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ESTRUTURA QUMICA E INTERAO MOLECULAR FARMACODINMICA ENTRE SALICILATOS E OXICANS Polyana Xavier Techio1, Marco Antonio de Andrade Belo2

Graduada em Qumica - Universidade Camilo Castelo Branco, Campus Descalvado, SP Brasil. 2 Professor Doutor em Medicina Veterinria- Universidade Camilo Castelo Branco, Campus de Descalvado,SP Brasil. Av. Hilrio da Silva Passos, 950. Pq. Universitrio, CEP 13.690-000, Tel.: +55(19) 3593-8575. Email.:maabelo@hotmail.com
Recebido em: 04/05/2012 Aprovado em: 15/06/2012 Publicado em: 30/06/2012
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RESUMO Este trabalho teve por objetivo estudar comparativamente os anti-inflamatrios no esteroidais (AINE) do grupo dos salicilatos e oxicans, quanto conformao estrutural e molecular, na tentativa de compreender as diferenas farmacocinticas observadas entre estes compostos, assim como, caracterizarem a interao farmacodinmica com os stios de ligao no organismo, devido afinidade qumica das mesmas. Neste sentido, a interao frmaco-receptor pode em muitos casos conferir aumento na meia-vida plasmtica, resultando em alteraes na posologia dos tratamentos e na segurana clnica das mesmas. Assim sendo, substncias que apresentam propriedades teraputicas, ao interagirem com um alvo especfico (uma enzima, um receptor, um canal de ons, um cido nuclico ou qualquer outra macromolcula biolgica), devem possuir uma estrutura tridimensional de forma que as disposies de seus grupos funcionais favoream uma maior complementaridade ao stio de ligao. Isto pode ser resumido da seguinte forma: quanto melhor o "encaixe" e a complementaridade das propriedades superficiais de um frmaco, maior ser sua afinidade e maior poder ser sua atividade biolgica. PALAVRAS-CHAVES: Anti-inflamatrios no esteroidais, salicilatos, oxicans, farmacocintica, farmacodinmica. CHEMICAL STRUCTURE AND PHARMACODYNAMICS OF MOLECULAR INTERECTION BETWEEN SALICYLATES AND OXICANS. ABSTRACT This work has the objective to study the nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from the group of salicylates and oxicans, as to structural and molecular conformation, in an attempt to understand the observed pharmacokinetic differences between these compounds, as well as to characterize the pharmacodynamic interaction with sites link in the organism, due to chemical affinity of them. In this sense, the drug-receptor interaction can often provide an increase in plasma half-life, resulting in changes in the dosage of treatments and clinical safety of them. Thus, substances that have therapeutic properties when interacting with a specific target (an enzyme, a receptor, an ion channel, a nucleic acid or other biological macromolecule) must have a three-dimensional structure so that the provisions of
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their functional groups facilitate greater complementarity to the binding site. This can be summarized as follows: the better the "fit" and complementarity of the surface properties of a drug, the greater its affinity and greater may be their biological activity. KEYWORDS: NSAIDS, salicylates, oxicans, pharmacokinetic, pharmacodynamic . 1. INTRODUO A relao estrutura qumica de um frmaco e sua atividade farmacolgica representa um dos principais objetos de estudo da farmacodinmica e da qumica medicinal, compreendendo estudos dos efeitos que a estrutura e composio qumica de um princpio ativo podem mediar durante sua interao com o receptor biolgico e, consequentemente, favorecendo os principais fatores que governam esta interao (BRUNTON et al., 2006). Foras intermoleculares determinam as interaes de um frmaco com seu receptor biolgico, ou seja, lipossolubilidade, polaridade e atividade eletrosttica, assim sendo, substncias que apresentam propriedades teraputicas, ao interagirem com um receptor orgnico especfico (enzima, canal de ons, cido nuclico ou qualquer outra macromolcula biolgica), devem possuir uma conformao tridimensional de forma que as disposies de seus grupos funcionais favoream sua complementaridade bioqumica ao stio de ligao. Seguindo o modelo chavefechadura, nesta interao quanto melhor o "encaixe" e a complementaridade das propriedades superficiais de um frmaco, maior ser sua afinidade qumica ao receptor orgnico e maior poder ser sua atividade biolgica (KUBINYI, 1993; BARREIRO & FRAGA 2001). No desenvolvimento de um medicamento eficaz e seguro torna-se necessrio o conhecimento amplo das propriedades fsico-qumicas do frmaco (princpio ativo) e dos seus excipientes que devem ser farmacologicamente inertes. No incio da dcada de 60, era uma prtica comum associar a eficcia clnica do medicamento atividade intrnseca dos ativos pertencentes formulao. Todavia, evidncias demonstraram que os constituintes da formulao, assim como, as tcnicas de fabricao tambm influenciam significativamente na sua eficcia teraputica, sendo indispensvel que a formulao libere seus ativos farmacolgicos na quantidade e velocidade adequadas ao objetivo teraputico pretendido, o que estaria diretamente relacionado sua biodisponibilidade no organismo (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2004). De acordo com PAULUS, (1985) e BATEMAN, (1994) trezentos milhes de pessoas no mundo utilizam os antiinflamatrios no esteroidais (AINEs), representando um dos grupos de frmacos mais empregados na teraputica, assim como, so estimadas que ocorram cerca de cem milhes de prescries de AINEs anualmente. Os AINEs atuam bloqueando a enzima ciclooxigenase (COX), sendo atualmente descritas diferentes isoformas desta mesma enzima, sendo a atividade anti-inflamatria atribuda ao bloqueio da chamada COX-2, inclusive j foram descritos sua estrutura protica tridimensional, pois a utilizao de tcnicas modernas de modelagem molecular foram e sero capazes de criar novos compostos com elevada afinidade e especificidade, buscando na engenharia qumica o delineamento de molculas sem a presena dos grupos sulfonamida e sulfona dos compostos de segunda gerao (CROFFORD, 1997).

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2. SALICILATOS O cido acetilsaliclico, AAS, representa ainda o analgsico, antipirtico e antiinflamatrio mais amplamente consumido na medicina humana, servindo de padro para comparao e avaliao com os outros princpios ativos. Quantidades prodigiosas do AAS so consumidas nos Estados Unidos da Amrica (EUA); alguns estudos estatsticos estimam o consumo entre 10 a 20 mil toneladas por ano. O cido acetilsaliclico o analgsico caseiro mais comum; resultante da sua disponibilidade, aumentando os riscos de mau uso e toxicidade grave, sendo uma causa de envenenamento fatal principalmente em crianas. A farmacologia clnica, atribuda aos salicilatos tem sido amplamente estudada (KATSUNG, 1998). Na caracterizao qumica, o cido saliclico (cido ortoidroxibenzico) demonstrou ser um composto irritante que pode ser usado apenas externamente. Porm, vrios derivados desse cido foram sintetizados para uso sistmico, compreendendo duas grandes classes de frmacos: os steres do cido saliclico obtidos por substituies do grupo carboxila e os steres de salicilato obtidos de cidos orgnicos, nos quais se mantm o grupamento carboxila e a substituio ocorre no grupo hidroxila. O cido acetilsaliclico, por exemplo, um ster do cido actico. Alm disso, existem sais de cido saliclico (PAGE et al., 2004). 2.1. Relaes entre estrutura e atividade Os salicilatos exercem sua ao farmacolgica em virtude do seu contedo de cido saliclico, embora efeitos particulares do cido acetilsaliclico sejam atribudos sua capacidade de acetilar protenas. As molculas presentes nos grupos carboxila e hidroxila na posio orto do anel aromtico constituem importantes stios para a ao dos salicilatos (Figura 1). Os efeitos de substituies simples no anel benzeno esto sendo amplamente estudados, e novos salicilatos esto sendo sintetizados na engenharia qumica (BOOTH & MC DONALD, 1992).

