ATEROGENESIS DAN INFARK ATEROTROMBOTIK

Dr ISKANDAR JAPARDI Fakultas Kedokteran Bagian Bedah Universitas Sumatera Utara PENDAHULUAN Lesi lesi aterosklerotik pada arteri extra dan intra kranial dari otak merupakan penyebab stroke yang paling banyak. Studi patologi, angiografi da pada tahun belakangan ini dan berbagai studi ultra sonografi telah memberikan data-data penting mengenai frekwensi dan distribusi lesi-lesi vascular arterioklerotik extrakranial. Informasi yang penting bahwa arterioklerotik jauh lebih sering mengenai karotis dileher dari pada arteri vertebralis dan pembuluh-pembuluh darah interakranial. Penemuan prevalensi yang tinggi dari lesi-lesi karotis simtomatis merupakan indikator yang diandalkan akan kejadian serobrovasculer yang mengancam, sedangkan yang asimtomatis disebabkan adanya sirkulasi kolateral yang baik, kadang-kadang arteri karotis tersumbat tanpa menyebabkan efek apapun, karena itu faktor-faktor terjadinya stroke tidak dilupakan mengenai darah itu sendiri. ATEROSKLEROTIK Adalah penyakit progressif lambat dari oto arteri, dimana permukaan dalam menebal oleh deposit lemak dan jaringan fibrosa. Yang paling umum dipengaruhi adalah pembuluh darah koroner dan cerebral, yang dapat menyebabkan komplikasi seperti myokard infark dan stroke. Dinding arteri secara histologi terdiri dari 3 lapisan: 1. Tunika Intima 2. Tunuka Media 3. Tunika Adventitia

Gambar-1: dikutip dari Leonard S, 1993

2002 digitized by USU digital library

Tunika Intima terdiri dari lapisan tipis sel endotellial yang membentuk baries pada sirkulasi darah dalam lumen pembuluh darah. Sel-sel endotlial terletak pada lapisan jaringan penyambung di muskuler media. Lapisan Tunika Media adalah lapisan paling tebal dan dinding tunika intima dan adventitia oleh lamina elastika externa dan interna. Lamina-lamina ini mengandung tempat terbuka diantara serabut elastik dimana sel dansubstansisubatansi lain dapat lewat. Tunika media ini terdiri terutama sel otot polos, matrix kolagen, elastin dan proteoglikan. Seperti lazimnya otot polos fungsi disini untuk kontriksi dan dilatasi dinding pembuluh darah, dengan demikian mengatur aliran darah melalui luman. Lapisan terluar adalah adventitia mengandung serabut fibroblas dan kollagen, vassa vasorum, saraf dan pembuluh lymf yang melayani arteri. Lesi lesi patologi Ada 2 lesi patologi utama yang berhubungan dengan arterioklerosis. Secara garis besar fatty streak adalah area berwarna kuning pada pembuluh darah arteri, membentuk bercak < 1 mm atau garis selebar 1-2 mm dan panjang mencapai 1 mm. Secara mikroskopis karakteristik fatty streak merupakan akumulasi subendotelial dari sel sel sebesar dipenuhi lipid intra sel yang memberi gambaran berbusa sebagai foam cells. Foam cells terutama terdiri dari mikrofag yang telah menelan lemak, walaupun beberapa berasal dari otot polos (smooth muscle) Lesi ini tidak bermakna secara klinis, tetapi banyak peneliti percaya bahwa, terutama pada arteri coroner fatty streak adalah precusor untuk terjadinya plak fibrosa yang lebih membahayakan.

