OBAT-OBAT GAGAL JANTUNG

Gagal jantung kongestif terjadi apabila curah jantung tidak cukup untuk mengedarkan oksigen yang diperlukan oleh tubuh Efek terapi utama pada gagal jantung kongestif adalah peningkatan kontraktilitas jantung (efek inotropik positif), yang memperbaiki ketidakseimbangan karena kegagalan tersebut.

Gagal jantung kongestif adalah suatu sindrom dengan banyak penyebab yang melibatkan ventrikel kanan, kiri atau keduanya. Curah jantung pada gagal jantung k0ngestif biasanya dibawah normal.

Tanda dan gejala utama semua bentuk gagal jantung meliputi takikardi, penurunan toleransi gerakan badan dan sesak napas, edema perifer dan paru-paru, serta kardiomegali. Mekanisme kompensasi yang paling penting adalah hipertrofi otot jantung.

Faktor utama kerja jantung

Preload Afterload Kontraktilitas Denyut jantung

DIGITALIS Digoksin, digitoksin, ouabain. Absorpsi : baik Distribusi : luas, termasuk SSP Volume Distribusi : dalam jantung, ginjal dan hati 10-50x lebih tinggi dibanding dalam plasma. Ekskresi : ginjal

Farmakodinamik : efek CV langsung dan tidak langsung Efek jantung : mekanik dan listrik Mekanik : meningkatkan intensitas pada interaksi serat aktin dan miosin sarkomer jantung Listrik : campuran kompleks kerja secara langsung dan otonom

Manifestasi toksik : irama fungsional atrioventrikular, depolarisasi ventrikel dini, dan blok atrioventrikular derajat dua. Dikatakan bahwa digitalis dapat menyebabkan semua jenis aritmia Efek terhadap organ lain : meningkatkan tonus otot polos ( vaskuler, sal cernaanoreksia, mual, muntah, diare)

Efek pada SSP : perangsangan daerah vagal dan kemoreseptor, disorientasi, halusinasi (pada orang tua) Interaksi dengan kalium, kalsium dan magnesium

BIPIRIDIN : amrinon dan Milrinon Perangsang Beta-Adrenoseptor : dobutamin

Obat yang sering digunakan pada gagal jantung kronis : diuretika, glikosida jantung, dan ACE-inhibitor Obat yang sering digunakan pada gagal jantung akut : diuretika dan vasodilator. Jadi, obat tanpa efek inotropik positif pada jantung memegang peranan utama dalam pengobatan.

DIURETIK Cara kerja terhadap gagal jantung : mengurangi retensi garam dan air mengurangi preload ventrikel Pengurangan tahanan vena mempunyai dua efek yang berguna : mengurangi tanda dan gejala (edema) juga ukuran jantung yang berperan penting dalam memperbaiki fungsi secara efisien

ACE- INHIBITOR Mengurangi kadar angiotensin II mengurangi tahanan perifer mengurangi afterload Mengurangi retensi garam dan air ( dengan mereduksi sekresi aldosteron ) mengurangi preload

VASODILATOR Bermanfaat sebab mempengaruhi pengurangan preload (melalui venodilasi) atau mengurangi afterload ( melalui arteri dilatasi) atau keduanya.

DIGITALIS Efek inotropik sedang Dapat menghilangkan semua tanda dan gejala gagal jantung kongestif Meningkatkan kerja sekuncup dan curah jantung Waktu paruh panjang (digoksin 40 jam) diperlukan 3-4 waktu paruh untuk mencapai steady state (1 minggu)

Sangat penting untuk tidak melampaui batas terapeutik konsentrasi digitalis plasma (0,5-2 ng/mL) Cara pemberian lambat merupakan teknik pemberian dosis yang paling aman ( 0,125-0,5 mg/hr) Jika diinginkan efek yang lebih cepat, maka dilakukan digitalisasi dengan dosis awal yang besar diikuti dengan dosis rumat ( 0,5-0,75 mg setiap 8 jam untuk 3 dosis)

