durante a gravidez

AGONISTAS -ADRENRGICOS

Mecanismo Ativam os receptores -adrenrgicos

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 19

Isoproterenol Dobutamina Metaproterenol Terbutalina Salbutamol Salmeterol

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 46

Farmacologia Adrenrgica

ANTAGONISTAS -ADRENRGICOS

Mecanismo Bloqueiam a ligao das catecolaminas endgenas aos receptores 1- e 2-adrenrgicos, causando vasodilatao, reduo da presso arterial e reduo da resistncia perifrica

Fenoxibenzamina Fentolamina

Hipertenso e sudorese associadas ao feocromocitoma

Hipotenso grave Coronariopatia (fentolamina)

Convulses Hipotenso postural, taquicardia, palpitaes, xerostomia, sedao, miose, ausncia de ejaculao

A fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente os receptores 1 e 2 A fentolamina um antagonista reversvel e no-seletivo dos receptores -adrenrgicos Utilizadas na conduta pr-operatria do feocromocitoma

129
(Continua)

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Resumo Farmacolgico
Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes
Hipersensibilidade ao prazosin, ao terazosin ou ao doxazosin O prazosin, o terazosin e o doxazosin so antagonistas noseletivos dos subtipos de receptores 1 nas arterolas e veias Em geral, no ocorre taquicardia reflexa Em virtude do potencial de hipotenso postural grave, a primeira dose geralmente prescrita em pequena quantidade ao deitar (assegurando, assim, que o paciente permanea em decbito) O terazosin e o doxazosin possuem meia-vida mais longa do que o prazosin Os antidepressivos tricclicos podem aumentar o risco de hipotenso postural O tansulosin um antagonista dos receptores 1A subtiposeletivo, que possui maior especificidade para o msculo liso do trato genitourinrio; por conseguinte, o tansulosin est associado a uma menor incidncia de hipotenso ortosttica A ioimbina um antagonista 2-seletivo que provoca aumento da liberao de norepinefrina, estimulando os receptores 1 cardacos e receptores 1 vasculares perifricos Leva tambm a um aumento da liberao de insulina, devido ao bloqueio dos receptores 2 nas ilhotas do pncreas

Captulo 9 Farmacologia Adrenrgica (Continuao)


Consideraes Teraputicas

Frmaco
Pancreatite, hepatotoxicidade, lpus eritematoso sistmico Hipotenso postural pronunciada com a primeira dose, palpitaes, dispepsia, tonteira, sedao, aumento da freqncia urinria, congesto nasal

Aplicaes Clnicas

Prazosin Terazosin Doxazosin

Hipertenso Hiperplasia prosttica benigna

Captulo Nove

Tansulosin

Hipertenso (prosttica benigna)

Iguais aos do prazosin, exceto que provoca menos hipotenso postural Broncoespasmo, nervosismo, tremor, ansiedade, agitao, elevao da presso arterial, antidiurese Inflamao crnica dos rgos sexuais ou da prstata Uso concomitante com frmacos que alteram o humor lceras gstricas e duodenais Gravidez Pacientes psiquitricos Doena renal e heptica

Hipersensibilidade ao tansulosin

Ioimbina

Impotncia orgnica e psicognica

ANTAGONISTAS -ADRENRGICOS Broncoespasmo, bloqueio atrioventricular, bradiarritmias Sedao, diminuio da libido; mascaram os sintomas de hipoglicemia, depresso, dispnia, sibilos Iguais aos do propranolol Alm disso, o labetalol pode causar hepatotoxicidade Iguais aos do propranolol Iguais s do propranolol

Mecanismo Bloqueiam os receptores -adrenrgicos; essa classe de frmacos pode ser dividida em antagonistas no-seletivos, antagonistas e 1 no-seletivos, agonistas parciais e antagonistas 1-seletivos

Propranolol Nadolol Timolol

Hipertenso Angina Insuficincia cardaca Feocromocitoma Glaucoma (formulao ocular de timolol)

Asma brnquica e doena pulmonar obstrutiva crnica Choque cardiognico Insuficincia cardaca no-compensada Bloqueio AV de segundo e terceiro graus Bradicardia sinusal grave

O propranolol, o nadolol e o timolol bloqueiam igualmente os receptores 1 e 2 O propranolol extremamente lipoflico; sua concentrao no SNC suficientemente alta para resultar em sedao e diminuio da libido Utiliza-se uma formulao ocular de timolol no tratamento do glaucoma O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores 1, 1 e 2 O labetalol pode causar leso heptica; preciso monitorar as provas de funo heptica

Labetalol Carvedilol

Hipertenso Angina

Pindolol Acebutolol

Hipertenso Angina

Iguais s do propranolol

O pindolol um agonista parcial dos receptores 1 e 2; preferido para pacientes hipertensos que apresentam bradicardia ou diminuio da reserva cardaca O acebutolol um agonista parcial nos receptores adrenrgicos 1, porm carece de efeito nos receptores 2 Iguais s do propranolol O esmolol, o metoprolol e o atenolol so antagonistas adrenrgicos 1-seletivos O esmolol possui meia-vida extremamente curta (34 min) e, por conseguinte, utilizado para bloqueio de emergncia, como no caso da tempestade tireoidiana; o celiprolol um antagonista 1-seletivo e agonista 2-seletivo

Esmolol Metoprolol Atenolol Celiprolol

Hipertenso Angina Insuficincia cardaca Tempestade tireoidiana (esmolol)

Iguais aos do propranolol, com exceo de broncoespasmo de menor intensidade

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