Gambar-2: dikutip dari Leonard S, 1993

Plak Fibrosa
Plak fibrosa adalah lesi patologis aterosklerosis yang sanga penting karena merupakan bagunan tegas, pucat atau abu-abu yang menebal dapat menonjol kelumen arteri dan jika besar dapat menurunkan aliran darah tersebut. Secara mikroskopis, perubahan arteri kebanyakan terjadi ditunika intima, dimana terjadi akumulasi monosit, limposit, foam cells dan jaringan ikat. Pada beberapa lesi, inti nekrosis dari sel debris, foam cells dan kristal kolesterol terlihat. Plak fibrosa tidak terdistribusi homogen diseluruh pembuluh darah, terbanyak di

2002 digitized by USU digital library

aorta abdominalis, arteri koroner, arteri poplitea, aorta torasikus desenden, arteri karotis interna, dan pembuluh darah sircullus willisi di otak. Di dalam klinik yang penting adalah komplikasi yang dapat membatasi aliran darah atau mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah, seperti hal-hal berikut: 1. Kalsifikasi plak fibrosa dapat menyebabkan pipe like rigiditas dinding pembuluh darah yang meningkatkan flagilitas 2. Jika plak bercelah atau berulcerasi, terjadi pembentukan supermimpose materi trombus pada tempat tersebut. Beberapa trombus dapat mengoklusi lumen pembuluh darah sehingga dapat menyebabkan myokard infark atau stroke 3. Pada pembuluh darah besar seperti aorta materi fragmen trombus dapat terdorong dan embolisasi ke pembuluh darah perifer 4. Perdarahan ke plak dapat disebabkan rupturnya lapisan endotel yang menutupinya atau kapiler kecil yang memvascularisasi plak sehingga beberapa hematome dapat mempersempit pembuluh darah 5. Plak fibrosa dapat menyebabkan atrofi dan hilangnya jaringan elastik dan kemudian menyebabkan dilatasi aneurisma pembuluh darah Atau secara ringkas komplikasi plak fibrosa adalah: 1. Kalsifikasi Pada keadaan ini terjadi kekakuan pembuluh darah 2. Trombosis Terjadi penyumbatan lumen pembuluh darah sehingga menyebabkan infark atau emboli perifer 3. Perdarahan plak Ruptur plak kedalam lumen dan trombosit incite 4. Aneurisma Bisa terjadi ruptur aneurisma atau tromboemboli Faktor resiko untuk terjadinya aterosklerotik 1. Kolesterol a. Bahwa kadar serumkolesterol yang leboh tinggi berhubungan dengan timbul penyakit aterosklerotik b. Aterosklerotik dapat timbul dengan mudah pada hewan yang diberi diet tinggi kolesterol c. Manusia dengan kelainan genetik yang dengan kadar kolesterol yang tinggi mendapatkan aterosklerotik prematur, walaupun seluruh faktor resiko lain negatif d. Akhirnya seperti yang telah disebutkan diatas bahwa komponen utama plak aterosklerosis adalah kolesterol 2. Tekanan Darah Peningkatan tekanan darah adalah faktor resiko untuk terjadinya aterosklerosis, coronary heart diseases (HD), dan stroke, walaupun angka diastole yang tinggi lebih sering dihubungkan untuk setiap angka diastolik resikonya meningkat secara proporsional dengan tekanan sistolik. Tidak ada ambang atas dimana peninggian tekanan ada hubungan dengan penyakit kardiovaskular. Agaknya ada hubungan resiko dengan progesifitas kenaikan tekanan darah, meskipun demikian penelitian pada hewan memperlihatkan bahwa peninggian tekanan darah membahayakan endotel pembuluh darah dan dapat meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah terhadap lipoprotein.

