TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL EN DERMATOLOGA: INHIBICIN DE LA VA RAB RAS RHO MEK - ERK Y R-EGF

CTEDRA DE DERMATOLOGA DRA. VIRGINIA MIRANDA DE MOSCOSO SEMESTRE A- 2013

VAS MOLECULARES ASOCIADAS A LA CARCINOGNESIS

DEFINICIN DE LA FAMILIA DE LAS PROTENAS PEQUEAS ASOCIADAS A GTP PROTENA RAB PROTENA RAS PROTENA RAC Y RHO FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO [EGF]

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PROTENAS PEQUEAS DE UNIN AL GTP [GUANOSINTRIFOSFATO]

FAMILIA DE PROTENAS CUYO TAMAO ES LA

MITAD QUE EL DE LA SUBUNIDAD DE LAS PROTENAS G. MOTIVO POR EL CUAL SE LES CONSIDERA MIEMBROS DE LA SUPERFAMILIA DE LAS PROTENAS G [PROTENAS DE MEMBRANA]. SON DE INTERS ANTITUMORAL EN DERMATOLOGA:
RAB: TRNSITO VESICULAR; RAS: CRECIMIENTO Y PROLIFERACIN CELULAR; RAC Y RHO: REGULACIN Y ORGANIZACIN DEL
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CITOESQUELETO DE ACTINA.

PROTENA RAB
PARTICIPAN EN LA FUSIN, GEMACIN Y TRANSPORTE VESICULAR A MEMBRANAS DIANA ESPECFICAS (CELULAR U ORGANLICA)

EL GDP [BAJA ENERGA] LLEVA A RAB HASTA LA MEMBRANA RECEPTORA DE VESCULA. AQU, INTERCAMBIADORES DE NUCLOTIDOS [GEF] FOSFORILAN EN GTP [ALTA ENERGA] RECEPTANDO LA VESCULA.
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PROTENA RAS
PROTENA QUINASA ASOCIADA AL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO [EGF] POR MEDIO DEL GTP.

NECESARIA PARA LA NORMAL RESPUESTA CELULAR A LOS FACTORES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN CELULAR.
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PROTENA RAS
EGR RAS RAF MERK

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DIFERENCI A-CIN CELULAR. TRANSCRI P-CIN NUCLEAR
ERK

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PROTENA RAC & RHO

EN PRESENCIA DEL EGF, REGULAN LA FORMACIN DE EVAGINACIONES EN LA MEMBRANA CELULAR (EJ: LAMELIPODIOS) AL MODIFICAR LA ACTINA DEL CITOESQUELETO.

NECESARIAS EN LA FORMACIN DE UNIONES ADHERENTES, Y JUNTO CON LA MIOSINA, PARTICIPAN EN LA CITOCINESIS.

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FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO [EGF]

POLIPPTIDO DE 53

AMINOCIDOS. PARTICIPA EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR TANTO EMBRIONARIA COMO ADULTA.

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MECANISMO CARCINOGNICO

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PROTENAS G Y COLOR DE PIEL

EXISTE EVIDENCIA CIENTFICA CUAL APOYA UNA

RELACIN ENTRE LA MUTACIN DE MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS PROTENAS G Y EL COLOR DE LA PIEL

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PROTENAS G Y COLOR DE PIEL

SE TRATA DE

MUTACIONES EN LOS GENES DSK-1, DSK 7 Y DSK 10, CUALES PARTICIPAN EN LA MIGRACIN, DIFERENCIACIN Y PROLIFERACIN MELANOBLSTICA DESDE LA CRESTA NEURAL.

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PROTENA RAB/GTP MELANOCTICA

Se ha demostrado de la protena RAB activada

constituye un potente marcador pronstico en la melanognesis.

