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Cap 1 - Medicamentos Colinergicos

Cap 1 - Medicamentos Colinergicos

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA

1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais présinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina acetiltransferase. A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da acetilcolina na fenda sináptica. A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina com os receptores especializados, levando a um aumento localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores muscarínicos). Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da acetilcolina em colina e acetato. 2) - Receptores colinérgicos Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à superfamília das proteínas G. 2.1 - Receptores nicotínicos Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e K+. Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular. Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético (placa motora).

Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e saída de K+ que despolarizam a célula). Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico, aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização celular. A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa para os receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da placa motora terminal (geração do potencial de placa terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a ligação actina/miosina – contração muscular. Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio póssináptico com conseqüente formação de um novo potencial de ação (transmissão neuroquímica). A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da configuração do receptor ao estado de repouso. A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio despolarizante”, que é refratário à reversão por outros agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos podem sofrer rápida dessensibilização. 2.2 - Receptores muscarínicos Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C, com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da 1

A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares.

Marcelo A. Cabral

sistema gastrintestinal. a tropomiosina retorna à sua posição de repouso. causando contração muscular através da ativação dos receptores nicotínicos.despolarização da membrana neuronal pré-sináptica ganglionar. pulmão. as fibras inervam diretamente seus alvos. . Por outro lado. os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular. de modo que a ligação miosina-actina ocorra. Os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos. Por outro lado. glândulas lacrimais. os receptores M3 (glandulares) causam secreção. glossofaríngeo. 2 Na junção neuromuscular. O potencial de placa terminal gerado despolariza os Túbulos T. Isso proporciona o aumento da concentração intracelular do íon. ativando-as. os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de Ca+ no neurônio pré-sináptico. causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo sarcoplasmático. de modo que a cuidadosa análise das propriedades farmacocinéticas das drogas desempenha papel importante na tomada de decisões terapêuticas. xerostomia. Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial. A formação dessas pontes está associada à hidrólise de ATP e à geração de força. os subtipos M2 e M4 estão acoplados a proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). suas vesículas fundem-se com a membrana pré-sináptica.2. tetrametilamônio . torna o uso terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro desafio.Neurotransmissão Ganglionar No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se localizam próximos à medula espinhal.o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua terminação (sinapse) simpática ou parassimpática. apesar de ser ativada através de receptores nicotínicos. 3) . midríase. De maneira simplificada.quando o PEPS atinge uma amplitude crítica. a neurotransmissão ganglionar se dá da seguinte forma: . constipação. No Sistema Nervoso Somático. Assim a concentração de Ca+ diminui.a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do neurônio ganglionar pós-sináptico. . A transmissão ganglionar é muito complexa. acomodação para visão para longe. Embora os receptores muscarínicos como classe possam ser ativados seletivamente e apresentem acentuada estereosseletividade entre agonistas e antagonistas. diminuindo a fusão das vesículas e a liberação de acetilcolina. A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso simpático.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que fosforiza proteínas intracelulares. causando sua mudança conformacional. . oculomotor e vago) e segmentos sacrais da medula espinhal (origem crânio-sacral). A mudança conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se. entre outros efeitos. os neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toracolombar. não sendo possível mais a sua ligação à troponina C. Múltiplas terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. com liberação de acetilcolina por exocitose. Essa falta de specificidade. liberando acetilcolina na fenda sináptica. Quando um neurônio motor é despolarizado. olhos.TMA e dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos simpáticos ou parassimpáticos.ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos ganglionares pela acetilcolina. A área das fibras musculares inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como região de placa terminal. taquicardia. combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos. Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta dos glânglios.a ativação neuronal pós-ganglionar simpática. os músculos esqueléticos. O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. 4) . e os gânglios parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas proximidades. glândulas sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura. .Neurotransmissão Neuromuscular colinérgica na Junção troponina C. além de poderem estimular ou inibir a transmissão ganglionar. ativa os receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz. diminuição do tônus e da motilidade gastrintestinal. bloqueando o local de ligação para a miosina na actina. Os agonistas ganglionares (nicotina. Com isso. dando origem ao potencial excitatório pós-sináptico (PEPS). Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nos órgãos efetores (coração. . o uso terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de receptores muscarínicos. dá-se origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico. e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal. dependendo da dose (bloqueio despolarizante em altas doses). . formando as chamadas pontes cruzadas. que por sua vez se liga à troponina C. bexiga. com conseqüente abertura dos canais de Na+. os receptores M2 (cardíacos) produzem redução da freqüência e da força de contração cardíacas.a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática. ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1. Cabral . retenção urinária. quando o cálcio é liberado da Marcelo A.