Interaksi obat penting diperhatikan pada pasien dengan glikosida jantung Semua pasien beresiko menderita aritmia jantung serius jika terjadi hipokalemia (terapi diuretika atau diare) Pasien beresiko jika diberi kuinidin kadar plasma meningkat 2x lipat efek toksik terlihat

Kegunaan klinik lain dari digitalis : penatalaksanaan aritmia atrium (karena efek parasimpatomimetik kardioselektifnya), pada debar atrium (atrial flutter) efek depresi obat pada hantaran atrioventrikuler membantu mengontrol frekuensi ventrikel yang berlebih Pada fibrilasi atrium menolong pengontrolan frekuensi ventrikel memperbaiki ventrikel dan meningkatkan curah jantung

Menghambat konversi angiotensin I menjadi angiotensin II. Kebanyakan efek angiotensin II diperantarai oleh reseptorangiotensin tipe 1 (AT1) Stimulasi reseptor AT1 menyebabkan vasokonstriksi, stimulasi dan penglepasan aldosteron, aktivitas simpatis dan hipertrofi miokard Aldosteron menyebabkan reabsorpsi Na dan air di tubulus ginjal

Aktivitas simpatis menyebabkan sekresi renin di ginjal Reseptor AT2 memperantarai stimulasi apoptosis dan antiproliferasi Penghambat ACE mengurangi pembentukan Ang II, shg mengurangi aktivitas Ang II di reseptor AT1 maupun AT2. Enzim ACE adl kininase II, penghambat ACE akan menghambat degradasi bradikinin, shg meningkatkan kadarnya di endotel vaskuler Bradikinin bekerja di sel endotel hasilkan NO dan prostasiklin

NO dan prostasiklin mrp vasodilator, antiagregasi trombosit dan antiproliferase. Penghambat ACE mrp terapi lini pertama untuk pasien dg fs sistolik ventrikel kiri menurun dg atau tanpa gejala Pada pasien tanpa gejala, obat diberikan utk menunda/mencegah gagal jantung, mengurangi risiko infark miokard dan kematian mendadak Pada pasien dg gejala gagal jantung tanpa retensi cairan, penghambat ACE hrs diberikan sbg terapi awal.

Pada pasien dg gejala retensi cairan, obat harus diberikan bersama diuretik. Penghambat ACE dimulai setelah fase akut untuk mengurangi mortalitas dan infark ulang. Pada pasien gagal jantung sedang dan berat dg disfungsi sistolik ventrikel kiri, penghambat ACE mengurangi mortalitas dan gejala2 gagal jantung, meningkatkan kapasitas fungsional, dan mengurangi hospitalisasi

Efek samping yang penting adl batuk, hipotensi, gangguan fs ginjal, hiperkalemia, dan angioedema Efek samping batuk kering (>30%) diduga terjadi krn efek pada bradikinin, begitu pula dg efek angioedema (0,1-1%) tjd krn akumulasi bradikinin Pasien yang tdk dapat mentoleransi efek ini dpt menggunakan AT1-bloker sbg alternatif yang efektif. Kontraindikasi pada wanita hamil dan menyusui, pasien dg stenosis arteri ginjal bilateral atau riw.angioedema sblmnya

Penghambat ACE selalu dimulai dg dosis rendah dan titrasi sampai dosis target. Dosis target adl dosis pemeliharaan yg telah terbukti efektif untuk mengurangi mortalitas/ hospitalisasi dalam uji klinik yang besar.