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PROTENAS RAS Y CARCINOGNESIS

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PROTENA RAS Y CARCINOGNESIS

En la actualidad existe evidencia considerable y

creciente para un papel causal en la actividad aberrante de la superfamilia Ras en los cnceres humanos. Un mecanismo comn de desregulacin GTPasa en el cncer es la expresin desregulada y / o la actividad de sus protenas reguladoras, factores de intercambio de nucletidos de guanina (GEF) que promueven la formacin del estado activo unido a GTP y protenas activadoras de GTPasa (GAP) que devuelven la GTPasa a su estado inactivo PIB determinada. TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL.
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PROTENA RAS Y CARCINOGNESIS

Las protenas RAF solo

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se consideraban importantes en carcinognesis por su posicin debajo de Ras, sin embargo, esta idea cambi al descubrirse que existen mutaciones oncgenicas de BRAF en el 1020 % de cnceres humanos . Sin embargo las mutaciones de CRAF en cncerson raras y solo aparecen con una frecuencia de 1 %, y no TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL. se DE han encontrado CTEDRA DERMATOLOGA. DRA. VIRGINIA MIRANDA DEen MOSCOSO. mutaciones ARAF.

PROTENA RAS Y CARCINOGNESIS

Concretamente se ha

encontrado BRAF mutado en el 3060 % de melanomas, 3050 % de tumores tiroideos, 520 % de cnceres colorectales, 3040 % de cnceres de ovario y en menor porcentaje (13 %) en otros tipos de cncer.
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VA RAF-MEK-ERK Y CARCINOGNESIS
La va RAFMEKERK ha sido ampliamente

descrita como una de las vas responsables del crecimiento incontrolado de las clulas tumorales. Una vez comprobado su estado de activacin, estudiamos la implicacin de la misma en la proliferacin celular de las diferentes lneas tumorales empleadas, mediante curvas de crecimiento y determinacin de los niveles de sntesis de ADN.
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FRMACOS ANTITUMORALES
LONAFARNIB [SARASAR] Y RHO TIPIFARNIB [ZARNESTA]

RAS
SORAFENIB [NEXAVAR] Y RHO/B-RAF INHIBIDORES DEL MBK ERLOTINIB R-EGR GEFINITB VEMURAFENIB [ZELBORAF]

LAPATINIB
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INHIBIDORES DEL RAS/RHO [FTIs]

Ras se sintetiza en polisomas libres en el

citoplasma. Rpidamente es isoprenilado por la accin de farnesil-transferasas (FTasas), lo que resulta en la adicin covalente de un grupo farnesilo isoprenoide a la cisteina de su caja CAAX. Los inhibidores de FTasas (FTIs), detienen la accin de las Ftasas, por ende son en realidad inhibidores del Rho, ms que del Ras. De todas formas, stos incapacitan el acceso de Ras a la membrana, inactivndole. TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL.
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INHIBIDORES DEL RAS/RHO [FTIs]

LONAFARNI

B [SARASAR] TIPIFARNIB [ZARNESTA]

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INHIBIDORES DEL RAS/RHO Y BRAF

SORAFENIB (NEXAVAR). Recibi la aprobacin de

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la FDA en 2005, para su uso en carcinoma renal avanzado. Indicado en melanoma metastsico. No eficaz en monoterapia. En asociacin con Tipifarnib, no pas fase II. Sorafenib fue inicialmente desarrollado como inhibidor de c-Raf, aunque luego se demostr que tambin inhibe a B-Raf. Muestra efecto inhibidor sobre otras kinasas, en particular las pro-angiognicas VEGF-r 1 y 2, PDGFb, Flt-3, c-Kit y FGFr-1, pero no sobre otras como MEK, ERK, p38, EGFr, etc. TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL. Sus DE efectos antitumorales sean independientes de CTEDRA DERMATOLOGA. DRA. VIRGINIA MIRANDA DE MOSCOSO. Raf y, ms bien, asociados a su efecto

INHIBIDORES DEL B-RAF

ltimos estudios han comparado la eficacia del

Tipifarb y sorafenib, con un inhibidor del BRAF, el VEMURAFENIB [ZELBORAF] EL CUAL HA DEMOSTRADO PROMETEDORES EFECTOS EN EL MELANOMA METASTSICO.