2002 digitized by USU digital library

Peranan tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol bisa menyebabkan disorganisasi arteri. Pada arteriole dengan diameter >200 m terbentuk microateroma, beberapa arteriole terdapat meterial hyaline amorphous sering hubungannya dengan komponen lipid. Sedangkan pada arteriole dengan diameter < 200 m terbentuk lipophyalinosis. 3. Diabetes Mellitus Diabetes mellitus adalah faktor aterosklerotik juga, tetapi kwantitasnya terhadap proses resiko sangat sukar ditentukan. Diabetes sering juga disertai dengan berbagai kondisi lain seperti tekanan darah tinggi dan hyperlipidemi. Telah dipostulasikan bahwa peninggian resiko berkaitan dengan aksi glokosilasi lipoprotein, dan mekanisme sesungguhnya tetap tidak diketahui. 4. Lain lain Rokok tembakau adalah faktor independen dan dapat meninggikan secara potensial komplikasi kardiovaskular. Jumlah nikotin danjumlah lain yang diabsorpsi oleh perokok sangat bervariasi, juga sulit menghubungkan jumlah rokok yang dihisap dengan aterosklerotik Penelitian yang menunjukkan bahwa low tar dan low nikotin tidak menurunkan resiko myokard infark dibandingkan rokok biasa. Tidak diketahui merokok menyebabkan aterosklerosis, coronar heart diseases dan sudden death. Stimulasi nervus simpatis oleh nikotin, mengganti O2 dan CO pada hemoglobin , reaksi imunologi langsung diinduksi oleh merokok, meningkatkan adhesive platelet, dan permeabilits endotelium terhadap lipid. Berita baik bahwa hal tersebut adalah reversibel. Studi Framingham dan yang lainnya memperlihatkan bahwa orang yang berhenti merokok menurunkan resiko mereka terhadap penyakit jantung koroner (HD) dibandingkan yang terus merokok, walaupun resikonya tetap lebih besar dari yang tidak merokok sama sekali. Dengan mempelajari siapa yang mendapat aterosklerosis, kita dapat mempelajari patogenesisnya. Sudah lama diketahui, sebagai contoh bahwa prevalensi aterosklerosis sangat tinggi di masyarakat yang banyak mengkonsumsi daging dan rendah pada populasi dimana hanya diet sedikit lemak. Perbedaan distribusi geografi terlihat sebagai contoh angka penyakit arteri koroner Jepang lebih kecil dari Amerika, ini berkaitan dengan pola makanan. Bagaimana jika orang Jepang tinggal di Ameriak mengikuti cara makan dan gaya hidup di Amerika, ternyata menunjukkan peninggian frekwensi yang berkaitan dengan kematian karena penyakit arteri koroner. Faktor resiko lain untuk arterioklerosis juga telah diidentifikasi seperti usia tua, jenis kelamin laki-laki dan faktor resiko seperti obesitas, kebiasaan gaya hidup dan stress. Elemen Sel Aterosgenesis Ada 4 tipe sel yang berhubungan dengan terjadinya aterosklerosis, yaitu selsel otot polos, platelet dan makrofag/monosit, masing-masing berinteraksi menyebabkan ateromatous. Sel endotel Sel-sel endotel membatasi Tunika Intima pembuluh darah dan mempunyai banyak fungsi penting. 1. Membentuk barier yang menahan darah tetap pada lumen pembuluh

