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Interaes de medicamentos com lcool: verdades e mitos

Lenita Wannmacher*

ISSN 1810-0791 Vol. 4, N 12 Braslia, novembro de 2007

Resumo
O uso no-mdico do lcool prevalente, acarretando potenciais interaes com variados medicamentos, usados sob ou sem prescrio mdica. Etanol tambm est contido em preparaes de alguns frmacos, por vezes em concentraes prximas s de um drinque de bebida alcolica. Tais interaes, muitas vezes despercebidas ou negligenciadas, tm maior importncia em crianas, gestantes e idosos, por peculiaridades farmacocinticas e sensibilidades diferenciadas nestes indivduos, bem como pela polifarmcia, quase uma constante na teraputica medicamentosa contempornea. Como todo o problema que prevalente, vem cercado de mitos que precisam ser diferenciados de fatos concretos sobre as interaes entre medicamentos e lcool, embora as evidncias clnicas relacionadas a esse tema sejam pobres.

Introduo

tanol farmacologicamente usado como anti-sptico, desinfetante e veculo para frmacos. Tambm est contido em alguns elixires em altas concentraes, cuja dose para adultos pode produzir nveis sricos similares aos alcanados com a ingesto de um drinque de bebida alcolica. Deve-se ter muita cautela quando da prescrio dessas preparaes a crianas e gestantes. No entanto, seu maior impacto determinado pelo uso no-mdico, tanto pela alta freqncia de emprego como pelos inmeros problemas mdico-sociais a ele associados. A representao social do lcool est mais ligada a esse emprego do que ao entendimento de que um frmaco, capaz de interagir com outros medicamentos.

A maioria dos adultos em sociedades ocidentais j foi usuria experimental de lcool ou o utiliza ocasional e socialmente. Sobre o uso crnico e abusivo, h um inqurito domiciliar nacional1 com resultados similares ao de levantamento populacional realizado em Porto Alegre2. No primeiro, a prevalncia de uso de lcool na comunidade foi de 68,7% (IC95%: 63,8 a 73,6), sendo que dependncia ocorreu em 11,2 % (IC95%: 9,1 a 13,3). Alm disso, inquritos realizados em hospitais gerais apontaram que o alcoolismo em pacientes masculinos internados pode chegar a 58%, dependendo do critrio diagnstico utilizado3. Em circunstncias ambulatoriais ou hospitalares, indivduos so submetidos ao uso de variados medicamentos.

*Lenita Wannmacher mdica e professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua como consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo 2005-2009. autora de quatro livros de Farmacologia Clnica.

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Levantamento4 realizado entre 523 idosos residentes em domiclio mostrou que 44% usavam lcool, sendo que 86,9% tomavam medicamentos regularmente e 87,8% os recebiam na modalidade de se necessrio. Outro levantamento5 feito em grande nmero de idosos detectou o potencial de interaes de frmacos com lcool em 77% de todas as prescries. Em 19% dos idosos expostos quele tipo de interao, havia uso concomitante de lcool, em comparao a 26% nos que no estavam expostos a frmacos que interagiam com lcool (P< 0,001). Em locais de atendimento primrio sade, 869 adultos com distrbios devidos a lcool e que recebiam medicamentos foram investigados quanto ao potencial de interao entre eles. Do total de pacientes, 348 (40%) estavam tomando medicamentos com potencial de interao com lcool, mais freqentemente bupropiona e compostos contendo paracetamol6. A maioria dos estudos sobre interaes com lcool considera pacientes que fazem uso crnico e abusivo de bebidas alcolicas. H menos informao sobre aqueles que bebem moderadamente. Estudo italiano multicntrico7 associou uso moderado de lcool a aumento de 24% no risco de reaes adversas a frmacos. Para discutir as interaes medicamentosas com lcool, interessa saber se seu uso ocasional (em pequena quantidade ou em sobrecarga aguda) ou crnico e sistemtico (caracterstico do alcoolismo). No primeiro caso, somente sobrecarga aguda tem maior potencial de interao adversa. No segundo caso, alteraes na farmacocintica de outros medicamentos ocorrem mais freqentemente. Pacientes dependentes omitem freqentemente a informao de uso, pelo estigma social que representa o alcoolismo. H estratgias de anamnese (questionrio CAGE, por exemplo) que permitem maior esclarecimento, a fim de que o mdico se oriente com respeito a diagnstico do problema e prescrio de medicamentos destinados a tratamento de co-morbidades. Profissionais menos alertados podem prescrever medicamentos com potencial de interao, acarretando efeitos indesejveis. A informao corrente sobre interaes entre medicamentos e lcool admite verdade e mito. A preocupao dos leigos envolve a no-ingesto de qualquer quantidade de bebida alcolica com psicotrpicos (uma verdade), bem como com qualquer antimicrobiano (um mito).

