Prinsip Kerja Obat

Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran 2012

Farmakodinamik Obat harus dapat mencapai tempat kerjanya untuk menghasilkan efek farmakologi yg diharapkan Kerja Obat Nonspesifik Sebagian kecil obat bekerja menggunakan sifat fisikokimianya. Contoh: karbon aktif (adsorben), magnesium hidroksida & aluminium hidroksida (menetralkan kelebihan asam lambung) Kerja Obat Spesifik Sebagian besar obat untuk menghasilkan efek bekerja secara spesifik

Prinsip Kerja Obat

Kerja Obat Spesifik

1. Obat bekerja sebagai inhibitor (penghambat) sistem transpor pada kanal ion atau pada proses transpor aktif: - inhibitor kanal Ca2+ (antiepilepsi: etosuksimid) - inhibitor kanal Na+ (anestetik lokal: kokain, lidokain, prokain) - inhibitor Na+/K+- !"ase (glikosida #antung: digoksin) - inhibitor $+/K+ - !"ase (penghambat pompa proton: omepra%ol, lasopra%ol) - inhibitor transpor Na+ dan/atau Cl- pada gin#al (diuretik: amilorid, triamteren)

Kerja Obat Spesifik

. Obat bekerja sebagai inhibitor en!im: - antikolinesterase (untuk memperkuat ker#a asetilkolin) - inhibitor karbonat anhidrase (suatu diuretik, meningkatkan aliran urin) - monoamin oksidase inhibitor (& '(, suatu antidepresan) - inhibitor siklooksigenase (analgesik)

Kerja Obat Spesifik

". Obat memblok inakti#asi transmiter

(neurotransmiter): $ %loker ambilan (uptake): antidepresan trisiklik $ &nhibitor en!im: antikolinesterase '. %anyak obat yang mengakti#asi (agonis) atau memblok (antagonis) reseptor (suatu molekul protein spesifik, yang biasanya terletak di membran sel)

Kerja Obat Spesifik

(. %eberapa obat menghambat proses

ambilan prekursor untuk transmiter atau hormon, dan menghambat sintesis, penyimpanan, serta pelepasan transmiter atau hormon ). %eberapa obat meningkatkan pelepasan transmiter atau hormon

Obat dapat bekerja dgn cara: 1. memicu suatu sistem . menekan suatu sistem ". berinteraksi secara tidak langsung dgn suatu sistem dgn memodulasi efek dari obat lain

Tempat Kerja Obat

*da beberapa tempat kerja obat: 1. kanal ion . protein pemba+a ()arrier atau transporter) ". en!im '. reseptor

Sebagian obat bekerja pada membran sel (reseptor membran, kanal ion, dan pemba+a) ,empat kerja yang lain berada di dalam sel (en!im dan reseptor intraseluler) -eseptor merupakan target kerja obat yang utama dan paling banyak

Reseptor: makromolekul seluler yg secara spesifik . langsung berikatan dgn ligan (obat, hormon, neurotransmiter) utk memicu proses biokimia di antara dan di dalam sel yg akhirnya menimbulkan efek

Senyawa/ligan dapat bekerja sebagai: 1. agonis: dapat berikatan (memiliki afinitas) dgn reseptor dan menghasilkan efek/respons (memiliki efikasi) 2 antagonis: dapat berikatan (memiliki afinitas) dgn reseptor tanpa menghasilkan efek (tidak memiliki efikasi) *kti#asi reseptor oleh suatu agonis atau ligan akan diikuti oleh respons biokimia atau fisiologi yg sering (namun tidak selalu) melibatkan molekul0molekul 1pemba+a pesan1 (se)ond messengers)

&katan antara ligan/obat dgn reseptornya tergantung pada kesesuaian antara dua molekul tsb *emakin sesuai dan semakin besar afinitasn+a maka semakin kuat interaksi +g terbentuk

Spesifisitas: kemampuan suatu ligan untuk berikatan dengan satu jenis reseptor tertentu !idak ada obat +ang benar-benar spesifik ,an+ak obat +ang beker#a relatif spesifik (selektif) pada satu #enis reseptor-

