18/2/2013

FARMACOCINTICA CLNICA
Profa. Dra. Viviani milan vivimilan@uninove.br

Farmacocintica
Definida como o estudo qualitativo e quantitativo dos processos de:
Absoro Distribuio

Metabolizao
Excreo

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Biodisponibilidade
definida pela:
Quantidade da droga ativa que chega na circulao sistmica
Extenso da absoro Metabolismo de primeira passagem

Velocidade que isso ocorre

Fatores farmacuticos Absoro do TGI

Biodisponibilidade
Fase de distribuio: rpida reduo das concentraes plasmticas devido a distribuio para os tecidos

Fase de eliminao: reduo das concentraes plasmticas devido a eliminao do frmaco

Fase de absoro: ndice de absoro maior que o ndice de eliminao

Cmax: ndice de absoro Igual ao ndice de eliminao

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Existe uma relao entre o efeito de uma droga e sua concentrao plasmtica.

Parmetros farmacocinticos
So valores que refletem um determinado processo, ou um conjunto de processos, sofrido pela droga no organismo. Os parmetros farmacocinticos so obtidos na sua maioria a partir da curva concentrao plasmtica X tempo.

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Parmetros farmacocinticos
Meia vida de eliminao (T1/2) tempo necessrio para reduzir a quantidade de droga no plasma metade Cmax - concentrao plasmtica mxima tmax tempo para atingir a concentrao plasmtica mxima ASC rea sob a curva Obs: Cmax e Tmax so influenciados pela

velocidade de absoro

Parmetros farmacocinticos
Taxa de absoro velocidade de absoro Extenso de absoro o quanto da droga foi absorvida Biodisponibilidade - frao da droga absorvida que chega intacta circulao sistmica Obs: Biodisponibilidade, Cmax e ASC constituem a proporo do frmaco que atinge a corrente sangunea sistmica

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Parmetros farmacocinticos
Volume de distribuio - medida do espao aparente

do corpo capaz de conter a droga

Ligao s protenas plasmticas importante para drogas com alta ligao as protenas (fenitona, varfarina, tolbutamina) e em algumas situaes como insuficiencia renal, hipoalbuminemia, ultimo trimestre da gravidez e RN. Depurao - medida da eficincia do corpo em

eliminar irreversivelmente a droga

Curva concentrao plasmtica X tempo.

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Fatores que interferem na taxa de absoro

Caractersticas do medicamento:
Formulao
Compresso do comprimido Excipientes Tamanhos das partculas

Hidrossolubulidade Pka Coeficiente de partio

Fatores que interferem na taxa de absoro

Caractersticas do meio:
Estmago / intestino Mecanismo de transporte
Transporte ativo Difuso passiva Difuso facilitada

Taxa de esvaziamento gstrico Motilidade intestinal Dbito sanguneo Interao com alimentos

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Fatores que interferem na distribuio

Ligao protenas plasmticas
Drogas cidas albumina
Drogas bsicas globulinas e glicoprotenas

Interaes medicamentosas: algumas drogas podem ser deslocadas Patologias: na inflamao aumentam as glicoprotenas Ligao saturvel: clofibrato

Metabolismo das drogas

Ocorre na maioria no fgado e intestino. Fase I: reaes de oxidao, reduo e hidrolise efetuadas na maioria das vezes pelo Cit P 450.
Ex: CYP1, CYP2 e CYP3

Fase II: processo de conjugao como sulfatao, glicuronidao, metilao e acetilao.