visto que a contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular. redução do tônus. contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter interno. preservando a ação da acetilcolina endógena. redução do suor e diminuição da estimulação do trato genital. inibição da ereção peniana. 7) – Medicamentos Colinérgicos Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos. Os indiretos atuam por meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos). Esta última pode ser comprovada clinicamente através da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano. incluindo o trato biliar. Além disso. No sistema urinário. retenção urinária. bem como no interior dos vasos sanguíneos. No sistema cardiovascular destacam-se bradicardia e diminuição da velocidade de condução do estímulo elétrico.25 a 1%) são eficazes no tratamento do glaucoma (miótico). causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1. Por outro lado. O bloqueio não despolarizante ganglionar (que pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode causar vasodilatação com hipotensão.2. Cabral . Essa dificuldade foi superada. Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo. esses fármacos geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados pelo parassimpático. ciclopegia – visão à distância. o bloqueio ganglionar de tônus predominantemente parassimpático pode causar taquicardia. Também serve. onde há receptores muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática. com conseqüente queda da pressão arterial. dilatação das veias com redução do débito cardíaco. Nos vasos. tono e atividade secretora no sistema gastrintestinal.1 – Agonistas colinérgicos Ao se ligarem aos receptores muscarínicos. 3 Fig. em parte. Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados clinicamente para indução de paralisia muscular. particularmente no nódulo atrioventricular. Betanecol. xerostomia. ou para produzir uma condição de hipotensão controlada visando diminuir hemorragia em cirurgias.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o parassimpático). que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um parassimpaticomimético. Os parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade. visto que são quase imediatamente degradados por colinesterases presentes nos espaços intersticiais. Carbacol e Betanecol. sobretudo aquelas realizadas em vasos sanguíneos. Carbacol e pilocarpina (solução de 0. O betanecol é um agonista seletivo dos receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas colinesterases. ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos. 02 . 5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática. como alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos de xerostomia. 6) – Efeitos da acetilcolina no SNC As funções da acetilcolina no SNC consistem principalmente em modulação do sono. pelo desenvolvimento de três derivados de ésteres de colina: Metacolina. Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos e nicotínicos (agonistas colinérgicos). Promovem broncoconstrição e aumento da secreção nasal e traqueobrônquica. midríase. resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia dos músculos utilizados na respiração). promovem miose por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar.01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir miose. Carbacol e Pilocarpina. junto com metacolina. aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo do humor aquoso.Acetilcolina. Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são: . os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco. Betanecol é empregado para estimular a motilidade gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não obstrutiva.Estimulação colinérgica Marcelo A. Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por injeção IM ou IV. estimulam a motilidade uretral. Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de 0. A contração do esfíncter da íris pela pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular. das secreções e da motilidade gastrintestinais. estado de vigília. aprendizagem e memória. os parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico. No globo ocular. 7. supressão da dor ao nível da medula espinhal. aumento do fluxo sanguíneo periférico. A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em virtude de sua falta de seletividade como agonista para diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida degradação por colinesterases.

