BAB III PEMBAHASAN Diuretik Diuretik adalah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urine.

Istilah diuresis mempunyai dua pengertian pertama menun!ukkan adanya penambahan "olume urine yang diproduksi dan yang kedua menun!ukkan !umlah pengeluaran #kehilangan$ %at & %at terlarut dalam air. 'ungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan edema yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga "olume cairan ekstrasel kembali men!adi normal. Pengaruh diuretik terhadap ekskresi %at terlarut penting artinya untuk menetukan tempat ker!a diuretik dan sekaligus untuk meramalkan akibat penggunaan suatu diuretik. Secara umum diuretik dapat dibagi men!adi dua golongan besar yaitu ( #)$ penghambat mekanisme transpor elektrolit di dalam tubuli gin!al #*$ diuretik osmotik. +bat yang dapat menghambat transpor elektrolit di tubuli gin!al adalah #)$ ben%otiadia%id #*$ diuretik kuat #,$ diuretik hemat kalium dan #-$ penghambat karbonik anhidrase. .antin yang !uga bere/ek diuretik tidak dibahasdisini karena kegunaannya sebagai diuretik telah didesak oleh diuretik yang labih kuat. Diuretik 0uat Diuretik kuat #High-ceiling diuretics) mencakup sekelompok diuretik yang e/eknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretik yang lain. 1empat ker!a utamanya di bagian epitel tebal ansa Henle bagian asenden karena itu kelompok ini disebut !uga sebagai loop diuretics. 1ermasuk dalam kelompok ini adalah /urosemid torsemid asam etakrinat dan bumetanid. 'urosemid atau asam -2kloro2N2/ur/uril232sul/amoil antranilat masih tergolong deri"at sul/onamid. +bat ini merupakan salah satu obat standar untuk pengobatan gagal !antung dan edema paru. Bumetanid merupakan deri"at asam ,2aminoben2 %oat yang lebih poten daripada /urosemid tetapi dalam hal ini senya4a ini mirip

10

anatara yang satu dengan yang lain. Asam etakrinat termasuk diuretik yang dapar diberikan secara oral maupun parenteral dengan hasil yang memuaskan. 1empat dan 5ara 0er!a Diuretik +bat 1empat utama Diuretik osmotik #)$ proksimal #*$ Ansa Henle 1ubuli 2 Penghambatan reabsorpsi Na6 dan H*+ melalui daya osmotiknya ker!a 5ara ker!a

desenden epitel tipis #,$ 0oligentes

bagian 2 Penghambatan reabsorpsi Na6 dan Duktus H*+ oleh daerah karena medulla hipertonisitas menurun 2 Penghambatan reabsorpsi Na6 dan H*+ oleh karena penghambatan e/ek ADH

Penghambat en%im karbonik anhidrase 1ia%id

1ubuli proksimal

Penghambatan

terhadap

reabsorpsi H5+,2 H6 dan Na6

Hulu tubuli distal

Penghambatan reabsorpsi Na5l

terhadap

Diuretik hemat Hulu tubuli distal Penghambatan antiport Na6706 kalium dan koligentes korteks duktus # reabsorpsi natrium dan sekresi daerah kalium$ antagonisme #spironolakton$ langsung amiloron$ dengan atau !alan kompetiti/ secara and #triamteren

11

Diuretik kuat

Ansa desenden epitel tebal

Henle Penghambatan bagian kotranspor Na670675l2

terhadap

'armakodinamik Diuretik kuat terutama beker!a dengan cara menghambat reabsorpsi elektrolit Na670687*5l2 di ansa Henle asendens bagian epitel tebal tempat ker!anya di permukaan sel epitel bagian luminal #yang menghadap ke lumen tubuli$. Pada pemberian secara in!eksi intra"ena obat ini cenderung meningkatkan aliran darah gin!al disertai peningkatan /iltrasi glomerulus. Perubahan hemodinamik gin!al ini mengakibatkan menurunnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli proksimal serta meningkatnya e/ek a4al diuresis. Peningkatan aliran darah gin!al ini relati/ hanya berlangsung sebentar. Dengan berkurangnya cairan ekstrasel akibat diuresis maka aliran darah gin!al menurun dan hal ini akan mengakibatkan meningkatnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli proksimal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakan suatu mekanisme kompensasi yang membatasi !umlah %at terlarut yang mencapai bagian epitel tebakhenle asendens dengan demikian akan mengurangi diuresis. Masih dipertentangkan apakah diuretik kuat !uga beker!a di tubuli proksimal. 'urosemid dan bumetanid mempunyai daya hambat en%im karbonik anhidrase karena keduanya merupakan deri"at sul/onamid seperti !uga tia%id dan aseto%olamid tetapi akti"itasnya terlalu lemah untuk menyebabkan diuresis di tubuli proksimal. Asam etakrinat tidak menghambat en%im karbonik anhidrase. E/ek diuretik kuatterhadap segmen yang lebih distal dari ansa Henle asendens apitel tebal belum dapat dipastikan tetapi dari besarnya diuresis yang ter!adi diduga obat ini beker!a !uga di segmen tubuli lain. Diuretik kuat !uga menyebabkan meningkatnya ekskresi 06 dan kadar asam urat plasma mekanismenya kemungkinan besar sama dengan tia%id. Ekskresi 5a*6 dan Mg*6 !uga ditingkatkan sebanding dengan peningkatan ekskresi Na6. Berbeda dengan tia%id golongan ini tidak meningkatkan reabsorpsi 5a *6 di tubuli distal.
12

Berdasarkan atas e/ek kalsiuria ini golongan diuretik kuat digunakan untuk pengobatan simptomatik hiperkalsemia. Diuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat dititrasi # titrable acid$ dan ammonia. 'enomena yang diduga ter!adi karena e/eknya di ne/ron distal ini merupakan salah satu /aktor penyebab ter!adinya alkalosis metabolik. Bila mobilisasi cairan edema terlalu cepat alkalosis metabolik oleh diuretik kuat ini terutama ter!adi akibat penyusutan "olume cairan ekstrasel. Sebaliknya pada gangguan yang kronik /aktor utama penyebab alkalosis adalah besarnya asupan garam dan ekskresi H6 dan 06. Alkalosis ini sering kali disertai dengan hiponatremia tetapi masing & masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda. 'armakokinetik Diuretik kuat mudah diserap melalui saluran cerna dengan dera!at yang agak berbeda & beda. Boia"ailabilitas /urosemid 93: sedangkan bumetenid hampir );;:. +bat golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensi/ sehingga tidak di/iltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui sistem transpor asam organik di tubuli proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairan tubuli dan mungkin sekali ditempat ker!a di daerah yang lebih distal lagi. Probenesid dapat menghambat sekresi /urosemid dan interaksi antara keduanya ini hanya terbatas pada tingkat sekresi tubuli dan tidak pada tempat ker!a diuretic. 1orsemid memiliki masa ker!a sedikit lebih pan!ang dari /urosemid. 0ira2kira *7, dari asam etrakinat yang diberikan secara I< diekskresi melalui gin!al dalam bentuk utuh dan dalam kon!ugasi dengan senya4a sul/hidril terutama sistein dan N2asetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati. Sebagian besar /urosemid diekskresi dengan cara yang sama hanya sebagian kecil dalam bentuk glukoronid. 0ira2kira 3;: bumetanid diekskresi dalam bentuk asal. Selebihnya sebagai metabolit. E/ek Samping =angguan cairan dan elektrolit

13

Sebagian e/ek samping berkaitn dengan keseimbangan cairan dan elektrolit antara lain hipotensi hiponatremia hipokalemia hipokloremia hipokalsemia dan hipomagnesemia. +totoksitas Asam etakrinat dapat menyebabkan ketulian sementara maupun menetap dan hal ini merupakan e/ek samping yang serius. 0etulian sementara dapat er!adi pada /urosemid dan lebih !arang pada bumetanid. 0etulian ini mungkin sekali diebabkan oleh perubahan komposisi elektrolit cairan endolim/e. Hipotensi Dapat ter!adi akibat depelsi "olume sirkulasi. E/ek metabolik Seperti diuretic tia%id diuretic kuat !uga dapat menimbulkan e/ek samping metabolik berupa hiperurisemia hiperglikemia peningkatan kolesterol >D> dan trigliserida serta penurunan HD>.