Produtos finais so mais hidrossolveis Geralmente farmacologicamente inativos

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Maneiras que o metabolismo altera uma droga

Fatores que afetam o metabolismo

Genticos Fluxo sanguneo heptico Hepatopatias Idade
Idosos e RN apresentam menor metabolizao

Interao com outras drogas:

Inibidores enzimtico Indutores enzimticos

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Fatores que afetam o metabolismo

Inibio do citocromo P450
Cloranfenicol: fenitona, tolbutamina, varfarina Cimetidina: diazepam, propranolol, varfarina Izoniazida: fenitona

Inibio enzima especfica

Alopurinol ------ xantina oxidase ----- azotropina Carbidopa ------- dopa descarboxilase ---- L-DOPA Dissulfiram ------ aldedo desidrogenase --- alcool

Fatores que afetam o metabolismo

Indutores enzimticos:
aumentam a quantidade de retculo endoplasmtico no hepatcito Aumentam o contedo citocromo P450
Griseofulvina: varfarina Barbitricos: clorpromazina, corticides, anticoagulantes, cumarina, anticoncepcionais orais, fenitona Rifampicina: anticoagulantes, anticoncepcionais Fenitona: corticides, anticoncepcionais, anticoagulantes Erva de So Joo: carbamazepina, ciclosporina Carbamazepina: fenitona, anticoncepcionais orais

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Excreo dos frmacos

Principalmente pelos rins, envolve 3 processos:
Filtrao glomerular
A extenso da filtrao glomerular diretamente proporcional taxa de filtrao glomerular e a porcentagem de droga livre no plasma. A taxa de filtrao glomerular relacionada com o clereance de creatinina

Reabsoro tubular Secreo tubular ativa

Processos Farmacocinticos Irreversveis

Absoro - transporte por membranas (difuso lipdica, transporte por carreadores) Metabolismo - atividade enzimtica Excreo - passagem por membranas ou transportadores

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Processos Farmacocinticos Reversveis

Distribuio passagem por membranas, ligao a diferentes estruturas

T1/2 (meia vida; half-life)

Importante para:
Interpretao dos efeitos teraputicos ou txicos Durao do efeito esperado Regime posolgico

A [ ] sangunea da droga pode elevar-se ou diminuir conforme o equilbrio entre a administrao e eliminao

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Cmax
Cmax (concentrao plasmtica mxima)
Obtida diretamente da curva concentrao plasmtica-tempo

tmax
tmax (yempo para chegar Cmax)
Obtido diretamente da curva concentrao plasmtica-tempo

Taxa e extenso de biodisponibilidade rea sob a curva (ASC)

A ASC descreve a concentrao da droga na circulao sistmica em funo do tempo (de zero a infinito). Reflete a exposio do corpo droga

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Taxa de absoro = velocidade de absoro varia conforme a via de administrao via intramuscular absoro mais rpida via oral absoro mais lenta

Taxa de absoro (velocidade, rate)

Extenso de absoro A extenso indica a quantidade absorvida.

Via oral
A extenso indica a quantidade da droga que foi absorvida pela mucosa do trato gastrintestinal.

Biodisponibilidade (F)
- frao da droga (no modificada) que atinge a circulao sistmica aps administrao por qualquer via.

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Quais parmetros de alteram se houver mudanas ou na velocidade ou extenso de absoro ou na biodisponibilidade de uma droga? Cmax, tmax, AUC, Extenso de absoro Extenso de absoro influi

Cmax AUC tmax Cmax

Taxa de absoro Velocidade de absoro influi

Taxa de absoro
Para uma mesma quantidade absorvida, quanto mais lenta a absoro, maior o tmax e menor o pico plasmtico (Cmax).

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Volume de distribuio
Parmetros relacionados fase de distribuio Medida do espao aparente do corpo capaz de conter a droga
Volume de Distribuio (L)

Vd =

quantidade de droga no corpo concentrao plasmtica da droga

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Volume de Distribuio

A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics David Bourne, Ph.D.

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Volume de distribuio

Volume de Distribuio (L)

Como e quando pode ser medido o volume de distribuio? Vd = quantidade de droga no corpo concentrao plasmtica da droga

exemplo: quantidade da droga dada = 500 mg por extrapolao Cplasm = 12 g/ml

Vd =

500 mg 0,012 mg/l

= 41,7 litros

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O que determina o volume de distribuio de uma droga?

Caractersticas da droga:
lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, estado de ionizao, capacidade de ligao aos tecidos.

