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Patogenia
Cada riñón adulto contiene alrededor de 1 millón de glomérulos. Los glomérulos
son estructuras complejas que incluyen una serie de asas capilares que inician
con la arteriola aferente y terminan con la arteriola eferente. Existen cuatro tipos
de células en el glomérulo: la célula mesangial, la célula del endotelio
glomerular, el podocito (también llamada célula epitelial visceral) y las células
epiteliales pariétales. Cada tipo celular tiene funciones diferentes y la lesión de
cada tipo celular causa un patrón histológico de daño y cuadro clínico diferentes
La velocidad de filtración glomerular (VFG) normal es de 80 a 120 ml/min.
Alrededor del 30 % del flujo plasmático se filtra a nivel del glomérulo. La principal
barrera para la filtración de los constituyentes del plasma lo constituye la pared
capilar glomerular, que consiste en las células endoteliales, la membrana basal
glomerular (MBG) y el podocito. La tasa normal de excreción de proteína es
menor de 150 mg/día, de la que menos de 20 mg es albúmina. La barrera de
filtración normal limita el paso de las moléculas por tamaño y selección de carga.
La carga negativa de las células endoteliales glomerulares, la MBG y los
podocitos limita el paso de sustancias aniónicas, como la albúmina. En la mayoría
de las enfermedades glomerulares existe alteración en la selección tanto por
tamaño como por carga, lo que ocasiona proteinuria.
La enfermedad glomerular puede ser causada diversos mecanismos, incluyendo
inmunológicos, hemodinámicos (v.gr., hipertensión menor masa renal),
metabólicos (v.gr., diabetes, síndrome metabólico) y hereditarios (v.gr., defectos
en la MBG en el síndrome de Alport. La lesión inmunológica es la causa más
común de glomerulonefritis.
Dos mecanismos causan el daño glomerular mediado por anticuerpos. El primero
consiste en el depósito de anticuerpos circulantes dirigidos contra antígenos
específicos en el glomérulo. El principal ejemplo es el síndrome de Goodpasture,
en el que un anticuerpo es dirigido contra la porción no colágena de la cadena 3
de la colágena de tipo IV en la MBG. Otro ejemplo puede ser el de un anticuerpo
dirigido contra un antígeno glomerular intrínseco en trastornos como la
nefropatía membranosa idiopática, en la que el anticuerpo está dirigido contra un
antígeno del podocito. En forma alternativa, la afección glomerular puede ser
causada cuando los complejos antígeno-anticuerpo que circulan en el torrente
sanguíneo se depositan en el espacio subendotelial o el mesangio durante el
proceso de filtración normal.
Ejemplos de este depósito de complejos inmunes incluyen a la glomerulonefritis
posestreptocócica (GNPE) y a la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP)
por hepatitis C.
Los complejos inmunes generalmente activan las vías alterna o clásica de la
cascada del complemento, iniciando así el daño. El sitio de los complejos
inmunes determina el tipo de célula glomerular que se lesiona y, por lo tanto, las
manifestaciones clínicas.
En contraste con los mecanismos mediados por complejos inmunes, ciertas
enfermedades glomerulares se desarrollan principalmente por inmunidad
mediada por células. Se postula que células T sensibilizadas a antígenos
exógenos o endógenos en el glomérulo reclutan macrófagos hacia el glomérulo,
causando una reacción de hipersensibilidad tardía.
Un ejemplo clásica en la enfermedad de cambios mínimos, que se ha postulado
que ocurre cuando los productos de la célula T dañan los podocitos e inducen un
defecto en la permeabilidad.
Diagnóstico
Aunque la biopsia renal constituye la herramienta diagnóstica definitiva en la
enfermedad glomerular, es indispensable realizar una evaluación clínica
cuidadosa para determinar la etiología y naturaleza de estos casos.
