Barbitricos

Barbitricos
Carmen Baptista dos Santos*

Introduo A anestesia venosa moderna nasceu com a introduo na prtica clnica do tiopental, descrito em 1934, que, por seu desastroso uso em pacientes em estado de choque, durante a 2 a. Guerra Mundial, era denominado como o modo ideal de eutansia. Com o passar dos anos e com a melhora no entendimento de suas caractersticas, passou ento a ser empregado como agente de induo ou de manuteno, associado a outros anestsicos. At 1952, quando foi apresentado o tiamilal, nenhum outro agente anestsico venoso fora lanado alm do tiopental. A partir dessa data foram propostos novos agentes, (Tabela I) na tentativa da melhoria do despertar, da recuperao lenta e da depresso crdio-respiratria causadas por essa droga. Estrutura Qumica O cido barbitrico o 2, 4, 6-trioxihexahidropiridamida (Figura 1) e as modificaes nas cadeias laterais 5 e 5, com a introduo de radicais
* Co-responsvel pelo CET Bento Gonalves do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro

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Tabela I Cronologia dos anestsicos venosos introduzidos na prtica clnica

1952 1957 1957 1961 1964 1971 1973 1977 1978

_______________ Tiamilal ____________ Metohexital _____________ Cetamina ____________ Propanidid _____________ Diazepam ______________ Alfatesin _____________ Etomidato ______________ Propofol ____________ Midazolam

alifticos lhe conferem propriedades hipnticas; o comprimento dessas cadeias vai determinar a durao de ao, tanto quanto a potncia. O tomo de oxignio na cadeia 2, substitudo pelo enxofre (S), produz os barbitricos de ao curta ou tiobarbituratos (tiopental, tiamilal), que tm um incio e ao mais curtos que os oxibarbitricos (Figura 2). O tiopental uma droga sedativo-hipntica, da classe dos barbitricos, cujos efeitos dependem da via de administrao e da dose utilizada. Tem carter de cido fraco, e, por isso, em pH estomacal, est em fase noionizada, podendo ser lipossolvel e, assim, absorvido rapidamente para a corrente sangnea. A lipossolubilidade tem um papel importante na determinao da taxa em que um sedativo-hipntico atinge o sistema nervoso

Figura 1 cido Barbitrico

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Figura 2

Tiopental

Tiamilal

Metohexital

central, e a presena do tomo de enxofre na molcula dos tiobarbitricos, no lugar do oxignio, contribui para a acentuao desse carter nessas substncias. Quimicamente o cido 2 tiobarbitrico [5-etil 5 (1 metilbutil)], sendo considerado padro para comparao com outros agentes venosos. O tioamilal o mesmo cido modificado pelo radical [5 alil.5 (1metil butil)] e o metohexital um oxi barbitrico metilado ou [ dl.1 metil.5 alil.(1 metoxi.2.cido pentanil) barbitrico. So barbitricos empregados na induo anestsica, sendo sais de sdio solveis em gua e empregados a diluies de 2,5%, 2,0% e 1% respectivamente, possuindo pH de 10 a 11, e por tal razo no devem ser diludos em Ringer lactato. Se armazenado refrigerado, a soluo de tiopental estvel por duas semanas, enquanto a do metohexital, por seis semanas. So muitos os hipnticos propostos para o uso venoso, e para que se possam compar-los, descreve-se como anestsico venoso ideal aquele que apresenta as seguintes propriedades fsico-qumicas: - Estabilidade e compatibilidade quando em soluo; - Compatibilidade tissular por extravasamento e ausncia de irritao venosa; - Baixo potencial de liberao de histamina e reao de hipersensibilidade; - Incio rpido de ao, sem atividade excitatria; - Metabolizao com metablitos inativos; - Dose sono relacionada titularidade mnima no cumulativa;
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Ausncia de depresso respiratria e crdio vascular; Diminuio da presso e metabolismo cerebrais; Rpido retorno da conscincia e das funes cognitivas; Ausncia de nuseas, vmitos, tonteiras, cefalia, reaes psicomotoras e ressaca no ps-operatrio.

