Farmacologia

Aula TP7. Clculo de parmetros farmacocinticos para doses mltiplas Infuso intravenosa contnua

A maioria dos frmacos so administrados durante um longo perodo de tempo para obter o efeito teraputico desejvel. Os dois modos principais de administrao usados para obter um efeito prolongado so: 1) infuso intravenosa contnua e 2) doses mltiplas discretas segundo um determinado esquema de dosagem. O objectivo de cada um destes modos de administrao de frmacos aumentar a concentrao plasmtica de frmaco at uma concentrao no equilbrio (Ce) ser atingida, que ir produzir o efeito teraputico desejado sem provocar toxicidade. Esta concentrao no equilbrio dever ser mantida durante minutos, horas, dias ou mesmo durante mais tempo, consoante o requerido pela situao clnica.

Infuso intravenosa contnua Numa infuso intravenosa contnua, o frmaco administrado a uma taxa fixa (dose de manuteno). A concentrao plasmtica do frmaco aumenta gradualmente Ce), para a qual a taxa de infuso iguala a taxa de eliminao (Fig. 1). Logo, no equilbrio: Ce = R0 / (Ke x Vd), em que R0 a taxa de infuso (ex. mg/min), Ke a constante de eliminao e Vd o volume de distribuio, ou Ce = R0 / CLtotal ou Ce = R0 / (0,693 x Vd / t1/2), em que CLtotal a clearance total e t1/2 o tempo de meia vida do frmaco.

Figura 1. Perfil tpico da variao da concentrao plasmtica ( Cp) de um frmaco ao longo do tempo para uma injeco intravenosa contnua a uma taxa de infuso constante. A Cp(ss) a Ce), onde a taxa de infuso iguala taxa de desaparecimento do frmaco. Adaptado de http://www.boomer.org/c/p3/ja/Fig24/Fig24.html

21

Farmacologia

Exerccios TP7
1. Qual a clearance total (CL) de um frmaco administrado por via endovenosa a uma taxa (R0) de 4 mg/min e que produz uma concentrao no equilbrio (Ce) de 6 mg/L no plasma?

2. A seguinte figura representa a variao da concentrao de um frmaco ao longo de 70 minutos de administrao de uma infuso contnua a uma taxa de 3 mg/min.

a. Calcule a constante de eliminao (Ke), a clearance (CL) e o volume de distribuio do frmaco (Vd). b. Qual a taxa de infuso e a dose a administrar de modo a obter uma concentrao no equilbrio de frmaco de 7 mg/L?

3. Sabendo que a taxa de infuso para um determinado frmaco 300 g/min; o tempo de meia vida 15 horas e o volume de distribuio 40 L, qual a concentrao no equilbrio?

4. Administrando um determinado frmaco a uma taxa de infuso de 150 g/min e sabendo que a constante de eliminao igual a 0,046/h e o volume de distribuio a 40 L, qual o tempo de meia vida, a concentrao no equilbrio e a clearance do frmaco?

5. Sabendo que a taxa de infuso para um determinado frmaco de 300 g/min, o tempo de meia-vida 15 horas, a constante de eliminao 0,046/h e o volume de distribuio 40 L, quanto tempo demorar a atingir 50% da concentrao no equilbrio?
22

Farmacologia

6. Qual ser a taxa de infuso de um determinado frmaco necessria para atingir uma concentrao no equilbrio de 25 g/mL? O tempo de meia -vida 15 horas e o volume de distribuio 40 L.

7. Para um determinado frmaco sabe-se que a concentrao no equilbrio 0,3 mg/L, o volume de distribuio 0,4 L/Kg e o tempo de meia vida 1,5 horas. a. Determine qual a dose inicial e a dose de manuteno (taxa de infuso) a administrar intravenosamente, para atingir a concentrao no estado de equilbrio num paciente com 71 Kg. b. Sabendo que a concentrao no equilbrio ser alcanada aps 5 meias vidas qual ser o tempo necessrio para a atingir?

8. Aps administrao de 6 mg/Kg de teofilina por via intravenosa num paciente de 60 Kg, encontrou-se uma meia-vida plasmtica de 8 h e uma concentrao mxima inicial (Cp) equivalente a 20 mg/L. a. Calcule o volume de distribuio da teofilina neste paciente. b. Calcule a clearance total da teofilina. c. Aps cessao do tratamento no quarto dia, qual ser a dose de manuteno (taxa de infuso) pela via endovenosa necessria para obter, neste paciente, uma concentrao plasmtica de 15 mg/L?

23

Farmacologia

Aula TP8. Clculo de parmetros farmacocinticos para doses mltiplas

Regime de dosagem Na dosagem mltipla discreta, o tamanho da dose e o tempo entre doses (T) so fixos. Duas consideraes so importantes na seleco de T. Intervalos menores resultam em flutuaes mnimas da concentrao de frmaco no plasma, no entanto o

regime de dosagem

acompanhamento adequado pelo paciente. Os intervalos de dosagem de 6, 8, 12 ou 24 horas so os mais usados. Adicionalmente, para a dosagem oral, as miligramas por dose devem ser compatveis com as existentes sob a forma de comprimidos ou de outras preparaes farmacuticas. O T tambm seleccionado de modo a que todo o frmaco da dose anterior desaparea antes da administrao da dose seguinte. Sendo assim no h de equilbrio (Fig. 1).