HISTORIA CLINICA
Una historia clínica cuidadosa puede ayudar a definir la posible causa de una
enfermedad glomerular. La historia familiar de nefropatía puede sugerir síndrome
de Alport, en especial si los individuos afectados tienen hipoacusia u otra de las
manifestaciones que son características de este síndrome; existen también otras
formas familiares de nefropatía por IgA, glomeruloesclerosis focal y segmentaria
(GEFS) y síndrome hemolítico-urémico.
Diversas enfermedades glomerulares pueden ser causadas por fármacos o
toxinas. Por ejemplo, la enfermedad de cambios mínimos se ha asociado con el
uso de antinflamatorios no esteroides (AINE) e interferón. El oro, la penicilamina,
los AINE y el mercurio pueden causar nefropatía membranosa. La
microangiopatía trombótica se ha asociado con el uso de ciclosporina, tacrolimus,
mitomicina C y anticonceptivos orales.
Ciertas enfermedades glomerulares se asocian con neoplasias. Estas incluyen
nefropatía membranosa, que se asocia con cáncer de pulmón, mama y
gastrointestinal; enfermedad de cambios mínimos con enfermedad de Hodgkin,
GNP asociada a linfoma no Hodgkin y amiloide con carcinoma de células renales.
SIGNOS Y SINTOMAS
Los pacientes con enfermedad glomerular pueden estar asintomáticos o
presentar manifestaciones que varían desde datos mínimos hasta un síndrome
nefrítico o nefrótico francos. Muchos pacientes tienen solo proteinuria leve a
moderada (150 mg a 3 g/24 h) o hematuria microscópica (> 2 eritrocitos por
campo seco fuerte). Otros presentan hematuria macroscópica no dolorosa. El
ejemplo clásico lo constituye la hematuria que va seguida de inmediato por una
infección intercurrente, como ocurre en la nefropatía por IgA. La hematuria que
inicia 2 a 3 semanas después de una infección es típica en la glomerulonefritis
posinfecciosa. Los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva
(GNRP) presentan falla renal de inicio rápido en días o semanas, con hematuria y
proteinuria.
Los pacientes con glomerulonefritis crónica generalmente tienen hipertensión,
insuficiencia renal y proteinuria. En el ultrasonido renal los riñones son un poco
más pequeños de lo normal y muestran mayor ecogenicidad.
BIOPSIA RENAL
La herramienta diagnóstica final en muchas enfermedades renales es la biopsia,
que se realiza con una aguja percutánea bajo anestesia local o como una biopsia
abierta bajo anestesia general. La biopsia renal debe realizarse solo después de
que el paciente haya sido evaluado por un nefrólogo, pero también debe ser
oportuna porque el inicio pronto del tratamiento es indispensable para conservar
la función renal y prevenir una lesión posterior del riñón, potencialmente
irreversible.
Aunque la biopsia renal suele ser un procedimiento seguro, las complicaciones
incluyen hematoma, hematuria macroscópica, fístulas arteriovenosas e infección.
En casos raros la biopsia renal causa complicaciones que requieren de
intervención quirúrgica.
Cuatro situaciones obligan a considerar una biopsia renal: (1) síndrome nefrótico
(excepto en niños, que puede suponerse que tienen síndrome de cambios
mínimos, y en diabéticos, que es posible que tengan nefropatía diabética), (2)
afección renal como parte de un trastorno sistémico (v.gr., LES, mieloma,
amiloide o vasculitis), (3) insuficiencia renal aguda en el caso de enfermedad
glomerular y (4) alteraciones renales en receptores de trasplante renal (cuando
existe posibilidad de rechazo o de enfermedad glomerular recurrente o de novo).
Algunos pacientes con proteinuria no nefrótica, hematuria e insuficiencia renal
crónica también pueden beneficiarse de una biopsia renal para fines diagnósticos
y pronósticos.
La biopsia renal establece un diagnóstico, determina si el daño es mediado por
anticuerpos o complemento y ayuda a determinar el uso de tratamiento
específico. También proporciona información importante sobre el grado de
fibrosis glomerular e intersticial. Esto último es importante como índice
pronóstico. El reporte de patología incluye una descripción del riñón por
microscopía de luz, inmunofluorescencia y microscopía electrónica.