Obat kaptopril Enalapril Lisinopril Ramipril Trandolapril Kuinapril fosinopril perindopril

Dosis awal 6,25 mg tid 2,5 mg od 2,5 mg od 1,25 mg od/bid 1 mg od 2,5 mg od 5-10 mg od 2 mg od

Dosis pemeliharaan 25-50 mg tid 10-20 mg bid 5-20 mg od 2,5-5 mg bid 4 mg od 5-10 mg bid 20-40 mg od 4 mg od

Menghambat aktivitas Ang II hanya di reseptor AT1 AT1-Bloker tidak menyebabkan batuk kering ESO angioedema dapat terjadi meski lebih jarang Terdapat reaksi silang antara penghambat ACE dan AT1-bloker Dapat digunakan sebagai alternatif pd pasien gagal jantung yang tdk dpt mentoleransi penghambat ACE (batuk)

AT1-bloker dan penghambat ACE mempunyai efikasi yang sebanding pada gagal jantung sistolik terhadap mortalitas dan morbiditas pada infark miokard akut dg gejala2 gagal jantung atau disf. Ventrikel kiri juga mempunyai efek sebanding terhadap mortalitas Pada pasien yang masih simtomatik dapt dipertimbangkan kombinasi dengan penghambat ACE untuk mengurangi mortalitas dan hospitalisasi krn gagal jantung

OBAT Kandesartan

DOSIS AWAL 4-8 mg od

DOSIS MAKSIMAL 32 mg od

Losartan Valsartan

25-50 mg od 20-40 mg od

50-100 mg od 160 mg od

Diuretik merupakan obat utama untuk mengatasi gagal jantung akut yang selalu disertai dengan kelebihan cairan yang bermanifestasi sebagai kongesti paru atau edema perifer. Penggunaan diuretik dengan cepat menghilangkan sesak napas dan meningkatkan kemampuan aktivitas fisik.

Diuretik diberikan sampai terjadi diuresis yang cukup untuk mencapai euvolemia dan mempertahankannya. Setelah euvolemia tercapai dosis diuretik harus diturunkan sampai dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan euvolemia Biasanya diberikan diuretik kuat, misalnya furosemid dg dosis awal 40 mg od atau bid, ditingkatkan sampai diuresis cukup. Hipokalemia dapat dikoreksi dg pemberian kalium suplementasi

Oleh karena penggunaan diuretik tidak mengurangi mortalitas pada gagal jantung (kecuali spironolakton), maka diuretik harus selalu dikombinasikan dengan penghambat ACE. Diuretik tidak boleh diberikan pada gagal jantung yang asimtomatik maupun yang tidak ada overload cairan. Diuretik tidak boleh diberikan berlebihan, tetapi dalam dosis minimal untuk mempertahankan euvolemia

Diuretik thiazid pada pengobatan gagal jantung tidak pernah diberikan sendiri (efek diuresis lemah), tetapi dikombinasi dg diuretik kuat (efek sinergistik). Diuretik hemat kalium adl diuretik lemah, tidak efektif untuk mengurangi volume. Pemberian diuretik hemat kalium dimulai dengan dosis rendah selama 1 minggu, kadar K dan Creatinin serum diukur setelah 5-7 hari. Dosis dititrasi dan diukur sampai kadar K stabil.

Diuretik Diuretik kuat Furosemid

Dosis awal 20-40 mg od/bid

Dosis maks 600 mg

Lama kerja 6-8 jam

Efek samping Hipokalemia, hipomagnesemia, hiponatremia Hiperurikemia, intoleransi glukosa Gangg. Asam basa

Bumetanid Torasemid

0,5-1 mg od/bid 10 mg 10-20 mg od 200 mg

4-6 jam 12-16 jam

Tiazid HCT
Klortalidon

25 mg od/bid
12,5-25 mg od

200 mg
100 mg

6-12 jam
24-27 jam

Hipokemia, hipomagnesemia, hiponatremia Gangg. Asam basa

Indapamid Diuretik hemat K

Amilorid Triamteren

2,5 mg od

5 mg

36 jam

2,5 mg od 25 mg bid

20 mg 100 mg

24 jam 7-9 jam

Hiperkalemia, rash Hiperkalemia

Pada pasien gagal jantung, kadar plasma aldosteron meningkat, bisa sampai 20x kadar normal. Aldosteron menyebabkan retensi Na dan air serta ekskresi K dan Mg. Retensi Na dan air menyebabkan edema dan meningkatkan preload jantung. Aldosteron memacu remodelling dan disfungsi ventrikel melalui peningkatan preload dan efek lgs yg sbbkan fibrosis miokard dan proliferasi fibroblas