?eaksi alergi ?eaksi alergi umumnya berkaitan dengan struktur molekul yang menyerupai sul/onamide. Asam etakrinat merupakan satu2satunya diuretic kuat yang tidak termasuk golongan sul/onamide dan digunakan khususnya untuk pasien yang alergi terhadap sul/onamide. Ne/ritis interstisialis alergik 'urosamid dan tia%id diduga dapat menyebabkan Ne/ritis interstisialis alergik yang menyebabkan gagal gin!al re"ersible. Berdasarkan e/eknya pada !anin he4an coba maka diuretic kuat ini tidak dian!urkan pada 4anita hamil kecuali bila mutlak diperlukan.

14

Interaksi Seperti diuretic tia%id hipopkalemia akibat pemberian diuretic kuat dapat meningkatkan resiko aritmia pada pasien yang !uga mendapat digitalis atau pengobatan antiaritmia. Pemberian bersama obat yang bersi/at ne/rotoksik seperti aminoglikosida dan antikanker sisplatin akan meningkatkan resiko ne/rotoksisitas. Probenesid mengurangi sekresi diuretic ke lumen tubulus sehingga e/ek diuresisnya berkurang. Diuretik kuat dapat berinteraksi dengan 4ar/arin dan klo/ibrat melalui pergeseran ikatannya dengan protein. Pada penggunaan kronis diuretic kuat ini dapae menurunkan klirens litium. Penggunaan bersama dengan se/alosporin dapat meningkatkan ne/rotoksisitas se/alosporin. Antiin/lamasi nonsteroid terutama indometasin dan kortikosteroid mela4an ker!a /urosemid. Penggunaan 0linik =agal !antung 'urosemid merupakan obat standar untuk gagal !antung dan disertai edema dan tanda2tanda bendungan sirkulasi seperti peninggian tekanan "ena !ugularis edema paru edema tungkai dan asites. 'urosemid lebih banyak digunakan daripada asam etakrinat karena gangguan saluran pencernaan yang lebih ringan dan kur"a dosis responsnya kurang curam. @ntuk edema paru akut diperlukan pemberian secraa I<. Pada keadaan ini perbaikan kinik dicapai karena ter!adi perubahan hemodinamik dan penurunan cairan ekstasel dengan cepat sehingga alir balik "ena dan curah "entrikel kanan berkurang. Edema ?e/rakter @ntuk mengatasi edema re/rakter diuretik kuat biasanya diberikan bersama dengan diuretic lain rasional. ksalnya tia%id atau diuretic hemat 06. Pemakaian dua macam obat duretik kuat secara bersamaan merupakan tindakan yang tidak

15

Diuretik kuat !uga merupakan obat yang e/ekti/ untuk mengatasi asites akibat penyakit sirosi hepatis dan edema akibat gagal gin!al. Sebaiknya diberikan secara oral kecuali bila diperlukan dieresis yang segera maka dapat diberikan secara I< atau IM. Bila ada ne/rosis atau gagal gin!al kronik maka diperlukan dosis /urosemid !auh lebih besar daripada dosis biasa. Diduga hal ini deisebabkan olh banyaknya protein dalam cairan tubuli yang akan mengikat /urosemid sehingga menghambat dieresis. Selain itu pada pasien dengan uremia sekresi /urosemid dalam tubuli menurun. Diuretic kuat !uga digunakan pada pasien gagal gin!al akut yang masih a4al #baru ter!adi$ namun hasilnya tidak konsisten. Diuretic kuat dikonta indikasikan pada keadaan gagal gin!al yang disertai anuria. Diuretic kuat dapat menurunkan kadar kalsum plasma pada pasien hiperkalsemia simtomatik dengan cara meningkatkan ekskresi kalsium melalui urin. Bila digunakan untuk tu!uan ini maka perlu pula suplemen Na6 dan 5l2 melalui urin. Sediaan dan Posologi +bat Sediaan Dosis );2-;mg oral *A 1ab *; dan -; 'urosemid In!eksi mg7amp m> mg #H1$ *;2B; mg i" sehari sehari E/ek Dieresis dalam );2*; menit E/ek maksimal ) 3 !am *3;2 >ama -23 !am +nset ); ker!a

*; *2,A * #5H'$ Sampai *;;;mg oral7i"

1orsemid

32); mg oral )A #H1$ );2*;

sehari menit E/ek mg maksimal 9;

16

#5H'$ oral7i" Dapat sampai *;;mg 1ab.; 3 dan ) Bumetanid mg In!eksi 3 mg naik

menit >ama 92B !am ker!a

;.32*mg oral +nset C32D; )2*A sehari Maksimum );mg7hari menit >ama -23 !am ker!a

1ab *3 dan 3;2 Asam etakrinat 3; mg In!eksi 3;mg7amp H1( hipertensi 5H'( gagal !antung kongesti/ Ben%otiadia%id Se!arah Ben%otiadia%id atau tia%id disintesis dalam rangka penelitian %at penghambat en%im karbonik anhidrase. 0omposisi yang terbentuk setelah pemberian obat ini ternyata mengandung banyak ion klorida e/ek sangat berbeda dengan senya4a induknya yaitu ben%ene disul/onamid. Penelitian lebih lan!ut menun!ukkan bah4a ben%otiadia%id bere/ek langsung terhadap transport Na6 an 5l2 di tubuli gin!al lepas dari e/ek penghambatannya terhadap en%im karbonik anhidrase. Prtototipe golongan ben%otiadia%id ialah klorotiadia%id yang merupakan obat tandingan pertama golongan Hg2organik yang telah mendominasi diuretic selama lebih dari ,; tahun. 0imia dan hubungan antara struktur dan akti"itas Sebagian besar senya4a ben%otiadia%id merupakan analog dari ) * -2ben%o2 tiadia%in2) ) dioksida golongan ini biasa disebut dengan ben%otiadia%id atau tia%id. Hubungan antara struktur dan akti"itasnya ternyata sangat kompleks dan *;;mg7hari ;.32) mg7kgBB

17

dipengaruhi berbagai /aktor /isiologik maupun /armkokinetik. Beberapa senya4a ternyata dapat menimbulkan hiperglikemia dan e/ek ini ditentukan oleh struktur yang berbeda dari struktur yang menentukan diuresisnya. Beberapa diuretic sul/onamide yang strukturnya sama sekali berbeda dengan tia%id menun!ukkan e/ek /armakologi yang sama dengan tia%id. Senya4a2 senya4atersebut ialah klortalidon kuineta%on metola%on dan indapamid. 'armakodinamik Diuretik ti%aid beker!a menghambat simporter Na6 5l2 di hulu tubulus distal. Sistem transpor ini dalam keadaan normal ber/ungsi memba4a Na6 dan 5l2 dari lumen ke dalam sel epitel tubulus. Na6 selan!utnya dipompakan ke luar tubulus dan di tukar dengan 06 sedangkan 5l2 dikeluarkan melalui kanal klorida. E/ek /armakodinamik ti%aid yang utama ialah meningkatkan ekskresi natrium klorida dan se!umlah air. E/ek natriuresis dan kloruresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu tubuli distal # early distal tubule$. >a!u ekskresi Na6 maksimal yang ditimbulkan oleh ti%aid relati/ lebih rendah dibandingkan dengan apa yang dicapai oleh beberapa diuretik lain hal ini disebabkan D;: Na6 dalam cairan /iltrat telah direabsorpsi lebih dahulu sebelum ia mencapai tempat ker!a ti%aid. Deri"at ti%aid memperlihatkan e/ek penghambatan karbonik anhidrase dengan potensi yang berbeda2beda. Eat yang akti/ sebagai penghambat karbonik anhidrase dalam dosis yang mencukupi memperlihatkan e/ek sama seperti aseta%olamid dalam ekskresi bikarbonat. Agaknya e/ek penghambatan karbonik anhidrase ini tidak berarti secara klinis. E/ek penghamabatan en%im karbonik anhidrase diluar gin!al praktis tidak terlihat karena ti%aid tidak ditimbun di sel lain. Pada pasien hipertensi ti%aid menurunkan tekanan darah bukan saka karena e/ek diuretiknya tetapi !uga karena e/ek langsung terhadap arteriol sehinggan ter!adi "asodilatasi.

18

Pada pasien diabetes insipidus ti%aid !ustru mengurangi diuresis. E/ek ini kita !umpai baik pada diabetes insipidus ne/rogen maupun yang disebabkan oleh kerusakan hipo/isis posterior. E/ek yang tampaknya paradoks ini diduga berdasarkan pengurangan "olume plasma yang diikuti oleh penurunan la!u /iltrasi glomerulus sehingga meningkatkan reabsorpsi Na dan air di tubulus proksimal. Akibatnya !umlah air dan Na yang mele4ati segmen distal berkurang sehingga "olume maksimum urin yang encer !uga berkurang. Hasil akhirnya adalah pengurangan poliuria secara signi/ikan.