Mecanismo de Ao Atualmente admite-se que tanto os anestsicos venosos como os inalatrios exercem seus efeitos hipnticos e sedativos, por interao com o cido amino butrico, que um neuro transmissor inibitrio, e que contrabalana a ao excitatria do sistema adrenrgico central. O receptor GABA tipo A uma glicoprotena formada por mais de cinco subunidades, formando um complexo que, quando ativado, aumenta a condutncia de cloro, resultando na hiperpolarizao da membrana ps-sinptica e na inibio funcional do neurnio funcional ps-sinptico, contudo, as necessidades Figura 3 esquerda, o receptor GABA A, e as subunidades onde atuam os agentes venosos: direita, o mecanismo de ao dos barbitricos atravs da ocupao do receptor GABA, e conseqente influxo do on cloro para o espao intracelular com hiperpolarizao da membrana, facilitando o efeito inibitrio da clula ps-sinptica. O glutamato e seu anlogo n-metil d-aspartato (NMDA) so aminocidos excitatrios. Quando o glutamato ocupa o local de ligao no subtipo + NMDA do receptor glutamato, abre-se o canal e ocorre entrada de Na + ++ K e Ca , que levam a despolarizao do neurnio ps -sinptico, incio do potencial de ao e ativao de outras vias. A Cetamina bloqueia os canais, prevenindo a despolarizao, inibindo assim, respostas excitatrias do glutamato.

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alostricas (estruturais) para ativao do receptor so diferentes para os agentes venosos e volteis (Figura 3). Farmacocintica e Metabolismo necessria a compreenso dos princpios bsicos da farmacocintica e posterior entendimento das aes farmacolgicas e suas interaes, para que o anestesiologista estabelea uma estratgia tcnica com o emprego de doses adequadas dos anestsicos e drogas coadjuvantes, de uso venoso. Embora a solubilidade lipdica facilite a difuso dos anestsicos atravs da membrana celular, incluindo as barreiras sanguneas e liqurica, conveniente lembrar que somente a forma no ionizada capaz de atravesslas, e que a proporo entre as formas ionizadas e no ionizadas das substncias depende do pKa e do pH do lquido corporal. O rpido incio de ao do tiopental explicado pela alta solubilidade sangnea associado ao dbito cardaco alto (20% do total), que perfunde o crebro, sendo, entretanto, importante o alto grau de histerese (relao entre a frao ligada ao tecido cerebral e aos receptores no especficos do sistema nervoso central). Contudo, os locais de ligao do sistema nervoso central so facilmente saturados por uma pequena quantidade de tiopental (frao no ionizada), enquanto o restante da droga difundida se ligar s protenas plasmticas, e assim, somente a frao no ligada ficar disponvel para captao e metabolismo heptico, mas os estudos realizados quanto ao trmino do efeito do tiopental demonstram que sua redistribuio mais importante que o metabolismo, no tendo se conseguido verificar uma depedncia entre a queda da concentrao e a ligao s protenas plasmticas3 (Figura 4). Os parmetros farmacocinticos dos principais indutores anestsicos esto listados na tabela II, sendo que os estudos obedecem a diferentes modelos farmacocinticos, e, por isso, se torna difcil comparar os tempos Tabela II Farmacocintica dos agentes de induo
Droga Vc (l.kg -1 ) Vdss (l Kg-1 ) Cl -1 (ml.kg-1. min ) T1/2 (h) Extrao heptica Ligao Concentrao protenas mnima (%) plasmtica (g.ml-1) 83,4 1,4 19,26,3 73 76,9 1,0 96,8 10 0,307 0,076 1,07 0.13

Tiopental Metohexital Etomidato Propofol

0.530,18 0,35 0,10 0,15 0,03 0,350,16

2,5 2,2 0,7 2,5-4,5 2-10

3,4 11 18-25 20-30

12,0 5,5 3,9 2,1 2,9 1,1 1,9 0,6

0,15 0,50 0,90 = 0(?)