Antagonis aldosteron akan mengurangi efek remodelling jantung sehingga dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas akibat gagal jantung Saat ini ada 2 antagonis aldosteron yaitu : spironolakton dan eplerenon. Antagonis aldosteron direkomendasikan utk ditambahkan pada : a. Penghambat ACE dan diuretik kuat pada gagal jantung lanjut (NYHA kelas III-IV) terbukti utk spironolakton

b. Penghambat ACE dan -bloker pd gagal jantung setelah infark miokard dg disfungsi sistolik ventrikel kiri dan tanda-tanda gagal jantung atau diabetes (terbukti utk eplerenon) Sebelum pemberian obat, periksa dulu kadar K serum (harus 5,0 mmol/L) dan kreatinin (harus 2,0-2,5 mg/dL) atau klirens kreatinin > 30 mL/menit. Obat diberikan dengan dosis awal yang rendah : spironolakton 12,5 mg. eplerenon 25 mg sehari.

Jika diperlukan dosis dapat ditingkatkan menjadi spironolakton 25 mg, eplerenon 50 mg. Penggunaan obat AINS dan coxib harus dihindari. Kadar K dan fungsi ginjal harus dimonitor dengan ketat, periksa dalam 3 hari dan 1 minggu setelah awal terapi dan sebulan sekali dalam 3 bulan pertama. Jika terjadi diare atau penyebab dehidrasi lainnya, harus segera ditangani.

Penggunaan -bloker utk terapi gagal jantung kronik telah diteliti pd lbh dari 20.000 pasien. Berbagai uji klinik membuktikan bahwa bloker memperbaiki gejala, mengurangi hospitalisasi dan mortalitas pada pasien gagal jantung ringan dan sedang. -bloker bekerja terutama dengan menghambat efek merugikan dari aktivasi simpatis pada pasien gagal jantung.

Pemberian -bloker pd gagal jantung sistolik akan mengurangi kejadian iskemia miokard, mengurangi stimulasi sel-sel automatik jantung dan efek antiaritmia lainnya, shg mengurangi resiko aritmia jantung. -bloker juga menghambat aktivasi sistem RAA shg terjadi penurunan hipertrofi miokard, apoptosis & fibrosis miokard, remodelling miokard, sehingga progresi gagal jantung akan terhambat dan perburukan kondisi klinik jg akan terhambat.

Sekarang ini -bloker direkomendasikan utk penggunaan rutin pd pasien gagal jantung ringan dan sedang (NYHA kelas II-III) yang stabil dg fraksi ejeksi ,35%-45%, etiologi iskemik maupun non iskemik, bersama penghambat ACE (atau ARB), dan diuretik bila diperlukan utk mengurangi gejala retensi cairan, dan tidak ada kontraindikasi. Kontraindikasi -bloker adl asma bronkial, blok AV derajat 2-3, bradikardia atau hipotensi yang simtomatik.

Pada pasien dg NYHA III-IV, penggunaan bloker harus sangat hati-hati karena risiko tinggi dan pengalaman yang masih terbatas. Pada pasien yg baru saja menderita gagal jantung tidak boleh diberi -bloker sampai kondisinya stabil setelah berminggu-minggu. Hanya bisoprolol, karvedilol dan metaprolol lepas lambat yang dapat direkomendasi utk pengobatan gagal jantung. Pemberian -bloker harus dimulai dg dosis sgt rendah, <1/10 dosis target, dan ditingkatkan perlahan sampai dicapai dosis pemeliharaan yang terbukti efektif.

