DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (DUCHENNE DISTROFI OTOT)

DIBUAT OLEH: NADIA ALWAINY 030.08.171

PANDAS ILMU KESEHATAN ANAK RS ANGKATAN LAUT DR. MINTOHARDJO JAKARTA 4 Oktober 2013

DUCHENNE DISTROFI OTOT 1. DEFINISI Duchenne muscular dystrophy adalah penyakit X-linked otot yang bersifat progresif akibat tidak terbentuknya protein distropin. Penyakit ini mengenai anak lakilaki dan prose distrofi otot sudah dimulai sejak lahir, munculnya kelemahan berjalan pada awal dekade kedua,dan biasanya akan meninggal pada usia 20 tahun. Diagnosis pasti dari penyakit ini dapat dilakukan melalui pemeriksaan analisis DNA atau pemeriksaan distrofin. Tindakan pembedahan dan rehabilitasi, dapat membantu pasien untuk mampu lebih lama berjalan dan duduk. Duchenne muscular dystrophy (DMD) merupakan penyakit distrofi muskular progresif, bersifat herediter, dan mengenai anak laki-laki. Insidensi penyakit itu relatif jarang, hanya sebesar satu dari 3500 kelahiran bayi laki-laki. Penyakit tersebut diturunkan melalui X-linked resesif, dan hanya mengenai pria, sedangkan perempuan hanya sebagai karier. Pada DMD terdapat kelainan genetik yang terletak pada kromosom X, lokus Xp21.2 yang bertanggung jawab terhadap pembentukan protein distrofin. Perubahan patologi pada otot yang mengalami distrofi terjadi secara primer dan bukan disebabkan oleh penyakit sekunder akibat kelainan sistem saraf pusat atau saraf perifer. Distrofin merupakan protein yang sangat panjang dengan berat molekul 427 kDa,dan terdiri dari 3685 asam amino. Penyebab utama proses degeneratif pada DMD kebanyakan akibat delesi pada segmen gen yang bertanggung jawab terhadap pembentukan protein distrofin pada membran sel otot, sehingga menyebabkan ketiadaan protein tersebut dalam jaringan otot.

Erb pada tahun 1884 untuk pertama kali memakai istilah dystrophia muscularis progressiva. Pada tahun 1855, Duchenne memberikan deskripsi lebih lengkap mengenai atrofi muskular progresif pada anak-anak. Becker mendeskripsikan penyakit muscular dystrophy yang dapat diturunkan secara autosomal resesif, autosomal dominant atau Xlinked resesif. Hoffman et al menjelaskan bahwa kelainan protein distrofin merupakan penyebab utama DMD dan Becker Muscular Dystrophy (BMD).

2. ETIOLOGI Kelainan gen yang menyebabkan distrofi otot Duchenne berbeda dengan kelainan gen yang menyebabkan distrofi otot Becker, tetapi keduanya terjadi pada gen yang sama. Gen ini bersifat resesif dan dibawa oleh kromosom X. Seorang wanita bisa membawa gen ini tetapi tidak menderita penyakitnya karena kromosom X yang normal dapat mengkompensasi kelainan gen dari kromosom X yang lainnya. Setiap laki-laki yang menerima kromosom X yang cacat akan menderita penyakit ini. Anak laki-laki yang menderita distrofi otot Duchenne mengalami kekurangan protein otot yang penting, yaitu distrofin, yang diduga berperan dalam mempertahankan struktur sel-sel otot. 20-30 diantara 100.000 bayi laki-laki yang lahir, menderita distrofi otot Duchenne. Anak laki-laki yang menderita distrofi otot Becker menghasilkan distrofin tetapi ukurannya terlalu besar dan tidak berfungsi sebagaimana mestinya.

Penyakit ini terjadi pada 3 dari setiap 100.000 anak laki-laki.