'ungsi gin!al 1i%aid dapat mengurangu kecepatan /iltrasi glomerulus terutama bila diberikan secara intra"ena. E/ek ini mungkin disebabkan oleh pengurangan aliran darah gin!al. Namun berkurangnya /iltrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap e/ek diuretik ti%aid dan hanya mempunyai arti klinis bila /ungsi gin!al memang sudah kurang. Seperti kebanyakan asam organik lain ti%aid disekresi secara akti/ oleh tubuli gin!al bgian proksimal. Sekresi ini dapat berkurang dengan adanya antagonis kompetiti/ misalnya probenesid. Dalam keadaan tertentu probenesid dapat menghambat e/ek diuresis ti%aidF hal ini menandakan bah4a untuk menimbulkan e/ek diuresis ti%aid harus ada di dalam cairan tubuli. E/ek kaliuresis disebabkan oleh bertambahnya natriuresis dan pertukaran antara Na6 dan 06 yang men!adi lebih akti/ pada tubuli distal. Harus diingat bah4a pada pasien dengan edema pertukaran Na6 dan 06 men!adi lebih akti/ karena sekresi aldosteron bertambah. Asam urat 1i%aid dapat meningkatkan kadar asam urat darah dengan kemungkinan * mekanisme( #)$ ti%aid meninggikan reabsorpsi asam urat di tubuli proksimal( #*$ ti%aid mungkin sekali menghambat ekskresi asam urat oleh tubuli. Peninggian kadar asam ini kurang begitu berarti karena insides serangan akut gout terutama

19

berhubungan dengan kadar asam urat dalam plasma sebelum pengobatan dengan ti%aid. Berbeda dengan diuretik lain ti%aid menurunkan ekskresi kalsium sampai -;: karena ti%aid tidak dapat menghambat reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli distal. Hal ini dapat meningkatkan kadar kalsium darah dan terbukti dapat menurunkan Insiden /raktur pada ostec corosis. 5airan eksternal 1i%aid dapat meninggikan ekskresi ion 06 terutama pada pemberian !angka pendek dan mungkin e/ek ini men!adi kecil bila penggunaannya berlangsung dalm !angka pan!ang. Akskresi natrium yang berlebihan tanpa disertai !umlah air yang sebanding dapat menyebabkan hiponatremia dan hipokloremia terutama bila pasien tersebut mendapat diet dengan rendah garam. Namun demikian secara keseluruhan golongan ti%aid cenderung menimbulkan gangguan komposisi cairan ekstrasel yang lebih ringan dibandingkan dengan diuretik kuat karen intensitas diuresis yang ditimbulkannya relati/ lebih rendah. Ekskresi Mg66 meningkat sehingga menyebabkan hipomagnesemia. Ekskresi yodida dan bromida secara kualitati/ sam dengan ekskresi klorida. Diuretik yang menyebabkan kloruresis !uga akan meningkatkan ekskresi kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian semua obat yang bersi/at klouresis dapat digunakan untuk menanggulangi keracunan bromida. Selain itu penggunaan diuretik yang berkepan!angna dapat meningkatkan ekskresi yodida dengan akibat dapat ter!adinya deplesi yodida ringan. 'armakokinetik Absorpsi ti%aid melalui saluran cerna baik sekali. @mumnya e/ek obat tampak setelah satu !am. 0loroti%aid didistribusi ke seluruh ruang ektrasel dan dapat mele4ati sa4ar uri tetapi obat ini hanya ditimbun dalam !aringan gin!al sa!a. Dengan suatu proses akti/ ti%aid diekskresi oleh sel tubuli proksima ke dalam cairan tubuli. Gadi klirens gin!al obat ini besar sekali biasanya dalam ,29 !am sudah disekresi dari badan. Bendro/lumetia%id politia%id dan klortalidon mempunyai masa ker!a yang lebih pan!ang karena ekskresinya lebih lambat.

20

0lorotia%id dalam badan tidak mengalami perubahan metabolik sedang politia%id sebagian dimetabolisme dalam badan. E/ek Samping E/ek samping ti%aid berkaitan dengan kadar plasma. +bat ini mulai digunakan se!ak tahu )D3; dengan dosis *;; mg7hari dengan tu!uan mendapatkan e/ek diuresis. Akibatnya dosis tinggi ini menimbulkan berbagai e/ek samping. @!i klinik yang lebih baru membuktikan bah4a dosis rendah #)* 32*3 mg H51$ lebih e/ekti/ menurunkan tekanan darah dan mengurangi risiko kardio"askular. E/ek samping diuretuk ti%aid antara lain ( =angguan elektolit meliputi ( hipokalemia hipo"olemia hiponatremia

hipokloremia hipomagnesimia. Hipokalesemia mempermudah ter!adninya aritmia terutama pada pasien yang !uga mendapat digitalis atau antiaritmia lain. Pemberian diuretik pada pasien sirosis dengan asites perlu dilakukandengan hati2 hati gangguan pembentukan H6 menyebabkan amoniak tidak dapat diubah men!adi ion amonium dan memasuki darah ini merupakan salah satu /aktor penyebab ter!adinya depresi mental dan koma pada pasien sirosis hepatis. =e!ala insu/isiensi gin!al dapat diperberat oleh tia%id mungkin karena tia%id langsung mengurangi aliran darah gin!al. Suatu reaksi idiosin2krasi yang !arang sekali timbul seperti hepatitis kolestatik telah dilaporkan. Hiperkalsemia. 1endensi hiperkalsemia pada pemberian ti%aid !angka pan!ang merupakan e/ek samping yang menguntungkan terutama untuk orang tua dengan risiko osteoporosis karena dapat mengurangi resiko /raktur. Hiperusemia. Diuretik ti%aid dapat meningkatkan kadar asam urat darah karena e/eknya menghambat sekresi dan meningkatkan reabsorpsi asam urat. E/ek samping ini perlu men!adi perhatian pada pasien artritis gout karena mencetuskan serangan gout akut. 1i%aid menurunkan toleransi glukosa dan mengurangi e/ekti"itas obat

hipoglikemik oral. Ada , /aktor yang menyebabkan hal ini dan telah dapat dibuktikan pada tikus yaitu kurangnya sekresi insulin terhadap peninggian kadar

21

glukosa plasma meningkatnya glikogenolisis dan berkurangnya glikogenesis. Penyelidikan klinis menun!ukkan bah4a deplesi 06 ikut memegang peranan dalam hal menurunnya toleransi glukosa ini penghambatan kon"ersi proinsulin men!adi insulin. 1i%aid dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma dengan !elas apakah ini meningkatkan risiko ter!adinya aterosklerosis. =angguan /ungsi seksual kadang2kadang dapat ter!adi akibat pemakaian diuretik. Mekanisme e/ek samping ini tidak di ketahui dengan !elas. Interaksi Indometasin dan AINS lain dapat mengurangi e/ek diuretik tia%id karena kedua obat ini menghambat sintesis prostaglandin "asodilator di gin!al sehingga menurunkan aliran darah gin!al dan la!u /iltrasi glomerulus. Probenesid menghambat sekresi tia%id ke dalam lumen tubulus. Akibatnya e/ekti"itas tia%id berkurang. Hipokalkemia yang ter!adi akibat pemberian tia%id dapat meningkatkan risiko aritmia oleh digitalis dan obat2obat antiaritmia sehingga pemantauan kadar kalium sangat penting pada pasien yang !uga mendapat digitalis atau antiaritmia. 0ehilangan kalium lebih lan!ut misalnya pada keadaan diare muntah2muntah atau anoreksia harus segera diatasi karena dapat memperbesar bahaya intoksikasi digitalis. 0ombinasi tetap tia%id dengan 05l tidak digunakan lagi karena menimbulkan iritasi lokal di usus halus. 1ia%id menghambat ekskresi litium sehingga kadar litium dalam darah meningkat. Indikasi Hipertensi 1ia%id merupakan salah satu obat penting pada pengobatan hipertensi baik sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat hipertensi lain. Selain sebagai diuretik tia%id memberi e/ek anti hipertensi berdasarkan e/ek penurunan resistensi pembuluh darah. mungkin sekali melalui