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Figura 4 O modelo farmacocintico do tiopental est demonstrado na linha slida e os tringulos representam o resultado da curva, aps uso do 2 tiopental, em 12 pacientes cirrgicos. O efeito inicial se deve a distribuio no compartimento central(Vc), sendo que o mecanismo para o trmino do efeito central sua redistribuio(Vdss) por compartimentos perifricos maiores e menos perfundidos (msculos, gordura).O balano entre a eliminao da droga nos compartimentos central e perifrico, e a quantidade restante no compartimento perifrico que retorna ao crebro que vai determinar seu trmino de ao.

para o incio de ao ou o volume central (Vc), entretanto, o Vcs, para todos, parece exceder o espao intravascular. Os barbitricos so metabolizados no fgado e eliminados por metablitos solveis em gua, pela via renal. Os oxibarbituratos produzem metabolitos ativos que prolongam sua ao. Por possurem meia vida (T1/2) longa o tiopental, bem como os benzodiazepnicos, quando administrados em infuso, alcanam sobredose de trs a cinco vezes as doses clinicamente recomendveis, e o balano entre a velocidade de infuso e a eliminao acarretar equilbrio entre concentrao plasmtica e o volume de distribuio (Vdss) (Figura 5), o que torna sua indicao especfica a situaes de hipertenso craniana, sedao prolongada em unidades de terapia intensiva e tratamento anticonvulsivante.
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Figura 5 Valores da meia vida como funo da durao da infuso para anestsicos venosos incluindo tiopental, com o prolongamento da 4 infuso . As meias vidas do tiopental e do diazepam so significantemente maiores, se comparadas com a do etomidato, propofol e midazolam

O tiopental metabolizado no fgado a hidroxitiopental e derivados do cido carboxlico, que so menos solveis e tm menos atividade no sistema nervoso central (SNC). Quando administrado em altas doses, sofre reao de dessulfurao produzindo pentobarbital, que tem atividade prolongada sobre o SNC, e o baixo clearance de eliminao (3 a 4 ml.kg1 . min -1) contribui para uma meia vida de eliminao longa (T 1/2 de12h).Durante administrao contnua prolongada, a concentrao dos tecidos se iguala concentrao cerebral, e, com o trmino dos efeitos sobre o SNC, a eliminao se torna dependente da poro no linear do metabolismo heptico (Figura 4). Doenas heptica e renal diminuem a quantidade de protenas plasmticas mas aumentam a quantidade da frao livre, aumentando, assim, os efeitos depressores central e cardiovascular. O metohexital metabolizado no fgado em derivados hidroxi inativos, sendo seu clearence maior que o do tiopental (11ml.kg -1.h-1), sendo menos dependente do fluxo sangneo heptico, que resulta numa meia vida de excreo menor que a do tiopental (T1/2 de 3 a 6h).
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Farmacodinmica O principal efeito dos barbitricos a produo de hipnose, sendo dose dependente a depresso do SNC, com efeito direto ou indireto nos sistemas orgnicos maiores. A influncia na hemodinmica e metabolismo cerebral, bem como na presso intracraniana (PIC), de particular importncia. Quando a complacncia cerebral est reduzida, um pequeno aumento no fluxo sangneo cerebral pode aumentar a sobrevida do rgo, causada pela reduo proporcional do metabolismo cerebral (CMRO2), e o fluxo sangneo cerebral (FSC), resultando na diminuio da PIC.A explicao para o efeito neuroprotetor inclui o papel bioqumico de destruidores de radicais livres e estabilizadores da membrana celular (tiopental e propofol). Igualmente, diminuem a presso intraocular e a presso arterial, modificaes essas que levam diminuio da PIC que, contudo, abolida pela laringoscopia e intubao traqueal. A ativao das ondas de alta freqncia (15-30 Hz) caracterstica de doses em baixa concentrao (efeito hipntico); as concentraes altas vo interferir nas ondas de baixa freqncia e desenvolvem perodos de ondas isoeltricas. Relata-se que alguns hipnticos (metohexital) podem causar atividade eletroencefalogrfica semelhante a convulses, mas possuem atividade anticonvulsivante. Ao se considerar a propriedade epileptognica do hipntico, convm diferenciar entre epilepsia e mioclonia. A atividade epilptica refere-se a uma alterao sbita do SNC, que desencadeia descargas de alta freqncia cortical e sub cortical que se espalham para centros talmicos, e a mioclonia resulta de um desequilbrio entre centros inibitrios e excitatrios subcorticais, produzido por uma inadequada supresso desses centros, com doses hipnticas de alguns barbitricos. Embora aumente a sensibilidade das vias areas, a tosse e a irritao (broncoespasmo) em geral so provocadas por manipulao em planos inadequados de anestesia e no por ao direta. A depresso do sistema respiratrio caracterizada pela diminuio do volume corrente volume minuto, tanto quanto um desvio transitrio, para a direita, da curva do CO2, com apnia de 30 a 90 segundos, aps injeo em bolus . No sistema nervoso perifrico, produzem perda do reflexo barorreceptor, diminuio da resistncia perifrica (nos vasos de resistncia e de capacitncia), diminuio do retorno venoso, depresso miocrdica direta, com efeitos profundos nos casos de hipovolemia. Esses efeitos tornam-se
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03 - Barbitricos. Figura 6 Concentrao de tiopental versus: 1) tempo e 2) perfil