Figura 1 - Sntese do cido acetilsaliclico Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/Intermedi%C3%A1rio_%28qu%C3%ADmica%29 2.2 Propriedades farmacolgicas e doses teraputicas Em relao a analgesia, os salicilatos atuam geralmente em dores de baixa intensidade, principalmente em estruturas intertegumentares e no viscerais, destacando-se as cefalias, mialgias e artralgias. Os salicilatos so amplamente empregados no alvio da dor quando comparados as outras classes de frmacos, pois aliviam a dor em virtude de uma recirculao ntero-heptica eficiente que responsvel pela sua biodisponibilidade plasmtica, aumentando a distribuio no
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organismo e o efeito da droga, inclusive sobre o SNC (Sistema Nervoso Central) (BRUNTON et al., 2006). Os salicilatos apresentam boa atividade antipirtica, diminuindo rpida e eficazmente a temperatura corporal durante a febre. Entretanto, doses teraputicas exercem esses efeitos, porm aumentam o consumo de oxignio e a taxa metablica enquanto doses txicas tm um efeito pirtico, associado a intensa sudorese que exacerba a desidratao nos casos de intoxicao por salicilatos (BRUNTON et al., 2006). Os salicilatos em doses teraputicas aumentam o consumo de oxignio e a produo de CO2, principalmente na musculatura estriada esqueltica, efeitos respiratrios que resultam do desacoplamento da fosforilao oxidativa, envolvida no processo metablico de sntese de ATP, a partir da energia liberada pelo transporte de eltrons nas mitocndrias. Este processo depende da energia livre resultante do transporte de eltrons, sendo armazenada na forma de gradiente de ons hidrognio, assim como, apresenta a participao de uma enzima transportadora denominada ATPsintase. A maior produo de CO2 estimula a atividade respiratria, com aumento da profundidade do ciclo respiratrio e leve taquipnia. O aumento na ventilao participa do equilbrio da presso de CO2 do plasma (PCO2) (BRUNTON et al., 2006). De acordo com PAGE et al., (2004), doses teraputicas de salicilatos provocam alteraes definidas do equilbrio hidro-eletroltico e cido-bsico. As compensaes dos eventos iniciais resultantes da alcalose respiratria, marcada pelo aumento na perda de CO2 no processo de respirao, so obtidas pelo aumento da excreo renal de bicarbonato, acompanhada de maior excreo de ons de Na+ e K+. O pH do sangue retorna ao normal como resposta a perda de bicarbonato, reflexo da acidose renal compensatria, observado com mais frequncia em adultos que recebem tratamento intensivo com salicilatos e raramente progride mais, a no ser em casos de intoxicao. Os salicilatos podem causar reteno de sal e gua, bem como reduo aguda da funo renal. No entanto, o uso isolado de salicilatos em longo prazo raramente esta associado a toxicidade renal, apesar de que a ingesto prolongada e excessiva de misturas analgsicas contendo salicilatos combinados a outros compostos pode causar necrose papilar e nefrite intersticial. Em estudos farmacocinticos, os salicilatos administrados por via oral so rapidamente absorvidos uma pequena parte na regio do estmago e de forma mais expressiva na primeira poro do intestino delgado. Concentraes apreciveis so encontradas no plasma em cerca de meia hora, atigindo o pico plasmtico em aproximadamente uma hora, declinando gradualmente. A taxa de absoro determinada por vrios fatores, dentre eles, a taxa de desintegrao e dissoluo dos comprimidos administrados, o pH da superfcie da mucosa e o tempo de esvaziamento gstrico (BOOTH & MC DONALD, 1992). A absoro dos salicilatos ocorre primariamente por difuso simples do cido saliclico no ionizado ou do AAS atravs das membranas celulares gastrintestinais, sendo por isso altamente influenciada pelo pH no trato gastrointestinal. Mesmo que o salicilato esteja mais ionizado quando o pH aumenta, a ascenso do pH favorece a solubilidade do salicilato, aumentando a dissoluo dos comprimidos. O efeito global resulta em aumento da absoro, consequentemente existe pouca diferena entre as taxas de absoro do salicilato de sdio, do AAS e das numerosas preparaes tamponadas de outros salicilatos. A presena de alimentos pode retardar o processo de absoro dos salicilatos. Por outro lado, a absoro retal de salicilatos costuma
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geralmente ser mais lenta quando comparada a absoro aps administrao oral, alm de ser incompleta e inconsistente (BRUNTON et al., 2006). O cido saliclico absorvido rapidamente atravs da pele ntegra, especialmente quando administrado na forma de linimentos ou pomadas oleosas, inclusive j foram relatados na literatura envenenamentos sistmicos com aplicao em grandes reas da pele (BEVAN, 1979). De maneira anloga, o salicilato de metila prontamente absorvido quando aplicado por via tpica; entretanto, sua absoro gastrintestinal pode demorar muitas horas, tornando o procedimento de lavagem gstrica eficaz para sua remoo, mesmo em casos de envenenamentos que se apresentam muito tardiamente para tratamento. Aps absoro, os salicilatos distribuem-se pela maioria dos tecidos corporais e lquidos transcelulares, principalmente por mecanismos de transporte passivos dependentes de pH. Entratanto, estes compostos so ativamente expulsos do lquido cefalorraquidiano LCR, fludo que envolve o crebro e a medula espinhal, atravs do plexo coride, por um sistema saturvel de baixa capacidade. Tais efeitos so resultantes da capacidade destes frmacos em atravessar as barreiras hematoenceflicas e hematoplacentrias (BOOTH & MC DONALD, 1992). O volume de distribuio das doses teraputicas de AAS e de salicilato de sdio em indivduos normais em mdia de 70mL/mg de peso corporal; em doses elevadas, aumenta para cerca de 500mL/mg, resultante da capacidade de interao com as protenas plasmticas que servem como reservatrios da droga no sangue. Parte do AAS ingerido absorvida para a circulao sistmica como cido saliclico, aps ter sofrido hidrlise por esterases na mucosa gastrintestinal e no fgado. O AAS pode ser detectado circulando no sangue apenas por um curto perodo, devido a ocorrncia de hidrlise plasmtica, heptica e nos eritrcitos; por exemplo, meia hora aps a administrao oral de uma dose de 0,65g, apenas 27% do salicilato plasmtico total apresenta-se na forma acetilada. O salicilato de metila tambm rapidamente hidrolisado em cido saliclico, principalmente no fgado (BOOTH & MC DONALD, 1992). Cerca de 80 e 90% do salicilato no sistema circulatrio se ligam s protenas plasmticas, especialmente albumina. Em casos de hipoalbuminemia, ocorrem mudanas farmacocinticas significativas como, por exemplo, na artrite reumatide, sendo observado nveis proporcionalmente mais altos de salicilatos livres no plasma. Os salicilatos competem com uma variedade grande de compostos qumicos pelos stios de ligao nas protenas plasmticas, incluindo a tiroxina, a triiodotironina, a penicilina, a fenitona, a sulfimpirazona, a bilirrubina, o cido rico e outros AINEs. O cido acetilsaliclico liga-se em menor extenso, mas acetila a albumina plasmtica humana in vivo reagindo com o grupamento amina da lisina e pode alterar a ligao de outros frmacos albumina. O AAS tambm acetila hormnios, DNA, hemoglobina e outras protenas (BOOTH & MC DONALD, 1992). 3. OXICANS Os derivados do oxicam so cidos enlicos inibidores da enzima ciclooxigenase (COX-1 e COX-2), apresentando atividade anti-inflamatria, analgsica e antipirtica. Em geral so inibidores no seletivos das COX, embora um membro deste grupo de frmacos, o meloxicam, mostre maior seletividade para a isoforma COX-2, sendo comparvel ao celecoxibe no sangue humano in vitro, tendo sido aprovado como um inibidor seletivo da COX-2 em alguns pases (BRUNTON et al., 2006).