3. KLASIFIKASI Duchenne Distrofi Otot tidak memiliki klasifikasi.

4. PATOFISIOLOGI Duchenne distrofi otot (DMD) disebabkan oleh mutasi gen distrofin di lokus Xp21. Distrofin bertanggung jawab untuk menghubungkan sitoskeleton dari setiap serat otot yang mendasari lamina basal ( matriks ekstraselular ) melalui kompleks protein yang mengandung banyak subunit. Tidak adanya distrofin memungkinkan kelebihan kalsium untuk menembus sarcolemma (membran sel). Perubahan dalam jalur sinyal menyebabkan air masuk ke dalam mitokondria yang kemudian meledak. Dalam distrofi otot rangka, disfungsi mitokondria menimbulkan amplifikasi stres-induced sinyal kalsium sitosol dan amplifikasi dari stres akibat reaktif oksigen spesies-(ROS) produksi. Dalam kompleks Cascading proses yang melibatkan beberapa jalur dan tidak jelas dipahami, meningkatkan stres oksidatif dalam kerusakan sel sarcolemma dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Serat otot mengalami nekrosis dan akhirnya diganti dengan adiposa dan jaringan ikat . DMD diwariskan dalam pola X-linked resesif . Wanita biasanya akan menjadi pembawa untuk penyakit sementara laki-laki akan terpengaruh. Biasanya, pembawa perempuan akan menyadari mereka membawa mutasi sampai mereka memiliki anak yang terkena dampak. Putra seorang ibu pembawa memiliki kesempatan 50% dari mewarisi gen cacat dari ibunya. Putri seorang ibu pembawa memiliki kesempatan 50% menjadi pembawa atau memiliki dua salinan normal gen. Dalam semua kasus, sang ayah juga akan melewati Y normal untuk anaknya atau X normal untuk putrinya. Pembawa

Perempuan kondisi X-linked resesif, seperti DMD, dapat menunjukkan gejala tergantung pada pola mereka X-inaktivasi . Duchenne distrofi otot disebabkan oleh mutasi pada gen distrofin, yang terletak pada kromosom X. DMD memiliki kejadian 1 di 4.000 laki-laki yang baru lahir. Mutasi dalam gen distrofin baik dapat diwariskan atau terjadi secara spontan selama transmisi germline.

5. GEJALA KLINIK Gejala utama dari Duchenne distrofi otot, gangguan neuromuskuler progresif, adalah kelemahan otot yang berhubungan dengan pengecilan otot dengan otot menjadi yang pertama terkena dampak, terutama yang mempengaruhi otot-otot pinggul, daerah panggul, paha, bahu, dan otot betis . Kelemahan otot juga terjadi pada lengan, leher, dan daerah lain, tetapi tidak sedini di bagian bawah tubuh. Betis sering diperbesar. Gejala biasanya muncul sebelum usia 6 dan mungkin muncul pada awal masa kanak-kanak. Canggung cara berjalan, melangkah, atau berjalan. (Pasien cenderung untuk berjalan pada kaki depan mereka, karena suatu tonus betis peningkatan juga, berjalan kaki adalah adaptasi kompensasi untuk kelemahan ekstensor lutut.) Sering jatuh, Kelelahan, Kesulitan dengan keterampilan motorik (berlari, melompat, melompat) Peningkatan Lumbar lordosis, menyebabkan pemendekan otot fleksor hip-. Ini memiliki efek pada postur keseluruhan dan cara berjalan, melangkah, atau berjalan. Otot kontraktur tendon achilles dan paha belakang merusak fungsi karena serat otot mempersingkat dan fibrosis terjadi pada jaringan ikat. Progresif kesulitan berjalan. Serat

otot deformitas. Pseudohypertrophy (pembesaran) dari lidah dan otot betis. Jaringan otot akhirnya digantikan oleh jaringan lemak dan ikat, maka pseudohypertrophy panjang. Risiko tinggi gangguan neurobehavioral (misalnya, ADHD), gangguan belajar (disleksia), dan non-progresif kelemahan dalam keterampilan kognitif tertentu (terutama memori jangka pendek verbal), yang diyakini sebagai hasil dari distrofin hadir atau disfungsional dalam otak. Akhirnya kehilangan kemampuan untuk berjalan biasanya pada usia 12 tahun. Cacat tulang Skeletal cacat termasuk scoliosis dalam beberapa kasus.