22

=agal !antung. 1ia%id merupakan diuretik terpilih untuk pengobatan edema akibat gagal !antung ringan sampai sedang. Ada baiknya bila dikombinasi dengan diuretik hemat kalium pada pasien yang !uga mendapat pengobatan digitalis untuk mencegah timbulnya hipokalemia yang memudahkan ter!adinya intoksikasi digitalis. Hasil yang baik !uga didapat pada pengobatan tia%id untuk edema akibat penyakit hati dan gin!al kronis. Pemberian tia%id pada pasien gagal !antung atau hipertensi yang disertai dengan gangguan /ungsi gin!al harus dilakukan dengan hati2hati sekali karena obat ini dapat memperhebat gangguan /ungsi gin!al akibat penurunan kecepatan /iltrasi glomerulus dan hilangnya natrium klorida dan kalium yang terlalu banyak. Pengobatan !angka pan!ang edema kronik. +bat ini hendaknya diberikan dalam dosis yang cukup untuk mempertahankan berat badan tanpa edema. Pasien !angan terlalu dibatasi makan garam. Diabetes insipidus =olongan tia%id !uga digunakan untuk pengobatan diabetes insipidus terutama yang bersi/at ne/rogenik. @ntuk diabetes insipidus tipe sentral tia%id masih mempunyai man/aat 4alaupun bukan merupakan obat pilihan. Hiperkalsiuria Pasien dengan batu kalsium pada saluran kemih mendapat man/aat dari pengobatan tia%id karena obat ini dapat mengurangi ekskresi kalsium ke saluran kemih sehingga mengurangi risiko pembentukan batu. Posologi Sedian Dosis 1ia%id dan Senya4a Se!enis +bat #!am$ Sediaan Dosis #mg7hari$ >ama ker!a

23

Hidroklorotia%id #H51$ 92)* 0lorotia%id 92)* Hidro/lumeta%id )*2*Bendro/lumeta%id 92)* Politia%id *-2-B Ben%tia%id )B2*Siklotia%id 92*Metiklotia%id *-2C* 0lortalidon -B2C* 0uineta%on *-2,9 Indepamid )92,9 Metola%on )B2*3

1ablet *3 dan 3; mg

)* 32*3 #H1$F *32);; #5H'$

1ablet *3; dan 3;; mg

*3;2);;;

1ablet 3; mg

)* 32*3 #H1$F *32*;; #5H'$

1ablet * 3F3 dan ); mg

) *3 #H1$F ); #5H'$

1ablet ) * dan - mg

)2- #H1$

1ablet 3; mg

3;2*;;

1ablet * mg

)2*

1ablet * 3 dan 3 mg

* 32);

1ablet *3 3; dan );; mg

)* 323;

1ablet 3; mg

3;2*;;

1ablet * 3 mg

) *3 #H1$F * 323 #5H'$

1ablet 3 mg in!eksi ); mg

* 323 #H1$F 32*; #5H'$

Diuretik Hemat 0alium

24

Hang tergolong dalam kelompok ini ialah antagonis aldosteron triamteren dan amilorid. E/ek diuretiknya tidak sekuat golongan diuretik kuat. Antagonis Aldosteron Aldosteron adalah mineralokortikoid endogen yang paling kuat. Peranan utama aldosteron ialah memperbesar reabsorpsi natrium dan klorida di tubuli distal serta memperbesar ekskresi kalium. Gadi pada hiperaldosteronisme akan ter!adi penurunan kadar kalium dan alkalosis metabolik karena reabsorpsi H5+,2 dan sekresi H6 yang bertambah. 0eadaan dan tindakan yang dapat menyebabkan bertambahnya sekresi aldosteron oleh korteks adrenal adalah sekresi glukokortikoid yang meninggi misalnya pembedahan rasa takut trauma /isik dan pendarahan asupan kalium yang tinggi asupan natrium yang rendah bendungan pada "ena ka"a in"erior sirosis hepatis ne/rosis dan payah !antung akan meningkatkan sekresi glukokortikoid. 0eadaan tersebut diatas sering disertai adanya edema sehingga pemberian antagonis aldosteron yaitu sebagai diuretik sangat berman/aat. Saat ini dikenal dua macam antagonis aldosteron yaitu spironolakton dan eplerenon. Mekanisme ker!a antagonis aldosteron adalah penghambatan kompetiti/ terhadap aldosteron. Ini terbukti dari kenyataan bah4a obat ini hanya e/ekti/ bila terdapat aldosteron baik endogen ataupun eksogen dalam tubuh dan e/eknya dapat dihilangkan dengan meninggikan kadar aldosteron. Gadi dengan pemberian antagonis aldosteron reabsorpsi Na6 dan 06 dihilir tubuli distal dan duktus koligentes dikurangi dengan demikian ekskresi 06 !uga berkurang. Eplerenon merupakan analog spironolakton yang baru digunakan se!ak tahun *;;, dan sampai buku ini ditulis belim beredar di Indonesia. Dibanding spironolakton eplerenon memiliki a/initas yang lebih lemah terhadap reseptor mineralokortikoid androgen dan progesteron. +leh karena itu eplerenon tidak menimbulkan e/ek samping ginekomastia dan "irilisasi. Eplerenon digunakan sebagai antihipertensi dan sebagai terapi tambahan pada gagal !antung.

25

'armakokinetik 1u!uh puluh persen spironolakton oral diserap di saluran cerna mengalami sirkulasi enteropehatik dan metabolisme lintas pertama. Ikatan dengan protein cukup tinggi. Metabolit utamanya kanrenon memperlihatkan akti"itas antagonis aldosteron dan turut berperan dalam akti"itas biologik spironolakton. 0anrenon mengalami interkon"ersi en%imatik men!adi kanrenoat yang tidak akti/. E/ek Samping E/ek toksik yang utama dari spironolakton adalah hiperkalemia yang sering ter!adi bila obat ini diberikan bersama2sama dengan asupan kalium yang berlebihan. 1etapi e/ek toksik ini dapat pula ter!adi bila dosis yang biasa diberikan bersama dengan tia%id pada pasien dengan gangguan /ungsi gin!al yang berat. E/ek samping lain yang ringan dan re"ersibel di antaranya ginekomastia e/ek samping mirip androgen dan ge!ala saluran cerna. Indikasi Hipertensi Antagonis aldosteron digunakan secara luas untuk pengobatan hipertensi dan edema yang re/rakter. Biasanya obat ini dipakai bersama diuretik lain dengan maksud mengurangi ekskresi kalium disamping memperbesar diuresis. =agal Gantung 0ronik Pada gagal !antung kronik spironolakton digunakan untuk mencegah remodeling #pembentukan !aringan /ibrosis di miokard$. hiperaldosteronisme primer Spironolakton merupakan obat pilihan untuk hipertensi hiperaldosteronisme primer dan sangat berman/aat pada kondisi2kondisi yang disertai

26

hiperaldosteronisme sekunder seperti asites pada sirosis hepatis dan sindrom ne/rotik. Sediaan dan Dosis Spironolakton terdapat dalam bentuk tablet *3 3; dan );; mg. Dosis de4asa berkisar antara *32*;; mg tetapi dosis e/ekti/ rata2rata );; mg dalam dosis tunggal atau terbagi. 1erdapat pula sediaan kombinasi tetap antara spironolakton *3 mg dan hidroklorotia%id *3 mg serta antara spironolakton *3 mg dan tibuta%id * 3 mg. Eplerenon digunakan dalam dosis 3;2);; mg7hari. 1riamiteren dan Amilorid 0edua obat ini terutama memperbesar ekskresi natrium dan klorida sedangkan ekskresi kalium berkurang dan ekskresi bikarbonat tidak mengalami perubahan. E/ek penghambatan reabsorpsi natrium dan klorida oleh triamteren agaknya suatu e/ek langsung adrenalektomi. 1riamteren menurunkan ekskresi 06 d/engan menghambat sekresi kalium disel tubuli distal.Berkurangnya reabsorbsi natrium ditempat tersebut mengakibatkan turunnya perbedaan potensial listrik transtubular sedangkan adanya perbedaan potensial listrik transtubular ini diperlukan untuk berlangsungnya pIroses sekresi 06 oleh sel tubuli distal. Beberapa pengalaman klinik menun!ukkan bah4a kedua obat ini terutama bernan/aat bila diberikan bersama deuretik lain misalnya hidroklorotia%id.Dengan kombinasi ini e/ek natriuresisnya lebih besar ekskresi kalium dikurangi. Dibandingkan dengan triamteren amilorid !auh lebih mudah larut dalam air sehingga lebih banyak diteliti.Pengalaman klinik dengan triamteren pun masih sangat kurang sehingga masih banyak hal yang belum diketahui nmengenai obat ini. 'armakokinetik tidak melalui penghambatan aldos teron karena obat ini memperlihatkan e/ek yang sama baik pada keadaan normal maupun setelah