2igan dinyatakan kurang spesifik jika dapat berikatan dgn beberapa tipe reseptor Spesifisitas dapat bersifat: ! kimiawi: per"ba#an str"kt"r kimia ata" stereoisomerisasi dapat menyebabkan perbedaan kek"atan ikatan ligan$reseptor yg pada gilirannya mempengaruhi efek farmakologinya 2 biologi: efek yg dihasilkan oleh interaksi ligan dan reseptor yg sama dapat berbeda kek"atannya jika terdapat pd jaringan yg berbeda

F"ngsi reseptor: mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dgn spesifisitas yg tinggi dan meneruskan sinyal tsb ke dalam sel melalui beberapa cara:
1.

perubahan permeabilitas membran pembentukan se)ond messenger

". mempengaruhi transkripsi gen

Reseptor Kanal ion 'okasi (fektor Coupling 3embran 4anal 2angsung

Reseptor Tergandeng Protein % 3embran 5n!im atau kanal 6rotein 7

Reseptor Tirosin Kinase 3embran en!im 2angsung atau tidak langsung -eseptor gro.th fa)tor -eseptor sitokin -eseptor insulin

Reseptor &ntrasel"ler &ntraseluler, nukleus ,ranskripsi gen 3elalui 89* -eseptor steroid -eseptor estrogen -eseptor 66*-

-eseptor asetilkolin nikotinik, )onto# -eseptor 7*%** -eseptor glutamat -eseptor serotonin ((:,")

-eseptor asetilkolin muskarinik *drenoreseptor -eseptor dopamin -eseptor serotonin subtipe selain (:,"

Neurotransmiter
9eurotransmiter

(!at transmiter): !at0!at kimia yg dilepaskan dari ujung saraf kemudian berdifusi sepanjang celah sinaps dan terikat pada reseptor
&katan

ini mengakti#asi reseptor dgn mengubah konformasinya . memicu serangkaian peristi+a pascasinaps yg menghasilkan berbagai akti#itas misalnya: 0 kontraksi otot atau 0 sekresi kelenjar

9eurotransmiter: 0 asam amino: glutamat, aspartat, 7*%*, glisin; 0 monoamin: dopamin, noradrenalin, adrenalin (epinefrin), serotonin ((:,), asetilkolin (efek muskarinik), asetilkolin (efek nikotinik); 9eurotransmiter: 0 eksitatori (merangsang): glutamat 0 inhibitori (menghambat): 7*%*, glisin

Hormon
!at0!at

kimia yg dilepaskan ke dalam peredaran darah, menghasilkan efek fisiologis pada jaringan yg memiliki reseptor hormon tsb.
Obat

dapat berinteraksi dgn sistem endokrin dgn

cara: 0 menghambat pelepasan hormon, misalnya obat antitiroid 0 meningkatkan pelepasan hormon, misalnya obat antidiabetik oral

Obat lain berinteraksi dengan reseptor hormon dgn cara memblok reseptor, misalnya antagonis estrogen :ormon lokal (autakoid) seperti histamin, serotonin, kinin, dan prostaglandin dilepaskan pada proses patologis. 0 4adang0kadang efek histamin dapat diblok dengan antihistamin 0 Sintesis prostaglandin dapat diblok dengan obat0obat antiinflamasi misalnya aspirin

Kanal Ion Sebagai Target Kerja Obat

Kanal ion

Suatu protein pada lapisan lipid membran sel, tersusun dari beberapa subunit yg membentuk porus <mumnya bersifat spesifik thd ion tertentu (hanya dapat dile+ati atau memiliki afinitas thd ion0ion tertentu) Contoh: kanal ion 4=, kanal ion 9a= *da yg memiliki afinitas thd lebih dari satu ion 4anal ion: 0 6asif 0 *ktif

Kanal Ion

Kanal Ion

Kanal ion
6embukaan dan penutupannya dapat diatur oleh sen+a.a kimia, sin+al elektrik, kekuatan mekanik, tergantung pada jenis kanalnya
8engan

mengatur dan mengontrol aliran ion, kanal ion dapat menjaga muatan negatif yg dimiliki oleh sel pada kondisi istirahat

