ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA

1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais présinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina acetiltransferase. A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da acetilcolina na fenda sináptica. A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina com os receptores especializados, levando a um aumento localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores muscarínicos). Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da acetilcolina em colina e acetato. 2) - Receptores colinérgicos Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à superfamília das proteínas G. 2.1 - Receptores nicotínicos Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e K+. Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular. Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético (placa motora).

Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e saída de K+ que despolarizam a célula). Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico, aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização celular. A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa para os receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da placa motora terminal (geração do potencial de placa terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a ligação actina/miosina – contração muscular. Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio póssináptico com conseqüente formação de um novo potencial de ação (transmissão neuroquímica). A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da configuração do receptor ao estado de repouso. A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio despolarizante”, que é refratário à reversão por outros agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos podem sofrer rápida dessensibilização. 2.2 - Receptores muscarínicos Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C, com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da 1

A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares.

Marcelo A. Cabral

. retenção urinária. dependendo da dose (bloqueio despolarizante em altas doses).a ativação neuronal pós-ganglionar simpática. xerostomia. os receptores M3 (glandulares) causam secreção.quando o PEPS atinge uma amplitude crítica. oculomotor e vago) e segmentos sacrais da medula espinhal (origem crânio-sacral). as fibras inervam diretamente seus alvos. que por sua vez se liga à troponina C. De maneira simplificada. não sendo possível mais a sua ligação à troponina C. os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. causando contração muscular através da ativação dos receptores nicotínicos. dando origem ao potencial excitatório pós-sináptico (PEPS). constipação. a neurotransmissão ganglionar se dá da seguinte forma: . glândulas sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura. Assim a concentração de Ca+ diminui. os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de Ca+ no neurônio pré-sináptico. o uso terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de receptores muscarínicos.TMA e dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos simpáticos ou parassimpáticos. Isso proporciona o aumento da concentração intracelular do íon. acomodação para visão para longe. apesar de ser ativada através de receptores nicotínicos.Neurotransmissão Ganglionar No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se localizam próximos à medula espinhal.a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do neurônio ganglionar pós-sináptico. Os agonistas ganglionares (nicotina. contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular.2. tetrametilamônio . com conseqüente abertura dos canais de Na+. suas vesículas fundem-se com a membrana pré-sináptica. Embora os receptores muscarínicos como classe possam ser ativados seletivamente e apresentem acentuada estereosseletividade entre agonistas e antagonistas. os subtipos M2 e M4 estão acoplados a proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). 2 Na junção neuromuscular. de modo que a cuidadosa análise das propriedades farmacocinéticas das drogas desempenha papel importante na tomada de decisões terapêuticas. causando sua mudança conformacional. No Sistema Nervoso Somático. sistema gastrintestinal. e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal. Quando um neurônio motor é despolarizado. A transmissão ganglionar é muito complexa. Por outro lado. taquicardia. entre outros efeitos.a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática. formando as chamadas pontes cruzadas.o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua terminação (sinapse) simpática ou parassimpática.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que fosforiza proteínas intracelulares. quando o cálcio é liberado da Marcelo A. os receptores M2 (cardíacos) produzem redução da freqüência e da força de contração cardíacas. dá-se origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico. diminuindo a fusão das vesículas e a liberação de acetilcolina. . causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo sarcoplasmático. combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos. bloqueando o local de ligação para a miosina na actina. Os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos. . O potencial de placa terminal gerado despolariza os Túbulos T. Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial.despolarização da membrana neuronal pré-sináptica ganglionar. olhos. pulmão.ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos ganglionares pela acetilcolina. . ativando-as. Com isso. Essa falta de specificidade. e os gânglios parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas proximidades. torna o uso terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro desafio. Cabral . a tropomiosina retorna à sua posição de repouso. A mudança conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se. os neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toracolombar. Por outro lado. diminuição do tônus e da motilidade gastrintestinal.Neurotransmissão Neuromuscular colinérgica na Junção troponina C. O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta dos glânglios. além de poderem estimular ou inibir a transmissão ganglionar. A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso simpático. glândulas lacrimais. midríase. liberando acetilcolina na fenda sináptica. os músculos esqueléticos. . ativa os receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz. com liberação de acetilcolina por exocitose. 4) . Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nos órgãos efetores (coração. Múltiplas terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. A área das fibras musculares inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como região de placa terminal. ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1. 3) . glossofaríngeo. A formação dessas pontes está associada à hidrólise de ATP e à geração de força. bexiga. de modo que a ligação miosina-actina ocorra. .