A. PEMERIKSAAN FISIK Jika penderita anak laki-laki mengalami Duchenne distrofi otot (DMD), kondisi dapat diamati secara klinis dari saat ia mengambil langkah pertamanya. Ini menjadi semakin sulit untuk anak untuk berjalan, kemampuannya untuk berjalan biasanya benar-benar hancur antara waktu anak itu adalah 9 sampai 12 tahun. Kebanyakan pria terpengaruh dengan DMD menjadi dasarnya lumpuh dari leher ke bawah pada usia 21. wasting otot mulai di kaki dan panggul, kemudian berlanjut ke otot-otot bahu dan leher, diikuti dengan hilangnya otot lengan dan pernapasan otot. Pembesaran Otot betis (pseudohypertrophy) cukup jelas. Cardiomyopathy ( DCM ) adalah umum, tetapi perkembangan gagal jantung kongestif atau aritmia (denyut jantung tidak teratur) hanya sesekali. Tanda Gowers positif mencerminkan penurunan lebih parah dari otot-otot ekstremitas bawah. Anak membantu dirinya untuk bangun dengan ekstremitas

atas: pertama dengan naik untuk berdiri di atas lengan dan lutut, dan kemudian berjalan tangan kakinya untuk berdiri tegak. Anak yang terkena biasanya lebih mudah lelah dan kurang memiliki kekuatan secara keseluruhan dari rekan-rekan mereka.

Contoh klinis pasien dengan DMD

6. LABORATORIUM Pemeriksaan laboratorium darah tepi biasanya tidak memiliki kelainan. Pemeriksaan kimia darah, Creatine kinase (CPK-MM) tingkat dalam aliran darah yang sangat tinggi.

7. PEMERIKSAAN PENUNJANG LAIN Pemeriksaan radiologis (foto x-ray tulang belakang)

Contoh foto Radiologi tulang belakang pasien dengan DMD memperlihatkan Skoliosis Torakolumbal

Pemeriksaan elektromiografi (EMG) menunjukkan kelemahan yang disebabkan oleh kerusakan jaringan otot bukan oleh kerusakan saraf . Analisis DNA darah menggunakan metode Polymerase Chain Reaction (PCR) yang dilakukan menurut cara Chamberlain, Beggs dan Kunkell.8 Dari ketiga cara tersebut di atas, cara Chamberlain adalah cara yang berhasil menunjukkan delesi pada ekson 45 gen distrofin, sedangkan kedua cara lain tidak dapat mendeteksi delesi. 1 2 M

1. Darah Orang Normal, 2. Darah Pasien: Tampak Delesi Ekson 45 pada Gen Distropin (tanda panah), 3. Marker

 Sebuah otot biopsi ( imunohistokimia atau imunoblotting ) atau tes genetik ( tes darah ) menegaskan tidak adanya distrofin , meskipun perbaikan dalam pengujian genetik sering membuat hal ini tidak perlu.

8. DIAGNOSIS Tes DNA Isoform otot-spesifik dari gen distrofin terdiri dari 79 ekson , dan tes DNA dan analisis biasanya dapat mengidentifikasi jenis tertentu dari mutasi ekson atau ekson yang terpengaruh. Tes DNA menegaskan diagnosis dalam banyak kasus. Biopsi Otot Jika tes DNA gagal untuk menemukan mutasi, otot biopsi uji dapat dilakukan. Sebuah contoh kecil dari jaringan otot yang diekstrak (biasanya dengan pisau bedah bukan jarum) dan pewarna diterapkan yang mengungkapkan adanya distrofin. Tidak adanya lengkap dari protein menunjukkan kondisi. Selama beberapa tahun terakhir tes DNA telah dikembangkan yang mendeteksi lebih dari banyak mutasi yang menyebabkan kondisi tersebut, dan biopsi otot tidak diperlukan seperti yang sering untuk mengkonfirmasi kehadiran itu Duchenne. Tes prenatal DMD dilakukan oleh gen X-linked resesif. Laki-laki hanya memiliki satu kromosom X, sehingga satu salinan gen bermutasi akan menyebabkan DMD. Ayah tidak bisa lewat X-linked ciri pada anak-anak mereka, sehingga mutasi ditularkan oleh ibu. Jika ibu carrier, dan karena itu salah satu dari dua kromosom X memiliki mutasi DMD, ada kemungkinan 50% bahwa anak perempuan akan mewarisi mutasi itu sebagai salah satu dari dua kromosom X,

