REVISES & ENSAIOS

DROGAS MUCOLTICAS E EXPECTORANTES

CLEYDE MYRIAM AVERSA NAKAIE1 JOSELINA M. ANDRADE CARDIERI1 TATIANA ROZOV 2

As drogas mucolticas e expectorantes tm sido empregadas h muito tempo sem comprovao cientfica de sua atividade. Apenas recentemente, com o conhecimento das propriedades fsicas do muco, tornou-se possvel uma melhor avaliao laboratorial da eficcia dessas drogas. Muitos frmacos, tradicionalmente usados, no tiveram sua ao expectorante ou mucoltica comprovada atravs de tais estudos, o que restringe amplamente a sua indicao clnica. Essa reviso tem por objetivo descrever a produo, as propriedades e as aes dos diferentes grupos de frmacos mucolticos e expectorantes conhecidos atualmente.

pam da constituio do que se denomina aparelho mucossecretor. Esse aparelho formado portanto, pelas clulas secretoras do epitelio de revestimento e pelas glndulas acinosas e tbulo-acinosa que se localizam na submucosa. As clulas secretoras do epitelio de revestimento so clulas de secreo serosa (principalmente no feto humano), clulas de secreo mucosa (calciformes) e as clulas de Clara. O conjunto dos elementos que forma o aparelho mucociliar responsvel pela formao das mucoprotenas brnquicas, tanto cidas (sialomucinas e sulfomucinas) como neutras (fucosomucinas). MOVIMENTO CILIAR O muco recobre a superfcie respiratria distribudo em duas camadas: sol (em contacto com a mucosa) e gel (superficial). Os cilios vibrteis do epitelio encontram-se imersos na camada sol (mais lquida) e suas extremidades livres apenas tocam a camada gel (mais consistente). O tapete mucoso movimenta-se a partir dos bronquolos menores em direo faringe onde deglutido ou expectorado. Esse movimento se desenvolveu graas ao abatimento ciliar em ondas sincrnicas.

Aparelho mucossecretor
O trato respiratrio revestido por um epitelio pseudo-estratificado cilndrico ciliado, desde as vias areas superiores, com exceo da laringe, cordas vocais e alvolos. Dentre as clulas desse epitelio, apenas as que apresentam granulos secretores partici-

Instituto da Criana "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Unidade de Pneumologia, 1 Assistente 2 Mdica Chefe Aceito para publicao em 20 de julho de 1983.

"CLEARANCE" DO MUCO Alm do movimento ciliar, a tosse (estimulada por receptores da traquia e bronquios maiores) e a reabsoro atravs das vilosidades celulares contribuem para a depurao das partculas estranhas, impregnadas no muco brnquico. Deprende-se, portanto que no tem fundamento o uso de compostos sedativos da tosse nos processos respiratrios em geral, pois seria dessa forma eliminado um importante mecanismo de defesa mecnica da rvore brnquica.

FASE ESPUMOSA a mais superficial e se constitui em sua maior parte de fosfolpedes, principalmente dipalmitoil-lecitina. Tais componentes provm em parte da prpria mucosa brnquica e em parte do lquido que recobre os alvolos (surfactante). A dipalmitoil-lecitina tem a caracterstica de reduzir a tenso superficial da interface ar-lquido a quase zero, constituindo importante fator na manuteno da estrutura alveolar. FASE AGUOSA

Composio da secreo brnquica

As secrees brnquicas so constitudas pelo muco produzido nas vias areas inferiores, acrescido de fluidos plasmtico e alveolar, detritos celulares, clulas de descamao, elementos hemticos, macrfagos e surfactante. Tais componentes determinam as caractersticas fsicas do muco, urna substncia com elasticidade e viscosidade. Do ponto de vista fisiopatolgico, essas caractersticas so muito importantes para que o tapete mucoso, frente a uma visco-elasticidade normal, tenha uma consistncia adequada permitindo o batimento dos cilios vibrteis em um meio ideal, para que se estabelea uma trao sobre toda a superfcie do tapete mucoso. O estudo das propriedades reolgicas do muco traz fatores de esclarecimento para situaes clnicas em que essas caractersticas fsicas esto alteradas. Por exemplo, a alta consistncia das secrees em algumas patologias pulmonares e a sua maior fluidez em outras situaes faz que o batimento ciliar seja ineficaz ao arrastar o muco. A secreo brnquica tem as suas caractersticas fsicas e bioqumicas modificadas em condies fisiolgicas e patolgicas diversas. Em particular, a sua composio bioqumica varia em relao aos estmulos presentes, s diferentes fases num mesmo indivduo e s diversas patologias. Assim sendo, diversos so os fatores com grande influncia na quantidade e qualidade do muco. A secreo brnquica separa-se espontaneamente em trs fases de caractersticas bioqumicas diferentes, quando colocada em um recipiente para decantao.