de lcool/dia) pela gestante no primeiro trimestre da gravidez, no se excluindo efeitos parciais com a ingesto de menores doses ou em segundo e terceiro trimestres de gestao. As peculiaridades farmacocinticas da gestante podem afetar as caractersticas do lcool, contribuindo para a neurotoxicidade que se estabelece durante o desenvolvimento fetal8. O efeito teratognico do lcool em humanos dose-dependente. Os neonatos de mes alcoolistas esto sob maior risco de sndrome fetal do que os de bebedoras moderadas9. Outro fato inconteste que uso concomitante de lcool com outros depressores do sistema nervoso central exacerba efeitos tais como sedao, prejuzo de coordenao motora e de memria, risco de quedas etc., pelo que deve ser desaconselhado o emprego simultneo.

O que considerado um mito?

Um conceito arraigado entre os leigos de que no se deva utilizar qualquer quantidade de bebida alcolica durante o tratamento com antimicrobianos porque aquela prejudica a eficcia desses. Em realidade, no h em geral interferncia com a eficcia de antimicrobianos. Outras razes, no entanto, podem justificar esta recomendao. A primeira de que no parece lgico estar sob tratamento para uma doena infecciosa e utilizar lcool com objetivo recreacional, especialmente se houver risco de intoxicao alcolica. A outra consiste na contra-indicao especfica de uso de bebida alcolica concomitante ao de alguns antimicrobianos, como metronidazol, cloranfenicol e sulfas, pois causam reao similar do dissulfiram (ver adiante), em presena de lcool. Ainda, se a ingesto corresponder a grande volume de lquido (de cerveja, por exemplo), a sobrecarga hdrica aumentar filtrao glomerular e diurese, acelerando a excreo renal de frmacos ativos. Tambm h relao entre uso abusivo de lcool, nicotina, cocana e maconha e suscetibilidade aumentada a infeces. Essas substncias interagiriam com receptores especficos em clulas do sistema imune, produzindo imunomodulao. lcool exerce efeito imunomodulador, embora no mediado por receptor10. Assim, no proibitivo o uso social de lcool, pois no est relacionado perda de eficcia dos antimicrobianos em geral. Porm, o uso abusivo totalmente desaconselhado. Para compreender essas interaes tanto sinergias quanto antagonismos preciso considerar sua classificao pelo modo de atuao: Farmacocinticas em que o lcool acelera o esvaziamento gstrico, altera a biotransformao de frmacos (exemplo: interao de lcool com metronidazol efeito tipo dissulfiram) ou sua excreo; Farmacodinmicas em que o lcool interfere em stio de ao dos frmacos, por meio de modificao em receptores, neurotransmissores ou efetores;

O que considerado como verdade?