dan menjadi carrier. Ada kemungkinan 50% bahwa seorang anak laki-laki akan mewarisi mutasi itu sebagai satu kromosom X-nya, dan karena itu telah DMD. Tes prenatal dapat mengetahui apakah janin mereka memiliki mutasi yang paling umum, dan pilihan dapat dilakukan untuk melakukan aborsi. Ada banyak mutasi yang bertanggung jawab untuk DMD, dan beberapa belum teridentifikasi, sehingga pengujian genetik hanya bekerja ketika anggota keluarga dengan DMD memiliki mutasi yang telah diidentifikasi. Chorion villus sampling (CVS) dapat dilakukan pada 11-14 minggu, dan memiliki risiko 1% keguguran. Amniosentesis dapat dilakukan setelah 15 minggu, dan memiliki risiko 0,5% keguguran. Pengambilan sampel darah janin dapat dilakukan pada sekitar 18 minggu. Pilihan lain dalam kasus tidak jelas hasil tes genetik adalah otot janin biopsi.

9. DIAGNOSIS BANDING Distrofi Otot Becker, Gejalanya menyerupai distrofi otot Duchenne, tetapi lebih ringan. Gejala pertama kali muncul pada usia 10 tahun. Ketika mencapai usia 16 tahun, sangat sedikit penderita yang harus duduk di kursi roda dan lebih dari 90% yang bertahan hidup sampai usia 20 tahun. Distrofi Otot Landouzy-Dejerine diturunkan melalui gen autosomal dominan; karena itu hanya 1 gen abnormal yang bisa menyebabkan penyakit dan bisa terjadi baik pada pria maupun wanita. Penyakit ini biasanya mulai timbul pada usia 7-20 tahun. Yang selalu terkena adalah otot wajah dan bahu, sehingga penderita mengalami kesulitan dalam mengangkat lengannya, bersiul atau menutup matanya rapat-rapat. Beberapa penderita juga mengalami kelemahan pada tungkai

bawahnya, sehingga sulit menekuk kaki ke arah pergelangan kaki (footdrop, kaki terkulai). Kelemahan yang terjadi biasanya tidak terlalu berat dan penderita memiliki harapan hidup yang normal. Miopati mitokondrial merupakan penyakit otot turunan yang terjadi jika gen yang salah di dalam mitokondria (sumber energi untuk sel) diturunkan melalui sitoplasma pada sel telur ibu. Mitokondria membawa gennya sendiri. Pada proses pembuahan sperma tidak memberikan mitokondrianya, maka semua gen mitokondria berasal dari ibu. Karena itu penyakit ini tidak pernah diturunkan dari bapak. Penyakit ini kadang menyebabkan kelemahan pada sekelompok otot saja, misalnya pada otot mata (oftalmoplegia)

10. PENATALAKSANAAN Pemberian kortikosteroid, seperti prednisolon pada pasien DMD dapat mempertahankan fungsi dan kekuatan otot, serta memperlambat proses degenerasi penyakit. Mekanisme kortikosteroid dalam memperlambat proses degenerasi otot masih belum jelas. Efek samping pemberian kortikosteroid adalah peningkatan berat badan, retardasi pertumbuhan, hirsutisme dan osteoporosis. Pada pasien tersebut tidak diberikan kortikosteroid karena sudah terjadi proses degenerasi otot-otot skeletal yang berat serta mempertimbangkan adanya efek samping pemakaian kortikosteroid. Latihan fisik berupa fisioterapi dan pemakaian alat bantu dapat diberikan. Untuk mencegah kontraktur plantar fleksi yang berpengaruh pada keseimbangan dan cara berjalan, dapat diberikan latihan stretching heel-cord dan pemakaian ankle foot orthosis (AFO) pada waktu malam. Tetapi pemakaian alat ortosis atau stretching tidak dapat