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Os oxicans tm eficcia similar ao AAS, indometacina e naproxeno no tratamento de longo prazo da artrite reumatide ou osteoartrite. Porm, ensaios controlados comparando a tolerncia gastrintestinal ao AAS no foram realizados. Por outro lado, a principal vantagem atribuda a esses compostos se refere a sua longa meia-vida plasmtica, fato que permite seu uso em dose nica diria (BRUNTON et al., 2006) . 3.1 Piroxicam As propriedades farmacolgicas e os usos teraputicos do piroxicam (Figura 2) j foram amplamente estudadas na literatura (GUTTADAURIA, 1986; EUROPEAN, 2001).

Figura 2 Piroxicam Fonte: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Piroxicam.svg. O piroxicam um antiinflamatrio eficaz, inibindo a ativao dos neutrfilos, alm de bloquear a enzima ciclooxigenase. Por esse motivo hipteses foram propostas para explicar sua ao anti-inflamatria, dentre as quais, se inclui a inibio da proteoglicanase e da colagenase na cartilagem. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos colaterais com o uso do piroxicam e cerca de 5% destes interrompem o tratamento. Relata-se na literatura que um anti-inflamatrio no esteroidal derivado do piroxicam, o tenoxicam, atua como varredor de radicais livres do oxignio em experimentos in vitro, inibindo a gerao de nions superxidos pelos neutrfilos (AKIMITSU, 1994). Na farmacocintica e metabolismo do piroxicam, observou-se completa absoro aps administrao oral, alm deste ativo sofrer intensa recirculao ntero-heptica. O pico de concentrao plasmtica ocorre entre duas a quatro horas e a presena de alimentos podem retardar este processo. As estimativas de meia-vida no plasma tm sido variveis sendo a mdia de mais ou menos 50 horas (BRUNTON et al., 2006). Aps o processo de absoro, o piroxicam se liga extensamente (99%) s protenas plasmticas. No estado de equilbrio, as concentraes plasmticas e no lquido sinovial so similares (p. ex., aps sete a 12 dias). Menos de 5% do frmaco so excretados de forma inalterada na urina. A principal biotransformao heptica em seres humanos a hidroxilao do anel piridil mediada pelo CYP, predominantemente por uma isoezima da subfamlia do CYP2C, e seus metablitos inativos so conjugados em glicurondio e respondem por cerca de 60% do frmaco excretado na urina e nas fezes (BRUNTON et al., 2006). O ativo piroxicam est aprovado para o tratamento de artrite reumatoide e da osteoartrite em seres humanos. Devido ao seu lento modo de ao e demora com que alcana o estado de equilbrio, no uma droga de eleio para analgesia aguda, embora tenha sido prescrito para o tratamento da gota aguda (KOROLKOVAS, 2002). Entretanto, torna-se necessrio ter cautela em pacientes
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que tomam ltio porque o piroxicam pode reduzir de modo clinicamente significativo excreo renal desse frmaco. A dose diria habitual de 20mg. Devido longa meia-vida, os nveis sanguneos de equilbrio s so alcanados aps sete a 12 dias (BRUNTON et al., 2006). 3.2 - O meloxicam um AINE derivado do oxicam, sendo anlogo ao tenoxicam, tem a vantagem de ser um inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (Cox 2), com menor efeito na inibio da Cox 1 (OGINO, 1997). No existindo relatos sobre a ao antioxidante dessa droga em msculo esqueltico isqumico. O meloxicam (Figura 3) foi aprovado pelo FDA americano (Food and Drug Administration) para uso no tratamento da osteoartrite (FLEISCHMANN, 2002). A dose recomendada de meloxicam de 7,5 a 15mg uma vez/dia para artrite reumatide.

Figura 3 Meloxicam Fonte: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Meloxicam.svg Em estudos farmacocinticos, o meloxicam apresentou boa absoro aps administrao via oral (cerca de 90%), possuindo uma importante ligao s protenas plasmticas, tornando sua meia-vida bem longa quando comparada com outros AINEs, o que permite a sua utilizao em uma nica dose diria. O pico na concentrao plasmtica foi registrado em torno de 12-14 horas, evidncias apontam para uma intensa recirculao ntero-heptica. Verificou-se que em doses mltiplas a concentrao atinge um equilbrio (steady-state) aps o 5 dia (BRUNTON et al., 2006). Ensaios in vivo, demonstraram que o meloxicam exibe seletividade pela COX2 em mdia dez vezes maiores em relao ao piroxicam (PANARA, 1999). Todavia, essa seletividade parece ser bem varivel, e sua vantagem teraputica ou risco clnico ainda esto por serem estabelecidos. Porm, foi relatada significativa diminuio nas leses gstricas em comparao ao piroxicam (20mg/dia) em indivduos tratados com 7,5 mg/dia de meloxicam. De acordo com PATOIA (1996) a vantagem se perde com 15 mg/dia. O meloxicam no seria uma alternativa desejada prescrio de celecoxibe para pacientes com maior risco de infarto do miocrdio e acidente vascular enceflico. Outros derivados dos oxicans esto em estudo, incluindo vrios pr-frmacos do piroxicam (ampiroxicam e droxicam) concebidos para reduzir a irritao gastrintestinal. Contudo, como ocorre com o sulindaco, a reduo terica da toxicidade gstrica resultante da diminuio da inibio da COX-1 gstrica pelo frmaco ativo. Outros oxicans incluem o lornoxicam (BALFOUR et al., 1996), o cinoxicam, o sudoxicam e o tenoxicam, em que a eficcia e a toxicidade desses
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frmacos demonstraram ser similares s observadas no piroxicam. O lornoxicam um derivado do cido enlico com ao de incio rpido, e meia-vida relativamente curta entre trs a cinco horas (SKJODT, 1998). 4. IMPORTNCIA ECONMICA E TERAPUTICA DOS AINEs O crescente aumento nos gastos com sade tem estado no centro das discusses tericas na rea da administrao da sade. Os pases da OCDE (Organizao para a Cooperao e Desenvolvimento Econmico) avaliaram medidas supostamente adequadas ao controle efetivo dos gastos com medicamentos nos ltimos 30 anos. No entanto, as despesas em sade se mantiveram crescentes neste perodo, inclusive com ritmos superiores aos da economia em geral. Especialmente em pocas de recesso econmica, como observado atualmente, existe a necessidade de se encontrar o balano adequado entre os custos da prestao de cuidados mdicos, respectiva efetividade e qualidade dos tratamentos com medicamentos. Estas prticas tero que ser, hoje em dia, uma prioridade da administrao da sade de qualquer pas. Na rea dos medicamentos, recentemente, observou-se significativo aumento do nmero de estudos econmicos, a maior parte financiada pela prpria indstria farmacutica como forma de suporte mercadolgico para o lanamento de novos produtos (DRUMMOND, 1993). Os AINEs representam a forma teraputica mais usada no tratamento da artrite reumatoide e osteoartrose, patologias muito frequentes, com especial incidncia na populao mais idosa. O uso prolongado dos AINEs pode provocar vrios efeitos secundrios, destacando-se as leses no trato gastrintestinal (GRAHAM, 1988). Os AINEs so drogas utilizadas numa vasta rea de problemas de sade. No entanto, torna-se importante restringir esta discusso a sua aplicao em situaes de doenas crnicas, quer pela sua prpria relevncia, quer por ser nestas situaes que se verifica a maioria dos casos de complicaes associadas ao consumo destes frmacos (AKEHURST, 1992). Apesar dos avanos tecnolgicos observados nas ltimas dcadas para a prospeco de novos compostos qumicos, a quantidade de novos frmacos lanados no mercado no tem aumentado proporcionalmente. A qumica combinatria no tem conseguido atingir seus objetivos como fonte primria de expressiva diversidade qumica (YUNES et al., 2001), a qual asseguraria a descoberta de novas molculas ativas com capacidade de constituir novos frmacos. Efetivamente, a indstria farmacutica, principal responsvel pela pesquisa de novos ativos, afirma que o montante gasto na prospeco e desenvolvimento de frmacos em 2004 atingiu valores na casa de 33 bilhes de dlares americanos, representando um crescimento real nos investimentos, porm no correspondendo ao aumento proporcional nas descobertas inovadoras. 5. EVOLUO QUMICA MEDICINAL DOS AINEs A Qumica Medicinal estuda as aes moleculares dos frmacos de maneira a descrever a interao entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica, hierarquizando as diferentes contribuies funcionais. No contexto inverso, inclui-se o delineamento e o desenho estrutural qumico de novas substncias que possuam propriedades farmacoteraputicas teis, capazes de atuar como novos compostos qumicos, candidatos a prottipos de novos frmacos de uso seguro. Esta complexa