A fase intermediria composta de protenas provenientes de duas origens: plasmtica e local. As substncias de origem plasmtica difundem-se para as secrees, atravs da parede vascular, na dependncia de seu prprio peso molecular e do grau de vasodilatao. Esto presentes normalmente em pequena quantidade, elevando-se em processo inflamatorio agudo da mucosa brnquica. Quando o processo inflamatorio mais generalizado, encontram-se inclusive, substncias de alto peso molecular, como as beta ou gamaglobulinas. As substncias produzidas localmente so protenas e enzimas, algumas das quais com produo exclusiva nas secrees e no no soro. Dentre tais substncias se encontram a transferase, glicosidase, calicrena, lactoferina e IgA secretora. A grande importncia da IgA secretora se situa nos mecanismos de defesa da rvore respiratria. Estruturalmente se compe de duas molculas de IgA srica unidas por uma cadeia J e associadas a um fragmento denominado componente secretorio, que a sua principal caracterstica. A sua funo de defesa se baseia nos seguintes mecanismos: imunolgico e de cooperao com linfcitos e macrfagos contra vrios patgenos para o organismo, particularmente vrus; mecnico, atravs de sua participao na estrutura fibrilar do muco, auxiliando na preservao da integridade desse; como barreira imunolgica, impedindo determinados antgenos de penetrarem na mucosa respiratria.

FASE MUCOFIBRILAR composta principalmente pelas mucinas brnquicas, que formam uma malha coesa correspondendo ao muco propriamente dito. As mucinas dividem-se em cidas (sialo e sulfomucinas) e neutras (fucosomucinas) e so produzidas pelo aparelho mucossecretor. Essa diviso em trs fases tem como finalidade o estudo bioqumico e fisiolgico das secrees, uma vez que cada uma apresenta caractersticas peculiares. Exemplificando, em processos inflamatorios agudos da mucosa brnquica h aumento de substncias de origem plasmtica da fase aquosa, enquanto em processos crnicos h reduo das substncias produzidas localmente e que refletem a integridade da mucosa. Em condies no patolgicas, tambm encontramos variaes individuais na constituio do muco, frente aos diferentes estmulos fsicos, qumicos e biolgicos.

de sua generalidade contribuem para o clareamento da rvore brnquica e preservao da integridade respiratria. Umidificao do ar inspirado indispensvel para um batimento ciliar regular e eficaz, impedindo inclusive profundas alteraes histolgicas no^epitlio de revestimento, que ocorreriam frente a inalao de ar seco a nvel traqueobrnquico e de bronquolos e que poderiam resultar da desidratao do muco. Filtrao e diluio das substncias inaladas A superfcie mucosa das vias areas superiores possui a propriedade de absorver partculas inaladas e conseqentemente diludas, tornando-as menos txicas para o aparelho respiratrio. Essa funo dependente da solubilidade da substncia inalada no fluido que recobre a mucosa respiratria. Quanto mucosa, ter sua integridade danificada quanto mais txico for o material inalado. Remoo de partculas inertes As partculas inaladas e depositadas nas vias areas so retiradas pelo mecanismo de depurao mucociliar, em um prazo de tempo varivel, segundo o local de deposio (mais rpido, quanto mais prximo da regio nasal) e na dependncia de diversos fatores anatmicos e/ou fisiolgicos que podem alterar a remoo, como por exemplo, malformaes, broncoespasmo, quadros hipersecretrios etc. As partculas que atingem as regies mais perifricas do aparelho respiratrio tm