reversíveis: ambemônio. donepezil. A pilocarpina deve ser utilizada no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do glaucoma de ângulo fechado. Cabral . Trata-se de uma amina terciária que atravessa as membranas com relativa facilidade. O carbacol é menos seletivo para receptores muscarínicos.2 – Anticolinesterásicos Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase. Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo causado por agentes bloqueadores neuromusculares competitivos (antagonistas colinérgicos). além disso. A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela ativação dos receptores muscarínicos representa uma importante limitação para administração sistêmica de agonistas muscarínicos. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. o intestino (íleo paralítico e atonia da bexiga . visto que este agente provoca bloqueio neuromuscular por despolarização. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia limitada no tratamento da doença de Alzheimer. a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras AV passam a predominar.). 7. é rapidamente absorvida pela córnea do olho e tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Por conseguinte.irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas (carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos na guerra química. um agente quaternário cuja atividade se limita às sinapses do sistema nervoso periférico. Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras condições oftalmológicas. os locais de ação dos anti–CHE de importância terapêutica incluem o SNC (doença de Alzheimer . enquanto o carbacol e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e nicotínicos. Todas as drogas são muito hidrofílicas e não atravessam as membranas. Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é afetada pela colinesterase. Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a degradação da acetilcolina durante minutos ou horas. influenciam a atividade na junção neuromuscular do músculo esquelético. Esses efeitos são produzidos pela ativação dos receptores muscarínicos (ver tabela 1. anulando. ao passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis perdura por vários dias ou semanas. Apenas um deles possui utilidade terapêutica: o ecotiopato. . No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico. A metacolina possui seletividade pelos receptores muscarínicos. edrofônio. o betanecol e a pilocarpina são agonistas seletivos dos receptores muscarínicos. Com o aumento da dose. Os agentes anticolinesterásicos são divididos em duas categorias. o que explica sua curta duração de Marcelo A.ecotiopato). Ao terminar o teste. e os pacientes que podem desenvolver asma geralmente apresentam contração exagerada das vias aéreas. impedindo a degradação da 4 acetilcolina. A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio despolarizante sobre os receptores nicotínicos. o olho (glaucoma . neostigmina e ambemônio). a via para o efluxo de saída do humor aquoso. A neostigmina não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética causada pela succinilcolina. bem como na facilitação da motilidade gastrintestinal e vesical. O edrofônio. No olho. A metacolina é utilizada para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica em pacientes sem asma clinicamente aparente. A estimulação simpática aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor. Isto se dá devido ao tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e a acetilcolinesterase.2).ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA abrindo assim. e redução da pressão intra-ocular quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso). rivastigmina e galantamina . essa hipotensão desencadeia a ativação de uma estimulação reflexa simpática compensatória do coração. é resistente à pseudo-colinesterase e pouco suscetível à ação da colinesterase. fisostigmina.neostigmina) e a junção neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia gravis – piridostigmina. em parte a resposta vasodilatadora direta. além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e grosso. neostigmina. tem afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui eliminação renal rápida. segundo a duração do bloqueio da acetilcolinesterase: . causando bradicardia e redução da velocidade de condução AV. porém é resistente à colinesterases. Doses muito altas de agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV. A metacolina. acomodação da visão para perto (devido constrição do músculo ciliar). o fármaco é administrado por inalação. Com administração de baixas doses de agonistas muscarínicos.tacrina. Portanto. A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de ocorrência natural. aumentando a força muscular na miastenia gravis. os anticolinesterásicos causam hiperemia conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da pupila). Por conseguinte. a taquicardia provocada por agonistas muscarínicos é indireta e paradoxal. Para essa indicação. uma vez que retêm o grupamento amônio quaternário do componente colina da acetilcolina. pode-se administrar um broncodilatador (agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito broncoconstritor. donepezil. piridostigmina e tacrina.