2002 digitized by USU digital library

2. Endotel mengeluarkan molekul pada permukaannya seperti heparan sulfat dan mengeluarkan antitrombogenik substan termasuk prostasiklin 3. Endotel mengeluarkan vasoldilator poten (EDRF = Endotelial Derived Relaxing Factor). Bentuk thiolasi nitric oxide, yang berperan penting pada regulasi tekanan vaskuler 4. Endotel menghasilkan LDL reseptor yang mengikat, mengambil dan membawa LDL, Lipoprotein yang dianggap sangat penting dalam proses aterosklerosis. Sel Endotel mensintesa subtansi mitogenik seperti Platelet Derived Growth Factor (PDGF), substansi yang juga penting pada aterosklerosis melalui aksinya di otot polos. Akhirnya sel endotel normal mensintesa protein yang membentuk membrane basalis dimana menjadi tempat bagi endotel. Jadi pada keadaan normal, endotel melengkapi perlindungan permukaan non trombogenik, untuk metabolisme aktif dan memproduksi substansi vaso aktif. Jika terjadi jelas, bagaimanapun juga, sel endotel memodifikasi aktifitasnya dapat kehilangan kemampuan sebagai barier untuk darah dan protein plasma, tidak menambah masuknya sel dan substansi lain keruang subarakhnoid endotel. Kehilangan kerja anti trombogenik dan mulai menghasilkan faktor prokoagulan. Akhirnya endotel yang ruask dapat mensekresi sejumlah besar faktor kemotaktik yang akan menarik sel-sel yang berperan pada proses aterosklerosis seperti monosit dan sel otot polos (smooth muscle). Smooth Muscle Telah diketahui bahwa mekanisme dasar yang mempengaruhi aterogenesis adalah proliferasi sel otot polos di Tunika Intima, dimana otot polosnya berasal dari Tunik Media. Stimulasi yang menggerakkan dan memproliferasi dapat dilihat dari 2 fenotipe yaitu: kontraktil dan syntesik. Fenotipe kontraktil dikatakan myofibril dalam sel yang menyebabkan kontraksi, sel menghasilkan banyak subtan vasoaktif, termasuk angiotensi II, melalui pesan yang diterima reseptor sel bisa berkontraksi atau relaksasi, merubah resistensi vaskuler berperan dalam regulasi aliran darah. Stimulus yang berlanjut, sel otot polos dapat kehilangan kontraktilitasinya dan berperan sebagai fenotip sintetik, keadaan ini ditandai dengan hilangnya myofibril di cytoplasma dan munculnya retikulum endoplasma kasar. Otot-otot ini juga memproduksi kolagen, elasin dan glycosaminoglikan yang membentuk matrix tunika media. Seperti sel endotel, sel otot polos dalam sintesa menghasilkan LDL reseptor yang merupakan fasilitas untuk mencerna lipid. Otot polos juga menghasilkan respon kemotaksis dan faktor mitogenik seperti PDGF, sehingga dapat bermigrasi ke Tunika Intima dan berproliferasi. Akhirnya otot polos sintesa dapat membentuk faktor mitogenik sendiri (PDGF) yang menyebabkan autostimulation dan proliferation. Dengan keterangan tersebut perubahan otot polos menjadi fenotipe sintetik penting untuk pembentukan aterosklerosis plak.

Gambar-3: dikutip dari Leonard S, 1993

2002 digitized by USU digital library

Platelet Platelet tidak selalu terlibat di lesi aterosklerosis, tetapi berperan dalam komplikasi klinik yang disebabkan plak fibrosa, termasuk oklusi pembuluh darah dan tromboemboli. Walaupun platelet hanya sedikit atau sama sekali tidak memproduksi protein, tetapi mengandung paket paket granul yang membentuk potensial biochemic, setelah diaktifasi oleh kolagen endotel atau stimulasi lain, melepaskan isinya ke sirkulasi, disini termasuk substan yang merangsang platelet lagi dan terbentuknya fibrin. Faktor kemotaksis dan mitogen yang merangsang sel otot polos dan menyebabkannya proliferasi dan substan seperti ADP dan epinefrin yang lebih jauh dapat membahayakan dinding pembuluh darah dengan menginduksi vasokonstriksi dan meningkatkan ancaman kerusakan jika endovasculer terexpos.

Gambar-4: dikutip dari Leonard S, 1993

Monosit/Makrofag Monosit/makrofag adalah sel pembersih, berbentuk sebagai monosit sirkulasi, setelah meninggalkan sirkulasi danjaringan menjadi makrofag. Monosit sisanya tetap di sirkulasi dan dapat diaktifkan oleh berbagai emdiator, termasuk interleukin-1 untuk jadi makrofag. Setelah diaktifasi, makrofag melepaskan kemotraktan dan komponen mitogenik yang membantu proliferasi sel, termasuk smooth muscle. Seperti juga smooth muscle, sel makrofag menghasilkan reseptor LDL untuk mengambil lipoprotein, karenanya makrofag adalah sunber utama foam sel di fatty streak. Akhirnya, makrofag melepaskan zat-zat pendestruksi seperti superoksida dan hidrolisa yang dapat membahayakan sel-sel lainnya.