Tipe-tipe Kanal Ion Aktif

*erdasarkan akti+asinya, terdapat minimal lima ma-am kanal ion aktif: ! Kanal ion terakti+asi +oltase (voltage-gated channels), &emberikan respons terhadap adanya perubahan potensial transmembran 4anal akan membuka jika terjadi depolarisasi . menutup jika terjadi hiperpolarisasi Contoh: 0 kanal ion 9a= dan 4= pada sel saraf dan otot, 0 kanal Ca = yg mengontrol pelepasan neurotransmiter pada ujung saraf presinaptik

Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels)

Kanal ion terakti+asi ligan (ligand-gated channel), &emberkan respon terhadap adanya molekul ligan spesifik di daerah ekstraseluler di mana kanal berada Contoh: 0 -eseptor asetilkolin nikotinik,

Reseptor GABA

Kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated channel)

. Kanal ion terakti+asi n"kleotida siklik ata" kalsi"m (cyclic nucleotide-gated channel ata" calcium-activated channel), &emberikan respons terhadap beberapa jenis se)ond messenger seperti Ca dan c*36 ()+)li) denosine &ono "hosphate)

/- Kanal ion terakti+asi ole# kek"atan mekanik (strecth-activated channel), 4anal ini membuka0menutup sebagai respons terhadap kek"atan mekanis dari peregangan ata" penger"tan lokal membran di sekitar kanal tsb. 3isalnya jika sel tsb mengembang atau mengkerut (. Kanal ion terkait Protein % (G-protein-gated channel) 4anal ini terakti#asi jika protein 7 terakti#asi (signal) Contoh: reseptor asetilkolin muskarinik, reseptor adrenergik

Reseptor adrenergik

%eberapa kanal tertentu dapat memberikan respons terhadap pengaruh ganda. 3isalnya beberapa kanal 4= terakti#asi kalsium dapat berespons baik terhadap kalsium maupun terhadap depolarisasi, satu pengaruh saja sudah cukup untuk mengakti#asi kanal tsb.

3acam0macam kanal ion di membran sel saraf

Keterangan: Setiap jenis kanal memiliki fungsi spesifik dalam aktivitas elektrik saraf Kanal ion K! yang selalu ter"uka (a) "ertanggung ja#a" untuk terjadinya resting potential pada mem"ran Kanal ion yang teraktivasi oleh muatan (") "ekerja meneruskan action potential sepanjang mem"ran akson $ua kanal lain (c, d) "ertanggung ja#a" terhadap penerusan sinyal listrik pada sel post-sinaptik Kanal teraktivasi ligan (c) "erespons terhadap neurotransmiter spesifik ekstraseluler, sedangkan kanal teraktivasi sinyal (d) adalah kanal yang tergandeng dengan protein G dan "erespons terhadap sinyal intraseluler

Potensial Istirahat
%agaimana kanal ion dapat menjaga potensial sel dalam kondisi istirahat (resting potential)> $ Setiap sel dipisahkan dari lingkungannya oleh membran sel $ 4ompartemen intrasel dan ekstrasel memiliki perbedaan muatan yg disebabkan oleh adanya ion di dalam masing0masing kompartemen $ &on di luar sel didominasi oleh 9a= (?1@A jumlah 9a= di dalam sel) dan Cl0 $ &on di dalam sel didominasi oleh 4= (? 1@A jumlah 4= di luar sel)

%adan sel saraf

gram skematik sebuah ba an sel saraf engan kompo ompartemen ekstrasel an K! i kompartemen intrase

$ $ $ $

3uatan di dalam kompartemen intrasel sedikit lebih negatif daripada ekstrasel, perbedaannya sekitar )@0B@ mC. %agian intrasel lebih negatif, 4ompartemen ekstrasel sangat besar sehingga perubahannya menjadi tidak signifikan, maka dapat dikatakan muatan intrasel: 0)@ sampai 0B@ mC; muatan ekstrasel: @ mC 3uatan negatif yg terdapat pada intrasel ketika sel dalam keadaan istirahat: resting potential (potensial istirahat)

Semua sel memiliki potensial istirahat. 6otensial istirahat pada sel saraf dan serabut otot sangat penting karena semua akti#itas elektrik berasal dari perubahan pada potensial membran. 6erbedaan muatan di dalam dan di luar sel harus dijaga sebagai bagian dari homeostatis 6erbedaan konsentrasi yg cukup besar menyebabkan gradien konsentrasi yg sangat besar sehingga 9a= cenderung akan masuk ke dalam sedangkan 4= akan keluar sesuai dgn arah gradien konsentrasinya.