Microscopía de luz
La microscopía de luz describe la celularidad glomerular, esto es, si el número de
células glomerulares es normal o está aumentado (hipercelularidad). Con
frecuencia por microscopía de luz se distingue el tipo celular aumentado (células
glomerulares o células infiltrantes, como los neutrófilos), si la MBG está
engrosada y si las asas capilares están permeables, colapsadas o llenas con
material (por ejemplo, hialino) y la presencia o ausencia de glomeruloesclerosis
(cicatrización). Aunque el glomérulo es el principal sitio de lesión en la
enfermedad glomerular, los túbulos y el intersticio deben ser revisados con
cuidado porque el grado de fibrosis túbulointersticial es el mejor predictor
pronóstico en la enfermedad renal.
La microscopía de luz también se usa para clasificar la enfermedad glomerular. Si
están afectados menos del 50 % de los glomérulos la enfermedad se denomina
focal, si están afectados el 50 % o más será difusa. Si una pequeña porción de
cada glomérulo está afectada la enfermedad se describe como segmentaria, si la
mayoría de cada glomérulo está dañado será global.
Por microscopía de luz se detectan también medias lunas glomerulares. Estas son
capas de células (epiteliales pariétales, podocitos, linfocitos y macrófagos) en el
espacio de Bowman, y su presencia significa enfermedad severa.
Inmunofluorescencia
La inmunotinción por inmunofluorescencia determina la presencia o ausencia de
un proceso inmunológico subyacente.
La tinción está dirigida contra anticuerpos específicos (v.gr., IgG, IgA y anti-MBG)
y componentes individuales del complemento (v.gr., C3, C4 y C5-9). El patrón de
los componentes inmunes también es diagnóstico. Un patrón granular es típico
de complejos antígeno-anticuerpo, como en la nefropatía membranosa, mientras
que el patrón lineal ocurre en la enfermedad anti-MBG. La localización del
anticuerpo o del complemento (v.gr., en el mesangio en la nefropatía por IgA)
también proporciona datos para el diagnóstico. La inmunotinción puede
determinar la presencia de proteínas de la matriz (tinción de plata), fibras
amiloides (rojo Congo) e inclusiones virales.
Microscopía electrónica
La microscopía electrónica proporciona información sobre la presencia y la
localización subcelular de los complejos inmunes (que se observan como
depósitos electrodensos), el grado de lesión de las células glomerulares y la
consistencia de la membrana basal. Por microscopía electrónica se detectan
también fibrillas y se obtiene información sobre la ultraestructura del riñón, como
el desprendimiento y aplanamiento de podocitos, que no se detecta con facilidad
por microscopía de luz.
Manejo general
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO
Cuatro principios gobiernan el tratamiento de la enfermedad glomerular. Primero,
tratar cualquier complicación aguda de la falla renal, como pericarditis,
hipercalemia, acidosis, hipertensión con o sin crisis miocárdica, cerebral o de
otros lechos vasculares, y sobrecarga de volumen que cause edema pulmonar.
Segundo, usar agentes terapéuticos específicos para tratar cualquier afección
glomerular primaria y secundaria. Tercero, reducir el riesgo de más daño
glomerular, usar estrategias no específicas para disminuir la presión capilar
intraglomerular, disminuir la presión arterial sistémica y los niveles elevados de
colesterol sérico. Cuarto, anticipar y tratar las complicaciones potenciales del
síndrome nefrótico, como hipercoagulabilidad, infección y alteraciones
esqueléticas.