Nos vasos. Os indiretos atuam por meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos). Por outro lado. contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter interno. ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos. o bloqueio ganglionar de tônus predominantemente parassimpático pode causar taquicardia. Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados clinicamente para indução de paralisia muscular. como alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos de xerostomia. dilatação das veias com redução do débito cardíaco. O bloqueio não despolarizante ganglionar (que pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode causar vasodilatação com hipotensão. sobretudo aquelas realizadas em vasos sanguíneos. que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um parassimpaticomimético. 3 Fig. ou para produzir uma condição de hipotensão controlada visando diminuir hemorragia em cirurgias. preservando a ação da acetilcolina endógena. das secreções e da motilidade gastrintestinais. aumento do fluxo sanguíneo periférico.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o parassimpático). A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em virtude de sua falta de seletividade como agonista para diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida degradação por colinesterases. os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco. com conseqüente queda da pressão arterial. Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por injeção IM ou IV. ciclopegia – visão à distância. incluindo o trato biliar. inibição da ereção peniana.1 – Agonistas colinérgicos Ao se ligarem aos receptores muscarínicos. Carbacol e Betanecol. No sistema cardiovascular destacam-se bradicardia e diminuição da velocidade de condução do estímulo elétrico. retenção urinária. tono e atividade secretora no sistema gastrintestinal. pelo desenvolvimento de três derivados de ésteres de colina: Metacolina. esses fármacos geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados pelo parassimpático. Carbacol e pilocarpina (solução de 0.01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir miose. xerostomia. redução do suor e diminuição da estimulação do trato genital. No globo ocular. Esta última pode ser comprovada clinicamente através da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano. Betanecol é empregado para estimular a motilidade gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não obstrutiva. O betanecol é um agonista seletivo dos receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas colinesterases. particularmente no nódulo atrioventricular. redução do tônus. midríase. Os parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade. resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia dos músculos utilizados na respiração). Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de 0. estimulam a motilidade uretral. Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são: . visto que são quase imediatamente degradados por colinesterases presentes nos espaços intersticiais. Também serve.25 a 1%) são eficazes no tratamento do glaucoma (miótico). 5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática. estado de vigília. causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1. os parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico. 6) – Efeitos da acetilcolina no SNC As funções da acetilcolina no SNC consistem principalmente em modulação do sono. Promovem broncoconstrição e aumento da secreção nasal e traqueobrônquica.2. promovem miose por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar. aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo do humor aquoso. Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo.Estimulação colinérgica Marcelo A. visto que a contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular. Carbacol e Pilocarpina. aprendizagem e memória. bem como no interior dos vasos sanguíneos. No sistema urinário. Cabral . Essa dificuldade foi superada. 7) – Medicamentos Colinérgicos Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos.Acetilcolina. supressão da dor ao nível da medula espinhal. junto com metacolina. Além disso. em parte. Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos e nicotínicos (agonistas colinérgicos). 02 . Betanecol. onde há receptores muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática. A contração do esfíncter da íris pela pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular. 7.