segundo a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA. constituem os fármacos de escolha para estas condições.Efeitos colinérgicos: adversos dos medicamentos Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema nervoso parassimpático. É importante saber que. visto que relaxam os músculos e diminuem as secreções GI. antidepressivos tricíclicos. em concentrações terapêuticas. donezepil. etopropazina e oxibutinina. Se não houver melhora. 5 Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular extrema e grave dificuldade respiratória). benztropina. Os anticolinesterásicos tacrina. aumento da salivação e sudorese. oxigênio. além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do hipocampo. pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. de modo que o seu uso não está associado ao mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora acentuada. dispnéia. diarréia.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA ação. Pode-se utilizar o edrofônio (que é reversível – de curta duração) para diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise miastênica. dispnéia. e indica-se mais anticolinesterásico. Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da beladona: atropina. rivastigmina e galantamina. Os compostos de amônio quaternário. tais como: náuseas. Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para: reduzir as secreções orais e gástricas.3 . 7. Os medicamentos anticolinérgicos são administrados por injeção antes dos exames de endoscopia ou sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI. pois causam menos reações adversas do que os alcalóides da beladona.4 . tais como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das vias urinárias. são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e atravessam a barreira hematoencefálica. Se houver melhora após o uso da injeção de edrofônio. freqüência urinária aumentada. 7. visão turva. homatropina. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais.5 mg). propantelina. reduzir as secreções no sistema respiratório. como os receptores muscarínicos endoteliais. 7. cólicas e diarréias. propantelina) é fundamentalmente importante na seleção de agentes antimuscarínicos. piridostigmina (30 a 60 mg) ou ambemônio (2. administrados oralmente. O controle do acesso aos receptores muscarínicos no sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina. os inibidores da AChE não ativam os receptores colinérgicos em locais que não recebem estimulação sináptica colinérgica. Porém. Os anticolinesterásicos também são utilizados no tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas colinérgicos (como a atropina). bromidrato de escopolamina. Ocorre acentuada melhora clínica com neostigmina (7. ciclopentolato e tropicamida) versus grupamento de amônio quaternário (ipatrópio. A fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma. Cabral . A neostigmina pode ser empregada em quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos são: náusea. Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas colinérgicos. como a propantelina. Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são empregados para reverter bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares periféricos competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da miastenia gravis. respiração sibilante e convulsões.5 – Bloqueadores colinérgicos Os medicamentos bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomosão antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores muscarínicos. inibindo a ACHE no sistema nervoso central. o glutamato. glicopirrolato. cuja causa é uma resposta auto-imune que provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular. envolvendo múltiplos sistemas neurotransmissores. é preciso ter a disposição aparelho de aspiração. vêm sendo utilizados também no tratamento da demência de Alzheimer. bradicardia. Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela ACHE. escopolamina. vômitos. trexifenidil. Nesses casos. hipotensão arterial. sulfato de hiosciamina. A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais. Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no tratamento dos distúrbios GI e suas complicações. é necessário assinalar que o déficit observado na DA é complexo. se houver manifestações centrais. Da constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”. deve-se diminuir a dose de anticolinesterásico. vômitos. a causa é a miastenia. ventilação mecânica e medicamentos de emergência (como atropina) em caso de possível ocorrência de crise colinérgica.Diagnóstico diferencial da miastenia A miastenia é uma falha na transmissão neuromuscular. beladona.5 a 5 mg). incluindo a serotonina. deve-se usar fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica. os agonistas colinérgicos podem produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos nervos parassimpáticos. glicopirrolato. Quando administrado o edrofônio. e impedir queda na freqüência Marcelo A.

anulam o efeito da levodopa). em que apenas o isômero levorrotatório constitui a forma farmacológica ativa. Como resultado. com bradicardia e hipotensão. incluindo antidepressivos tricíclicos. fenotiazinas e anti-histamínicos. o nodo SA é despolarizado com menos freqüência e dispara menos potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da freqüência cardíaca). alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua capacidade de bloquear determinados subtipos de receptores muscarínicos. a supressão desses efeitos compensa. Ela é o agente mais potente disponível para prevenção da cinetose. A acetilcolina liberada das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores muscarínicos (M2) no nodo SA e AV. A ativação desses receptores inibe a adenilato ciclase.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA cardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a anestesia. porém é ineficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. sobre os neurônios estriatais. mas possui receptores muscarínicos. Além disso. constipação. A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos de origem labiríntica e contra os vômitos causados por estímulos locais no estômago. Ciclopegia. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. e A atropina e a escopolamina são utilizados como antiespasmódicos. A fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação aguda por esses agentes. Isso pode ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um efeito excitatório. 6 Urinário Respiratório Cardiovascular Sistema nervoso central Bradicardia em baixas doses. Sua ação antiemética torna-se máxima 1 . aumento da PI. A pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Por conseguinte. Cabral . os fármacos antagonista por si só carecem de atividade intrínseca. o medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV. Os alacalóides da beladona atuam como antídotos contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos. Por sua vez. Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. retenção urinária e visão turva. O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação reticular. bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas dopaminérgicas. em parte. Dilatação brônquica diminuição das secreções. Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não apresentem seletividade para os receptores muscarínicos. visando o controle de cólicas intestinais.Efeitos dos agentes bloqueadores muscarínicos Tecido ou sistema Pele Visual Gastrintestinal Efeitos Inibição da sudorese. renal e uterina. A atropina é uma mistura racêmica de DLhiosciamina. Ela constitui o fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as arritmias causadas por anestésicos. Tabela 1. Pode causar sonolência e ressecamento da boca. sendo assim os antagonistas H1 apesar de menos potentes. a atropina acelera a frequência cardíaca. acompanhado de hiperatividade vagal. sonolência.2 horas após sua ingestão. sedação. Quando se administra atropina. portanto. A escopolamina (fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração (viagem de 4 a 6 horas). A atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores neuromusculares. não haverá alteração no estado de relaxamento endotelial. benzotropina e difenidramina) são utilizados também no tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão. Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil. memória. Os antagonistas da acetilcolina são utilizados principalmente no tratamento da doença de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e que. rubor. porém provoca alta incidência de efeitos adversos. A atropina e outros antagonistas dos receptores muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. taquicardia em altas doses. relaxamento do ureter. Diminuição da salivação e secreções.1 . além de aumentar a condutância do canal de K+. oposto ao da dopamina. redução do tônus e motilidade do TGI. midríase. esse fármaco é usado em quadro de infarto do miocárdio. embora seja menos útil uma vez instalada a náusea. Além da atropina e da escopolamina. Bloqueando a ação da acetilcolina. Seus efeitos colaterais são boca seca. Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos (hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos localizados na zona do vômito. Não existindo agonistas circulantes. diversos fármacos possuem propriedades antimuscarínicas. Diminuição concentração. são agentes de escolha na profilaxia da cinetose. Retenção urinária. Marcelo A. Isso porque o endotélio vascular não é inervado pelo parassimpático. a falta de dopamina.