O emprego de bebidas alcolicas est genericamente contra-indicado durante a gestao, pois no se identificou limiar seguro para o lcool na gnese da sndrome alcolica fetal que pode ocorrer em at 30% dos filhos de mes dependentes de lcool. A sndrome completa associa-se a uso crnico de lcool (consumo de 48 ou mais gramas

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 Interaes de efeito quando o lcool refora ou inibe os efeitos de outros frmacos, atuando em stios diferentes e por mecanismos diversos (exemplo: sinergia dos efeitos de depressores do sistema nervoso central, como sedativos, opiides, anestsicos gerais etc.). Do ponto de vista clnico, interessa saber se a interao ser benfica ou prejudicial, o que vale tanto para sinergias como para antagonismos. Para no falar apenas dos efeitos malficos do lcool, a ingesto moderada e sistemtica de bebidas alcolicas em pacientes cardiopatas tem sido associada com baixa mortalidade em doena coronariana, reforando a ao de outros frmacos destinados ao controle dessa condio. Um estudo transversal cruzado11 investigou a interao entre moderada quantidade de vinho com cidos graxos mega-3 (cido alfa-linolnico) provenientes da dieta em pacientes coronariopatas. Nos pacientes que tomavam vinho as concentraes de mega-3 foram maiores do que nos que no o faziam. Atribuiu-se ao vinho um efeito protetor comparvel ao da ingesto de peixe. Tambm se relataram interaes com flavonides e outros componentes polifenlicos do vinho tinto12. Como anti-sptico, o lcool destri muitos microrganismos encontrados na pele. Associado ao iodo (lcool iodado), em concentraes timas, ou em soluo aquosa (70% p/v) constitui-se num dos mais eficazes anti-spticos disponveis. Pela vasodilatao que determina, aumentando a dissipao de calor corporal, pode ser considerado um agente antifebril, reforando o efeito de antitrmicos. Em pacientes com dor crnica refratria a outras medidas, o bloqueio anestsico definitivo obtido com injeo direta de altas concentraes de lcool nos nervos perifricos (neurlise)13. Ao contrrio, exacerba os efeitos do aumento da secreo gstrica em doena pptica. A exposio crnica induz alteraes hepticas que variam desde infiltrao gordurosa subclnica at hepatites clinicamente identificveis e esteatose, evoluindo com freqncia para cirrose. As alteraes hepticas, mesmo subclnicas, podem ser detectadas laboratorialmente por elevao de gama-glutamiltransferase (GGT), cuja dosagem se tornou teste de triagem diagnstica. Tambm se elevam bilirrubinas e transaminases, e diminui a atividade de protrombina13.

mente no organismo, atingindo concentraes cerebrais semelhantes s plasmticas. A biotransformao heptica do lcool envolve duas enzimas: lcool desidrogenase e aldedo desidrogenase. A primeira metaboliza o lcool a acetaldedo, substncia txica e carcinognica. Numa segunda etapa, acetaldedo transforma-se em acetato que, por sua vez, facilmente metabolizado em gua e CO2. Enzimas do sistema citocromo P450 (CYP2E1) e catalase tambm metabolizam lcool em acetaldedo. Porm, CYP2E1 somente se ativa depois de a pessoa ter consumido grande quantidade de lcool, e catalase metaboliza somente pequena frao de lcool no organismo. lcool tambm pode interagir com cidos graxos, formando steres que contribuem para o dano heptico e pancretico14. A eliminao obedece cintica de ordem zero. O fgado s consegue metabolizar uma quantidade fixa na unidade de tempo, aproximadamente 10 ml por hora, em mdia. Se o indivduo ingeriu 40 ml, a meia-vida ser de duas horas. Para 80 ml, a meia-vida ser de quatro horas13. Etanol altera a expresso ou a atividade de algumas enzimas utilizadas na biotransformao de vrios frmacos. Em uso crnico, induz a atividade microssomal, determinando maior metabolismo de alguns frmacos. Em caso de sobrecarga aguda de lcool, h competio por sistemas detoxificadores hepticos, com diminuio do metabolismo de certos medicamentos. Etanol induz a enzima CYP2E1, envolvida na formao do metablito hepatotxico de paracetamol12. Por isso, no decorrer de anos, associou-se dano heptico a uso de paracetamol em pacientes alcoolistas. Ensaios randomizados e controlados por placebo mostraram que a ingesto repetida de dose teraputica de paracetamol durante 48 horas por pacientes com alcoolismo grave no produziu aumento em aminotransferases hepticas, tempo de protrombina e outros parmetros bioqumicos, nem manifestaes clnicas adversas em comparao ao placebo. Em vrios estudos, dose nica de 1-2 gramas de paracetamol, administrada a pacientes alcolicos para estudar metabolismo, no causou dano heptico. Assim, o uso teraputico de paracetamol em alcoolistas razovel. Para controle de dor crnica nesses indivduos, paracetamol deve ser preferido ao uso prolongado de antiinflamatrios no-esterides15. Interao pouco comum a que ocorre entre lcool e dissulfiram, caracterizada por rubefao, cefalia, nuseas e vmitos, e taquicardia (reao Antabuse). Baseado nisso, dissulfiram tem sido usado no manejo de pacientes com dependncia alcolica. Dissulfiram interfere no metabolismo do lcool por meio da inibio irreversvel da enzima acetaldedo desidrogenase, levando ao aumento de acetaldedo, responsvel pelos sintomas desagradveis. Reaes similares s do dissulfiram em presena de lcool ocorrem com os medicamentos vistos no Quadro 1.