TRATAMIENTO NO ESPECIFICO
Para disminuir la presión de filtración glomerular y la proteinuria, deben
administrarse inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA),
bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) o ambos. El objetivo del
tratamiento consiste en disminuir la proteinuria a menos de 1 g/24h. La
recolección de orina de 24h sigue siendo el estándar de oro para evaluar la
proteinuria, pero para conveniencia del paciente puede vigilarse la proteinuria
con la medición de la relación de proteína-creatinina en una muestra aleatoria de
orina. En estos casos se miden tanto la concentración de proteína como la de
creatinina en mg/dl. La división de la concentración de proteína por la de
creatinina permite calcular la cantidad de proteína excretada en gramos por 24h.
La hipertensión requiere de tratamiento agresivo. El objetivo será mantener la
presión arterial en menos de 130/80 mm Hg. La hiperlipidemia se trata con una
estatina, y se tratará de mantener el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) en menos de 100 mg/dl. Además de disminuir los niveles de
lípidos, las estatinas reducen la proteinuria y ayudan a evitar la progresión de la
enfermedad glomerular por mecanismos independientes del control de lípidos.
El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria importante (> 3.5 g/24 h),
hipoalbuminemia (< 3 g/dl), edema periférico, hiperlipidemia (niveles elevados
de colesterol total y de LDL) y lipiduria (cuerpos ovales grasos en el sedimento
urinario). El síndrome nefrótico se explica por aumento marcado en la
permeabilidad glomerular a proteínas y otras macromoléculas. Aunque la lesión
glomerular suele ser severa en las enfermedades que causan síndrome nefrótico,
no es habitual que los pacientes presenten reducción en la función renal pronto
durante la evolución de la enfermedad. El aumento en la creatinina sérica es una
característica típica de la enfermedad avanzada. En el síndrome nefrótico puro el
sedimento urinario suele no tener eritrocitos ni leucocitos y se denomina inactivo.
Este contrasta con el sedimento activo del síndrome nefrítico. Sin embargo,
algunos pacientes presentan un cuadro combinado nefrítico-nefrótico y tienen
sedimento urinario activo. En los pacientes con incremento marcado en los
lípidos séricos pueden observarse cilindros céreos y de colesterol en la orina por
la mayor permeabilidad glomerular.
La característica del síndrome nefrótico es la proteinuria mayor de 3.5 g/24 h. Es
muy poco común que una proteinuria de esta magnitud sea causada por un
trastorno diferente a un padecimiento glomerular. Si no se cuenta con
recolección de orina de 24 horas, puede usarse una emisión de orina para
calcular el grado de proteinuria.
La relación normal entre proteína a creatinina urinaria (mg/mg) es menor de
0.15, lo que indica una excreción de proteína menor de 150 mg/día. Una relación
mayor de 3.5 es compatible con 3.5 g de proteínas, lo que define al síndrome
nefrótico. La tira reactiva que detecta albuminemia es positiva solo cuando la
excreción de proteínas es mayor de 300 a 500 mg/día. Sin embargo, debe
tenerse precaución cuando se interpreten estas tiras porque la tonicidad o
gravedad específica de la orina afectan la medición. En ciertas circunstancias
(v.gr., proteinuria de Bence Jones en el mieloma múltiple), la cinta puede ser
negativa para proteína.
Los grados menores de proteinuria (<3.5 g/24 h) pueden deberse a causas
glomerulares o no glomerulares, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva,
enfermedad vascular renal, aumento en la VFG por ejercicio o fiebre, trastornos
túbulointersticiales, mayor llegada de proteína por mieloma y proteinuria
ortostática (una condición benigna en la que ocurre proteinuria de bajo grado
solo cuando el paciente está de pie).
Aunque el síndrome nefrótico es causado por una enfermedad glomerular
subyacente, la insuficiencia renal progresiva se debe a inflamación intersticial y
cicatrización secundaria a la proteinuria constante. Por lo tanto, en la biopsia
renal debe evaluarse la presencia de fibrosis túbulointersticial.
La etiología del síndrome nefrótico se divide en causas primarias y secundarias.