A neostigmina não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética causada pela succinilcolina. e os pacientes que podem desenvolver asma geralmente apresentam contração exagerada das vias aéreas. edrofônio. piridostigmina e tacrina. Ao terminar o teste. é resistente à pseudo-colinesterase e pouco suscetível à ação da colinesterase. a via para o efluxo de saída do humor aquoso. Por conseguinte. é rapidamente absorvida pela córnea do olho e tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas (carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos na guerra química. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia limitada no tratamento da doença de Alzheimer. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. fisostigmina. Com administração de baixas doses de agonistas muscarínicos. além disso. essa hipotensão desencadeia a ativação de uma estimulação reflexa simpática compensatória do coração. Apenas um deles possui utilidade terapêutica: o ecotiopato. Por conseguinte.2 – Anticolinesterásicos Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase. donepezil. Esses efeitos são produzidos pela ativação dos receptores muscarínicos (ver tabela 1. A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de ocorrência natural. neostigmina e ambemônio). o intestino (íleo paralítico e atonia da bexiga .neostigmina) e a junção neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia gravis – piridostigmina. segundo a duração do bloqueio da acetilcolinesterase: . visto que este agente provoca bloqueio neuromuscular por despolarização. No olho. Isto se dá devido ao tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e a acetilcolinesterase. uma vez que retêm o grupamento amônio quaternário do componente colina da acetilcolina. enquanto o carbacol e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e nicotínicos. Trata-se de uma amina terciária que atravessa as membranas com relativa facilidade. A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio despolarizante sobre os receptores nicotínicos. o betanecol e a pilocarpina são agonistas seletivos dos receptores muscarínicos.tacrina. influenciam a atividade na junção neuromuscular do músculo esquelético. donepezil. No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico. neostigmina. Para essa indicação. o que explica sua curta duração de Marcelo A. os anticolinesterásicos causam hiperemia conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da pupila). A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela ativação dos receptores muscarínicos representa uma importante limitação para administração sistêmica de agonistas muscarínicos.ecotiopato). o fármaco é administrado por inalação. anulando. Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é afetada pela colinesterase. rivastigmina e galantamina .). O carbacol é menos seletivo para receptores muscarínicos. os locais de ação dos anti–CHE de importância terapêutica incluem o SNC (doença de Alzheimer . um agente quaternário cuja atividade se limita às sinapses do sistema nervoso periférico. . Todas as drogas são muito hidrofílicas e não atravessam as membranas. Cabral . causando bradicardia e redução da velocidade de condução AV. a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras AV passam a predominar. O edrofônio. acomodação da visão para perto (devido constrição do músculo ciliar). Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a degradação da acetilcolina durante minutos ou horas. porém é resistente à colinesterases. além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e grosso. Os agentes anticolinesterásicos são divididos em duas categorias. aumentando a força muscular na miastenia gravis. em parte a resposta vasodilatadora direta. A pilocarpina deve ser utilizada no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do glaucoma de ângulo fechado. A metacolina. Doses muito altas de agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV. A estimulação simpática aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor. Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras condições oftalmológicas. 7.2). a taquicardia provocada por agonistas muscarínicos é indireta e paradoxal. A metacolina é utilizada para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica em pacientes sem asma clinicamente aparente. A metacolina possui seletividade pelos receptores muscarínicos.reversíveis: ambemônio. tem afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui eliminação renal rápida. o olho (glaucoma . ao passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis perdura por vários dias ou semanas. Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo causado por agentes bloqueadores neuromusculares competitivos (antagonistas colinérgicos). e redução da pressão intra-ocular quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso). Com o aumento da dose. bem como na facilitação da motilidade gastrintestinal e vesical. pode-se administrar um broncodilatador (agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito broncoconstritor. impedindo a degradação da 4 acetilcolina. Portanto.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA abrindo assim.