Gambar-5: dikutip dari Leonard S, 1993

2002 digitized by USU digital library

Hypotesa Respon to Injury Walaupun mekanisme terjadinya sterosclerosis belum jelas, bukti bukti menyatakan bahwa penyebab primernya adalah injuri endotel arteri. Ada 3 bukti yang mendukung: 1. Lokasi Aterosklerosis Selama beberapa dekade telah diteliti bahwa lesi steromatus lebih lanjut tidak terjadi secara acak, tetapi umunya terjadi dipercabangan arteri. Tempat ini adalah tempat terjadinya turbulensi tekanan yang sangat memungkinkan terjadinya kerusakan endotel. 2. Bukti ke dua ini berasal dari anggapan faktor resiko yang telah dibicarakan diatas, bahwa faktor resiko yang diketahui dapat menyebabkan injuri endotel. Merokok misalnya, menyebabkan peninggian sirkulasi concussion dan hipoksia jaringan yang dapat merusak endotel, konsentrasi LDL meningkat dan HDL menurun menyebabkan kolesterol mudah di ambil dan merusak dinding pembuluh darah. Tekanan darah langsung meningkatkan stress hemodinamik pada sel endotel. 3. Teori aterosklerosis bahwa injuri endotel bukan primer tetapi sekunder, sebagai contoh migrasi smooth muscle dan proliferasi di Tunika Intima diinduksi oleh genetik. Mekanisme Infark Aterotrombotik Walaupun derjat stenosis yang disebabkan aterosklerosis plak menetap secara konstan pada seorang pasien, lumen arteri efektif dapat berubah oleh kinking yang diinduksi oleh perubahan kepala, tekanan darah yang berfluktuasi atau deposisi trombus. Perubahan tekanan nadi sistemik, perubahan gula darah, CO2, O2, yang menyebabkan situasi dinamis dimana yang tidak berubah adalah tidak pernah berakhirnya permintaan otak untuk mendapat jumlah darah yang adequat dibawah tekanan yang mencukupi untuk mensuplai kebutuhannya. Infark aterotrombotik biasanyaterjadi pada sewaktu istirahat atau tidur, sering pada pagi hari, tetapi beberapa pendapat mengatakan mungkin akibat hipotensi fisiologis, hipoksemia atau kompresi mekanis pada arteri karena rotasi kepala yang berkepanjangan. Aterosklerosis pada arteri kominis di mulai dengan gambaran plak fibrosa yang berkembang menjadi lesi yang menyulitkan, dengan hilangnya sel endotel dan deposit lemak di subendotel. Derajat ulserasi yang berbeda beda kebanyakan terletak di dinding posterior sinus karotikus atau di segmen post stenotik. Ateroma sering mempengaruhi arteri karotis komunis atau arteri karotis interna di bandingkan dengan arteri karotis externa. Mural trombus dapat terbentuk diatas plak, baik di dasar ulkus atau di daerah sekitar ulkus dan menonjol ke dalam aliran darah, sehingga aliran darah terahlang atau menyebabkan emboli. Pada bebrapa kejadian emboli atau mikroemboli dapat berbentuk kristal kolesterol, fibrin atau agregasi platelet yang terlepas dari aterosklerosis plak sehingga terjadi obstruksi arteri kecil dan menyebabkan defisit neurologi, jangka waktunya tergantung pada kecukupan aliran daraj kolateral atau selanjutnya emboli bergerak ke lebih distal. Pada penderita dengan oklusi arteri atau aliran darah yang rendah yang maksimal. Residual lumen pembuluh darah yang kurang dari 1,5 mm menunjukkan stenosis yang berat dan hampir selalu mengganggu aliran ke distal. Pada pemeriksaan post mortem, diameter interna dari karotis interna sinus rata-rata 6