Las enfermedades glomerulares primarias más comunes que causan síndrome
nefrótico en los adultos son la GEFS, la nefropatía membranosa, la enfermedad
por cambios mínimos y la GNMP. Aunque estas enfermedades suelen ser
primarias (e idiopáticas), cada una puede ser también secundaria a un
padecimiento generalizado. Sin embargo, la histología glomerular es
indistinguible en las formas primarias y secundarias. La diabetes mellitus y la
amiloidosis son las causas principales de síndrome nefrótico secundario.
La lesión blanco en la GEFS, en la nefropatía membranosa, en la enfermedad de
cambios mínimos e incluso en la diabetes es el podocito. Una función crucial del
podocito, que se localiza en la cara externa de la MBG, es evitar la proteinuria.
Además, como el podocito se localiza en la cara externa de la MBG y por lo tanto
no está cerca de los capilares, la lesión del podocito en el síndrome nefrótico no
se asocia con eritrocitos, leucocitos o cilindros celulares en la orina.
Nefropatía membranosa
Aunque la nefropatía membranosa deriva su nombre del engrosamiento de la
MBG que es característico de esta enfermedad, el sitio de lesión primaria es el
podocito. A su vez, la disfunción del podocito causa aumento en la proteína de la
matriz extracelular, causando el engrosamiento de la membrana basal que es
característico.
La nefropatía membranosa es la causa más común de síndrome nefrótico en
adultos de raza blanca y también en mayores de 60 años. En los adultos el 80 %
de los casos son idiopáticos y el 20 % se debe a causas secundarias. Las causas
secundarias más comunes son el lupus eritematoso generalizado, la infección por
hepatitis B, los medicamentos (v.gr., oro, penicilamina) y, en los ancianos, los
tumores sólidos (se detectan neoplasias en el 20 % de los pacientes mayores de
50 años con síndrome nefrótico). La nefropatía membranosa es típicamente un
padecimiento de varones (la relación hombre a mujer es de 2:1 a 3:1) y tiene una
distribución bifásica de edad de 30 a 40 y de 50 a 60 años.
Glomerulonefritis membranoproliferativa
La GNMP, también conocida como glomerulonefritis mesangiocapilar; es una
enfermedad glomerular mediada por complejos inmunes. Puede presentarse
como un síndrome nefrítico, nefrótico o ambos. Su nombre deriva del hallazgo
clásico de división de la membrana basal y proliferación de células mesangiales y
endoteliales. La GNMP causa el 5 a 20 % de todos los síndromes nefróticos
primarios. La incidencia es más alta en Sudamérica y Africa, y ocurre con igual
frecuencia en varones y mujeres. La GMNP principalmente es idiopática, aunque
siempre deben investigarse causas secundarias.
Patogenia e histología
La GNMP se clasifica en tres tipos de acuerdo con los sitios de depósito de los
complejos inmunes en el glomérulo (de IgG y C3). Los complejos son
preformados, como el de antígenos de hepatitis C y anticuerpos anti-hepatitis C.
Cada tipo de GNMP tiene causas diferentes y activa diferentes componentes de la
vía del complemento, dando origen a diferencias en los niveles del complemento
sérico.
La GNMP tipo I se refiere al depósito de complejos inmunes que son
subendoteliales y mesangiales, y se debe a enfermedades caracterizadas por
formación crónica de complejos inmunes que activan la vía clásica del
complemento. La más común de las GNMP tipo I es la hepatitis C, con o sin
crioglobulinemia mixta. Son causas menos frecuentes la crioglobulinemia mixta
no debida a infección por hepatitis C, la infección por hepatitis B o la endocarditis
bacteriana subaguda. El contorno doble clásico (imagen en vías) que se observa
en la histología se debe a la interposición de células mesangiales, leucocitos o
células endoteliales en la pared capilar, con síntesis de material de membrana
basal nuevo. En la GNMP proliferan las células mesangiales y endoteliales
residentes, así como células infiltrantes. La tinción inmunofluorescente es
positiva para IgG, IgM y C3 a lo largo de la pared capilar, con un patrón granular,
lo que le distingue del patrón lineal de la enfermedad anti-MBG.