A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais. Quando administrado o edrofônio. além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do hipocampo. respiração sibilante e convulsões. em concentrações terapêuticas. Se houver melhora após o uso da injeção de edrofônio. o glutamato. Os medicamentos anticolinérgicos são administrados por injeção antes dos exames de endoscopia ou sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI. Se não houver melhora. pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. constituem os fármacos de escolha para estas condições. glicopirrolato. A neostigmina pode ser empregada em quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. visto que relaxam os músculos e diminuem as secreções GI. beladona. É importante saber que. Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são empregados para reverter bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares periféricos competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da miastenia gravis. Ocorre acentuada melhora clínica com neostigmina (7. hipotensão arterial.4 . bradicardia. donezepil. propantelina) é fundamentalmente importante na seleção de agentes antimuscarínicos.3 . ciclopentolato e tropicamida) versus grupamento de amônio quaternário (ipatrópio.5 – Bloqueadores colinérgicos Os medicamentos bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomosão antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores muscarínicos. tais como: náuseas. Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para: reduzir as secreções orais e gástricas. O controle do acesso aos receptores muscarínicos no sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina. A fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma. freqüência urinária aumentada. deve-se usar fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica.Diagnóstico diferencial da miastenia A miastenia é uma falha na transmissão neuromuscular. Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas colinérgicos. 5 Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular extrema e grave dificuldade respiratória). visão turva. administrados oralmente. de modo que o seu uso não está associado ao mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora acentuada. envolvendo múltiplos sistemas neurotransmissores. são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e atravessam a barreira hematoencefálica. Os compostos de amônio quaternário. 7. As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos são: náusea. deve-se diminuir a dose de anticolinesterásico. cólicas e diarréias. Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela ACHE. como a propantelina. propantelina. Pode-se utilizar o edrofônio (que é reversível – de curta duração) para diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise miastênica. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais.5 a 5 mg). diarréia. como os receptores muscarínicos endoteliais. aumento da salivação e sudorese. se houver manifestações centrais. os inibidores da AChE não ativam os receptores colinérgicos em locais que não recebem estimulação sináptica colinérgica. Porém. vêm sendo utilizados também no tratamento da demência de Alzheimer. inibindo a ACHE no sistema nervoso central. vômitos. Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no tratamento dos distúrbios GI e suas complicações. os agonistas colinérgicos podem produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos nervos parassimpáticos. ventilação mecânica e medicamentos de emergência (como atropina) em caso de possível ocorrência de crise colinérgica. dispnéia. 7. 7. Os anticolinesterásicos também são utilizados no tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas colinérgicos (como a atropina). é preciso ter a disposição aparelho de aspiração. dispnéia. Da constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”. é necessário assinalar que o déficit observado na DA é complexo.Efeitos colinérgicos: adversos dos medicamentos Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema nervoso parassimpático. e impedir queda na freqüência Marcelo A. escopolamina. incluindo a serotonina. bromidrato de escopolamina. Cabral . e indica-se mais anticolinesterásico. segundo a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA ação. oxigênio. homatropina. sulfato de hiosciamina. Nesses casos. pois causam menos reações adversas do que os alcalóides da beladona. benztropina. tais como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das vias urinárias. a causa é a miastenia. reduzir as secreções no sistema respiratório. etopropazina e oxibutinina. vômitos. rivastigmina e galantamina. cuja causa é uma resposta auto-imune que provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular. trexifenidil. antidepressivos tricíclicos. Os anticolinesterásicos tacrina. Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da beladona: atropina. piridostigmina (30 a 60 mg) ou ambemônio (2. glicopirrolato.5 mg).

são agentes de escolha na profilaxia da cinetose. a falta de dopamina. A atropina é uma mistura racêmica de DLhiosciamina. visando o controle de cólicas intestinais. portanto. Por conseguinte. Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não apresentem seletividade para os receptores muscarínicos. midríase. A acetilcolina liberada das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores muscarínicos (M2) no nodo SA e AV. Sua ação antiemética torna-se máxima 1 . sonolência. com bradicardia e hipotensão. taquicardia em altas doses. Quando se administra atropina.2 horas após sua ingestão. rubor. Diminuição da salivação e secreções. sedação. o nodo SA é despolarizado com menos freqüência e dispara menos potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da freqüência cardíaca). Não existindo agonistas circulantes. Isso porque o endotélio vascular não é inervado pelo parassimpático. A atropina e outros antagonistas dos receptores muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. fenotiazinas e anti-histamínicos. Cabral . A pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. esse fármaco é usado em quadro de infarto do miocárdio. Além da atropina e da escopolamina. oposto ao da dopamina. O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação reticular. relaxamento do ureter. Pode causar sonolência e ressecamento da boca. em que apenas o isômero levorrotatório constitui a forma farmacológica ativa. os fármacos antagonista por si só carecem de atividade intrínseca. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. a supressão desses efeitos compensa. e A atropina e a escopolamina são utilizados como antiespasmódicos. A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos de origem labiríntica e contra os vômitos causados por estímulos locais no estômago. A fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação aguda por esses agentes. Isso pode ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um efeito excitatório. mas possui receptores muscarínicos. Dilatação brônquica diminuição das secreções. A ativação desses receptores inibe a adenilato ciclase. Diminuição concentração. Por sua vez. retenção urinária e visão turva. Seus efeitos colaterais são boca seca. porém provoca alta incidência de efeitos adversos. benzotropina e difenidramina) são utilizados também no tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Os alacalóides da beladona atuam como antídotos contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA cardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a anestesia. incluindo antidepressivos tricíclicos. além de aumentar a condutância do canal de K+. Como resultado. aumento da PI. anulam o efeito da levodopa). Ciclopegia. a atropina acelera a frequência cardíaca. Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil. redução do tônus e motilidade do TGI. A escopolamina (fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração (viagem de 4 a 6 horas). Tabela 1. constipação.Efeitos dos agentes bloqueadores muscarínicos Tecido ou sistema Pele Visual Gastrintestinal Efeitos Inibição da sudorese. Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos (hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos localizados na zona do vômito. memória. acompanhado de hiperatividade vagal. porém é ineficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. embora seja menos útil uma vez instalada a náusea. A atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do envenenamento por pesticidas organofosforados. alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua capacidade de bloquear determinados subtipos de receptores muscarínicos. o medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV. bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas dopaminérgicas. Bloqueando a ação da acetilcolina. A atropina também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores neuromusculares. renal e uterina. Além disso. em parte. Ela constitui o fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as arritmias causadas por anestésicos. Os antagonistas da acetilcolina são utilizados principalmente no tratamento da doença de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e que. não haverá alteração no estado de relaxamento endotelial. 6 Urinário Respiratório Cardiovascular Sistema nervoso central Bradicardia em baixas doses. sendo assim os antagonistas H1 apesar de menos potentes. sobre os neurônios estriatais. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão. Ela é o agente mais potente disponível para prevenção da cinetose. Retenção urinária. Marcelo A.1 . diversos fármacos possuem propriedades antimuscarínicas.