27

Absorbsi triameteren melalui saluran cerna baik sekali obat ini hanya diberikan oral.E/ek deuresisnya biasanya mulai tampak setelah ) !am.Amilorid dan triamteren per oral diserap kira & kira 3;: dan e/ek deuresisnya terlihat dalam 9 !am dan berakhir sesudah *- !am. E/ek Samping E/ek toksik yang paling berbahaya dari kedua obat ini yaitu

hiperkalamia.1riamteren !uga dapat menimbulkan e/ek samping berupa mual muntahke!ang kaki dan pusing. A%otemia yang ringan sampai sedang sering ter!adi dan bersi/at re"ersible.Pada pasien dengan sirosis hati akibat alcohol yang mendapat triamteren pernah dilaporkan ter!adi amnemia megaloblastik tetapi hubungan sebab & sebab belum pasti.Hal ini mungkin akibat ter!adinya penghambatan terhadap en%im dihidro/olat reduktase terutama pada pasien dengan penurunan cadangan dan masukan asam /olat Indikasi Edema Deuretik hemat kalium ternyata berman/aat untuk pengobatan beberapa pasien dengan edema. 1etapi obat golongan ini akan lebih berman/aat bila diberikan bersama dengan deuretik golongan lain misalnya dari golongan tia%id. Mengingat kemungkinan dapat ter!adinya e/ek samping hiperkalemia yang membahayakan maka pasien & pasien yang sedang dapat pengobatan dengan deuretik hemat 06 !angan diberikan suplemen 06 kecuali bila terbukti adanya hipokalemia. Guga harus 4aspada bila memberikan deuretik ini bersama dengan obat penghambat A5E karena obat ini mengurangi sekresi aldosteron sehingga bahaya ter!adinya hiperkalemia men!adi lebih besar. Selain itu perlu diingat pula bah4a triameteren sekali & kali !angan diberikan bersama spiroonolakton mengingat bahaya ter!adinya hiperkalemia. Sediaan dan Pasologi

28

1riamteren tersedia sebagian kapsul dari );;mg.Dosisnya );; & ,;; mg sehari.@ntuk tiap pasien harus ditetapkan dosis pemeliharaan tersendiri. Amilorid terdapat dalam bentuk tablet 32); mg. Sediaan kombinasi tetap antara amiloroid 3 mg dan hidroklorotia%id 3; mg terdapat dalam bentuk tablet dengan dosis sehari antara )2* tablet. Diuretik +smotik Istilah diuretic osmotic biasanya dipakai untuk %at bukan elektrolit yang mudah dan cepat diekskresi oleh gin!al.Suatu %at dapat bertindak sebagai diuretic osmootik apabila memenuhi - syarat yaitu( Di/iltrasi secara bebas oleh glomerulus. 1idak atau hanya sedikit direabsorbsi sel tubuli gin!al. Secara /armakologis merupakan %at yang inert. @mumnya resisten terhadap perubahan metabolic. Dengan si/at & si/at ini maka diuretic osmotic dapat diberikan dalam !umlah cukup besar sehingga turut menentukan dera!at osmolaritas plasma /iltrat glomerulus dan cairan tubuli.5ontoh %at golongan tersebut obat ini adalah lumen manitol urea gliserin isosorbid.Adanya dalam

tubuli meningkatkan tekanan osmotic sehingga !umlah air dan elektrolit yang diekskresikan bertambah besar.1etapi untuk menimbulkan diuresis yang cukup besar diperlukan dosis diuretic osmotic yang tinggi. Manitol paling sering digunakan diantara obat ini karena manitol tidak mengalami metabolisme dalam badan dan hanya sedikit sekali direabsorbsi tubuli bahkan praktis dianggap tidak diarbsorbsi.Manitol harus diberikan secara I< !adi obat ini tidak praktis untuk pengobatan edema kronik.Pada pasien payah !antung pIemberian manitol berbahaya karena "olume darah yang beredar meningkat sehingga memperberat ker!a !antung yang telah gagal.

29

Diuretik osmotic terutama berman/aat pada pIasien oliguria akut akibat syok hipo"olemik yang telah dikoreksi akibat reaksi trans/usi bahkan toksik ataub sebab lain yang menimbulkan nekrosisakut karena dalam keadaan ini obat yang ker!anya mempengaruhi /ungsi tubuli tidak e/ekti/. Indikasi Manitol antara lain digunakan untuk ( pro/ilaksi gagal gin!al akut #==A$. Menurunkan tekanan maupun "olume cairan intraocular Menurunkan tekanan maupun "olume cairan brospinal. Pengobatan sindrom disekulibrium pada hemodialisis E/ek Samping Manitol didistribusi ke cairan ekstrasel oleh karena itu pemberian larutan manitol hipertonis akan meningkatkan osmolaritas cairan ekstrasel sehingga dapat menambahkan !umlah cairan ekstrasel.Hal ini tentu berbahaya bagi pasien payah !antung.0adang & kadang manitol !uga dapat menimbulkan reaksi hipersensiti/. 0ontra Indikasi Manitol dikotraindikasikan pada penyakit gin!al dengan anuria atau keadaan oliguria yCang tidak responsi"e dengan dosis percobaan( kongesti atau edema paru yang berat dehidrasi hebat dan perdarahan intracranial kecuali bila akan dilakukan kraniotomi.In/us manitol harus segera dihentikan bila terdapat tanda & tanda gangguan /ungsi gin!al yang progresi/ payah !antung atau kongesti paru. @rea tidak boleh diberikan pada gangguan /ungsi hati berat karena da resiko ter!adinya peningkatan kadar amoniak.Manitol dan urea dikontrsindikasikan pada perdarahan serebal akti/. Sediaan dan Pasologi

30

Manitol untuk in/us intra"ena digunakan larutan *;: dosis de4asa berkisar antara 3;2);;g D*3;23;; Ml$. Dengan kecepatan in/us ,;23; m>7!am. @ntuk mengurangi edema potak diberikan ; *32* g7kgBB selama ,;29; menit. @ntuk edema dan asites untuk mengatasi ==A pada keracunan digunakan dosis 3;; Ml dalam 9 !am. Penghambat 0arbonik Anhidrase 0arbonik anhidrase en%im yang mengkatalis reaksi 5+* 6 H*+ H*5+,2 En%im ini terdapat antara lain dalam sel korteks renalis pancreas mukosa lambung mata eritrosit dan SSP tetapi tidak terdapat pada plasma. Dalam tubuh H*5+,2 berada dalamkeseimbangan dengan ion H6 dan H5+,2 yang sangat penting dalam system bu//er darah.Ion ini !uga penting dalam prosesreabsorbsi ion tetap #/iAed ion$ dalam tubuli gin!al sekresi asam lambung dan beberapa proses lain dalam tubuh.Sebenarnya tanpa edn%im tersebut reaksi diatas dapat ber!alan tetapi sangat lambat. 0arbonik anhidrase merupakan protein dengan berat molekul kira2kira ,;.;;; dan mengandung satu atom En dalam setiap molekul. En%im ini dapat dihambat akti"itasnya oleh sianida a%ida dan sul/ida. Deri"at sul/onamid yang !uga dapat menghambat ker!a en%im ini adalah aseta%olamid dan dikloro/enamid. Hang akan dibicarakan di sini hanyalah aseta%olamid karena banyak digunakan dalam klinik. 'armakodinamik E/ek /armakodinamik yang utama dari aseta%olamid adalah penghambatan karbonik anhidrase secara nonkompetiti/. Akibatnya ter!adi perubahan sistemik dan perubahan terbatas pada organ tempat en%im tersebut berada. =in!al Di dalam sel2sel tubuli proksimal aseta%olamid menghambat perubahan 5+*6H*+ H*5+, sehingga pembentukan H5+,2 dan H6 dalam sel tubuli !uga berkurang.