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tarefa envolve mltiplos fatores, responsveis pela eficcia teraputica desejada ao frmaco e decorrente da complexidade das interaes com os sistemas biolgicos, abrangendo diversos conceitos em diferentes reas do conhecimento, no podendo ser cumprida aleatoriamente (SETTI & MICETICH, 1996). Para a identificao de um novo composto-prottipo ou uma nova entidade qumica que possa representar um frmaco, elege-se a melhor relao alvofarmacolgico e aplicao teraputica, principalmente, em funo do nvel de conhecimento estrutural disponvel sobre este receptor, identificando-se neste contexto a melhor estratgia para a construo da arquitetura molecular do novo ligante desejado. Diversas estratgias de desenho molecular so conhecidas, em funo do mecanismo de ao pretendido, seja pela inibio enzimtica, reversvel ou no, agonismo/antagonismo qumico, competitivo ou no, resultante do nvel de conhecimento de sua topografia (SETTI & MICETICH, 1996; WERMUTH, 1998). A analogia do sistema chave e fechadura para que se compreenda a ao de uma enzima que posteriormente foi estendida para a ao de um frmaco, foi descrita a aproximadamente 100 anos por Emil Fisher (YUNES & CECHINEL FILHO, 2001). Na mesma poca, Paul Ehrlich (1854-1915) prmio Nobel pela teoria da resposta humoral sugeriu, para orientar os trabalhos farmacolgicos, o modelo da bala mgica que levaria o princpio ativo aos tecidos enfermos sem afetar os sadios. O reconhecimento da estrutura receptora por parte do frmaco e o planejamento racional de novos ativos so dois importantes aspectos que constituem as bases da atual Qumica Medicinal (KING, 1994). Neste contexto, a inflamao apresenta uma histria antiga e rica, intimamente relacionada com histrias das guerras, feridas e infeces. Trata-se de um mecanismo de defesa inata do organismo a qualquer agresso. A intensidade da resposta mostra-se diretamente proporcional ao estmulo traumtico sofrido. A reao inflamatria costuma ser dividida em duas fases distintas: inflamao aguda e inflamao crnica (KATSUNG, 1998). De acordo com WANMACHER & FERREIRA (1995), a inflamao aguda refere-se resposta inicial leso tecidual, mediada pela liberao de autacides e, em geral, precede o desenvolvimento da resposta imune. Segundo ALLE & ALLEFILHO (1992), a resposta imune aparece quando as clulas imunologicamente competentes so ativadas, reagindo a substncias antignicas, liberadas durante a resposta inflamatria aguda ou crnica (KATSUNG, 1998), assegurando que o resultado da resposta imunolgica seja benfico para o hospedeiro quando permite que os microrganismos invasores sejam fagocitados ou neutralizados. Por outro lado, o resultado pode ser deletrio, se resultar em inflamao crnica sem resoluo do processo subjacente. De acordo com KATSUNG (1998), este processo pode se prolongar em um mecanismo de retro alimentao extremamente danoso ao organismo, envolvendo a liberao de diversos mediadores que no so proeminentes na resposta aguda. A dose de AINE necessria para reduzir a reao inflamatria parece ser mais elevada do que aquela necessria para inibir a formao de prostaglandinas, sugerindo que outros mecanismos de ao pelos quais so mediados os efeitos antiinflamatrios. Alm da inibio da produo de prostaglandinas, os anti-inflamatrios inibem proteinases especficas envolvidas na degradao de proteoglicanos e colgenos de cartilagem, inibindo a gerao de radicais de oxignio, principalmente superxidos, alm de interferirem na liberao de bradicinina, na resposta linfocitria ao estmulo imunognico, na fagocitose, na quimiotaxia de granulcitos e moncitos (VANE, 1995).
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Desde a antiguidade, o ser humano procura encontrar meios para aliviar a dor, a febre entre outros distrbios. Com a descoberta da fisiopatologia das doenas inflamatrias, abriu-se uma janela para investigao de substncias medicamentosas que pudessem interromper o circuito desta sinalizao. No decorrer destes ltimos anos, o mecanismo de ao dos anti-inflamatrios tem sido bastante estudado, provavelmente o cenrio das primeiras descobertas tenha sido nas dcadas de 40 e 50 de substncias vasoativas no fenmeno da induo da dor provocado em animais, tais como: acetilcolina, 5-HT, histamina e peptdeos angiotencina e bradicinina (KATSUNG, 1998). Posteriormente outros pesquisadores postularam que danos teciduais com isquemia levavam acidose tecidual e produo de ons H+ e K+, os quais favoreciam a formao e liberao de cininas, reforando a idia de mediao qumica na excitabilidade dos quimiorreceptores como mecanismo importante no desenvolvimento do fenmeno da dor, notadamente da inflamao (KATSUNG, 1998). A sntese de novos compostos a serem bioensaiados, na busca por frmacos novos, passou a ser dispendiosa demais, visto o pequeno nmero de compostos que venciam as etapas pr-clnicas e clnicas, chegando ao mercado como medicamentos. Neste cenrio, a indstria farmacutica passou a investir pesadamente em mtodos de pesquisa para formulaes qumicas bioativas (bioNCEs), com efetiva potncia teraputica. As tcnicas de biologia molecular e gentica permitiram o isolamento e a purificao de muitas estruturas orgnicas, tais como: enzimas, receptores diretamente associados a processos patolgicos, representando autnticos alvos-moleculares para os frmacos (KING, 1994). Tais progressos auxiliaram na adoo de sistemas de testes em batelada, possibilitando que milhares de novas substncias fossem obtidas, geralmente, por qumica combinatria, inclusive sendo avaliadas inicialmente in vitro (SHU, 1998). Esta nova abordagem resultou numa autntica revoluo de concepo na sntese orgnica praticada at ento dentro da indstria farmacutica (KING, 1994; SHU, 1998). Na busca de mais esclarecimentos sobre as caractersticas dos mediadores, inmeros trabalhos cientficos foram publicados, demonstrando a sensibilizao dos receptores de dor as prostaglandinas, que assumiram o papel do principal mediador responsvel pelo processo doloroso. Neste contexto, vrios grupos postularam a existncia de isoformas da COX o que deu origem ao conceito de formas constitutivas (COX-1) e induzidas (COX-2) (ROSEN, 1989). As substncias originadas a partir da atividade da COX-1 esto envolvidas em funes fisiolgicas. Ao contrrio, a COX-2 que catalisa a produo das prostaglandinas mediadoras de processos inflamatrios. A terminologia COX deve-se ao fato de em seu proposto mecanismo de ao ocorrer a formao de perxidos bicclicos (endoperxidos) a partir da oxigenao de cidos graxos poliinsaturados (MARNETT et al., 1999). Em quase todos os tecidos normais foi detectada a presena estrutural da enzima COX-1, e em baixos nveis de deteco a COX-2, a qual pode ser expressa em maior quantidade mediante estimulao por citocinas, fatores de crescimento e estimulantes tumorais (FITZGERALD & PATRONO 2001; HARRIS & BREYER, 2001), sugerindo sua relevncia no desenvolvimento do cncer e em reaes inflamatrias. A expresso aumentada de COX-2 tambm tem sido relatada na Doena de Alzheimer, alm de outras condies neurolgicas. Desta forma, a COX-1 foi dado o nome de constitutiva; COX-2, indutiva. A aspirina inibe a ciclooxigenase por acetilao de um terminal NH2 da serina em uma poro do stio ativo da enzima, formando a N-acetil-L-serina, reduzindo