com ressecamento da boca. redução das secreções brônquicas. anticolinérgicos (atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase (pralidoxima. turvação da visão e dificuldade na deglutição. sua ação não pode ser revertida. portanto. por exemplo. seguindo-se paralisia flácida.1 – Organofosforados Inseticidas organofosforados têm grande importância toxicológica. O trimetafano pode ser utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta. portanto. injetada localmente em músculos. Além disso. aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese. devido à inibição das glândulas salivares. Manifestações centrais incluem confusão. que são encontrados em diversas plantas da América do Sul. convulsões. é utilizada no tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente e incapacitante (blefarospasmo). Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase. 8. há bradicardia. vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. As manifestações de intoxicação aguda são explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores muscarínicos e nicotínicos. ataxia.Cuidados colinérgicos especiais com bloqueadores micção e defecação involuntárias. A absorção de comprimidos de nitroglicerina colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com bloqueador colinérgico. como. Esse efeito eleva a quantidade do fármaco absorvido e. hipertireoidismo ou hipertrofia prostática. quando a toxina está ligada. visto que . Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago.5. por isso não atravessa a barreira hematoencefálica e. A toxina botulínica. Ela bloqueia a liberação de acetilcolina dos terminais pré-sinápticos. Os agentes bloqueadores muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo fechado. A morte sobrevém em tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. Além disso. Como os bloqueadores colinérgicos retardam a passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por inibirem a motilidade gastrintestinal). 8. Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina. 8. miose.Reações adversas dos anticolinérgicos Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou janela terapêutica) estreita. o brometo de ipratrópio é empregado na profilaxia e tratamento da asma e da bronquite.4 – Beta-bungarotoxina A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na peçonha de várias serpentes da família das cobras. o que causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia). 7 Marcelo A. visto que essas drogas diminuem a motilidade gástrica e promovem a retenção dos microrganismos infecciosos no TGI. que são as proteínas de membranas envolvidas no mecanismo de mobilização e migração das vesículas. são utilizados como veneno para flechas pelos índios desta região.2 – Toxina botulínica A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo bacilo Clostridium botulinum. ao interferir na ação fisiológica da VAM. 7. Nos casos graves. centrais e periféricos. pois atenuam os reflexos simpáticos. O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é administrada juntamente com um bloqueador colinérgico. estas permanecem em contato prolongado com a mucosa do TGI. dor ocular e dificuldade visual. Em casos leves e moderados.3 – Curare O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural. Ele compete com a acetilcolina pelos receptores da placa motora. seguidos de 2 mg a cada 5 -10 minutos. A pralidoxima é uma enzima quaternária. O tratamento da intoxicação é feito com medidas gerais. da SNAP-25 e da SINTAXINA. aumenta o risco de efeitos adversos. IH6). possui ação semelhante à da toxina botulínica. 8) – Toxicologia Colinérgica 8. por via intravenosa. coma e paralisia do centro respiratório. Efeitos na placa motora exteriorizam-se inicialmente por fasciculação. Injetam-se inicialmente 2 a 4 mg. e a recuperação leva várias semanas. A oxima deve ser administrada antes de ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase. hipotensão. 7.5. esses fármacos não devem ser administrados em pacientes com infecções gastrintestinais. O tratamento com antitoxina só é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas. A atropina pode antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da ativação dos receptores nicotínicos?). pancurônio. é preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo aberto ainda não tratado. juntamente com paralisia respiratória progressiva. diminuição dos reflexos.2. em doses máximas produz paralisia dos músculos respiratórios e morte. As principais reações adversas são boca seca. Cabral .1 . bem como em outros tipos de espasmo muscular local. salivação. A taxa de mortalidade é elevada. Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a liberação de transmissores (tetrametilamônio) são ineficazes na restauração da transmissão. visão borrada. na espasticidade. cardiopatia. até o desaparecimento dos efeitos muscarínicos.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Além disso. destacam-se o aumento da secreção e a constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e gastrintestinal. (que é perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). A intoxicação botulínica provoca paralisia motora e parassimpática progressiva. não é útil na reativação das colinesterases no SNC.