eletroencefalogrfico no paciente idoso (esquerda) e no paciente jovem (direita). A barra slida horizontal representa a dosagem de tiopental. Os crculos slidos, a medida linear da concentrao encontrada do tiopental, e a linha slida seguinte, a esperada pelo modelo farmacocintico. O eixo 3. do perfil espectral foi invertido para melhor compreenso.
60 50 40 30 20 10 0 5 10 15 20 Tempo (minutos) 72 anos 10 Tiopental medido 0 60 50 40 30 20 27 anos 10 0 Tiopental medido

20 20 10 Tiopental g/ml 0 5 10 15 20 Tempo (minutos)

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acentuados em pacientes geritricos e na presena de doenas crdiovasculares pr-existentes. Nos pacientes geritricos, o modelo farmacodinmico mostra que as doses necessrias para induo diminuem, linear e significativamente, com a idade, demonstrando tambm que a sensibilidade cerebral no modifica com a idade, mas as modificaes so devidas distribuio do volume central(Vc) que diminui exponencialmente com a idade1 (Figura 6). A resposta neuro endcrina, com aumento da liberao de hormnio antidiurtico (secreo de vasopressina), secundria ao estmulo cirrgico, e resulta do aumento da resistncia perifrica, com diminuio da diurese. Igualmente, a tolerncia glicose pode ser diminuda pelo stress cirrgico, resultando em hiperglicemia. Os barbitricos no possuem ao analgsica intrnseca, sendo atribuda ao antianalgsica tiopental. Uso Clnico As caractersticas e doses de induo esto contidas na Tabela III. Como resultado de variveis farmacocinticas (ex: volumes de distribuio e clearance diferentes) e farmacodinmica (sensibilidade cerebral alterada), as doses de induo devem ser individualizadas. Doenas pr-existentes, medicao pr-anestsica e co-administrao de frmacos diminuem a necessidade de barbitricos.
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Tabela III Doses e caractersticas dos hipnticos e sedativos comumente empregados em anestesia
Dose de Incio Durao Atividade Dor a Freqncia induo (segundos) (minutos) Excitatria i n j e o Cardaca (mg.kg -1 ) Tiopental 3-6 <30 5-10 + 0-+ Metohexital 1-3 <30 5-10 ++ + Propofol 1,5 - 2,5 !5-45 5-10 + ++ 0 ou Midazolam 0,2-0,4 30-90 10-30 0 0 0 Diazepam 0,3-0,6 45-90 15-30 0 + / +++ 0 Lorazepam 0,03-0,06 60-120 60-120 0 ++ 0 Etomidato 0,2-0,3 15-45 3-12 +++ +++ 0 Ketalar 1-2 45-60 10-20 + 0 Legendas: 0 - Nenhuma + - mnima ++ - moderada +++ - grave aumento diminuio Droga