31

Gumlah H6 untuk disekresi dan ditukarkan dengan Na6 dari lumen tubulus !uga berkurang sehingga ekskresi Na6 akan meningkat. Selain itu H5+,2 dalam lumen yang tidak digabung dengan H6 akan diekskresi ke urin. Hal ini mengakibatkan meningkatnya ekskresi bikarbonat natrium dan kalium melalui urin sehingga urin men!adi alkalis sedangkan darah cenderung mengalami asidosis. Bertambahnya ekskresi kalium disebabkan oleh pertukaran Na6 dengan 06 men!adi lebih akti/ menggantikan pertukaran dengan H 6. Meningkatnya ekskresi elektrolit menyebabkan bertambahnya ekskresi air. @ntuk menimbulkan penghambatan e/ek /isiologis yang nyata lebih dari DD: akti"itas en%im tersebut harus dihambat. Susunan cairan plasma Bertambahnya ekskresi bikarbonat dalam urin menyebabkan ter!adinya asidosis metabolik. 0arena ker!anya melalui peningkatan ekskresi bikarboinat dan kation maka besarnya e/ek diuresis tergantung dari kadar ion tersebut dalam plasma. Pada alkalosis metabolik kadar ion bikarbonat dalam plasma meninggi dan ion klorida menurun #karena adanya chloride shift$ dalam keadaan ini e/ek diuresis aseta%olamid makin kuat. Hal yang sebaliknya ter!adi dalam keadaan asidosis metabolik. Bila pada pasien dengan edema diberikan aseta%olamid !angka lama maka dapat ter!adi asidosis metabolik sehingga e/ek aseta%olamid makin lemah. Selain ion bikarbonat agaknya kadar kalium !uga penting dalam menentukan e/ek diuresis aseta%olamid karena pada alkalosis ekstrasel yang sudah disertai hipokalemia e/ek diuresis obat ini !uga kurang. Aseta%olamid memperbesar ekskresi 06 tetapi e/ek ini hanya nyata pada permulaan terapi sa!a sehingga pengaruhnya terhadap keseimbangan kalium tidak sebesar pengaruh tia%id. Mata Dalam cairan bola mata banyak sekali terdapat en%im karbonik anhidrase dan bikarbonat. Pemberian aseta%olamid baik secara oral maupun parenteral

32

mengurangi pembentukan cairan bola mata disertai penurunan tekanan intraokular sehingga aseta%olamid berguna dalam pengobatan glaukoma. Susunan sara/ pusat 1elah lama diketahui bah4a keadaan asidosis dapat mengurangi timbulnya serangan epilepsi. 0arena aseta%olamid dapat menimbulkan asidosis dan SSP banyak mengandung karbonik anhidrase maka diduga bah4a obat ini dapat dipakai mengobati penyakit epilepsi. Dugaan ini ternyata benar tetapi rupanya e/ek pengurangan serangan epilepsi tersebut bukan hanya disebabkan penghambatan karbonik anhidrase tetapi !uga oleh adanya e/ek langsung pada SSP. =e!ala susunan sara/ pusat yang sering timbul pada penggunaan aseta%olamid adalah somnolen dan parestesia. >ain2lain Aseta%olamid dosis besar dapat menghambat sekresi asam lambung namun secara klinis e/ek ini tidak bermakna. 'armakokinetik Aseta%olamid mudah diserap melalui saluran cerna kadar maksimal dalam darah dicapai dalam * !am dan ekskresi melalui gin!al sudah sempurna dalam *- !am. +bat ini mengalami proses sekresi akti/ oleh tubuli dan sebagian direabsorpsi secara pasi/. Aseta%olamid terikat kuat pada karbonik anhidrase sehingga terakumulasi dalam sel yang banyak mengandung en%im ini terutama sel korteks gin!al 4alaupun eritrosit mengandung banyak karbonik anhidrase. +bat penghambat karbonik anhidrase tidak dapat masuk ke dalam eritrosit !adi e/eknya hanya terbatas pada gin!al sa!a. Distribusi penghambat karbonik anhidrase dalam tubuh ditentukan oleh ada tidaknya en%im karbonik anhidrase dalam sel yang bersangkutan dan dapat tidaknya obat itu masuk ke dalam sel. Aseta%olamid tidak dimetabolisme dan diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin. E/ek Samping dan 0ontra Indikasi

33

Intoksikasi aseta%olamid !arang ter!adi. Pada dosis tinggi dapat timbul parestesia dan kantuk yang terus2menerus. Aseta%olamid mempermudah pembentukan batu gin!al karena berkurangnya ekskresi sitratF kadar kalsium dalam urin tidak berubah atau meningkat. ?eaksi alergi yang !arang ter!adi berupa demam rekasi kulit depresi sumsum tulang dan lesi renal mirip reaksi terhadap sul/onamid. Seperti tia%id obat ini dapat menyebabkan disorientasi mental pada pasien sirosis hepatis. Hal ini mungkin disebabkan oleh amoniak yang biasanya disekresi kedalam urin masuk ke darah karena tidak adanya H 6 yang terbentuk dalam sel tubuli. Biasanya H6 tersebut bergabung dengan NH, membentuk NH-6 yang berguna untuk menukar ion tetap dalam cairan tubuli. Hati tidak mampu mengubah amoniak yang terlalu banyak men!adi urea dan amoniak inilah yang menyebabkan diorientasi mental. 0arena itu aseta%olamid dikontraindikasikan pada sirosis hepatis. Aseta%olamid sebaiknya tidak diberikan selama kehamilan karena pada he4an coba obat ini dapat menimbulkan e/ek teratogenik. Indikasi Penggunaan aseta%olamid yang utama ialah untuk menurunkan tekanan intraokular pada penyakit glaukoma. aseta%olamid berguna mengatasi paralisis periodik bahkan yang disertai hipokalema. diduga asidosis yang timbul setelah pemberian aseta%olamid akan meningkatkan kadar 06 ekstra sel setempat pada mikrokulasi otot. aseta%olamid !uga e/ekti/ untuk mengurangi ge!ala acute mountain sickness. Aseta%olamid !arang digunakan sebagai diuretik tetapi dapat berman/aat untuk alkalinisasi urin sehingga mempermudah ekskresi %at organik yang bersi/at asam lemah. 4alaupun asam salisilat merupakan %at organik yang bersi/at asam lemah aseta%olamid tidak lan!urkan untuk mengatasi intoksikasi asam salisilat sebab kedua obat ini menyebabkan asidosis. Penghambat karbonikanhidrase berman/aat

34

untuk mengatasi alkolasis metabolik terutama yang disebabkan oleh ekskresi H6 berlebihan karena pemberian diuretik. Sediaan dan Pasologi Aseta%olamid tersedia dalam bentuk tablet )*3mg dan *3;mg untuk pemberian oral. dosis aseta%omalid yaitu antara *3;23;; mg per kali dosis untuk chronic simple glaucoma yaitu *3;2).;;; mg per hari. Natrium aseta%olamid untuk pemberian parenteral hendaknya diberikan satu kali sehari kecuali bila dimaksudkan untuk menimbulkan asidosis metabolik maka obat ini diberikan setiap B !am. 1etapi sediaan ini tidak terdapat di Indonesia demikian !uga sediaan yang terbentuk sirup. Dosis de4asa untuk acute mountain sickness yaitu * kali sehari *3; mg dimulai ,2- hari sebelum mencapai ketinggian ,.;;; m atau lebih dan dilan!utkan untuk beberapa 4aktu sesudah dicapai ketinggian tersebut. Dosis untuk paralysis /amilial #familial periodic paralysis$ yaitu *3;2C3; mg sehari dibagi dalam * atau , dosisF sedangkan untuk anak2anak * atau , kali sehari )*3 mg. Dikloro/enamid dalam tablet 3; mg e/ek optimal dapat dicapai dengan dosis a4al *;; mg sehari serta meta%olamid dalam tablet *3 mg dan 3; mg dan dosis );;2 ,;; mg sehari tidak terdapat di pasaran. Pengobatan dengan Diuretik Indikasi Diuretik digunakan untuk menurunkan "olume darah dan cairan interstisial dengan cara meningkatkan ekskresi natriuem klorida dan air. Bila diuretic diberikan secara akut akan ter!adi kehilangan natrium lebih banyak daripada !umlah natrium yang masuk ke dalam tubuh. 1etapi pada penggunaan kronis akan dicapai keseimbangan sehingga natrium yang keluar sama dengan natrium yang masuk. Diuretik dapat menurunkan !umlah natrium dalam tubuh dan harus diingat bah4a e/ek ini pun dapat dicapai dengan diet rendah garam. Beberapa keadaan klinik yang memerlukan penggunaan deuretik dapat dilihat pada tabel.

35

Penyakit Hipertensi

+bat 1ia%id Diuretic kuat #biasanya /urosemid$ Diuretic hemat kalium

0omentar atau keterangan Merupakan pasien Digunakan bila terdapat pilihan utama

step ) pada sebagian besra

gangguan /ungsi gin!al atau bila diperlukan e/ek diuretic yang segera Digunakan bersama tia%id atau diuretic kuat bila ada bahaya hipokalemia

Payah

!antung 1ia%id Diuretic kuat #/urosemid$ Diuretic hemat kalium

Digunakan bila /ungsi gin!al normal 1erutama berman/aat pada pasien dengan gangguan /ungsi gin!al Digunakan bersama tia%id atau diuretik kuat bila ada bahaya hipokalemia

kronik kongesti/

Edema paru akut Sindrom ne/rotik

Diuretic kuat #/urosemid$ 1ia%id atau diuretic kuat bersama spironolakton dengan

=agal gin!al akut

Manitol /urosemid

dan

atau Bila

deuresis

berhasil

"olume cairan tubuh yang hilang harus diganti dengan hati2hati

Asites penyakit

pada Spironolakton

#sendiri Diuretic

kuat

haurs

hati atau berasama tia%id atau digunakan dengan hati2hati.