6 . a toxina migra para os neurônios inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e bloqueia a exocitose do neurônio inibitório.neostigmina. 8.betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato urinário. . inibir excesso salivação e de secreção de muco. e tratamento da xerostomia. Antagonistas muscarínicos: .metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das secreções orais. • Agonistas nicotínicos: . como o curare. além da administração de soro antitetânico e gamaglobulina.oxibutinina. Possui pouca afinidade pelos receptores nicotínicos. dor abdominal. • Antagonistas nicotínicos: São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia.escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da cinetose. propentalina. Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes com glaucoma. impedir reflexos vagais induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais. Anticolinesterásicos: . piridostigmina e ambemônio – tratamento da miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase. torcicolo. terodilina. pois atenua os reflexos simpáticos.succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma.brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC. O tratamento é realizado. redução do espasmo do TGI. o que dá origem a uma exocitose maciça de vesículas sinápticas colinérgicas. . hipertrofia prostática e em individuais idosos. sudorese profusa e agitação psicomotora.D-tubocurarina . rivastigmina e galantamina – tratamento da doença de Alzheimer. Isso causa mialgia. proteínas transmembranas existente na membrana da terminação nervosa. O bloqueio do neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia com espamos e contraturas dolorosas. pois é transportada de modo retrógrado ao longo do neurônio motor até o seu corpo na medula espinhal. tratamento de úlceras pépticas. . reverter bradicardia sinusal.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 8.Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas aplicações clínicas: • Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina. fisostigmina.Toxina tetânica A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente ação central.mivacúrio . Tratamento e profilaxia da asma e bronquite. . Cabral . * agonistas muscarínicos: . hipertensão e taquicardia.tacrina.atropina – utilizada para induzir midríase (exames oftalmológicos). .Toxina da viúva negra A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfalatrotoxina) se liga às neurexinas.fisostigmina – reverte envenenamento de agente anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma amina terciária. rugas e blefaroespasmo. náusea associada à quimioterapia.pancurônio . acalasia. priapismo. 9 .vecurônio . tolterodilina – tratamento da bexiga hiperativa. .trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta.carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz miose – facilita esvaziamento . • • 8 Marcelo A.5 . . A partir daí. edrofônio. . donepezina. com a administração de miorrelaxantes potentes.pilocarpina – agente miótico. e anular envenenamento muscarínico. . impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana do neurônio pré-sináptico) estrabismo.