Reaes Adversas Em relao s reaes adversas dos anestsicos venosos, os estudos enfatizam as pesqusas das ocorrncias de reaes anafilticas agrupadas de acordo com a classificao de Gell e Coombs como de tipo I, II, III e IV, conforme o mecanismo qumico desencadeante (Tabela IV). Considerando-se o tiopental, a ocorrncia de anafilaxia considerada incomum, envolvendo reaes mediadas pela IgE 2,4 . As reaes anafilactides, no imunolgicas so baseadas na liberao direta de histamina e acredita-se ser mais freqente com o metohexital 1:16302, posto que, para o tiopental, os relatos apresentam documentao nem sempre claras. Demonstrou-se in vitro5 a liberao de histamina de leuccitos de um paciente que desenvolveu colapso cardiovascular e rubor cutneo, sem evidncias de hipersensibilidade mediada pela IgE. O relato de um caso de colapso cardiovascular no imunolgico9, bem documentado pelas dosagens de histamina, triptase, C3 e C4 permite a demonstrao que in vivo a histamina armazenada nos basfilos, enquanto a triptase est localizada em concentraes clnicas significativas nos grnulos secretores dos mastcitos. Assim, um aumento na concentrao plasmtica de histamina pode refletir em degranulao de mastcitos ou de basfilos ou ainda de ambos os tipos de clulas. A hipotenso, nessas reaes, pode ser ocasionada pela degranulao de basfilos (aumento da dosagem de histamina) sem que obrigatoriamente
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haja aumento de e triptase (degranulao de mastcitos) ou de C3 e C4 (ativao do complemento). Durante anafilaxia sistmica, os nveis de beta-triptase comeam a se elevar em 15 a 30 minutos aps o incio do quadro e sua meia vida diminui em 2 horas. No caso de anafilaxia, os nveis de beta-triptase esto intimamente correlacionados hipotenso arterial, conseqentemente, hipotenso severa com dosagem de triptases e de complementos (C3 e C4) normais caracterizam o quadro de reao anafilactoide. A injeo por via arterial produz uma intensa vasoconstrio dor de forte intensidade. Pode ocorrer leso nervosa permanente e gangrena, devendo ser prevenida pela realizao de bloqueio simptico cervical (gnglio estrelado). O tiopental produz uma acelerao na metabolizao, por induo enzimtica das seguintes drogas: anticoagulantes orais, fenitona, corticosterides e vitamina K. Contra-indicaes So consideradas contra-indicaes para o uso do tiopental as situaes em que o paciente portador de porfiria, estando esta em fase de manifestao ou latente. Alm destes, nos pacientes que, por algum motivo, haja contra-indicao para anestesia geral, por qualquer manifestao ou instabilidade de algum rgo ou sistema. Tabela IV Classificao das reaes Imunolgicas (Gell e Coombs)8
Reao Tipo I Sinonmia Hipersensibilidade Imediata Citotxica Anticorpo IgE MecaismoQumico Antgeno liga-se a IgE na superfcie dos mastcitos e basfilos Exemplos Anafilaxia Eritema e anel cutneo

Tipo II

IgG IgM

IgG e IgM ligam-se ao antgeno na Reao a transfuso membrana celular ativando o complemento Anemia hemoltica com liberao de anafilatoxinas e Doena do Rh destruio celular IgG e IgM ligam-se ao antgeno na fase lquida e deposita o complemento em pequenos casos sangneos o complemento ativado com destruio celular Sensibilizao proveniente de linfcitos derivados do timo e liberao de linfocininas Doena do soro Glomerulonefrite

TipoIII

Complexo Imune

IgG IgM

TipoIV

Hipersensibilidade Sem Retardada envolvimento (Imunidade clula imunolgico mediada)

Dermatite de contato Imunidade a tuberculina

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Tabela V Aes do Tiopental

Sistema Cardiovascular Sistema Respiratrio Diminuio da presso arterial, taquicardia compensatria, com doses altas (em bolus) depresso miocrdica e colapso cardiovascular. Depresso respiratria, apnia, diminuio da sensibilidade ao CO2, (de curta durao) laringoespasmo e broncoespasmo (relacionadas ao plano anestsico). Reao (excitao) paradoxal (relacionadas idade). Discreta diminuio do fluxo sangneo heptico, nuseas e vmitos. Reaes de anafilaxia e anfilactoide raras, liberao direta de histamina.

Sistema Nervoso Sistema Gastrointestinal Hipersensibilidade

Resumo O tiopental um indutor ainda empregado na prtica clnica, embora, quando em soluo, seja instvel, produzindo ainda depresso cardiovascular e respiratria, e, em sua recuperao, sejam registradas tonteiras, sedao e ressaca (Tabela V). O metohexital, embora com recuperao mais rpida, produz maior efeito excitatrio, com mioclonia e soluos, sendo tambm a injeo mais dolorosa que outros barbitricos, e sua utilizao menor do que a do tiopental. Referncias bibligrficas
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