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INHIBIDORES DEL B-RAF

DABRAFENIB.- es un inhibidor de BRAF mutado. En

Fase I, se determin la mxima dosis tolerada que fue de 150 mg cada 12 horas. A esta dosis, la inhibicin de ERK lleg al 90%. Los datos preliminares de supervivencia libre de progresin, llegaron a ser de 8.3 meses. La droga era bien tolerada.

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INHIBIDORES DEL RAS/RAF

BENZOQUINONA

GELDAMICINA, est directamente relacionada con el mismo, ya que promueve la degradacin de Hsp90, una chaperona esencial para la estabilidad y funcionamiento de c-Raf. De manera que, indirectamente potencia la degradacin de c-Raf, aunque tambin de otras protenas que requieren de este cofactor. Un derivado, la 17-aliamino, 17dimetoxi geldamicina (17-AAG) ha demostrado su eficacia en la fase preclnica en el tratamiento del melanoma.

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INHIBIDORES DEL MEK

CI-1040 (PD184352).-

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De administracin oral y altamente especifico, este compuesto inhibi el desarrollo de tumores colorectales y de melanomas en xenotransplantes en ratones. En posteriores ensayos clnicos de fase I, logr una respuesta de remisin parcial en el 25% de los casos ensayados, sobre una serie de distintos tipos de tumores. AZD6244 (ARRY-142886).- es un benzimidazol de administracin oral. Evaluaciones preclnicas han demostrado su actividad antitumoral en modelos xenotransplantes de tumores de TERAPIA BIOLGICAde ANTITUMORAL. CTEDRA DE DERMATOLOGA. DRA. colon, pncreas, pulmn y melanoma, por lo que VIRGINIA MIRANDA DE MOSCOSO.

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO

La hiperactivacin del EGFR conlleva

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un comportamiento ms agresivo de ciertos tumores. La exposicin a la radiacin provoca la acumulacin de daos letales en el ADN, haciendo que el EGFR est implicado de un modo importante en el desencadenamiento de respuestas de supervivencia que siguen a la TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL. irradiacin aumentando la CTEDRA DE DERMATOLOGA. DRA. VIRGINIA MIRANDA DE MOSCOSO. radiorresistencia.

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO

ERLOTINIB: Es un frmaco oral bien tolerado

que se une de forma irreversible al dominio catalitico intracelular de la tirosina quinasa de EGFR, bloqueando su actividad tumorgenica. GEFINITB: Es un potente inhibidor de la tirosin quinasa con mecanismo de accin superponible al Erlotinib LAPATINIB: Es un inhibidor dual al actuar sobre los receptores EGFR y HER2.
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INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO

Los niveles altos de EGFR en un tumor son

predictivos de radiorresistencia y de mayor probabilidad de recada despus del tratamiento. En cuanto a la toxicidad asociada de los frmacos inhibidores del EGFR es la dermatitis acneiforme, rush cutneo (slo tiene que suspender el tratamiento un pequeo nmero de pacientes), hipomagnesemia, paroniquia, fatiga, dolor abdominal, nuseas y diarrea. TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL.
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CONCLUSIN
LOS

FRMACOS BIOLGICOS ANTITUMORALES VOLCAN SUS ESFUERZOS EN INHIBIR LA VA DE PROTENAS ASOCIADAS AL GTP RAB-RAS-RAK-RHO-MEK, A FIN DE DETENER LA PROLIFERACIN CELULAR MELANOCTICA. DESAFORTUNADAMENTE ESTA VA ES PROPIA DE LOS MELANOCITOS (POR SUS VESCULAS DE MELANINA) DENTRO DEL TEJIDO DE LA PIEL, MAS NO ES EXCLUSIVA DE LA ECONOMA HUMANA. POR ELLO ESTOS FRMACOS SE ENCUENTRAN AN EN FASE II Y III DE ESTUDIO, A FIN DE GARANTIZAR AUSENCIA DE EFECTOS SECUNDARIOS PELIGROSOS. TERAPIA BIOLGICA ANTITUMORAL.
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