Cncer de pulmo no pequenas clulas: tratamento estadio IV

David Muniz R4 Oncologia Clnica 05/07/2013

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

1950 1962 1964 1995 2003 2004

Associao com tabaco Oat cells US Surgeons General Report Meta-anlise QT baseada em platina > BSC Aprovao do gefitinibe 2 linha Aprovao do erlotinibe, pemetrexede (2 linha) e descrio das mutaes ativadoras de EGFR Aprovao do bevacizumabe Aprovao do pemetrexede (1 linha) Aprovao do pemetrexede (manuteno) Aprovao do erlotinibe (manuteno) Aprovao do crizotinibe Aprovao do erlotinibe (1 linha) FDA

2006 2008 2009 2010 2011 2013

Mudanas TNM 6 ed. para 7 ed.

- Ndulos no mesmo lobo T3N1M0 ou T3N2M0 so classificados como IIIA, em vez de IIIB - Ndulos no pulmo ipsilateral so classificados como IIIA (se N0 ou N1) e IIIB (se N2 ou N3),em vez de IV - Leses T4M0 (extenso direta) so classificadas como IIIA (se N0 ou N1),em vez de IIIB - Derrame pleural maligno classificado como IV, em vez de IIIB
INCA 2012 Goldstraw et al. J Thorac Oncol 2007

- Estadio IIIB e IV: 50% ao diagnstico - Dos pacientes tratados com inteno curativa, mais da metade apresentaro recidiva

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

251 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2 <70 anos

R A N D O M I Z A O
Grupo BSC CAP VP

BSC (n=50)

CAP (n=43)

VP (n=44)
Sobrevida mediana 17 s (3,9m) 24,7 s (5,7m) 32,6 s (7,6m)

Rapp. et al. J Clin Oncol 1988

725 pacientes NSCLC No candidatos a cirurgia ou radioterapia ECOG 0-3 Desfecho 1: SG 2: QoL

R A N D O M I Z A O

BSC

MIC MVP CV NP

Spiro et al. Thorax 2004

725 pacientes NSCLC No candidatos a cirurgia ou radioterapia ECOG 0-3 Desfecho 1: SG 2: QoL

R A N D O M I Z A O

BSC

MIC MVP CV NP

HR: 0.77 (95%CI 0.66 a 0.89) p = 0.0006 SG 8 m x 5,7m Sobrevida em 1 ano: 29% x 20% Sobrevida em 2 anos 10%x 5%
Spiro et al. Thorax 2004

725 pacientes NSCLC No candidatos a cirurgia ou radioterapia ECOG 0-3 Desfecho primrio: SG Secundrio: QoL

R A N D O M I Z A O

BSC

MIC MVP CV NP

Spiro et al. Thorax 2004

Meta-anlise 14 estudos randomizados 2714 pacientes NSCLC no candidatos a cirurgia e radioterapia < 60 anos: 36% Estadio IIIB: 24% Estadio IV: 36% (25 % dados no disponveis) ECOG 0 a 2: 95%

HR: 0.77 (95% CI, 0.71 to 0.83; P < .0001) SG: 6m x 4,5m Sobrevida em 1 ano: 29% x 20%

Burdett et al. J Clin Oncol 2008

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

Meta-anlise 57 estudos 11160 pacientes NSCLC no opervel Desfecho 1: TR Desfecho 2: SG

Delbaldo et al. JAMA 2004

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

1202 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2* 1 linha Sobrevida global

R A N D O M I Z A O

CDDP + paclitaxel CDDP + Gencitabina

CDDP + Docetaxel
Carboplatina + paclitaxel

Schiller et al. N Eng J Med 2002

Schiller et al. N Eng J Med 2002

CDDP + paclitaxel
1202 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2* 1 linha Sobrevida global R A N D O M I Z A O

CDDP + Gencitabina

CDDP + Docetaxel

Carboplatina + paclitaxel

Schiller et al. N Eng J Med 2002

CDDP + paclitaxel
1202 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2* 1 linha Sobrevida global R A N D O M I Z A O