Figura 1. Perfil tpico da variao da concentrao plasmtica de um frmaco administrado num esquema de dosagem mltipla. O intervalo de tempo (T) entre a administrao das doses, longo o suficiente de tal modo que cada dose administrada desaparece completamente antes da administrao da dose seguinte. Pharmacology: Molecular to Clinical, 3 edition.
rd

Adaptado de Human

Se desejvel uma concentrao de equilbrio, o T dever ser diminudo de modo a que o frmaco da dose anterior se encontre ainda presente quando a dose seguinte administrada. Desta forma, a concentrao plasmtica aumenta

24

Farmacologia

gradualmente at que o frmaco perdido por eliminao durante T seja igual dose de frmaco adicionado no incio de T. Quando esta equitabilidade alcanada, a concentrao mdia para T Ce (Fig. 2).

Ce

Figura 2. Perfil tpico da variao da concentrao plasmtica de um frmaco administrado num esquema de dosagem mltipla. O T muito mais pequeno de tal modo que a dose da ltima administrao ainda se encontra presente aquando da administrao da dose seguinte. Isto resulta numa acumulao do frmaco com a Ce a representar a concentrao

mdia de desaparecimento do frmaco para cada T. Adaptado de Human Pharmacology: Molecular to Clinical, 3rd edition.

A taxa mdia (sobre o intervalo da dose) de entrada de frmaco constante para D/T. A taxa de desaparecimento do frmaco muito pequena durante o primeiro T mas aumenta com a concentrao de frmaco durante os intervalos seguintes at que a taxa mdia de desaparecimento seja igual taxa mdia de entrada de frmaco. Para uma acumulao significativa de frmaco, o T dever ser pelo menos to pequeno como a meia vida e de preferncia ainda menor. Deste modo: Ce = (D/T) / CL, sendo D/T a taxa de entrada de frmaco e CL a clearance. Atravs desta equao evidente que o tamanho da dose e a durao de T pode ser alterada de modo a modificar a concentrao no equilbrio. Para uma dose oral: Ce = (F x D/T) / CL, em que F a biodisponibilidade.

25

Farmacologia

Exerccios TP8
1. Um paciente de 59 anos e com 70 Kg necessitou de fazer ampicilina durante 10 dias. Se se administrar uma dose oral de 1 g de 8 em 8 horas, e se t1/2 = 1,2 h; Vd

administrada uma dose adequada se pretendermos uma concentrao no equilbrio

2. Para um determinado frmaco sabe-se que a concentrao no equilbrio igual a 0,3 mg/L, o Vd 0,4 L/Kg e o t1/2 1,5 horas. Sabendo que esse mesmo frmaco possui uma biodisponibilidade oral de 23%, calcule a dose a administrar e a dose de manuteno por via oral num regime de 6/6 h, 8/8h e 12/12 horas a um paciente de 71 Kg.

3. Um paciente com 60 Kg, com asma, comeou um regime oral de aminofilina. Sabendo que: F (biodisponibilidade) = 1; Vd = 0,5 L/Kg; CL = 40 mL/hr/Kg e que uma dose de 100 mg do frmaco est a ser administrado de 8 em 8 horas, calcule a sua concentrao no equilbrio.

4. Uma dose de 100 mg de um frmaco est a ser administrada oralmente a um paciente com 70 Kg, a cada 6 horas. A fraco biodisponvel de 50%. O frmaco eliminado por uma cintica de primeira ordem, com uma meia vida de 6 horas. O volume de distribuio 0,7 L/Kg. Qual a concentrao no equilbrio?

5.

Se

desejar

atingir

concentrao

no

equilbrio

do

exerccio

anterior

intravenosamente, que dose administraria?

6. A um paciente foi administrado o antibitico gentamicina a cada 8 horas. Aps o equilbrio ter sido atingido foi determinada uma concentrao plasmtica de 6,8 mg/mL. A concentrao, 7 horas aps ter sido atingido o equilbrio, foi de 1,7 mg/mL. Determine a constante de eliminao da gentamicina neste paciente.

7. A dose normal de administrao de um determinado frmaco de 5 g/dia. Sabendo que a clearance para este frmaco de 12,5 mL/min., qual ser a sua concentrao no equilbrio?

26

Farmacologia

8. Um novo antibitico (5 mg/Kg) foi administrado por via intravenosa ao longo de 30 minutos a um voluntrio com 70 Kg. A concentrao plasmtica do frmaco foi medida em vrios tempos aps a administrao, como indicado na tabela abaixo.
Tempo aps administrao (h) Concentrao plasmtica do frmaco (mg/mL) 0 0,5 1 2 3 4 5 6 8 18 10 5,8 4,6 3,7 3,0 2,4 1,9 1,3

a. Desenhe o grfico da concentrao de frmaco em funo do tempo para este antibitico. b. Determine a constante de eliminao, o tempo de meia vida e a clearance total do antibitico neste paciente.

27