Pada awal terapi dg -bloker dpt terjadi : a) Retensi cairan dan memburuknya gejala, maka tingkatkan dosis diuretik b) Hipotensi, maka kurangi dosis ACE-I atau bloker c) Bradikardi, maka kurangi dosis -bloker d) Rasa lelah, maka kurangi dosis -bloker . Setelah kondisi pasien stabil, tingkatkan lagi dosis -bloker.

-bloker Bisoprolol

Dosis awal 1,25 mg od

Peningkatan dosis (mg/hr) 2,5; 3,75;7,5; 10

Dosis target 10 mg od 200 mg od

Periode titrasi Minggubulan Idem

Metoprolol 12,5/25 mg od 25; 50; 100; suksinat 200 CR Karvedilol 3,125 mg bid 6,25; 12,5; 25; 50

25 mg bid

idem

Yang digunakan untuk pengobatan gagal jantung adalah : a) Hidralazin-isosorbid dinitrat b) Na nitroprusid IV c) Nitrogliserin IV d) Nesritid IV

HIDRALAZIN-ISOSORBID DINITRAT. Diantara vasodilator lain, hanya kombinasi ini yang telah terbukti dapat mengurangi mortalitas pada pasien aggal jantung akibat disfungsi sistolik. Karenanya dapat diberikan pada pasien yang tidak dpt mentoleransi ACE-I dan ARB. Hidralazin mrp vasodilator arteri sehingga menurunkan afterload, sedangkan isosorbid dinitrat mrp venodilator sehingga menurunkan preload jantung.

NA NITROPRUSID I.V Merupakan prodrug dari nitric oxide (NO), suatu vasodilator kuat, bekerja di arteri maupun vena. mula kerjanya cepat (2-5 menit), biasa dipakai untuk mengatasi gagal jantung akut di IGD. NITROGLISERIN I.V Obat ini juga prodrug dari NO, pada kecepatan infus yang rendah, obat ini hanya mendilatasi vena. Pada kecepatan infus yang tinggi, dapat mendilatasi arteri.

NESIRITID I.V diindikasikan untuk gagal jantung akut dengan sesak napas saat istirahat atau dengan aktivitas minimal. Pada pasien ini, nesiritid diberikan sebagai infus selama 24-48 jam menurunakn tek. Kapiler paru dan mengurangi sesak napas. Pada pasien gagal jantung, nesiritid mengantagonisasi efek angiotensin dan norepinefrin dengan menimbulakan vasodilatasi, natriuresis, dan diuresis.

Saat ini hanya digoksin yang digunakan untuk terapi gagal jantung Digoksin diindikasikan untuk : 1) Pasien gagal jantung dengan fibrilasi atrium 2) Pasien gagal jantung dg ritme sinus yang masih simtomatik, tu yg disertai takikardi, meski telah mendapat terapi maksimal dg ACE-I dan -bloker

Bioavailabilitas digoksin tab sekitar 70-80% Kira-kira 10% populasi memiliki bakteri usus yang akan memecah digoksin menjadi metabolit tidak aktif, sehingga diperlukan dosis yang lebih tinggi. Waktu paruh berkisar 36-48 jam, sehingga diberikan sehari sekali, kadar mantap dicapai setelah 1 minggu. Eliminasi melalui ginjal, akumulasi obat terutama di otot skelet, dosis tdk perlu diganti setelah hemodialisis.