CDDP + Gencitabina

CDDP + Docetaxel

Carboplatina + paclitaxel

Schiller et al. N Eng J Med 2002

No houve diferena em eficcia CDDP + gencitabina teve maior SLP

Schiller et al. N Eng J Med 2002

CDDP + gencitabina teve maior toxicidade

Carboplatina + paclitaxel teve menor toxicidade

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha - Concluso

37 estudos randomizados fase II e III, 7633 ptes Taxa de resposta: Superior para platina x regimes sem platina Superior para platina x agente nico sem platina Superior para platina x combinao de agentes sem platina Sobrevida global: Superior para platina x regimes sem platina Superior para platina x agente nico sem platina Igual para platina x combinao de agentes de 3a gerao sem platina Toxicidade: Sem diferena em relao mortalidade Regimes com platina mais txicos

DAdario G., et al. JCO, 2005

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha - Concluso

Anlise Sobrevida

- Meta-anlise - Dados individuais dos pacientes - 9 estudos randomizados - 2968 pacientes - NSCLC - Estadios IIIB e IV

Droga Cisplatina Carboplatina

N 1489 1479

Sobrevida mediana 9,1 m 8,4 m

Sobrevida 1 ano 37% 34%

HR (95% CI) 1,07 (0,99 a 1,15)

P 0,01

Anlise taxa de resposta Droga Cisplatina Carboplatina N 1489 1479 TR 30 24 OR (95% CI) 1,37 (1,16 a 1,61) p <0,001

Anlise de toxicidades Graus 3 e 4 Droga Cisplatina n 1375 NeV 18 OR 0,42 (0,33-0,53) Nefro 1,5 OR 0,37 (0,150,88) plaq 6 OR 2,27 (1,71-3,01)

Carboplatina

1365

0,5

12

Ardizzoni et al. J Natl Cancer Inst 2007

- Meta-anlise - Dados individuais dos pacientes - 9 estudos randomizados - 2968 pacientes - NSCLC - Estadios IIIB e IV

Cisplatina ligeiramente superior em termos de taxa de resposta e em determinados subgrupos, sem estar associada a aumento de efeitos adversos graves Esquemas de terceira gerao baseados em cisplatina devem permanecer como padro
Ardizzoni et al. J Natl Cancer Inst 2007

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Carboplatina x Cisplatina - Platina x no platina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

Grupo A B p

TR 22% 24% 0,8

SG 6,6 m 8,5 m 0,63

% 1 ano 28% 34%

No houve benefcio em sobrevida, taxa de resposta ou qualidade de vida com a extenso da quimioterapia por mais de 4 ciclos
Socinsky et al. J Clin Oncol 2002

Meta-anlise Dados publicados 13 estudos randomizados 3027 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV - nmero determinado de ciclos - extender terapia at progresso

Soon et al. J Clin Oncol 2009

Meta-anlise Dados publicados 13 estudos randomizados 3027 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV - nmero determinado de ciclos - extender terapia at progresso

Extender a quimioterapia alm de um nmero determinado de ciclos, adia a progresso da doena substancialmente, mas apresenta apenas efeitos modestos em sobrevida global
Soon et al. J Clin Oncol 2009

Concluses
Duas drogas so superiores a uma Trs drogas no so superiores a duas drogas QT baseada em platina superior a QT no baseada em platina Doublets com cisplatina so ligeiramente mais eficazes do que com carboplatina 4 a 6 ciclos so adequados para pacientes que apresentaram resposta

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

-Fase 3 - No inferioridade -1725 pacientes - NSCLC -1 linha -ECOG 0 e 1 -Estadio IIIB e IV

R A N D O M I Z A O

CDDP + Gencitabina (n=863)

CDDP + Pemetrexede (n=862)

Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008

-Fase 3 - No inferioridade -1725 pacientes - NSCLC -1 linha -ECOG 0 e 1 -Estadio IIIB e IV

R A N D O M I Z A O

CDDP + Gencitabina (n=863)

CDDP + Pemetrexede (n=862)

Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008

-Fase 3 - No inferioridade -1725 pacientes - NSCLC -1 linha -ECOG 0 e 1 -Estadio IIIB e IV

R A N D O M I Z A O

CDDP + Gencitabina (n=863)

CDDP + Pemetrexede (n=862)

Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008

-Fase 3 - No inferioridade -1725 pacientes - NSCLC -1 linha -ECOG 0 e 1 -Estadio IIIB e IV