Funes do muco
A principal finalidade do muco a manuteno das condies fisiolgicas da rvore respiratria, atravs das suas funes inespecficas. Na realidade, a sua atuao est relacionada ao fato de ser, por si prprio, uma barreira fsica e biolgica para os elementos estranhos (funo mecnica e biolgica) e de ter uma ao munolgica de defesa do trato respiratrio. FUNES INESPECFICAS As defesas mecnicas e biolgicas tm a vantagem de sua ao ser imediata e apesar

a sua depurao, no a cargo do processo de depurao mucociliar, mas provavelmente atravs da fagocitose de macrfagos. Depurao biolgica Numerosas substncias enzimticas e proteicas, presentes na secreo das vias respiratrias, tm a funo de neutralizar partculas ou elementos exgenos, contribuindo assim para diminuir a contaminao do meio respiratrio. Tais enzimas e protenas tm uma ao geral e inespecfica sobre todas as substncias que se depositarem nas vias areas. Dentre essas substncias, citam-se a Alfa 1 antitripsina que parece desenvolver uma ao antiprotesica da mesma forma que no soro, e o interferon (protena intermediria na defesa celular contra partculas virais). FUNES ESPECFICAS Representam a defesa imunolgica da rvore respiratria e no so funes propriamente do muco, mas, sem dvida desses dependentes, pois quando ocorrem alteraes fsicas ou bioqumicas no muco, h repercusso sobre a atividade dos anticorpos e das clulas. As vantagens das funes especficas do muco como fator de defesa da rvore respiratria a eficcia do mecanismo apesar da lentido da prpria resposta. imunidade mediada por anticorpos e complemento As molculas de IgA secretoras se dispem de modo uniforme sobre o muco, mostrando em sua estrutura uma disposio de aminocidos semelhante das glicoprotenas da secreo brnquica. Desse modo, a IgA poderia englobar os patgenos que atingissem a barreira mucosa, impedindo a sua penetrao. Em condies de normalidade, a quantidade de complemento muito pequena na parede brnquica. Entretanto, h um aumento considervel quando, por condies inflamatorias, as protenas plasmticas se difundem para as secrees. O sistema de complemento inclui-se, assim, entre os mecanismos de defesa da rvore respiratria e do tipo no especfico. Sua ao se faz por danificao das membranas celulares e ento lise das bactrias (meio direto) e indireta-

mente por fagocitose, anafilaxia e imuno-aderncia. Imunidade mediada por clulas Presente principalmente a nvel da superfcie alveolar, a imunidade celular na superfcie respiratria est representada na atuao de numerosos macrfagos, linfcitos e leucocitos. Os macrfagos alveolares esto presentes nos alvolos e bronquolos perifricos onde atuam por fagocitose inespecfica.

Tratamento da hipersecreo brnquica

O aumento da secreo brnquica o resultado da atuao de diversos fatores sobre a mucosa respiratria e que levam de modo freqente sua inflamao. Essa maior quantidade de muco produzido tem como finalidade a melhor proteo do epitelio ciliado e o maior aporte plasmtico de elementos antibacterianos e parece estimular o movimento ciliar, sendo portanto, no apenas um sntoma mas um meio de proteo para a rvore respiratria. A atuao farmacolgica sobre o muco e sua quantidade produzida pode se tornar prejudicial medida que impede a rvore brnquica de se valer de um modo de barrar substncias nocivas inaladas. O tratamento das alteraes de secrees brnquicas, atravs da interferncia em sua estrutura, pode se basear nos seguintes mecanismos: aumento da camada sol; alterao da consistncia da camada gel; reduo da adesividade da camada gel; melhora da atividade ciliar. Os frmacos "mucolticos" so drogas que fragmentam o muco e causam a lise das mucofibrilas, o que define a sua indicao nos casos em que h hipersecreo com aumento da viscosidade, pois em alguns casos a hipersecreo se associa produo de secrees com grande fluido, como por exemplo, quando atuam enzimas de origem bacteriana e viral.

Os medicamentos podem ter ao mucoltica direta ou indireta. Quando de ao direta (mucolticos propriamente ditos), agem atravs da ruptura da estrutura da molcula mucoprotica. Os frmacos de ao indireta no tm ao mucoltica sobre amostras de secreo mas o seu uso demonstra que alteram quantitativa e qualitativamente as secrees brnquicas. Os chamados "detergentes" ou tenso-ativos agem diminuindo a tenso superficial e aumentando a separao do muco da parede brnquica. Outras substncias usadas so as de uso tpico e que resultam maior hidratao do muco e as ativas por reflexo vagai. Alguns frmacos so utilizados devido a seus provveis efeitos de estimulao sobre a atividade ciliar. Diversas dessas substncias atuam simultaneamente em diferentes pontos da fisiopatologa das secrees, como por exemplo, a acetil-cistena que rompe o estrutura do muco, mas tambm estimulante de atividade dos cilios. Em resumo: FRMACOS MUCOLTICOS Ao direta acetil-cistena enzimas proteolticas Ao indireta bromexina, ambroxol carboxit-metil-cistena compostos iodados (orgnicos e inorgnicos) gliceril guaiacolatos DROGAS DETERGENTES OU TENSO-ATIVAS sobrerol DROGAS DE USO TPICO gua solues salinas substncias higroscpicas propileno glicol detergentes: tiloxapol e bicarbonato de sdio redutores no tilicos ascoxal OUTROS reflexo vagai substncias volteis mucotrpicas estimulantes da atividade ciliar.