Volume distribusi dan klirens obat menurun pada usia lanjut, dosis digoksin harus diturunkan pada gangguan fs ginjal dan usia lanjut. Beberapa interaksi yang penting : a) Kuinidin, verapamil, amiodaron dapat meningkatkan absorpsi dan penurunan sekresi digoksin, akibatnya kadar plasma meningkat 70-100% b) Rifampisin dapat menurunkan kadar plasma digoksin

c) Aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B menyebabkan gangguan fs ginjal shg ekskresi mll ginjal terganggu, kadar plasma digoksin meningkat. d) kolestiramin, kaolin-pektin, antasida akan mengadsorbsi digoksin, sehingga absorpsi digoksin menurun. e) Diuretik tiazid, furosemid mssbkan hipokalemia shg meningkatkan toksisistas digoksin f) -bloker, verapamil, diltiazem : aditif dengan digoksin

Efek toksik digoksin berupa : a) Efek proaritmik, yakni penurunan potensial istirahat, penurunan konduksi AV dan peningkatan automatisitas. b) Eso GI : anoreksia, mual, muntah, nyeri lambung. c) Eso Visual : penglihatan berwarna kuning d) Lainnya: delirium, rasa lelah, malaise, bingung, mimpi buruk. Kontraindikasi : bradikardi, blok AV derajat 2 dan 3, sindr sick sinus, sindr Wolff-ParkinsonWhite, kardiomiopati obtruktif hipertrofik, hipokalemia

Dosis digoksin biasanya 0,125-0,25 mg sehari jika fungsi ginjal normal. Pada lansia 0,0625-0,125 mg kadang-kadang 0,25 mg. Digoksin tersedia dalam bentuk tablet 0,25 mg.

Inotropik lain yang digunakan adalah : a) Dopamin dan dobutamin I.V b) Penghambat fosfodiesterase I.V

Dopamin dan dobutamin I.V adl obat inotropik yg paling sering digunakan Dopamin mempunyai penggunaan yang terbatas pada pengobatan pasien dg kegagalan sirkulasi kardiogenik

Dobutamin merupakan agonis yg terpilih utk pasien gagal jantung dg disfungsi sistolik. Dobutamin diberikan sbg infus sampai beberapa hari dg dosis awal 2-3 g/kg/mnt, dan ditingkatkan sampai efek hemodinamik yang diinginkan Eso utama adl takikardi berlebihan dan aritmia, yg memerlukan penurunan dosis. Penggunaan jangka pjg dpt menimbulkan toleransi, shg perlu substitusi dg obat alternatif, mis penghambat fosfodiesterase kelas III

Penghambat fosfodiesterase I.V (inamrinon) dan milrinon mrp penghambat fosfodiesterase kelas III (PDE3) yg digunakan sbg penunjang sirkulasi jangka pendek pd gagal jantung yg parah. Pd penggunaan jangka panjang obat ini menigkatkan mortalitas (mempercepat kematian) Hanya diindikasikan utk penggunaan jangka pendek pd gagal jantung tahap akhir dg gejala yg refrakter thd obat lain.

Warfarin (antikoagulan oral) diindikasikan pd gagal jantung dg fibrilasi atrial, riw kejadian tromboembolik sebelumnyaatau adanya trombus di ventrikel kiri, untuk mencegah stroke atau tromboembolisme Setelah infark miokard, aspirin atau warfarin direkomendasikan sebagai profilaksis sekunder.

Antiaritmia yang digunakan pada gagal jantung hanyalah -bloker dan amiodaron. -bloker mengurangi kematian mendadak pd gagal jantung. Amiodaron digunakan pada gagal jantung hanya jika disertai dg fibrilasi atrial dan dikehendaki ritme sinus Amiodaron adl satu-satunya obat anti aritmia yang tidak disertai dg efek inotropik negatif

Kelas fungsional NYHA

1. ACE-I 2. Diuretik-overload cairan (GJ akut)
3. -bloker-GJ stabil 4. Digoksin-fibrilasi atrial 5. digoksin-ritme sinus 6. Antagonis aldosteron 7. AT1-bloker 8. Hidralazin-isosorbid dinitrat 9. warfarin-fibrilasi atrial 10. warfarin-ritme sinus

I GJ ringan

II

III

IV GJ berat

Sgt hati-hati

Pengganti ACE-I jk intoleran Pengganti ACE-I atau AT1-bloker jk intoleran

Untuk pasien risiko tinggi tromboembolisme