%agaimana gradien konsentrasi ini bisa dijaga> $ &on menyeberangi membran sel dgn cara difusi fasilitatif karena ion yg bermuatan atau molekul tdk dapat menembus membran tanpa bantuan $ 8ibutuhkan kanal untuk memfasilitasinya

Diagram skematik kanal ion Na! #A$% pompa Na!&K!-ATPase #'$ an kanal ion K! #($ pa a sebuah membran sel" Pompa #'$ akan mengantarkan ) ion K! masuk an * ion Na! keluar"

$ $ $

6ergerakan ion keluar dari dan masuk ke sel itu disebut leaking6ori atau lubang terjadinya leaking: leaking pores <ntuk mengembalikan ion 9a= dan 4= ke kompartemen semula berarti menentang gradien konsentrasinya maka diperlukan sistem transpor aktif yang membutuhkan pompa proton dan *,6 (9a=/4=0*,6ase). 6ompa ini secara simultan dpt memompa 9a= keluar dan 4= masuk lagi ke dalam sel (" ion 9a= keluar dan ion 4= masuk) sehingga keseimbangan semula (muatan intrasel lebih negatif) dapat tercapai kembali

Depolarisasi-Hiperpolarisasi
$ Sel harus menjaga polaritasnya dgn menjaga keseimbangan ion 9a= dan 4= di kompartemen luar dan dalam sel. Dika kanal ion 9a= membuka dan menyebabkan ion 9a= masuk ke dalam sel maka gradien konsentrasi 9a= di luar dan di dalam sel berkurang. Oleh karena ion 9a= bermuatan positif maka ia akan menambah muatan positif di dalam kompartemen intrasel, sehingga perbedaan polaritas menjadi berkurang misalnya semula 0B@ mC menjadi 0'@ mC.

$ $

/epolarisasi membran: berkurangnya perbedaan polaritas pada membran sel antara intra dan ekstra sel 8epolarisasi ini penting dalam penerusan potensial aksi sepanjang sel saraf. Secara normal, kanal ion 4= selanjutnya akan membuka dan menyebabkan kembalinya polaritas atau repolarisasi

Dika kanal 4= atau kanal Cl0 membuka secara berlebihan, maka ion 4= akan keluar, atau ion Cl0 akan masuk, dan menyebabkan kompartemen di dalam semakin negatif, sehingga perbedaan polaritas meningkat 0#iperpolarisasi membran1 :iperpolarisasi menyebabkan penghambatan penerusan potensial aksi tsb sehingga menghasilkan efek0efek depresi SS6.

Tinjauan +olekular Kanal Ion

$,erdapat sedikitnya ' kanal ion yg memiliki peran penting dalam sistem biologi, yaitu kanal ion 9a=, 4=, Ca =, dan Cl0. $4anal ion tersusun oleh beberapa subunit protein; $Subunit (subunit terbesar dan utama) terdiri dari ' domain homolog (kanal 9a= dan Ca =) yg E terdiri dari ) segmen yg melintasi membran (membranespanning a heli)es)-

4anal ion terakti#asi #oltase

Kanal Ion Na!

$ 4anal ion 9a= bertanggung ja+ab meneruskan potensial aksi dgn membuka jika terjadi depolarisasi membran. 6embukaan kanal ion 9a= menyebabkan ion 9a= dapat masuk melintasi membran dan menyebabkan depolarisasi. 8epolarisasi dapat menyebabkan kanal ion 9a= di sebelahnya membuka dan menyebabkan depolarisasi di kanal tsb, lalu depolarisasi tadi akan menyebabkan pembukaan kanal di sebelahnya lagi.