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assim a velocidade cataltica da enzima. Segundo VANE (1971), o mecanismo de ao da aspirina, atravs da inibio da sntese das prostaglandinas a partir do cido araquidnico, pelo bloqueio da COX, antes conhecida como prostaglandina sintase, foi proposto a todos os AINEs, inclusive explicando as aes teraputicas e efeitos colaterais do grupo, inclusive demonstrando que a aspirina atuava bloqueando de forma irreversvel a produo dos tromboxanos (TX) pelas plaquetas em seres humanos (SMITH & WILLIS, 1971). A enzima prostaglandina G/H sintase apresenta dois stios catalticos: a ciclooxigenase e a peroxidase. O stio ciclooxigenase responsvel pela converso do cido aracdnico em prostaglandina G2, que por sua vez reduzida ao intermedirios instveis, enquanto a prostaglandina H2 pelo stio peroxidase, o qual no inibido pelos AINEs (BROOKS et al., 1999). Neste contexto, a prostaglandina H2 convertida pelas isomerases tissulares especficas em outros prostanides (prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanos). As prostaglandinas podem agir de forma parcrina ou autcrina por meio de duas classes de receptores: os receptores de membrana ligados protena G e os receptores nucleares PPAR (peroxisome proliferador activated receptors) (DUBOIS et al., 1998). Os eicosanoides so mediadores celulares resultantes da biotransformao do cido araquidnico, dentre estes se encontram os leucotrienos e as prostaglandinas (PGs) substncias endgenas com significativa relevncia fisiolgica (BARREIRO, 1987, 1988). As PGs so reconhecidas como mediadores de diversos processos fisiopatolgicos importantes como resposta inflamatria. (HIGGS et al., 1984). A inibio seletiva de enzimas da biotransformao do cido aracdnico representa um stio importante de interveno teraputica para o tratamento de doenas inflamatrias crnicas, por inibir a ciclooxigenase (COX) ou prostaglandina endoperxidos-H sintase (PGHS), primeiro complexo enzimtico envolvido no metabolismo das prostaglandinas (PGS) a partir do cido araquidnico (VANE, 1971; FERREIRA et al., 1971). Outra enzima oxidativa desta cascata biosinttica, envolvida tambm na regulao de diversas respostas fisiolgicas importantes, a 5-lipoxigenase (5-LO), que compete com a ciclooxigenase pelo cido araquidnico e resulta na biotransformao dos leucotrienos (LT's), mediadores de respostas biolgicas como o LTB4 que apresenta importante atividade pr-inflamatria (HIGGS, et al., 1990). A tromboxana-sintase (TXS), enzima citocromo P450 dependente, biotransforma os endoperxidos de prostaglandina H2 (PGH2) em tromboxana A2 (TXA2), que atua na formao de trombos, representando um stio de interveno inibitria com aplicaes teraputicas teis para o tratamento e preveno do acidente trombo-isqumico. (HIRSH et al., 1981). De acordo com KATSUNG (1998), por volta de 1978 MONCADA e outros pesquisadores baseando-se em diversos estudos farmacolgicos, demonstraram que a atividade analgsica e anti-inflamatria notadamente da aspirina e da indometacina, deve-se ao bloqueio da sntese das prostaglandinas por inibio da enzima ciclooxinagase. Juntamente a estas observaes LEWIS & WHTLE concluram que os AINEs eram capazes tambm de participar da inibio da liberao do mediador histamina de mastcitos peritoneais de ratos, e curiosamente, os fenamatos (cidos fenmicos), alm de possurem potente atividade inibitria sobre as ciclooxigenases, tambm exercem uma ao antagnica em receptores das prostaglandinas. No final do sculo XIX, o qumico alemo Flix Hoffman descobriu o conhecido AAS, e a Aspirina, foi ento o primeiro medicamento anti-inflamatrio
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cientificamente divulgado na histria da humanidade, surgindo assim uma gerao de novos compostos com efeitos benficos, aos quais foram denominados de frmacos (WRIGHT, 1993; FIORUCCI et al., 2001). Na segunda metade do sculo XX, vrios outros AINEs foram desenvolvidos como a fenacetina, fenilbutazona, os fenamatos (cido mefenmico, cido meclofenmico), a indometacina, o naproxeno e a famlia dos oxicans (piroxicam, tenoxicam, meloxicam). Apesar da diversidade das estruturas qumicas, estas drogas apresentam propriedades teraputicas semelhantes. Os primeiros frmacos de Inibio seletiva de COX-2 como o meloxicam e a nimesulida surgiram na dcada de 1980 (RAZ et al., 1996). Conforme BRUNTON et al., (2006), os frmacos superseletivos surgiram no final da dcada de 90, pois Neeleman e seu grupo do Monsanto/Searle sintetizaram inibidores que so 1.000 vezes mais potentes contra COX-2 do que contra a COX-1, resultando nos frmacos mais recentes como os coxibes: celecoxibe (1998), o rofecoxibe (1999), o etoricoxibe (2002), e valdecoxibe (2002) e o parecoxibe (2002). Neste sentido, pode-se arbitrariamente dizer que o desenvolvimento efetivo da Qumica Medicinal iniciou-se nas dcadas de 40 e 50, seguindo o modelo da aspirina, isto , a sntese qumica e ensaios farmacolgicos para avaliar os efeitos dose-resposta. Enquanto, na dcada de 60 se desenvolveu efetivamente a bioqumica, rea de conhecimento que muito contribuiu para o avano da Qumica Medicinal. Nos anos 70, comearam a surgir s primeiras contribuies da FsicaQumica Orgnica, rea de conhecimento que iniciou-se com a conhecida equao de Hammett de 1930 (HAMMETT, 1940) que correlaciona valores obtidos de dados cinticos com aqueles obtidos do equilbrio qumico (termodinmico), denominado de relao extra-termo dinmica ou de relao linear de energias livres. Hammett e especialmente seus seguidores conseguiram determinar os descritores moleculares de fatores polares, eletrnicos e estricos que afetavam a reatividade qumica dos diversos compostos (TAFT 1956, 1959). Na dcada de 80, com o advento da tecnologia da informao e poderosos computadores, iniciou-se a fase da Qumica Computacional, que passou a auxiliar a Qumica Medicinal (PERUN et al., 1989). Esta se fundamentou na qumica terica, constituda por teorias propostas na tentativa de descrever quantidades experimentalmente determinadas ou no determinveis. Assim, a Qumica Computacional, mediante o uso de algoritmos matemticos, permitiu predizer efeitos causados por estruturas reais ou imaginrias. Nesta rea do conhecimento, assumiram grande importncia a mecnica quntica, mecnica molecular, anlise conformacional, teoria de grficos moleculares, desenhos de molculas auxiliadas por computador e as relaes quantitativas de estrutura-atividade (SILVERMAN, 1992). Finalmente, na dcada de 90 surgiu a Biologia Molecular, que est fundamentalmente associada Engenharia Gentica, cincia nova que esta dando uma contribuio importante na determinao de novos alvos moleculares e novas metodologias para o estudo e produo de frmacos (HOBDMEN, 1996). 6. FARMACODINMICA A capacidade da clula em responder aos sinais ambientais de crucial importncia para a sua atividade. A sinalizao celular feita por grande variedade de molculas denominadas genericamente como ligantes. Alguns desses ligantes so molculas lipossolveis que atravessam facilmente as membranas celulares. Outros tipos de ligantes, como polipeptdios e pequenas molculas polares, no so