juntamente com paralisia respiratória progressiva. Cabral . com ressecamento da boca. dor ocular e dificuldade visual. como. diminuição dos reflexos. por isso não atravessa a barreira hematoencefálica e. Em casos leves e moderados. A toxina botulínica. O trimetafano pode ser utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Além disso. A taxa de mortalidade é elevada. é utilizada no tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente e incapacitante (blefarospasmo). vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. é preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo aberto ainda não tratado. o que causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia). 8) – Toxicologia Colinérgica 8. A pralidoxima é uma enzima quaternária. pancurônio. A intoxicação botulínica provoca paralisia motora e parassimpática progressiva. redução das secreções brônquicas.5. 7 Marcelo A. por via intravenosa. convulsões. 8. possui ação semelhante à da toxina botulínica. hipotensão. destacam-se o aumento da secreção e a constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e gastrintestinal. O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é administrada juntamente com um bloqueador colinérgico. há bradicardia. que são as proteínas de membranas envolvidas no mecanismo de mobilização e migração das vesículas. salivação. As principais reações adversas são boca seca. aumenta o risco de efeitos adversos.4 – Beta-bungarotoxina A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na peçonha de várias serpentes da família das cobras. o brometo de ipratrópio é empregado na profilaxia e tratamento da asma e da bronquite. são utilizados como veneno para flechas pelos índios desta região. visão borrada. A oxima deve ser administrada antes de ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase. centrais e periféricos. A absorção de comprimidos de nitroglicerina colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com bloqueador colinérgico. miose. e a recuperação leva várias semanas. anticolinérgicos (atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase (pralidoxima. 7. esses fármacos não devem ser administrados em pacientes com infecções gastrintestinais. Esse efeito eleva a quantidade do fármaco absorvido e. visto que essas drogas diminuem a motilidade gástrica e promovem a retenção dos microrganismos infecciosos no TGI.3 – Curare O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural. até o desaparecimento dos efeitos muscarínicos. Além disso.1 . portanto. Ela bloqueia a liberação de acetilcolina dos terminais pré-sinápticos. quando a toxina está ligada. hipertireoidismo ou hipertrofia prostática. pois atenuam os reflexos simpáticos. da SNAP-25 e da SINTAXINA. não é útil na reativação das colinesterases no SNC. ataxia. (que é perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). O tratamento da intoxicação é feito com medidas gerais. Injetam-se inicialmente 2 a 4 mg.5. cardiopatia. Nos casos graves. Os agentes bloqueadores muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo fechado. O tratamento com antitoxina só é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas. A morte sobrevém em tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. 8.Cuidados colinérgicos especiais com bloqueadores micção e defecação involuntárias. 8. devido à inibição das glândulas salivares. por exemplo. A atropina pode antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da ativação dos receptores nicotínicos?). coma e paralisia do centro respiratório. bem como em outros tipos de espasmo muscular local.1 – Organofosforados Inseticidas organofosforados têm grande importância toxicológica. portanto.Reações adversas dos anticolinérgicos Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou janela terapêutica) estreita. que são encontrados em diversas plantas da América do Sul. Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase. aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese. em doses máximas produz paralisia dos músculos respiratórios e morte. estas permanecem em contato prolongado com a mucosa do TGI. Como os bloqueadores colinérgicos retardam a passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por inibirem a motilidade gastrintestinal). As manifestações de intoxicação aguda são explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores muscarínicos e nicotínicos. ao interferir na ação fisiológica da VAM. sua ação não pode ser revertida. injetada localmente em músculos. Além disso. turvação da visão e dificuldade na deglutição. seguidos de 2 mg a cada 5 -10 minutos.2. Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago. Efeitos na placa motora exteriorizam-se inicialmente por fasciculação. visto que . seguindo-se paralisia flácida. Manifestações centrais incluem confusão. Ele compete com a acetilcolina pelos receptores da placa motora. Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a liberação de transmissores (tetrametilamônio) são ineficazes na restauração da transmissão. IH6). Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina. 7. na espasticidade.2 – Toxina botulínica A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo bacilo Clostridium botulinum.