$ $ $ $

8emikian seterusnya, sehingga potensial aksi akan terhantar sepanjang akson sampai ke ujung saraf 6eristi+a tsb disebut propagasi potensial aksi 8engan cara ini impuls saraf dihantarkan. 6ropagasi berjalan ke satu arah saja karena kanal ion yg sudah terbuka tadi selanjutnya inaktif dan tidak akan terpengaruh oleh adanya depolarisasi

6roses penghantaran potensial aksi sebagai hasil dari pembukaan dan inakti#asi kanal ion 9a=

$ $

6roses penutupan kanal ion merupakan proses kebalikan dari pembukaannya, dimana terjadi perubahan konformasi untuk kembali pada kondisi istirahatnya (proses deakti#asi atau repolarisasi). 8eakti#asi tidak sama dgn inakti#asi &nakti#asi: disebabkan oleh adanya gerakan segmen bermuatan positif menuju kanal ion yg terbuka sehingga kanal ion menjadi tertutup

Kanal ion Na! +enja i Target Kerja Antiepilepsi #fenitoin% karbama,epin% an lamotrigin$
$ $ 4anal ion 9a= dapat menjadi target aksi obat atau toksin %"at antiepilepsi (fenitoin, kar"ama&epin, dan lamotrigin) "ekerja pada kanal ion yg sedang mengalami inaktivasi sehingga akan memperlambat re)o0er+ kanal menuju bentuk aktifnya. :al ini menyebabkan sel saraf tidak mudah terpicu sehingga mencegah terjadinya kejang

Kanal ion Na! +enja i Target Kerja Anestetik -okal #Kokain% -i okain% Prokain$
$ $ Kanal ion 'a! juga menjadi target kerja o"ato"at anestetik lokal: kokain, lidokain, prokain Obat0obat ini dapat melintasi membran dan berikatan pada sisi sitoplasmik kanal ion 9a= dan juga menyebabkan 9a= mengikat kanal ion pada kondisi terinakti#asi, sehingga kanal ion terblokade, yang pada akhirnya menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit

%eberapa contoh obat beserta tempat kerjanya pada kanal ion 9a=

Kanal Ion (a)! Sebagai Target Kerja Obat

$ $ $ %erbeda dgn kation lain, Ca = merupakan molekul signaling atau se)ond messenger yg penting. 4onsentrasi Ca = dalam sitosol sangat kecil (1@0 @ n3). 4onsentrasi ekstrasel sebesar 10 m3. 8i dalam sel ion Ca = disimpan di retikulum endoplasma (pada sel saraf) atau di retikulum sarcoplasma (pada sel otot). 4anal Ca = tipe , (tin+ atau transient )urrent) menjadi target kerja antiepilepsi jenis petit mal yait" etos"ksimid 4anal ini dapat diakti#asi oleh depolarisasi yg kecil.

Kanal Ion (l$ $ $ $ 4anal ion Cl0 cukup berperan dalam berbagai proses fisiologis 6ada sel saraf, kanal ion )l$ "m"mnya terkait dgn reseptor %2*2 (Gama amino "utyric acid) 7*%* adalah neurotransmiter inhibitor utama di otak. *kti#asi reseptor 7*%* menyebabkan depresi sistem saraf (akan dibicarakan pada bab reseptor kanal ion).

DA.TA/ P0STAKA
(enjamin, C , )**+, ,nter-ctive .hysiology: / System Suite0,. 1e", .earson 2ducation, ,nc , (oston Gilman, - G , 3all, 4 1 , 'ies, - S , 4aylor, . , )**5, 4he .harmacological (asis of 4herapeutics, 66th ed , 7cGra#-8ill Companies, ,nc , 'e# 9ork ,ka#ati, : , )**5, .engantar ;armakologi 7olekuler, Gadjah 7ada <niversity .ress, 9ogyakarta Kat&ung, ( G , )**=, (asic > Clinical .harmacology, ninth edition, 7cGra#-8ill Companies, ,nc , (oston 7utschler, 2 , 6???, $inamika %"at: ;armakologi dan 4oksikologi, 2disi kelima, .ener"it ,4(, (andung 'eal, 7 @ , )**A, -t a Glance ;armakologi 7edis, 2disi kelima, Surapsari, @ (.enerjemah), .ener"it 2rlangga, @akarta

423,7- K-S,8