R A N D O M I Z A O

CDDP + Gencitabina (n=863)

CDDP + Pemetrexede (n=862)

CP apresentou eficcia similar com melhor perfil de toxicidade que GC CP apresentou eficcia maior que CG no subgrupo de histologia noescamosa e menor no subgrupo de histologia escamosa
Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG

R A N D O M I Z A O

CDDP + Vinorelbine+ Cetuximabe (n=557) CDDP + Vinorelbine (n=568)

Pirker et al. Lancet 2009

-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG

R A N D O M I Z A O

CDDP + Vinorelbine+ Cetuximabe (n=557) CDDP + Vinorelbine (n=568)

Pirker et al. Lancet 2009

-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG

R A N D O M I Z A O

CDDP + Vinorelbine+ Cetuximabe (n=557) CDDP + Vinorelbine (n=568)

A adio de cetuximabe aumentou sobrevida global, independente do subtipo histolgico (11,3 m vs 10,1 m HR: 0,87 p:0,044)
Pirker et al. Lancet 2009

-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG

R A N D O M I Z A O

CDDP + Vinorelbine+ Cetuximabe (n=557) CDDP + Vinorelbine (n=568)

Pirker et al. Lancet Oncol 2012 Pirker et al. Lancet 2009

-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG

R A N D O M I Z A O

CDDP + Vinorelbine+ Cetuximabe (n=557) CDDP + Vinorelbine (n=568)

Expresso aumentada de EGFR um biomarcador tumoral que pode predizer benefcio de sobrevida com a adio de cetuximabe a quimioterapia
Pirker et al. Lancet Oncol 2012 Pirker et al. Lancet 2009

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

-878 pacientes - NSCLC no escamoso -1 linha -ECOG 0 a 1 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG -Excluso: hemoptise, metstase em SNC, uso de AINEs
Carbo + taxol SG 10,3 m SLP 4,5 m TR 15%

R A N D O M I Z A O

Carbo + Taxol (n=433)

Carbo + taxol + Bevacizumabe (n=417)

Carbo + Taxol + B 12,3 m 6,2 m 35%

HR/p 0,79 0,003 0,66/<0,001 <0,001

Sandler et al. NEJM 2006

A adico de bevacizumabe a carboplatina e paclitaxel no tratamento de pacientes selecionados apresenta benefcio em sobrevida, com risco aumentado de morte relacionada ao tratamento
Sandler et al. NEJM 2006

- 1043 pacientes - NSCLC no escamoso -1 linha -ECOG 0 a 1 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SLP -Excluso: hemoptise, metstase em SNC, uso de AINEs

R A N D O M I Z A O

CDDP + Gemzar + Placebo

CDDP + Gemzar + Beva 7,5 mg/Kg

CDDP + Gemzar + Beva 15mg/Kg

C+G+P TR p
Reck et al. J Clin Oncol 2009 Reck et al. Annals of Oncology 2010

C + G + B 7,5 37,8% <0,0001

C + G + B 15 34,6% 0,0023

21,6%

- 1043 pacientes - NSCLC no escamoso -1 linha -ECOG 0 a 1 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG -Excluso: hemoptise, metstase em SNC, uso de AINEs

R A N D O M I Z A O

CDDP + Gemzar + Placebo (n=433)

CDDP + Gemzar + Beva 7,5 mg/Kg

CDDP + Gemzar + Beva 15mg/Kg

A adio de bevacizumabe 7,5 ou 15 mg/Kg ao esquema ciplatina + gencitabina apresentou benefcio em SLP e taxa de resposta, mas no em SG.

Reck et al. J Clin Oncol 2009 Reck et al. Annals of Oncology 2010

Concluses
Pemetrexede e bevacizumabe demonstraram benefcio apenas para histologias no-escamosas Bevacizumabe apresenta benefcio de sobrevida global em pacientes selecionados A adio de cetuximabe no deve ser realizada fora de ensaios clnicos

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha

Racional: - Apenas 63% recebem 2 linha (piora clnica); - Mant-los em tratamento traria benefcio em OS e controle dos sintomas; - J usado em outras doenas, oncolgicas ou no.