Principais frmacos
MUCOLTICOS DE AO DIRETA Acetil-cistena 1. Provveis mecanismos de ao: ruptura das ligaes dissulfeto das mucoprotenas ao na melhora do transporte mucociliar diminuio da aderncia das secrees alterao protesica e antibacteriana 2. Vias de administrao: inalao = 3 a 6ml de soluo a 10% oral = 30 a 50mg/kg/dia parenteral = 30 a 50mg/kg/dia Ativa em secrees mucosas e mucopurulentas Efeitos colaterais: tosse irritativa, broncoespasmo Precaues: inibio de antibiticos (cefalosporina, ampicilina, penicilina e aminoglicosdeos) in vitro induo de broncoespasmo

3. 4. 5.

Enzimas Proteolticas 1. Mecanismo de ao: digesto proteoltica das fibras mucoproticas ao seletiva sobre as fibras do DNA ao fibrinoltica (tripsina-estreptoquinase) Vias de administrao: inalao nstilao local oral Ativa em secrees mucosas e mucopurulentas Efeitos colaterais hipersensibilidade tosse irritao local broncoespasmo Contra-indicaes: dficit de Alfai antitripsina (no plasma e nas secrees)

2.

3. 4.

5.

FRMACOS DE AO INDIRETA Bromexina 1. Mecanismo de ao fragmentao de mucopolissacrides (ao do Bromo) ativao dos lisossomas de glndulas brnquicas alterao na formao do muco (aumento de sialo mucinas) 2. Vias de administrao: oral = 0,3mg/kg/dia (4 x /dia) retal injetvel aerossol 3. Ativa em secrees mucosas e em secreces mucopurulentas 4. Efeitos colaterais: irritao gstrica 5. Contra-indicao: lcera gastroduodenal Ambroxol 1. Mecanismo de ao: age no aparelho mucossecretor, aumentando a camada sol e portanto diminuindo a vscosidade do muco aumenta a produo e secreo de surfactante pelos pneumcitos tipo II, diminuindo a adesividade do muco aumenta a depurao nas vias areas por ao na motilidade ciliar 2. Vias de administrao: oral: 15mg crianas at dois anos de idade 22,5mg crianas de dois a cinco anos 30mg cinco a 10 anos dose de adulto crianas maiores que 10 anos parenteral aerossol 3. Ativa em secrees mucosas e mucopurulentas 4. Efeitos colaterais: no descritos Carboximetilcisteina 1. Mecanismo de ao provvel ao nas glndulas brnquicas aumentando as sialo e sulfomucinas 2. 3. 4. 5.

liberao de metabolites com grupos SH livres Vias de administrao: oral = 50mg/kg/dia (4 vezes) Ativa em secrees mucosas Efeitos colaterais: no descritos Contra-indicaes: no descritos

Compostos iodados 1. Mecanismo de ao: reflexo gastropulmonar e estimulao glandular fluidificao direta das mucoprotenas ativao das protenas celulares Vias de administrao: oral (sem dose padronizada) Ativa em secrees mucopurulentas Efeitos colaterais: irritao gstrica paladar metlico hipersensibilidade hipotreoidismo acne Contra-indicaes hipersensibilidade ao iodo tireopatias gravidez lactao

2. 3. 4.

5.

DETERGENTES SOBREROL 1. Mecanismos de ao: diminuir a tenso superficial das secrees mucosas facilitando a separao da superfcie brnquica provvel ao hidratante Vias de administrao: oral e local (dosagem peditrica no padronizada) injetvel retal Ativa em secrees mucosas Efeitos colaterais: no descritos

2.

3. 4.

SUBSTNCIAS DE USO TPICO gua 1. Mecanismo de ao: diluio das secrees efeito benfico em mucosas inflamadas Vias de administrao: oral (hidratao) nebulizao (quente, fria) aerossol local Ativa em secrees densas e viscosas Efeitos colaterais: broncoespasmo 2.

2.

3.