La GNMP tipo III tiene lesiones semejantes a las del tipo I, pero con depósitos
subepiteliales adicionales. En ocasiones también existen depósitos
intramembranosos.
Datos clínicos y de laboratorio Existen cuatro diferentes presentaciones
clínicas de la GNMP: hematuria microscópica y proteinuria no nefrótica, que se
observa en 35 % de los pacientes, síndrome nefrótico y disminución leve en la
función renal, que ocurre en el 35 % de los casos, glomerulonefritis crónica, por
lo general progresiva, en 20 % de los pacientes, e insuficiencia renal aguda con
proteinuria y sedimento urinario activo con cilindros hemáticos, en 10 %. Una
cuarta parte de los pacientes con GNMP tipo II pueden manifestar también
lipodistrofia parcial que afectan principalmente la cara y parte superior del
cuerpo.
Aunque los pacientes presentan evidencia de afección glomerular, deben
buscarse también datos de la enfermedad primaria, como crioglobulinemia (v.gr.,
debilidad, artralgias, púrpura), infección viral (v.gr., hepatitis B, hepatitis C, VIH),
infección bacteriana (v.gr., endocarditis, abscesos) y enfermedad hepática. Los
estudios de laboratorio para la GNMP pueden clasificarse de la siguiente manera:
la presencia de síndrome nefrótico, insuficiencia renal, o ambos, y las
complicaciones de los mismos, activación de la cascada clásica del
complemento, con consumo de C1q, C4 y CH50, que hace pensar en GNMP tipos I
y III, y activación de la vía alterna (C3 y CH50 bajos con C1q y C4 normales), que
son característicos de la GNMP tipo II. Además, el clínico debe buscar datos
sugestivos de la causa primaria, como presencia de complejos inmunes
circulantes, crioglobulinas, factor reumatoide y virus específicos (v.gr., ARN para
virus de la hepatitis C, marcadores de hepatitis B, VIH).
Tratamiento y pronóstico La GNMP con crioglobulinemia asociada al virus de
la hepatitis C suele tratarse con antivirales (i.e., PEG-interferón alfa-2b y
ribavirina, si la función renal lo permite). Ocurre remisión hasta en el 60 % de los
pacientes, pero el 80 % recae. Otros tipos de GNMP asociados a infecciones
suelen responder al tratamiento antibiótico específico, lo que reduce los niveles
de antígenos y, por tanto, los complejos inmunes. Los signos persistentes de
daño renal y la hipocomplementemia suelen indicar que el tratamiento es
inadecuado. Se han administrado esteroides en días alternos en niños con GNMP,
pero en los adultos este tipo de manejo es controversial. Con base en estudios
pediátricos, se ha tratado el manejo con prednisona en dosis bajas y a largo
plazo en adultos con proteinuria en rango nefrótico.
Para la GNMP asociada con insuficiencia renal rápidamente progresiva con
frecuencia se usa el tratamiento combinado con esteroides y agentes citotóxicos.
El pronóstico de la GNMP depende en parte de la presencia de una enfermedad
subyacente y susceptible de tratamiento específico. La GNMP idiopática tiene mal
pronóstico, el 40 a 50 % de los pacientes progresan a insuficiencia renal en 10
años. No se ha establecido el tratamiento óptimo. En los adultos los estudios han
demostrado beneficios dudosos con el tratamiento antiplaquetario como la
aspirina (975 mg/día) y el dipiridamol (225 mg/día), tratamiento de
anticoagulación como warfarina y esteroides. Los estudios controlados de
agentes alquilantes no han demostrado beneficio a largo plazo y el beneficio
terapéutico de la ciclosporina también está en duda. La GNMP recurre en los
pacientes trasplantados; en el 20 a 50 % de los casos en la tipo I y en el 80 % en
la tipo II, pero la enfermedad es más leve que en el riñón original.