mencegah terjadinya kontraktur. Ketika kontraktur tendo achilles bertambah berat dan mempengaruhi ambulasi, maka dapat dilakukan lengthening tendon achilles. Pemakaian knee ankle foot orthosis (KAFO) digunakan saat otot quadriceps mulai lemah yang disertai berkembangnya fleksi kontraktur lutut sehingga membantu pasien untuk dapat berdiri dan berjalan. Alat tersebut dapat digunakan pada pasien dengan knee flexion contracture <30. Pada fleksi kontraktur lutut yang melebihi 30 sampai 40, tindakan pembedahan tidak bermanfaat karena tidak akan tercapai koreksi fungsional yang berarti.2 Masalah paling penting di bidang ortopedi pada pasien dengan DMD adalah terjadinya deformitas tulang belakang, yang biasanya mulai timbul pada usia 11 sampai 13 tahun. Deformitas tersebut akan menyebabkan restriksi fungsi paru yang makin lama makin menurun, dan diperburuk dengan kelemahan otot yang progresif. Pada 90%-95% pasien dengan DMD yang mengalami skoliosis, terapi terbaik adalah melakukan fusi spinal dengan fiksasi internal secara dini. Bila kurvatur telah mencapai sudut Cobb sebesar 20-30 maka tindakan fusi spinal harus segera dilakukan tanpa ditunda. Pada pasien DMD biasanya terdapat hipotonia saluran cerna, yang menyebabkan pengosongan lambung menjadi sulit sehingga memerlukan pemasangan nasogastric tube untuk aspirasi cairan lambung. Dengan berjalannya waktu, maka proses degenerasi otot skeletal terus berlangsung, sehingga pasien akan mengalami masalah multisistem. Fungsi paru akan terus memburuk setelah fusi spinal karena proses distrofi progresif otot pernafasan, termasuk otot diafragma. Selain itu dapat terjadi gangguan fungsi jantung. Dalam hal ini latihan respirasi tidak memberikan keuntungan yang berarti. Bantuan ventilasi dengan

menggunakan nasal mask pada malam hari dengan end-expiratory pressure akan membantu mencegah pneumonia dan dekompensasi pulmonal. Tanpa dukungan ventilator, pasien biasanya meninggal dalam usia 20 tahun.

11. KOMPLIKASI Pasien dengan Duchenne distrofi otot dengan gejala pseudohyperthrophy memiliki otot yang berfungsi lemah dan buruk lama kelamaan akan menimbulkan komplikasi : Otot Skelet, mulai mengalami deformitas dan anak semakin tidak bisa bergerak dan akhirnya terbatas gerakannya pada kursi roda Otot Jantung, sering terkena dan 50% anak yang terkena mengalami gagal jantung Upaya pernafasan secara progresif terganggu berkaitan dengan dysfungsi diafragma dan otot pernafasan lainnya serta ketidakmampuan

pengembangan dada akibat kifosis yang dialaminya Otot Polos, dapat menyebabkan gangguan sistem gastrointestinal. Kematian, biasanya terjadi akibat komplikasi pernafasan atau jantung pada usia 20-an atau lebih muda.

12. PROGNOSIS Duchenne distrofi otot adalah penyakit progresif yang pada akhirnya mempengaruhi semua otot sukarela dan melibatkan otot-otot jantung dan pernapasan dalam tahap-tahap selanjutnya. Harapan hidup saat ini diperkirakan sekitar 25, tetapi ini

bervariasi dari pasien ke pasien. Kemajuan terbaru dalam kedokteran memperluas kehidupan mereka yang menderita. Kampanye Muscular Dystrophy, yang merupakan amal Inggris terkemuka yang berfokus pada semua penyakit otot, menyatakan bahwa dengan standar yang tinggi dari laki-laki perawatan medis muda dengan Duchenne distrofi otot sering hidup sehat hingga usia 30-an. Dalam kasus yang jarang terjadi, orang-orang dengan DMD telah terlihat untuk bertahan hidup ke dalam empat puluhan atau awal lima puluhan, dengan menggunakan posisi yang tepat di kursi roda dan tempat tidur, dukungan ventilator (melalui trakeostomi atau corong), izin saluran napas, dan obat jantung, jika diperlukan. [ rujukan ] perencanaan awal dari dukungan yang dibutuhkan untuk nanti-hidup perawatan telah menunjukkan umur panjang lebih besar pada orang yang hidup dengan DMD.

13. PENCEGAHAN Seseorang yang menderita distrofi otot Duchenne atau Becker dianjurkan untuk melakukan konsultasi genetik untuk mengetahui kemungkinan mewariskan rantai penyakit ini kepada anaknya.