Interaes clinicamente relevantes

Farmacocinticas
O lcool absorvido no estmago e, predominantemente, no intestino delgado. Sua biodisponibilidade de 100%. A presena de alimento retarda o esvaziamento gstrico, diminuindo a velocidade de absoro e produzindo menor intensidade de efeitos. Distribui-se ampla-

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Quadro 1. Frmacos indutores de reaes do tipo dissulfiram na presena de lcool16

Grupo farmacolgico Analgsicos Antimicrobianos Medicamentos Fenacetina, fenilbutazona Cefamandol, cefoperazona, cefotetano Cloranfenicol, griseofulvina, isoniazida Metronidazol, nitrofurantona, sulfametoxazol Sulfisoxazol, sulfametoxazol/ trimetoprima Dinitrato de isossorbida, nitroglicerina Clorpropamida, glibenclamida, tolazamida, tolbutamida

Antianginosos Sulfonilurias

altas com mnima ou at nenhuma expresso clnica de intoxicao. No h, entretanto, tolerncia aos efeitos letais do lcool. Existe tolerncia cruzada entre lcool e outros depressores generalizados do SNC, como barbitricos e benzodiazepnicos, o que permite que nos processos de desintoxicao do lcool sejam utilizados frmacos similares do ponto de vista farmacodinmico habitualmente diazepam que competem pelo mesmo stio de ao e facilitam o processo controlado de abstinncia sem sintomas exagerados. Benzodiazepnicos constituem os agentes de escolha para o tratamento da sndrome de abstinncia alcolica. Quando comparados com placebo ou outros frmacos, benzodiazepnicos particularmente os de longa ao (clordiazepxido, oxazepam) demonstraram eficcia em desfechos clnicos: gravidade dos sintomas de abstinncia, ocorrncia de delirium e convulses, entre outros. A preferncia por agentes de longa ao, alm da eficcia propriamente dita, leva em conta o potencial de abuso, o qual parece maior para agentes de curta ao.