Caractersticas do indivduo
tamanho corpreo, sexo, teor de gordura, patologias (edema), protenas plasmticas

O que pode alterar o volume de distribuio em uma dada pessoa?

Constituio fsica:
teor de gordura (obesidade; homem e mulheres) tamanho corpreo

Idade:
crianas maior proporo de gua corprea, menor quantidade de protenas plasmticas idosos menor proporo de gua corprea, menor massa muscular, maior proporo de gordura

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O que pode alterar o volume de distribuio em uma dada pessoa?

Patologias:
Problemas cardiovasculares (alterao de perfuso de tecidos, alterao de atividade renal)
Problemas renais (edema)

Influncia do teor de gordura no volume de distribuio Drogas com diferentes coeficientes de partio leo/gua

Teor de gordura normal gua total do corpo = 70% do peso obeso gua total do corpo = 50% do peso

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Parmetros relacionados fase de eliminao

Depurao (Clearance)
depurao renal depurao heptica (metabolismo e excreo biliar)

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Clearance (CL) (mL/min)

Descreve a eficincia de eliminao irreversvel da droga do corpo

Clearance sistmico

clearance total

Os principais rgos que conseguem retirar a droga do organismo so os rins e o fgado.

CLsistmico = CLrenal + CLheptico + CLoutros

Clearance (CL) (mL/min)

volume de sangue a partir do qual a droga pode ser completamente removida na unidade de tempo

O clearance no indica o quanto da droga est sendo eliminada, mas sim, o volume de plasma que est sendo limpo.
Clearance renal
fluxo sanguneo renal filtrao glomerular secreo tubular reabsoro tubular

Clearance heptico
fluxo capacidade intrnseca
fluxo sanguneo heptico atividade enzimtica atividade biliar

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Clearance:
Retira sempre uma porcentagem da droga do sangue, portanto,limpa sempre um mesmo volume, independentemente da concentrao da droga

Taxa (velocidade, rate) de eliminao:

Varia com a concentrao plasmtica da droga. Quanto mais entra no rgo extrator mais ser retirado (mas sempre a mesma frao por mL).

O que determina o clearance de uma droga?

Caractersticas da droga Caractersticas do indivduo:
atividade do rgo excretor:
Atividade enzimtica, fluxo sanguneo, transportadores

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O que pode alterar o clearance da droga em uma dada pessoa?

Patologias:
problemas cardiovasculares (alterao de perfuso renal ou heptica, alterao de atividade renal) problemas renais ou hepticos

Idade:
crianas atividade renal e heptica no esto maduras idosos menor atividade renal e heptica

Interaes medicamentosas:
alterao da atividade enzimtica, competio por carreadores

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A meia vida o tempo requerido para que a concentrao plasmtica da droga se reduza metade.

MEIA VIDA (t1/2)

50% de decrscimo (conc. = 50)

50% de decrscimo (conc. = 25)

50% de decrscimo (conc. = 12,5)

Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminao est cerca de 94% completa.

T1/2 de eliminao (h)

t1/2 no depende da

concentrao da droga

t 1/2 =

0,693 Keliminao

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T1/2 de eliminao (h)

A meia vida um parmetro dependente e calculado a partir de outros, principalmente Vd e CL. Portanto sua alterao s ocorre se Vd e/ou CL mudarem.
se Vd aumenta se CL aumenta t1/2 aumenta t1/2 diminui

Quando a meia vida pode mudar?

Alteraes renais:
Fluxo renal diminudo Problemas renais

Alteraes hepticas:
Mudanas de metabolismo Problemas hepticos

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Como calcular a meia vida?

Meia Vida ( t1/2 )

t 1/2 = 0,693 X Vd Cl

Parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos de algumas drogas

Droga dispon. oral (F) (%) 88 100 ligao plasm. (%) 0 85 74 93 61 25 90 90 70 92 depurao vol. de (L/h/70 distrib. kg) (L/70kg) 21 0,84 5,34 24,6 45 7 63 8,4 38,4 30 67 12 98 85 13000 500 1600 18 77 1200 meia vida (h) 2 13 15 5,6 214 50 18 2,4 1,8 31 conc. eficaz 10-20mg/L 200 mg/mL 6 mg/mL 200 ng/mL 20ng/m l 1 ng/mL 0,2g/mL 1mg/L 3mg/L 100 ng/mL conc. txica >0,3g/L >200mg/mL >9 mg/mL >400ng/L >250ng/mL >2 ng/mL >1mg/L >5mg/L >6mg/L >500 ng/mL . .