2002 digitized by USU digital library

mm (3-10mm) dan pada siphon 3,3 mm (2-5 mm), invivo arterinya mungkin agak lebih besar. Aliran darah turun hanya jika besar lumen turun 90%, bila lumen dari 2,88 mm, tekanan rata-rata di arteri distal selalu jauh menurun, dan aliran menurun sepanjang arteri sampai tiba masuk kolateral, lebih jauh aliran darah diperbesar oleh kolateral walaupun tekanan tetap rendah. Mekanisme dari trombosis arteri serebri sebenarnya masih kontroversi walaupun perdarahan intra plak telah ditemukan. Ogata J. telah mengadakan studi yaitu menganalisa secara histopatologi dari 8 kasus pasien yang telah meninggal 28 hari setelah infark serebri. Karaktersitik histopatologi dari trombosis berupa plak ruptur 3(tiga), perdarahan intra plak 1(satu). Ulserasi 1(satu), trombosis tanpa perdarahan intra plak dan plak ruptur 3(tiga). Kesimpilan yang diambil pada studi ini, pada pengamatan 2 kejadian dimana penyumbatan oleh emboli di ujung tempat trombosis (arteri to arteri) adalah: 1. Perdarahan intra plak atau plak ruptur bukan tanda yang pasti terjadi trombosis 2. Penyumbatan terjadi pada lumen yang terbesar atau pada daerah distal penyumbatan 3. Mural trombus yang tidak menyumbat tanpa plak ruptur, kadang-kadang dapat menyebabkan penyumbatan lokal atau embolisasi pada bagian distal. Trombosis terjadi biasanya dimana tidak adanya keseimbangan antara faktorfaktor thrombigenic dan mekanisme protektif. Faktor-faktor thrombogenic adalah : 1. Kerusakan dinding pembuluh darah 2. Stimulasi platelet beragregrasi 3. Aktifasi koagulasi darah 4. Zona Stasis Sedangkan mekanisme protektif termasuk non-thrombogenic dari endotel yang utuh, neutralisasi dari faktor-faktor activated coagulation, inaktifasi faktor-faktor activated coagulation juga adanya sistem fibrinolisis. Yang paling penting dari yang lain untuk terjadinya arterial trombosis adalah kerusakan pembuluh darah dan aliran darah yang turbulensi

Penutup Aterosklerosis jauh lebih penting sebagai faktor predisposisi terjadinya arterial trombosis. Semua yang menyebabkan kerusakan pada dinding pembuluh darah seperti faktor-faktor resiko yang telah disebutkan diatas sangatlah penting untuk dipahami. Dengan pemahaman tambahan tentang eleman sel aterogenesis kiranya lebih jelas untuk terjadinya aterosklerosis dan mekanisme infark aterotrombotik.

2002 digitized by USU digital library

DAFTAR PUSTAKA

Askiel Bruno. The Spectrum of lacunar infarction in the elderly, in clinics in geriatric medicine. Cerebrovascular disorder in the 1990s, Jose Biller (ed). 7(3), August 1991: 444 Barnet H. et al. Stroke : pathophysiology, diagnosis and management, vol.2 USA : Livingstone, 1986: 925 Caplan LR. Stroke a clinical approach. 2nd ed. Heinemann : Butterworth, 1993: 166206 Hacke WH. Atherosclerosis, in cerebral ischemi. Berlin : Springer Verlag, 1991; 7789 Leonard SL. (ed.). pathophysiology of heart disease. Philadelphia : Harvard Medical, 1993: 84-97 Loscalzo J. et al. Vascular medicine: a textbook of vasculer biology and diseases.1st ed. London : Little Brown, 1992:251 Ogata J. Mechanisme of cerebral artery thrombosis: a histological analysis on eight, necropsy case in stroke vol.25 (6) June 1994:1304 Toole JF. Cerebrovascular disorder. 3nd ed. New York:Raven Press, 1984; 57-74

2002 digitized by USU digital library