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capazes de atravessar diretamente a bicamada lipdica, necessitando ento interagir com protenas presentes nas biomembranas, que reconhecem ligantes de forma especfica, sendo denominadas de receptoras. Uma vez que os receptores de membrana so protenas intrnsecas apresentam trs domnios estruturais distintos: extracelular, capaz de reconhecer os diferentes ligantes; transmembrana; citoplasmtico, que na maioria das vezes executa uma funo sinalizadora para o interior celular, liberando segundo mensageiro.. No entatno, os receptores presentes nas membranas das organelas celulares possuem um domnio citoplasmtico e outro voltado para a luz da organela (CARVALHO & RECCO-PIMENTEL, 2001). Frmacos moduladores seletivos em receptores de hormnios esteroidais so bastante flexveis e por isto podem associar-se a diversos ligantes, como por exemplo, o grupo hidroxila na posio 3 do anel ciclopentanoperhidrofenantreno. Isto est correlacionado ao que se conceitua atualmente como "farmacforo", que designa o grupamento necessrio para a obteno de uma determinada atividade farmacolgica (PATRICK, 1995), portanto, isto implicando no padro estrutural de reconhecimento pelo receptor, na capacidade de ligao, assim como, desta interao induzir mudanas conformacionais no receptor que so acompanhadas de mudanas em sua prpria conformao. A partir dos dados obtidos da Anlise Estrutural, da Bioqumica e da Biologia Molecular, assim como de clculos Mecnicos-Qunticos, foi possvel realizar a modelagem molecular de novos frmacos, assim como, a criao de um modelo tridimensional, atravs do uso de programas computacionais, que podem se deslocar em todas as direes no espao. Tais modelos permitem determinar as propriedades estricas e eletrnicas de estruturas parciais ou substituintes de possveis frmacos em relao a sua interao com stios receptores conhecidos. Em que, o ponto de partida uma substncia prottipo sobre a qual se realizam os ajustes (correes) finos necessrios para o aperfeioamento de suas propriedades farmacolgicas (BARREIRO et al., 1997). Em relao ao transporte de frmacos entre os diferentes compartimentos orgnicos, muitos esforos foram realizados para aperfeioar a adsoro, solubilidade e outras propriedades importantes atribudas aos frmacos, fazendo-se uso de diversos transportadores para os mesmos, como ciclodextrinas, micro cpsulas, entre outros (MONTANARI et al., 1998). A necessidade de novos frmacos com estruturas que compreendam uma grande gama de diversidade molecular foram conseguidas pela aplicao da qumica combinatria. As operaes como pipetagem, filtrao, manuteno da temperatura de reao e outras necessrias para sintetizar uma srie de compostos so totalmente definidas, permitindo a construo de aparelhos automatizados para sntese em fase lquida e slida (FURLAN et al., 1996). As foras intermoleculares resultantes das interaes de um frmaco com seu receptor biolgico so resultantes de interaes lipoflicas, polares, eletrostticas e estreas. Assim sendo, compostos que apresentam propriedades teraputicas, ao interagirem com um receptor especfico (enzima, canal de ons, cido nuclico ou qualquer outra macromolcula biolgica), devem possuir uma estrutura tridimensional de forma que as disposies de seus grupos funcionais favoream uma complementaridade maior aos stios de ligao, Isto , quanto maior a afinidade qumica e a complementaridade das propriedades superficiais de um frmaco, maior ser sua atividade biolgica (KUBINYI, 1993; BARREIRO & FRAGA, 2001). Basicamente, os receptores presentes na superfcie celular possibilitam que as clulas respondam aos estmulos externos de quatro formas bsicas: o sinal
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transmitido por meio de alteraes na atividade funcional do domnio citoplasmtico, gerando reaes intracelulares; a interao frmaco-receptor inicia processos de internalizao; a interao favorece o transporte de outras molculas atravs da membrana; o ligante induz alteraes no arranjo do cito esqueleto favorecendo processos de adeso clula-clula ou clula matriz extracelular (CARVALHO & RECCO-PIMENTEL, 2001). Na tentativa de descrever os tipos de interaes entre ligante e receptor biolgico especfico pode-se utilizar um conjunto extenso de propriedades moleculares, pois estas propriedades esto diretamente relacionadas s foras intermoleculares envolvidas nesta interao, assim como, esto relacionadas s caractersticas de transporte e distribuio dos frmacos. Descritores moleculares representam uma importante ferramenta para predizer as propriedades das substncias, classificando as diversas estruturas qumicas ou procurando similaridades entre as mesmas (SUFFREDINI et al., 2005; TOLEDO et al., 2006). Nos ltimos anos, diferentes descritores foram introduzidos, e o nmero continua crescendo, pois se acredita que importantes problemas em estudos farmacolgicos sobre as relaes estrutura-atividade possam ser solucionados (LABUTE, 2000). O novo composto-prottipo, uma vez identificado, pode ter sua eficcia teraputica otimizada por pequenas modificaes moleculares, planejadas de maneira a preservar ou aprimorar as propriedades farmacocinticas identificadas nos ensaios in vivo. Para tanto, existe a possibilidade de diferentes estratgias, como por exemplo, o desenho de outros anlogos ativos (BARREIRO & FRAGA, 2001) em que, novamente, a determinao e identificao dos grupos farmacofricos do prottipo norteiam as modificaes estruturais a serem introduzidas na molcula, de modo a preservar importantes funes (BARREIRO & FRAGA, 2001). Por outro lado, deve-se, ainda, levar em considerao os eventuais efeitos toxicofricos de todas as subunidades estruturais envolvidas, particularmente ao nvel do sistema microssomal heptico, onde predominam reaes de oxidao que so essenciais a biotransformao de diversas substncias endgenas, como os hormnios esterides, reguladores de funes fisiolgicas vitais (BARREIRO et al., 1996). A pesquisa por novos compostos qumicos bioativos (bioNCEs) realizadas em laboratrios de pesquisa industriais observaram a necessidade de adoo da qumica combinatria, na tentativa de se obter maior nmero de substncias potencialmente com atividade teraputica (HIJFTE et al., 1999; AMARAL et al., 2003). De modo geral, as reaes na qumica combinatria so feitas em vrias etapas, ocorrendo em paralelo e/ou misturas, a partir de poucos reagentes. Tais produtos reacionais resultantes sofrem combinaes aleatrias entre os reagentes e, portanto, um nmero muito grande de compostos novos podem ser gerados (HIJFTE et al., 1999; NEWMAN et al., 2003). A introduo destas novas tecnologias tornou a qumica medicinal mais ampla em sua concepo, aumentando seu carter interdisciplinar. Em uma viso moderna, a qumica medicinal dedica-se compreenso das interaes moleculares na ao dos frmacos, da relao entre estrutura qumica atividade farmacolgica dos mesmos, correlacionando fatores farmacodinmicos e farmacocinticos que se traduzem em propriedades farmacolgicas e teraputicas teis e, portanto, representando novos compostos-prottipo, candidatos efetivos ao desenvolvimento de novos frmacos (BARREIRO & FRAGA , 2001). As correlaes entre estrutura qumica e atividade biolgica, assim como, o estudo de pequenas modificaes estruturais so obtidas quando compostos