36

kronik

diuretic kuat$

Bila ada gangguan /ungsi gin!al !angan menggunakan spironolakton

Edema otak Hiperkalsemia

Diuretic osmotic 'urosemid Diberkan bersama in/us

Na5l hipertonis Batu gin!al Diabetes insipidus +pen glaucoma Acute angle Diuretic osmotic atau Prabedah angle Aseta%olamid Penggunaan !angka pan!ang 1ia%id 1ia%id Disertai diet rendah garam

closure glaucoma

aseta%olamid

0eadaan yang memerlukan dieresis cepat Pada edama paru pemberian /urosemind atau asam etakrinat I< dapat

menyebabkan duiresis cepat. Perbaikan yang ter!adi sebagian mungkin disebabkan oleh adanya perubahan hemodinamik yaitu perubahan pada daya tampung "ena #"enous capacitance$F tetapi e/ek diuresisnya tetap diperlukan untuk mempertahankan hasil tersebut.

Edema Semua diuretik dapat digunakan untuk keadaan edema. Penyebab utama edema antara lain payah !antung penyakit hati kronik dan sindrom ne/ronitik. Edema sering kali disertai hiperaldosteronisme dengan akibat hipokalemia. Pemberian diuretik cenderung memperberat hipokalemia kecuali diuretic hemat kalium. Penggunaan diuretic dalam keadaan diatas perlu disertai suplemen kalium atau penggunaan diuretic hemat kalium. Pada serosis hati yang disertai asites dan

37

edema sebaiknya digunakan dahulu diuretic hamat kalium kemudian bila perlu ditambahkan diuretic yang lebih kuat. Pada edema yang disertai gagal gin!al penggunaan tia%id kurang berman/aat sebaliknya diuretic kuat sangat berman/aat. Dalam hal ini perlu dosis besar untuk medapatkan e/ek pada tubuli proksimalF /urosemid lebih disukai dibandingkan dengan asam etakrinat karena asam etakrinat lebih besar ototoksisitasnya. Diuretik hemat kalium sama sekali tidak boleh diberika pada gagal gin!al karen adanya bahaya ter!adi hiperkalemia yang /atal. Hipertensi Dasar penggunaan deuretik pada hipertensi terutama karena e/eknya terhadap resistensi peri/er tetapi e/ek ini adalah sekunder terhadap e/eknya pada keseimbangan natrium. 'urosemid dan asam etakrinat mampunyai natriuresis lebih kuat dibandingkan dengan ti%idF tetapi keduanya tidak mempunyai e/ek "asodilatasi arterial lansung seperti tia%id. +leh karena itu tia%id terpilih untuk pengobatan hipertensi berdasarkan perimbangan e/ekti"itas maupun besarnya biaya. Diabetes Insipidus Diuretik tia%id dapat mengurangi ekskresi air pada pasien diabetets insipidus mungkin sekali melalui mekanisme kompensasi intrarenal.

Batu =in!al 1ia%id menurunkan ekskresi kalsium dalam urin. Hal ini mungkin sebagai akibat adanya kompensasi intrarenal yang menyebabkan reabsorbsi kalsium di tubuli proksimal bertambah atau akibat adanya penghambatan langsung sekresi kalsium. Hiperkalsemia 'urosemid dosis tinggi yang diberika secara I< #);; mg$ dalam in/use larutan garam /aal dapat menghambat reabsorbsi natrium klorida air dan kalsium di

38

tubuli proksimal sehingga digunakan untuk pengobatan hiperkalsemia. 1etapi untuk tu!uan ini diperluka diuresis sebesar *; liter perhari. E/ek samping Hipokalemia Diuretic dengan tempat ker!a di segmen dilusi distal angsa henle bagian asendens dan tubuli proksimal dapat menyebabkan kehilangan kalium. ?asio kehilangna kalium dan natrium lebih besar pada penggunaan tia%id daripada /urosemid mungkin karena /urosemid tidak mempunyai akti"itas penghambat karbonik anhidrase. 1etapi /urosemid mempunyai e/ek natriuresis lebih kuat sehingga biasanya akan diikuti deplesi kalium. Penggunaan tia%id dosis kecil pada hipestensi misalnya dengan hidroklorotia%id sampai dosis 3; mg7hari atau kloritalidon *3 mg7hari tidak akan banyak memengaruhi kadar kalium atau asam urat plasma. 1etapi dengan dosis lebih besar pada pengobatan edema perlu diadakan pemantauan kadar kalium dalam serum. Hiperurisemia Hampir semua diuretic menyebabkan peningkatan kadar asam urat dalam serum melalui pengaruh langsung terhadap sekresi asam urat dan e/ek ini berbanding lurus dengan dosis diuretic yang digunakan. Pada penggunaan diuretic dapat ter!adi penyakit pirai baik pada orang normal maupun mereka yang rentan terhadap gout. Hiperurisemia ini dapat diperbaiki dengan pemberian alopurinol atau probenesid. Indapamid dan metola%on dilaporkan kurang menyebabkan hiperurisemia. =angguan toleransi glukosa dan diabetes 1ia%id dan /urosemid dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa terutama pada pasien diabetes laten sehingga ter!adi mani/estasi diabetes. Mekanisme pasti penyebab keadaan ini beluk !elas karena menyangkut berbagai macam /actor

39

antara lain berkurangnya sekresi insulin dari pancreas menigkatnya glikogenolisis dan berkurangnya glikogenesis. Hiperkalsemia 1ia%iddapat mengakibatkan peninggian kadar kalsium serum. E/ek samping ini menguntungkan untukorang tua tendensi osteoporosis. Hiperkalemia Diuretik hemat kalium dapat mengakibatkan hiperkalemia yang dapat merupakan komplikasi yang /atal. +leh karena itu obtak golongan ini tidak boleh diberikan dengan dosis berlebihan dan !uga tiadk boleh diberikan pada pasien gagal gin!al. Sindrom edema idiopatik Penggunaan diuretic kuat pada keadaan ini kadang2kadang !ustru menyebabkan retensi garam dan air. Dengan meghentikan pemberian diuretic biasanya dalam 4aktu 32); hari timbul diuresis. Deplesi "olume Pemberian diuretic kuat pada pasien gagal !antung berat dapat mengakibatkan berkurangnya "olume darah secara akut. Hal ini ditandai dengan turunnya tekanan darah rasa lelah dan lema. Biasanya dieresis !ustru akan ter!adi setelah pemberian diuretic dihentikan. Hiponatremia Hiponatremia ringan yang sering kali ter!adi tidak menimbulkan masalah. Hiponatremia mudah ter!adi pada penggunaan /urosemid dosis besar bersama diuretic lain yang beker!a di tubuli distalF keadaan ini akan lebih berat bila pasien !uga dia!urkan pantang garam tapi bebas minum air. +bat2obat Hang Mempengaruhi 0onser"asi Air Hormon Anti Diuretik #ADH$ 0imia

40

Di alam dikenal dua macam ADH yaitu B2ariginin "asopressin yang terdapat pada mamalia kacuali babi dan B2lisin "asopressin yang terdapat pada babi. In"i"o ini mudah sekali mengalami degradasi en%imatik sehingga e/eknya singkat. 0emudian dibuat suatu polipeptida sintetik yang lebih tahan terhadap degradasi en%imatik yaitu desmopresin. Desmopresin ini merupakan obat yang terpilih untuk pengobatan penyakit diabetes insipidus yang sensiti"e terhadap ADH. E/ek ADH pada gin!al Setelah dilepas #relese$ oleh kelen!er hipo/isis posterior ADH akan disirkulasi dalam pembuluh darah dan pada indi"idu de4asa ADH mempunyai 4aktu paruh sekitar )C2,3 menit. Ada beberapa /aktor yang terlibat dalam eliminasi hormon dari darah yang paling penting yaitu pemutusan rantai peptida oleh en%im peptidase. E/ek seluler ADH ter!adi melalui interaksi antara ADH dengan reseptor <) dan <*. ADH mempunyai beberapa tempat ker!a di gin!al dan kedua reseptor <) dan <* berpartisipasi dalam ter!adinya respons renal.?espons <) terdapat pada sel otot polos "askuler dan saluran cerna hipatosit trombosit dan beberapa sel di gin!al. ?eseptor <) yang terdapat didalam sel mesangial glomerulus "asa rekta dan sel2 sel interstisial di medula gin!al berturut2 turut terlibat dalam pengaturan /iltrasi glomerulus aliran darah di medula gin!al dan sintesis prostaglandin. ?eseptor <) mungkin !uga berperan dalam pengaturan "asokonstriksi pembuluh darah arteriol e/eren glomerulus.1etapi e/ek ADH yang paling menon!ol yaitu di duktus koligentes diperantai oleh reseptor <*. Perangsangan reseptor <* oleh ADH akan merangsang akti"itas en%im adenilat siklase mengakibatkan akumulasi siklik AMP didalam kedua !enis sel tersebut. Hasil akhirnya adalah terbukanya akuoporin dipermukaan sel epitel tubulus. E/ek ADH di luar gin!al Sistem 0ardio"askuler E/ek presor ADH hanya akan ter!adi pada dosis !auh lebih tinggi daripada dosis yang diperlukan untuk menimbulkan antideuresis maksimal.1ekanan arteri diparu