Acetaminofen Ac. Saliclico

Carbamazepina 70 Ciclosporina Cloroquina Digoxina Imipramina Indometacina Lidocana Nortriptilina 23 89 70 40 98 35 51

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Esquemas posolgios
Objetivo

dose ideal que leve

concentrao sangunea ideal que leve ao efeito teraputico ideal Conforme o que se deseja, isso pode ser conseguido com:

Dose nica

uma s dose suficiente para o que se deseja (ex: analgsico para dor de cabea)

ou pode ser necessrio o esquema de:

Doses mltiplas ou Infuso endovenosa

quando necessrio um tempo maior para que o efeito se manifeste e seja atingido o sucesso teraputico

Margem de segurana

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Dose nica
Dose = Ceficaz
ex: Ceficaz = 10g/L
x

Vd

Vd = 20L

ex: se desejado obter uma concentrao plasmtica de 10g/L e o Vd 20 L, ser necessrio dar 200mg da droga.

Dose = 10g/L x 20L = 200 g

Para a via oral tem que ser considerada a biodisponibilidade (F)

Dose x F = Ceficaz
ou

Vd

Ex: se F for 0,5 Dose = 10g/L x 20L = 400 g 0,5

Dose =

Ceficaz

Vd

INFUSO ENDOVENOSA

ou

DOSES MLTIPLAS
Objetivo

Manuteno da droga na faixa teraputica desejada (Css) por longos perodos

conforme a droga dada, ela ir sendo eliminada.

quando a quantidade dada for igual a quantidade eliminada

estado de equilbrio dinmico da droga no organismo

taxa de administrao (taxa de entrada)

deve ser igual

taxa de eliminao (taxa de sada)

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Infuso endovenosa
taxa de administrao = taxa de eliminao

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Infuso endovenosa
taxa de administrao = taxa de eliminao taxa de eliminao= Cl x CA taxa de administrao = CL x Css

Exemplo: paciente asmtico dever ser medicado com teofilina. O nvel sanguneo teraputico ideal conhecido, sendo de 10 mg/L. A depurao da teofilina em condies normais de 2,8L/h. A droga ser dada por infuso endovenosa, portanto F=1.

taxa de administrao = CL x CA = 2,8 L/h/kg x 10 mg/L = 28 mg/h

.CA=

portanto ser necessrio infundir 28 mg por hora

concentrao arterial (que chega ao rgo excretor. No caso ser a Css (que o que se quer manter chegando ao rgo excretor

Doses mltiplas
A partir do exemplo anterior:
infuso de 28 mg/h em 24h ser infundido 672mg totais. a dose diria para se manter o nvel de 10mg/L. A cada hora necessrio dar 28mg 6 horas 8 horas 12 horas 24 horas 168mg 224 mg 336 mg 672 mg

Dose de manuteno = taxa de administrao x intervalo entre doses = 28 mg/h x 12h = 336 mg

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Planejamento de esquemas posolgicos

Dose de ataque:
Quantidade do frmaco que estaria presente no organismo se a dose de manuteno fosse administrada por perodo suficiente para atingir o estado de equilbrio.
Dose de Ataque = [ ] Eficaz X vol aparente de distribuio F DA = Css X Vd F

Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F)

Planejamento de esquemas posolgicos

Dose de manuteno:
Administrao da dose de manuteno corresponde a metade da dose de ataque.
Css = F X D Cl X T DM = Css X Cl F F = biodisponibilidade D = dose Cl = clearence T = intervalo das doses

Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F)

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Intervalo de administrao
Regra geral:

O intervalo entre duas tomadas tem o valor de T 1/2

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