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biologicamente ativos podem auxiliar no aperfeioamento destas atividades, conferindo um incremento na resposta orgnica (KOROLKOVAS & FERREIRA, 1988; KOROLKOVAS, 1989). Porm, mudanas podem ser introduzidas numa molcula, dependendo de seus grupos reativos, procurando introduzir grupos que possam confir ao composto em estudo maior ou menor hidrofobicidade, assim como, grupos doadores e/ou aceptores de eltrons, permitindo posteriormente a aplicao de alguns mtodos de correlao entre estrutura qumica e atividade farmacolgic, que podem ser de carter qualitativo ou quantitativa. Em muitos casos, a afinidade qumica entre os diferentes receptores e seus ligantes varia de acordo com as concentraes de ambos. A maioria das molculas sinalizadoras, como os hormnios e fatores de crescimento, apresenta-se no organismo em concentraes muito baixas. Neste contexto, os receptores presentes nas membranas apresentam uma elevada afinidade qumica em relao aos seus ligantes especficos. Por outro lado, os componentes da matriz extracelular, uma rede composta por macromolculas, so extremamente abundantes. Dessa forma, os receptores de integrinas (um tipo de protena) diferem dos demais receptores por se ligarem a seus respectivos ligantes por interaes de afinidade relativamente baixa. Alm disso, esto presentes em quantidades bem maiores que os demais tipos de receptores da superfcie celular, cerca de 10 a 100 vezes mais. (CARVALHO & RECCO-PIMENTEL, 2001). A maioria dos frmacos so micromolculas bioativas, que exercem seus efeitos teraputicos graas s interaes especficas com uma biomacromolcula. Mtodos computacionais modernos permitem a determinao qualitativa e quantitativa das diferentes possveis contribuies destas distintas subunidades estruturais presentes nos frmacos, tanto aquelas de natureza eletrnica como estrica, quando de seu reconhecimento molecular pelos stios receptores. Ademais, fatores farmacocinticos e toxicofricos dos compostos podem ser simulados virtualmente atravs destas ferramentas computacionais modernas. Neste contexto, observa-se que a informtica passou a ser aliada inseparvel da qumica medicinal, permitindo estudos de modelagem e dinmica molecular. Assim sendo, pode-se planejar, virtualmente, novos ligantes de determinados stios receptores, em trs dimenses (3D), atravs da construo de mapas farmacofricos (HACKSELL, 1996; BARREIRO & FRAGA, 2001) A topografia molecular tridimensional (3D) do receptor, especialmente do stio de interao, permite o desenho de inibidores enzimticos ou de antagonistas/agonistas de receptores, por processos de complementaridade molecular planejada (GUND et al., 1996) com a discriminao entre interaes ou ligaes covalentes (LAM, 1994). Quando no se conhece a estrutura do biorreceptor alvo para um ligante, a estratgia mais empregada fundamenta-se na variao da similaridade molecular do agonista natural, de forma a se identificar um possvel anlogo ativo, buscando o reflexo de suas propriedades farmacodinmicas e que favoream seu reconhecimento molecular pelo biorreceptor. Uma vez comprovada atividade farmacolgica desejada do anlogo-ativo, por meio de protocolos farmacolgicos in vivo, tm-se a constituio de um novo compostoprottipo. Objetivando promover um planejamento racional de novas molculas ativas foram desenvolvidos vrios mtodos de correlao entre estrutura-atividade. A aplicao destes mtodos auxilia na predio de qual grupo qumico ou tomo pode ser introduzido em determinado composto para torn-lo mais ativo, proporcionando em muitos casos vantagens no desenvolvimento de novos frmacos. O mtodo mais
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usado, principalmente por indstrias farmacuticas, foi desenvolvido por HANSCH et al., (1971) que procurou relacionar a atividade biolgica com as propriedades fsicoqumicas das molculas em estudo, tais como: a hidrofobicidade, fatores eletrnicos e estricos. Estes valores so obtidos experimentalmente. Detalhes sobre estes e outros mtodos podem ser obtidos em vrios livros e artigos na literatura (TOPLISS, 1972; GAUDIO, 1996). Aps a obteno de mltiplos parmetros moleculares, tornou-se necessria a utilizao de tcnicas que permitam a anlise simultnea de todos os parmetros obtidos, j que, inicialmente, os principais fatores responsveis pela interao frmaco-receptor biolgico no conhecido. Neste contexto, os mtodos multivariados de anlise so ferramentas de muita utilidade nestes estudos, ou seja, anlise de um conjunto de dados que apresenta um elevado nmero de propriedades, dificultando a interpretao dos dados. Alguns mtodos utilizados em anlises multivariadas dos dados so: anlises de componentes principais (PCA Principal Component Analysis), regresso por mnimos quadrados parciais (PLS Partial Least Squares), anlise discriminante por passos (SDA - Stepwise Discriminant Analysis), anlise hierrquica de agrupamentos (HCA - Hierarchical Cluster Analysis), mtodo do K - vizinhos mais prximos (KNN - K-Nearest Neighbor) e modelos independentes de similaridade utilizando componentes principais (SIMCA - Soft Independent Modeling of Class Analogy) (ALVES et al., 2001; CAMARGO, 2002). A elevada variabilidade funcional desempenhada pelos diferentes receptores de membranas biolgicas refletei a grande diferenciao estrutural e funcional de protenas neles presentes. As protenas possibilitam clula interagir com o meio extracelular, participando de processos de migrao celular, na interpretao de sinais vindos do ambiente, que induzem alteraes fisiolgicas ou no padro de diferenciao das prprias clulas, influenciando de forma significativa no balano inico de algumas clulas (CARVALHO & RECCO-PIMENTEL, 2001). De acordo com HONRIO et al., (2005) e (2006), nos ltimos anos, avanos significativos foram observados na rea de QSAR (Quantitative structure-activity relationship), dos quais destaca-se o desenvolvimento de mtodos bidimensionais (QSAR 2D), tridimensionais (QSAR 3D), alm de mtodos que envolvem informaes moleculares mais avanadas (QSAR 4D e 5D), sendo que a principal diferena entre os mesmos est relacionada com o tipo de informao molecular utilizada na construo do modelo quantitativo. Anlises utilizando tcnicas mais avanadas, como QSAR 3D e 4D, necessitam do conhecimento de conformaes moleculares estruturais para o alinhamento tridimensional, partindo do pressuposto de que a resposta biolgica est associada diretamente s interaes entre a molcula bioativa e o receptor biolgico, sendo estas ligaes esto descritas e representadas por seus campos estreos, eletrostticos e entre outros (DEBNATH, 2001; VEDANI & DOBLER, 2002). Para VEDANI & DOBLER (2002), estudos das relaes quantitativas entre a atividade farmacolgica e estrutura qumica (QSAR), ou entre a estrutura qumica e algum tipo de propriedade fsico-qumica (QSPR) (Quantitative structure-property relationship) representam uma ferramenta de grande importncia na qumica e bioqumica moderna. O objetivo central em estudos de QSAR/QSPR favorecer a racionalizao na procura por compostos com propriedades desejadas, utilizando intuio e experincia qumica de uma forma quantitativa e computadorizada. Um grande avano tambm foi verificado no desenvolvimento dos clculos qumico-qunticos devido aos recentes progressos na rea computacional e no