. proteínas transmembranas existente na membrana da terminação nervosa. além da administração de soro antitetânico e gamaglobulina.metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das secreções orais. .mivacúrio . * agonistas muscarínicos: .Toxina tetânica A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente ação central. pois atenua os reflexos simpáticos.pancurônio . rugas e blefaroespasmo. terodilina.6 . edrofônio. . O bloqueio do neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia com espamos e contraturas dolorosas.D-tubocurarina . fisostigmina. . o que dá origem a uma exocitose maciça de vesículas sinápticas colinérgicas.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 8. 8. 9 . tratamento de úlceras pépticas. rivastigmina e galantamina – tratamento da doença de Alzheimer. . impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana do neurônio pré-sináptico) estrabismo.trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta.vecurônio . Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes com glaucoma.carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz miose – facilita esvaziamento . como o curare. .Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas aplicações clínicas: • Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina. com a administração de miorrelaxantes potentes. . Antagonistas muscarínicos: . . • Agonistas nicotínicos: . e tratamento da xerostomia. donepezina.tacrina. dor abdominal. A partir daí. Isso causa mialgia. priapismo.neostigmina.5 .oxibutinina. hipertrofia prostática e em individuais idosos.succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante. • Antagonistas nicotínicos: São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. reverter bradicardia sinusal. a toxina migra para os neurônios inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e bloqueia a exocitose do neurônio inibitório. O tratamento é realizado.fisostigmina – reverte envenenamento de agente anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma amina terciária.metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma. • • 8 Marcelo A.betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato urinário.brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC.escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da cinetose. sudorese profusa e agitação psicomotora. Anticolinesterásicos: . acalasia. Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase. Tratamento e profilaxia da asma e bronquite. Cabral . pois é transportada de modo retrógrado ao longo do neurônio motor até o seu corpo na medula espinhal.atropina – utilizada para induzir midríase (exames oftalmológicos).Toxina da viúva negra A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfalatrotoxina) se liga às neurexinas. náusea associada à quimioterapia. torcicolo. impedir reflexos vagais induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais. hipertensão e taquicardia. piridostigmina e ambemônio – tratamento da miastenia. . propentalina. Possui pouca afinidade pelos receptores nicotínicos. inibir excesso salivação e de secreção de muco. e anular envenenamento muscarínico. redução do espasmo do TGI. tolterodilina – tratamento da bexiga hiperativa.pilocarpina – agente miótico.