A estimulação parassimpática resulta na liberação de óxido nítrico. Aumento das secreções: quando a acetilcolina liberada pelo nervo vago se liga aos receptores muscarínicos M1 das células parietais do estômago. Esta enzima libera DAG e IP3 dos fosfolipídeos de membrana e. Além disso. e 2) a acetilcolina aumenta a corrente de saída de K+. A contração do músculo ciliar. localizados nos vasos sanguíneos.Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos: Local Vasculatura Efeito vasodilatação Fisiologia A estimulação dos receptores muscarínicos M3. ou miose. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o interior dos seios dos corpos cavernosos sob pressões que se aproximam das pressões do sistema arterial. ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e promove a entrada direta de Ca+ no citosol. Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial causada pela estimulação parassimpática. causando o relaxamento do músculo liso vascular.2 . ou midríase. A ativação desses receptores provoca a contração do músculo radial e a dilatação da pupila. uma enzima que catalisa a formação de NO a partir da largenina. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase. que provoca o relaxamento do músculo liso trabecular dos corpos cavernosos. O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação parassimpática. Juntos. o IP3 libera cálcio dos estoques intracelulares. que provoca o relaxamento do músculo liso. levando à constrição da pupila. O GMPc ativa a miosina fosfatase. responsáveis pela formação da saliva. que estimula a óxido nítrico sintase endotelial. Constrição do músculo liso brônquico. Bexiga Aumento da atividade – micção. Obs: os agentes bloqueadores ganglionares também provocam vasodilatação. através da ativação dos receptores muscarínicos. esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que penetra nas células atriais durante o potencial de ação. através de receptores muscarínicos. diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade de Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático. O Ca+ e o DAG ativam proteína-cinases que produzem a ação fisiológica final: a secreção de H+ pelas células parietais para formação de HCl. leva o cristalino a um maior grau de “arredondamento” e a um aumento em seu poder de refração. uma enzima que aumenta a concentração de GMPc. ativa-se a fosfolipase C. causando a contração do músculo detrusor (contração da bexiga) e relaxamento do esfíncter interno. através da ativação dos receptores muscarínicos M2: 1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o platô do potencial de ação. Iris Contração e miose Músculo ciliar Glândula salivar Acomodação da visão para perto Aumento de Secreção rala Brônquios Coração Constrição e secreções Bradicardia aumento das TGI Aumento do tônus. a seguir. portanto encurtando a duração do potencial de ação e diminuindo indiretamente a corrente de entrada de cálcio. pois inibem a inervação simpática pós-ganglionar que chega aos vasos sanguíneos. da mesma forma que aumenta a contração do músculo liso intestinal. O músculo dilatador da pupila é controlado pela inervação simpática através de receptores alfa1. Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofaríngeo) liberam aceltilcolina que ativam os receptores muscarínicos nas células acinares e ductais. a inervação parassimpática também estimula a secreção pancreática. O aumento de Ca+ ativa o complexo de Ca+-calmodulina. Trato reprodutor Ereção . uma enzima que aumenta a concentração de GMPc. O nervo sacral número 3 libera acetilcolina que ativa os receptores muscarínicos localizados na bexiga. A ativação desses receptores provoca a contração do músculo esfíncter da pupila. que desfosforila a cadeia leve de miosina. das secreções e relaxamento dos esfíncteres. O aumento na formação de IP3 e Ca+ produzem a ação fisiológica de secreção salivar aumentada. impedindo a formação de pontes cruzadas de actina-miosina. O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila (esfíncter). Aumento do tônus: a ativação dos receptores muscarínicos aumenta a freqüência e a força das contrações gástricas.Tabela 1. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase.

Fisiopatologia. Farmacologia Clínica. STITZEL.Diminuição da dor. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2 edição. C. S. B. 2004. Farmacologia: Básica & Clinica. 2004. P. Referências Bibliográficas 1) RANG. E. FERREIRA.. R. 5) FUCHS. 2009. Fisiologia. M. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. G. Farmacologia..A ejaculação e o relaxamento peniano possuem inervação simpática. 2001. consequentemente. 3 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan. 4) GOLAN. M. 6) GILMAN. C. 4 edição. 7) CONSTANZO. 2) KATZUNG. 2005. et al. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill. 2 edição. L. D. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. Farmacologia Moderna. D. 9 edição. 2004. et al. 2005. Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos liga-se aos receptores muscarínicos localizados em neurônios sensitivos secundários em via sensitivas aferentes (medula espinhal). WANNMACHER. 6 edição. B. em analgesia. 10 edição. Útero Dor Variável Modulação . resultando em supressão do disparo de potenciais de ação nessas células e. R. Rio de Janeiro: Elsevier. As Bases farmacológicas da Terapêutica. H. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 6 edição. C. G. L.. 3) CRAIG. 8) PORTH. F. E. A. 2006. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. ЖЖЖЖЖЖ . * O bloqueio dos receptores muscarínicos produz ações inversas as acima citadas.

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