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desenvolvimento de eficientes algoritmos de clculos, dentre estes, destacam-se os mtodos ab initio e semi-empricos que fornecem parmetros qumicos-qunticos e moleculares realsticos em um curto perodo de tempo. Enquanto, os mtodos semiempricos apresentam caractersticas interessantes para o estudo de mecanismos enzimticos, pode avaliar a formao e a quebra de ligaes covalentes, por considerar explicitamente os eltrons atravs da resoluo da equao de Schrdinger (POPLE & BEVERIDGE, 1970). Em comparao com os mtodos ab initio, simplificaes introduzidas nos mtodos semi-empricos, tornam viveis clculos em computadores de baixo custo de sistemas moleculares com vrias centenas de orbitais (CLARK, 1985), podendo abranger o substrato e os aminocidos na composio do stio ativo e suas vizinhanas imediatas. Clculos qumico-qunticos so ento, uma grande fonte de descritores moleculares que podem, em princpio, expressar muitas propriedades inerentes as molculas e suas interaes. Assim sendo, tornou-se possvel selecionar os compostos mais promissores para sntese e testes de laboratrios, altamente onerosos para a indstria farmacutica. Os estudos envolvendo QSAR/QSPR podem ser considerados timas ferramentas para acelerar e obter xito em processos de desenvolvimento de novas molculas, a serem utilizadas como frmacos, materiais, aditivos e outras finalidades. Como no so fceis de se encontrar correlaes entre estruturaatividade, o crescimento exponencial no nmero de trabalhos envolvendo estudos QSAR/QSPR claramente demonstra o rpido progresso nesta rea (PASHA et al., 2005; TOROPOV et al., 2008). Na tentativa de se obter uma correlao significativa torna-se crucial que os descritores apropriados sejam empregados de forma terica, emprica ou derivados de dados experimentais. Contudo, muitos descritores refletem propriedades moleculares simples e podem fornecer subsdios sobre a natureza fsico-qumica da atividade/propriedade em estudo (KARELSON & LOBANO, 1996). Os principais descritores qumico-qunticos utilizados em estudos SAR/QSAR esto relacionados distribuio dos eltrons responsveis pelo comportamento qumico de cada molcula que descreve sua densidade de carga em um composto qumico, assim estim-la constituiu uma tarefa difcil, considerando que uma molcula um sistema dinmico entre o arranjo de prtons com cargas positivas e eltrons com cargas negativas. Desta forma, a mecnica clssica no capaz de explicar este tipo de sistema, no entanto, existindo vrios mtodos de clculos de cargas atmicas disponveis em programas computacionais. A dificuldade para estes clculos est no fato das cargas no serem obtidas diretamente da funo de onda. (BRUNS et al., 1996). O mtodo de clculo das cargas atmicas mais popular a anlise populacional de MULLIKEN (1934) que um mtodo arbitrrio para designar cargas, uma vez que, para realizao dos clculos, a densidade de carga entre dois tomos dividida de forma uniforme, no se considerando eletro negatividade destes tomos. Outro mtodo para avaliao da distribuio de carga consiste em adaptar o potencial eletrosttico molecular, obtida diretamente por um clculo de campo autoconsistente (SCF, Self-Consistent-Field). Contudo, um conjunto de pontos ao redor da molcula definido para o clculo do potencial eletrosttico, seguido de um posterior ajuste realizado para o modelo de cargas pontuais. Partindo deste raciocnio, surgiram muitos mtodos derivados do potencial eletrosttico para o clculo das cargas atmicas (BRUNS et al., 1996). Um dos mtodos utilizados para o clculo das cargas derivadas do potencial eletrosttico foi desenvolvido por CHIRLIAN & FRANCL (1987), em que o potencial determinado para um nmero
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selecionado de pontos dispostos esfericamente ao redor da molcula. As interaes entre ligante e receptor biolgico esto muito ligadas aos mecanismos eletrostticos de atrao, repulso, transferncias de cargas. Assim sendo, so determinadas e calculadas as cargas em posies importantes e em grupos substituintes nas molculas estudadas. 7. CONSIDERAES FINAIS Os AINEs atuam por inibir a enzima cicloxigenase, resultando na diminuio na produo de eicosanoides como as prostaglandinas que atuam nas respostas inflamatrias, na sensibilidade a dor e no centro trmico hipotalmico. Os locais de ligao para a atividade inibidora especfica na Ciclooxigenase 2 (COX-2) j foram descritos, e a estrutura protica tridimensional da enzima encontra-se claramente estabelecida, neste contexto, a utilizao de tcnicas modernas de modelagem molecular dever ser capaz de criar novos compostos de elevada afinidade e especificidade, mas provavelmente, sem a presena dos grupos sulfonamida e sulfona dos compostos de segunda gerao, pois a segurana clnica do frmaco passou a ser fundamental no seu desenvolvimento. As interaes de um frmaco com seu receptor biolgico so determinados por foras intermoleculares, ou seja, interaes lipoflicas, polares, eletrostticas e estreas, assim sendo, substncias que apresentam propriedades teraputicas, ao interagirem com um alvo especfico e quanto melhor o "encaixe" e a complementaridade das propriedades superficiais de um frmaco, maior ser sua afinidade e maior poder ser sua atividade biolgica. Dentre os AINEs do grupo dos salicilatos, destaca-se o cido saliclico em que o grupamento hidroxila esta na posio horto em relao ao grupo carboxila, sendo inclusive pouco solvel em gua. Este frmaco apresenta boa eficcia teraputica como analgsico, antipirtico e anti-inflamatrio, porm so comuns relatos de efeitos colaterais principalmente sobre mucosa gstrica. Por outro lado, os oxicans tm eficcia similar do cido acetilsaliclico, e a principal vantagem sugerida para esses compostos sua longa meia-vida, que permite seu uso em dose nica diria. Neste grupo de frmacos, destaca-se o Meloxicam que apresenta maior especificidade para se ligar a isoforma da enzima cicloxigenase denominada de COX-2, descrita como mais especfica nas respostas inflamatrias, fato que justifica o crescente uso dos oxicans como anti-inflamatrio, tanto na medicina humana quanto na veterinria. REFERNCIAS AKEHURST, Ron. An evaluation of the cost of arthritis. British Journal of Medical Economics, n. 5, p. V-VI, 1992. AKIMITSU T, GUTE DC, JEROME SN, KORTHUIS RJ: Reactive oxigen metabolites and their consequences. In: Fantini, G.A. Ischemia-Reperfusion Injury of Skeletal Muscle, 1st Ed., R G Landes Company, Austin, p.5-20.1994. ALLE, N.; ALLE-FILHO, N. Estudo em ratos das propriedades antiinflamatorias das drogas: Indometacina, Butazona, Clinoril, Naprosyn, Benflogin e Inflaril, na fase aguda da inflamao. Odontologia. Univ. de So Paulo, v. 6 n. 1/2, p. 31-6, 1992. ALVES, C. N.; PINHEIRO, J. C.; CAMARGO, A. J.; FERREIRA, M. M. C.; ROMERO, R. A. F.; DA SILVA, A. B. F. A multiple linear regression and partial least squares
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