41

akan meningkat. ADH !uga sangat berperan penting dalam mempertahankan tonus "askuler.E/ek "asokontriksi melalui reseptor <) sebaliknya ADH !uga bere/ek "asodilatasi melalui reseptor <* didalam pembuluh darah. E/ek ADH terhadap !antung merupakan e/ek tidak langsung yaitu akibat adanya "asokonstriksi pembuluh darah koroner penurunan aliran darah koroner dan adanya perubahan tonus "egal dan tonus simpatis secara re/leks. +tot polos pada saluran cerna E/ek ADH baru ter!adi pada dosis yang besar. Dalam dosis besar ADH dapat merangsang kontraksi otot polos saluran cerna sehingga dapat mengurangi perdarahan "arises eso/agus.ADH merangsang kontraksi uterus pada semua /ase siklus menstruasi ataupun semua /ase kehamilan. +bat2bat yang dapat memodi/ikasi e/ek ADH Klorpromasin, parasetamol dan indometasin meningkatkan ker!a ADH artinya obat2 obat ini mensensitisasi gin!al terhadap ADH yang sebenarnya terlalu rendah untuk merangsang reabsorbsi air. Litium obat manik depresi dapat menghambat e/ek antidiuretiksedemikian rupa sehingga dapat menimbulkan poliuria akibat gin!al resisten terhadap ADH.0eadaan ini disebut diabetes insipidus ne/rogenik. Demeklosiklin dapat menggangu kemampuan gin!al untuk memproduksi urineyang pekat pada sebagian besar pasien dan menyebabkan poliuria dan polidipsia. Atas dasar mekanisme tersebut demeklosiklin diman/aatkan pada pasien yang menderita keracunan air akibat produksi ADH yang berlebihan dan hasilnya ternyata sangat memuaskan. 'armakokinetik Pemberian ADH lipresin atau kongenernya secara oral tidak e/ekti/ karena segera akan mengalami inakti"asi oleh tripsin yang memutuskan rantai peptidapada ikatan B2D. Pada pemberian I< e/eknya hanya berlangsung sebentar akibat ADH cepat mengalami inakti"asi kecuali bila sediaan tersebut diberikan sebagai in/us.

42

Desmopresin diberikan secara intranasal dan dapat bertahan lama dalam sirkulasi setelah diaabsorpsi dari mukosa hidung. Sediaan ker!a pan!ang misalnya"asopresin tanat dalam minyak yang disuntikkan secara IM e/eknya dapat bertahan lebih lama sekitar -B2D9 !am. Masa paruh ADH didalam sirkulasi hanya )C2,3 menit terutama akibat inakti"asi oleh peptidase didalam berbagai !aringan. ADH akan cepat menghilang dari sirkulasi setelah mengalami metabolisme didalam gin!al dan hati namun pada manusia klirens melalui urin hanya sedikit. E/ek samping Suntikan ADH dosis besar menyebabkan "asikonstriksi tekanan darah naik dan kulit !adi pucat. Peristaltik usus meningkat menyebabkan rasa mual dan kolik usus. Pada 4anita ADH dapat meneybabkan spasme uterus.ADH dalam dosis kecil dapat mengendalikan diabetes insipidus ternyata dapat menyebabkan serangan agina. Penggunaan 0linik Diabetes insipidus <asopresin dan desmopresin merupakan obat pilihan untuk diabetes insipidus tipe sentral.Diabetes insipidus yang disebabkan oleh de/ek anomali /ungsi sel tubuli distal tidak dapat diobati dengan ADH. Desmopresan tetes hidung merupakan obat terpilih untuk sebagian pasien karena cara pemberiannya yang praktis sehingga dapat digunakan sendiri oleh pasien dan masa ker!anya cukup pan!ang.@ntuk orang yang alergi terhadap "asopresan he4an yaitu arginin "asotosin dapat diberi senya4a sintetiknya yaitu lisin "asopresinyang dapt diberi dalam bentuk semprotan hidung tanpa menimbulkan e/ek samping. Perdarahan "arises eso/agus <asopresin dosis tinggi sebesar );2*; unit bersama dengan tindakan lain digunakan untuk mengatasi perdarahan "arises eso/agus dalam hal ini "asopresin

43

menyebabkan penurunan tekanan darah dan aliran darah portal. Dengan dosis besar ini dapat ter!adi peningkatan tekanan darah sistemik. 0oagulopati Desmopresin dapat meningkatkan produksi /aktor <III dari sel endotel sehingga berman/aat mengatasi perdarahan pada penyakit "on 4ill4brand dan hemo/ilia yang ringan. Sedangkan untuk hemo/ilia tipe A dengan produksi /aktor <III yang rendah atau pada antibodi /aktor <III desmopresin tidak e/ekti/.

Sediaan In!eksi "asopresin Agueous diberikan dalam dosis 32 ); unit S0 atau IM tiap ,29 !am untuk diabetes insipidus .untuk perdarahan eso/agus digunakan in/us intra"ena dengan dosis ; )2 ; 3 unit7menit. Desmopresin asetat #dDA<P$ dalam bentuk larutan bening yang berisi ; ) mg7ml desmopresin dalam botolyang berisi * 3 ml untuk penggunaan intranasal.<asopresin tanat 3 @7ml untuk suntikan IM. Bubuk hipo/isis posterior untuk insul/lasi hidung.>ipresin semprot hidung 3; unit7ml dalam botol semprot. Setiap semprotan mengandung * unit. Ben%otiadia%id 0lorotia%id dan tia%id yang lain ternyata !uga dapat menyebabkan berkurangnya poliuria pada pasien diabetes insipidus.Mekanisme antideuretik tia%id belum dimengerti secara tuntas. Sebagian besar peneliti berpendapat bah4a e/ek natriuretik tia%id di tubulidistal menyebabkan depresi natrium .dalam keadaan ini akan ter!adi reabsorpsi Na5> yng berlebihan di tubuli proksimal sehingga "olume /iltrat yang mengalir ke tubuli distal menurun. Sebagai akibatnya yaitu berkurangnya pembentukan air dan keadaan poliuria berkurang. Penggunaan 0linik

44

1ia%id berman/aat untuk pasien diabetes insipidus ne/rogenik dan yang tidak tahan alergi terhadap ADH. 0arena e/ek antideuretiknya se!a!ar dengan e/ek natriuresis maka besar dosis yang diberikan sama dengan dosis yang digunakan untuk tu!uan mobilisasi cairan edema. Deuretik yang bisa digunakan yaitu klorotia%id 3;2 )3; mg7hrdalam dosis terbagi. Penurunan "olume urin sampai 3;: sudah dianggap sebagai hasil yang memuaskan.Dengan membatasi masukan Na5> e/ek antideuretiknya meningkat.

Penghambat Sintesis Prostaglandin Indometasin ternyata !uga e/ekti/ untuk pengobatan kasus diabetes insipidus ne/rogenik herediter sedangkan penghambat sintesis prostaglandin yang lain misalnya ibupro/en kurang e/ekti/ dibandingkan indometasin. 5ara ker!anya belum !elas mungkin sekali menyangkut beberapa cara misalnya adanya penurunan /iltrasi glomerulus peningkatan kadar %at terlarut di daerah medula gin!al atau adanya peningkatan reabsorbsi cairan di tubuli proksimal. 0lirens kreatinin sebaiknya diperiksa secara teratur mengingat indometasin dapat menurunkan /iltrasi glomerulus. Suatu laporan khusus mengemukakan bah4a indometasin memperbaiki poliuria oleh litium. Hal ini mempunyai arti yang penting karena dengan demikian indometasin mungkin berman/aat untuk pengobatan poliuria /ase akut yang timbul pada pasien yang sedang diobati dengan litium.

45