Interaes de efeito
Depressores do sistema nervoso central anestsicos gerais, analgsicos opiides, antipsicticos, anticonvulsivantes, anti-histamnicos, hipno-sedativos e antidepressivos e outros psicotrpicos podem apresentar interaes sinrgicas com lcool, aprofundando a depresso central. Diferentemente de anti-histamnicos H1 que mostram sedao aumentada e desempenho psicomotor alterado pelo uso de lcool, desloratadina, em dose nica, no potenciou os efeitos depressores do lcool. Em estudo cruzado, duplocego e controlado por placebo19, 25 adultos foram alocados para receber desloratadina administrada sozinha e com lcool e placebo sozinho e com lcool. Os resultados de cinco testes no mostraram diferenas significativas entre desloratadina sozinha e com lcool versus placebo sozinho e com lcool. No entanto, houve diferenas entre desloratadina e placebo sozinhos versus ambos com lcool (P < 0,01). Os efeitos adversos foram de leve a moderada gravidade. Anticonvulsivantes tambm tm sido preconizados para tratamento da abstinncia alcolica. Propalada vantagem desses agentes seria a ausncia de interao com lcool e de induo de dependncia fsica. Em estudo duplo-cego20, 35 indivduos alcoolistas receberam 1200 mg de gabapentina (n=18) ou placebo (n=17) por oito dias. No houve efeito de gabapentina sobre a compulso para beber ou o padro de uso do lcool. Mas ela foi bem to bem tolerada quanto o placebo sob uso concomitante de lcool. J ensaio clnico brasileiro, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo21, avaliou o efeito do tratamento de gabapentina na reduo de consumo e compulso por lcool em 60 homens que ingeriam 165-170 g/dia de lcool e foram previamente desintoxicados. Aps 28 dias de tratamento, o grupo que recebeu gabapentina reduziu significativamente o nmero de drinques por dia e a percentagem de dias de ingesto pesada de lcool (P = 0,02 para ambos os desfechos) e aumentou a percentagem de dias de dias de abstinncia (P = 0,008) em comparao ao grupo placebo. O perfil de segurana do tratamento foi favorvel.

O lcool afeta a ao de histamina porque ambos tm enzimas metabolizadoras em comum, tais como a aldedo desidrogenase e a aldedo oxidase. O acetaldedo pode competir com aldedos derivados do metabolismo de histamina. Antagonistas H2 influenciam o metabolismo do lcool por inibio de enzimas que o biotransformam no fgado e no estmago. A diminuda atividade da desidrogenase alcolica aumenta as concentraes de etanol, resultando em diminuio de habilidades psicomotoras17. lcool tambm interfere no metabolismo de metilfenidato. Em pequeno ensaio clnico cruzado18, metilfenidato foi administrado 30 minutos antes de etanol, 30 minutos depois de etanol e sem etanol a 10 homens e 10 mulheres sadios. Etanol antes e depois de metilfenidato aumentou significativamente as concentraes plasmticas desse em relao ao valor sem lcool, bem como as mdias das reas sob a curva correspondentes. Efeitos estimulantes foram mais relatados por mulheres de que por homens. Medicamentos que aceleram o esvaziamento gstrico (metoclopramida, eritromicina, cido acetilsaliclico) aumentam a absoro de lcool no intestino delgado, influenciando o metabolismo de primeira passagem do lcool e aumentando suas concentraes plasmticas16. Ao contrrio, simpaticomimticos, anticolinrgicos e opiides reduzem a absoro de etanol e retardam o pico plasmtico. Dentre frmacos que tm metabolismo reduzido por sobrecarga aguda de lcool esto varfarina, tolbutamida e doxiciclina. A no-detoxificao resulta em aumento das concentraes, com maior risco de efeitos txicos.

Farmacodinmicas
O lcool pode induzir tolerncia farmacodinmica, associada ao desenvolvimento de dependncia fsica. Na vigncia de tolerncia pode haver concentraes plasmticas muito