Tipos de manuteno:
- Switch(2 linha precoce):

C A B B

- Continuation:

ESTUDO Fidias et al J Clin Oncol 2009

BRAOS DE TRATAMENTO GC seguido de docetaxel imediato GC seguido de docetaxel na progresso

N 309

PFS 5,7 m 2,7 m HR: 0,77 (p: 0,001) 12,3 s 11,1 s HR: 0,71 p<0,0001 Todos/NSQ/SQ 4,3 / 4,5 / 2,8 2,6 / 2,8 / 2,6 HR 0,5/0,44/0,69 3,7 m 4,8 m HR: 0,722 p:0,0012 4,1 m 2,8 m HR: 0,62 P <0,0001 7,4 m 3,7 m HR: 0,48 P<0,001 6m 5,6 HR: 0,83 P: 0,012

Sobrevida global 12,3 m 9,7 m HR: 0,84 p:0,0853 12 m 11 m HR: 0,81 P:0,0088 Todos/NSQ/SQ 13,4 / 15,5 / 9,9 10,6 / 10,3 / 10,8 HR: 0,79 / 0,7 / 1,07 Interrompido precocemente

Capuzzo et al (SATURN) Lancet Oncol 2010 Ciuleano et al. Lancet 2009

Doublet de platina + Erlotinibe Doublet de platina + placebo

438 451

Pemetrexede + BSC Placebo + BSC Doublet de platina + B, seguido de B + placebo Doublet de platina + B, seguido de B + erlotinibe

441 222 768

Miller et al (ATLAS) ASCO 2009

Paz-Ares et al. (PARAMOUNT) Lancet Oncol 2012 Barlesi et al. (AVAPERL) ASCO 2013 Patel et al. (POINT BREAK) ASCO 2013

CDDP + pemetrexede, seguido de pemetrexede + BSC CDDP + pemetrexede, seguido de placebo + BSC

359 180

16,9 m 14 m HR: 0,78 P: 0,0195 17,1 m 13,2 HR:0,87 p:0,29 12,6 13,4 HR: 1,00 P: 0,949

CDDP + B + pemetrexede, seguido de B + pemetrexede CDDP + B + pemetrexede, seguido de B

128 125

Carbo + B + Pemetrexede, seguido de B + pemetrexede Carbo + B + paclitaxel, seguido de B

450 450

 Estudos com 4 ciclos na 1 linha: o suficiente? PFS pode ser o desfecho primrio? Estudos switch maintenance: grupo controle recebe menos 2 linha Diferenciar PR/CR vs SD? Custos

Tratamento de manuteno

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha - Concluso

Tratamento de 2 linha

Benefcio em OS comprovado Melhora dos sintomas e qualidade de vida Baixa taxa de resposta (10%) CEC: docetaxel No-CEC, EGFR-wt: pemetrexed

- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha -Idosos e ECOG 2

TRIALS com pacientes > 70 anos

Autor N doublet QT mono doublet PFS mono p doublet SG mono p

Abe, 2011

276

C+D

13.3m

14,8m

NS

Comella 2004 Frasci 2000 Gridelli 2001

264

G+V G+P G+V

G P V

4,1m 3,3

4,5m 3,7

9,2

5,7

0,028

120

7,3

4,5

<0,98

698

V+G V+G D+G

V G G

4,8 4,8 4,8

4,5 4,3 2,9

NS NS 0,004

7,5 7,5 5,5

9 7 5,1

NS NS NS

Hainsworth 350 2007 Quoix 2011 451

Carbo + P

V ou G

2,8

<0,001

10,3

6,2

<0,001

-Fase 3 - 151 pacientes - NSCLC - ECOG 0 a 2 -Objetivo1o: QoL -2 : SG, Cuidados invasivos

R A N D O M I Z A O

Cuidado padro

Cuidados paliativos precoces

Brao Padro CP precoce

Cuidados invasivos p no fim da vida 54% 33% 0,0 5

Concluses
Em pacientes idosos (70 a 79 anos) com bom PS e poucas comorbidades, tratamento com combinao carboplatina e paclitaxel semanal uma opco Em pacientes com > 80 anos, o benefcio da quimioterapia no claro ECOG 2 em que o PS est comprometido pela doena, doublet de platina prefervel a tratamento monodroga Iniciao precoce de cuidados paliativos melhora qualidade e tempo de vida

Obrigado
Agradecimentos: Tiago Biachi