3. 4.

tosse
5. Contra-indicaes: descompensao cardiocirculatra restrio hdrica 4.

pequena ao mucoltica direta (rompe pontes S-S) irritao de mucosas em altas concentraes Vias de administrao: inalao (1-10ml de soluo a 2-5%) adicionado a outras solues Indicaes: melhor disperso de partculas inaladas diminuio da irritao provocada por outras solues aumento do efeito mucoltico de outros frmacos desinfeco do ar ambiente estimulao tosse e expectorao (coleta) Efeitos colaterais: irritao das mucosas tosse e expectorao

Solues salinas Isotnicas (NaCI 0,9%) ou fisiolgicas 1. Indicaes: hidratao solvente de outros frmacos lavagens intrabrnquicas 2. Vias de administrao: aerossol instilao local 3. Efeitos colaterais e contra-indicaes: no descritos Hipotnicas (NaCI 0,4%) uso em aparelhos ultra-snicos Hipertnicas (NaCI 18-20%) 1. Uso para colheita de escarro 2. Efeitos colaterais: irritao das mucosas nuseas vmitos 3. Contra-indicaes: hipertenso crdio, nefro e hepatopatia Propilenoglicol 1. Mecanismo de ao: estabilizar solues aerosslicas pequena ao anti-sptica

Bicarbonato de sdio 1. Mecanismo de ao: diminui a viscosidade do muco (ao mucoltica direta) diminui a aderncia do muco (lcalinidade) ativao de proteases celulares e bacterianas estimulao da atividade ciliar Indicaes: potencializao de ao mucoltica de outros frmacos (acetil cistena) Vias de administrao: aerosol (1 a 3ml de soluo a 1,4 a 7,5%, quatro vezes ao dia)

2.

3.

instilaes locais
4. Efeitos colaterais: irritao local e broncoespasmo alcalose metablica

Apndice 1. Acetil-cistena Fluimucil p (envelope) infantil: 100mg adulto : 200mg ampola (inalao) 10 e 20% 3 ml ampola (injetvel) 10 e 20% 3ml Mucomyst ampola: 10 e 20% 2ml

Ambroxol Mucoso/van xarope peditrico 5ml = 15mg xarope 5ml = 30mg gotas 1ml = 20gotas = 7,5mg comprimidos 1 comp = 30mg 3. Bromexina Bisolvon soluo 100ml 200mg linctus 100ml 80mg comprimidos 8mg ampola 2ml 4mg 4. Carboximetilcisteina Mucofan xarope peditrico 5ml 100mg xarope adulto 5ml 250mg Mucolisil xarope 5ml 100mg Mucolitic xarope peditrico 5ml 100mg xarope adulto 5ml 250mg comprimidos 250mg gotas 1ml 50mg 5. lodopropiliden dioxi propanol Mucantal elixir 5ml 60mg gotas 1ml 6mg 6. Sobrerol Sobrepln xarope 5ml 40mg

2.

ampola aerossol 3ml 40mg ampola injetvel infantil 2ml 30mg adulto 3ml 60mg supositorios infantil 100mg adulto 200mg
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1. BLASI, A. & OLIVIERI, D. Hipersecreco Brnquica. So Paulo, Andrei, 1982. 2. BRASHEAR, R. E. & RODES, M. L, eds. Chronic Obstrutive Lung Disease. Clinical Treatment and Management. St. Louis, C. V. Mosby, 1970. 3. COMMITTEE OF DRUGS Adverse reactions to iodide therapy of asthma and other pulmonary diseases. Pediatrics 57: 272, 1976. 4. GRASSI, C. & MORANDINI, G. C. A controlled trial of intermittent oral acetyl-cysteine in the long-term treatment of chronic bronchitis. Europ. J. Ciin. Pharmacol. 9: 393, 1976. 5. HENDELES, L. & WEINBERG, M. A time to abandon the use of iodides in the management of pulmonary diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 66: 177, 1980. 6. MASSUD, M. Expectoraco. Conceitos atuais sobre tratamento. Rev. Med., set. 1980. 7. MIRANDA RIBEIRO, T. Treatment of bronchial disease in pediatrics. Results of the use of oral acetyl-cysteine in 80 cases. Europ. J. Resp. Dis. 61: 7, 1980 (supl. 111). 8. WEINMAN, H. M. Ambroxol in der paediatric. Klinische ergebnisse mit verschiedemen darreichungs-formen. Therapiewoche 31: 7.940, 1981. 9. ZIMENT, I. What to expect from expectorants. JAMA 236: 193, 1975.

Endereo para correspondncia Instituto da Criana Hospital das Clnicas Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 647 So Paulo SP CEP = 05403 Brasil