das secreções e relaxamento dos esfíncteres. Obs: os agentes bloqueadores ganglionares também provocam vasodilatação. O nervo sacral número 3 libera acetilcolina que ativa os receptores muscarínicos localizados na bexiga. ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e promove a entrada direta de Ca+ no citosol. Iris Contração e miose Músculo ciliar Glândula salivar Acomodação da visão para perto Aumento de Secreção rala Brônquios Coração Constrição e secreções Bradicardia aumento das TGI Aumento do tônus. diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade de Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático. e 2) a acetilcolina aumenta a corrente de saída de K+. A estimulação parassimpática resulta na liberação de óxido nítrico. ou midríase. localizados nos vasos sanguíneos. Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial causada pela estimulação parassimpática. A ativação desses receptores provoca a contração do músculo radial e a dilatação da pupila.Tabela 1. impedindo a formação de pontes cruzadas de actina-miosina. O músculo dilatador da pupila é controlado pela inervação simpática através de receptores alfa1. O Ca+ e o DAG ativam proteína-cinases que produzem a ação fisiológica final: a secreção de H+ pelas células parietais para formação de HCl. O aumento de Ca+ ativa o complexo de Ca+-calmodulina. através de receptores muscarínicos. Trato reprodutor Ereção . O GMPc ativa a miosina fosfatase. Além disso. através da ativação dos receptores muscarínicos M2: 1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o platô do potencial de ação. Esta enzima libera DAG e IP3 dos fosfolipídeos de membrana e. pois inibem a inervação simpática pós-ganglionar que chega aos vasos sanguíneos. Aumento do tônus: a ativação dos receptores muscarínicos aumenta a freqüência e a força das contrações gástricas. Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofaríngeo) liberam aceltilcolina que ativam os receptores muscarínicos nas células acinares e ductais. esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que penetra nas células atriais durante o potencial de ação. O aumento na formação de IP3 e Ca+ produzem a ação fisiológica de secreção salivar aumentada. portanto encurtando a duração do potencial de ação e diminuindo indiretamente a corrente de entrada de cálcio. causando o relaxamento do músculo liso vascular. Juntos. a seguir. através da ativação dos receptores muscarínicos. que provoca o relaxamento do músculo liso trabecular dos corpos cavernosos. que estimula a óxido nítrico sintase endotelial. o IP3 libera cálcio dos estoques intracelulares. Aumento das secreções: quando a acetilcolina liberada pelo nervo vago se liga aos receptores muscarínicos M1 das células parietais do estômago. que provoca o relaxamento do músculo liso. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase.2 . Constrição do músculo liso brônquico. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o interior dos seios dos corpos cavernosos sob pressões que se aproximam das pressões do sistema arterial. Bexiga Aumento da atividade – micção. responsáveis pela formação da saliva. A ativação desses receptores provoca a contração do músculo esfíncter da pupila. A contração do músculo ciliar. uma enzima que aumenta a concentração de GMPc. da mesma forma que aumenta a contração do músculo liso intestinal. leva o cristalino a um maior grau de “arredondamento” e a um aumento em seu poder de refração. ou miose. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase. O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação parassimpática. levando à constrição da pupila. que desfosforila a cadeia leve de miosina. a inervação parassimpática também estimula a secreção pancreática. uma enzima que catalisa a formação de NO a partir da largenina. causando a contração do músculo detrusor (contração da bexiga) e relaxamento do esfíncter interno. ativa-se a fosfolipase C. O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila (esfíncter). uma enzima que aumenta a concentração de GMPc.Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos: Local Vasculatura Efeito vasodilatação Fisiologia A estimulação dos receptores muscarínicos M3.

S. Fisiologia.A ejaculação e o relaxamento peniano possuem inervação simpática. Fisiopatologia. Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos liga-se aos receptores muscarínicos localizados em neurônios sensitivos secundários em via sensitivas aferentes (medula espinhal). Rio de Janeiro: Ganabara Koogan. E. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill.. A. M. et al. As Bases farmacológicas da Terapêutica. consequentemente. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2 edição.. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. R. 4 edição. resultando em supressão do disparo de potenciais de ação nessas células e. * O bloqueio dos receptores muscarínicos produz ações inversas as acima citadas. 2004. C. H. 10 edição. F. 2001. B. 2004. D. 2006. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. et al. Farmacologia: Básica & Clinica. P. Útero Dor Variável Modulação . B. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. C. 3 edição. 2) KATZUNG. 9 edição. G. 2009. 3) CRAIG.. Rio de Janeiro: Elsevier. C. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. L. L. 7) CONSTANZO. Farmacologia Moderna. 4) GOLAN. 2005. Farmacologia Clínica. M. WANNMACHER. 6) GILMAN. FERREIRA. Referências Bibliográficas 1) RANG. 6 edição. E.Diminuição da dor. 8) PORTH. em analgesia. ЖЖЖЖЖЖ . 2 edição. 2004. 5) FUCHS. D. Farmacologia. STITZEL. 6 edição. G. R. 2005. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.

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