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Outro estudo22 corroborou a boa tolerabilidade do frmaco concomitante com lcool, mas no demonstrou eficcia no tratamento da dependncia e da abstinncia. Naltrexona, antagonista de opiides, contrape-se ao efeito do lcool, provavelmente por reduzir sintomas prazerosos desencadeados pelo uso de bebidas alcolicas. Em um estudo23, naltrexona diminuiu os efeitos do lcool sobre excitao, elevao do humor, compulso e bem estar. Os efeitos de naltrexona so mais acentuados em indivduos com polimorfismos genticos. comum o uso recreacional combinado de vrios psicotrpicos. Em estudo cruzado, duplo cego e controlado por placebo24, os usos combinado e isolado de lcool e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA ecstasy) foram avaliados com respeito capacidade de dirigir e no desempenho de outras tarefas relacionadas ao dirigir. O lcool interfere com tal desempenho, bem como o ecstasy, em menor grau. Este significativamente moderou a alterao do lcool no teste de direo em estrada, mas no o impedimento de outras tarefas induzido por lcool.

Estudo similar25 mostrou aumento de 13% nas concentraes plasmticas de MDMA depois do uso de lcool, enquanto as concentraes de lcool decresceram de 9% a 15%, depois da administrao de MDMA. A combinao induziu euforia e bem- estar mais duradouros do que os vistos com cada um deles isoladamente. MDMA reverteu a sedao induzida por lcool, mas no reduziu os sintomas de embriaguez ou o impedimento no desempenho psicomotor. Etanol aumenta os efeitos de ivermectina e loperamida sobre o sistema nervoso central. Acentua a tendncia a sangramento digestivo decorrente do uso de cido acetilsaliclico e antiinflamatrios no-esterides, porque destri a barreira de muco gstrico e aumenta a retrodifuso de ons hidrognio16. Em reviso sistemtica26 sobre interaes com analgsicos, os autores encontraram relatos de caso de interaes entre lcool e antiinflamatrios no-esterides, anti-hipertensivos, metotrexato em altas doses, ltio e depressores do sistema nervoso central. Ao contrrio, no se encontrou evidncia de que ingesto alcolica recente possa exacerbar a hepatotoxicidade de paracetamol.

Concluses
Ingesto de lcool, como sobrecarga aguda ou em uso crnico, tem potencial de interao com medicamentos, atuando por mecanismos diferentes. As conseqncias clnicas das interaes so bilaterais: lcool interferindo com o efeito de outros frmacos ou esses interferindo com os efeitos do lcool. As interaes podem ser farmacocinticas, farmacodinmicas e de efeito. Interaes farmacocinticas resultam em: interferncia na velocidade de esvaziamento gstrico: aumento (metoclopramida, eritromicina, cido acetilsaliclico) e diminuio (simpaticomimticos, anticolinrgicos e opiides), acarretando maior ou menor absoro de lcool, respectivamente. interferncia na biotransformao heptica, havendo induo (por exemplo, paracetamol), inibio (com antagonistas H2, por exemplo) ou competio em sobrecarga alclica por enzimas que detoxificam outros frmacos (como varfarina, tolbutamida e doxiciclina). interferncia na biotransformao do lcool, com acmulo de acetaldedo, responsvel pela reao tipo dissulfiram (como metronidazol). Interaes farmacodinmicas resultam em: tolerncia cruzada entre lcool e outros depressores do SNC, pois competem pelo mesmo stio de ao e facilitam o controle da abstinncia alcolica. Interaes de efeito resultam em: acentuao dos efeitos de outros depressores do sistema nervoso central (antidepressivos, hipno-sedativos, anticonvulsivantes etc.) e dos efeitos adversos de outros frmacos (cido acetilsaliclico, antiinflamatrios no-esterides). inibio de efeitos de dependncia e abstinncia alcolica (gabapentina, naltrexona). O reconhecimento de potenciais interaes entre lcool e medicamentos, as quais sejam capazes de gerar danos, deve desestimular o uso de polifarmcia em indivduos sabidamente etilistas. A ateno para preparaes medicamentosas que contenham lcool permite evitar o uso em indivduos mais suscetveis sua presena, como crianas, gestantes e idosos.

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Vol. 5, N 1 - Medicina paliativa: cuidados e medicamentos

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Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.

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