BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Proliferasi Sel

Proliferasi sel menghasilkan dua sel yang berasal dari satu sel. Keadaan ini membutuhkan pertumbuhan sel yang kemudian diikuti oleh pembelahan (divisi) sel. pertumbuhan sel yang tidak terkendali merupakan ciri khas kanker. Sel kanker secara umum berisi biomolekul yang diperlukan untuk bertahan, proliferasi, diferensiasi, kematian sel dan ekspresi tipe sel dengan fungsi khusus (cell-typespesifics functions). Kegagalan regulasi fungsi inilah yang menghasilkan perubahan fenotip dan kanker.2,15

Pada jaringan normal, proliferasi sel mengarah kepada penambahan jaringan. Dimana jumlah sel tidak hanya tergantung kepada proliferasi sel tetapi juga oleh kematian sel. kematian sel terprogram (apoptosis) adalah proses dikeluarkannya sel-sel yang rusak. Keseimbangan antara produksi sel baru dan kematian sel itulah yang mempertahankan sel yang tepat pada jaringan (homeostasis).2

2.1.1. Siklus Sel

Divisi sel terdiri dari dua proses yang berurutan, terutama ditandai dengan repikasi DNA dan segregasi kromosom yang berreplikasi menjadi dua sel yang terpisah. Secara umum sel divisi terbagi dua tahap, yaitu : mitosis (M) adalah proses divisi inti dan interfase yaitu fase selingan diantara dua fase M. tahap

7
Universitas Sumatera Utara

mitosis dibagi atas profase, metaphase, anaphase dan telofase. Tahap interfase terdiri dari G1, S dan G2. Replikasi DNA terjadi pada fase S. Fase S didahului oleh suatu gap disebut G1, masa ini sel bersiap-siap untuk sintesis DNA dan diikuti dengan gap yang disebut G2, yaitu sel siap untuk mitosis. Sel pada G1, sebelum berkomitmen repllikasi DNA, akan memasuki fase istirahat disebut G0. Sel pada G0 berada pada keadaan tidak tumbuh atau sel tidak berproliferasi.16

Gambar 2.1 Siklus sel (Sumber: Pathologic Basis of Disease 7th ed, 2005. Kumar, Abbas, Fausto)

2.1.2. Pengaturan Siklus Sel

Perpindahan dari satu fase siklus sel ke fase berikutnya mengikuti pola yang teratur dan diregulasi oleh protein sel yang berbeda. Protein famili siklin merupakan kunci regulator siklus sel. Siklin berikatan dan mengaktifkan anggota

8
Universitas Sumatera Utara

cyclin-dependent kinase (Cdk) family yang menyebabkan progresi siklus sel. Progresi siklus sel diatur oleh level family siklin tertentu. Siklin dibagi atas beberapa kelas yang berhubungan dengan fase siklus sel yang diaturnya. Anggota cyclin D family adalah siklin fase G1 yang mengatur sel dari G0 memasuki G1. Siklin D di up-regulasi oleh faktor pertumbuhan dan signal eksternal melalui ras GTP-ase signaling pathway. Siklin D berikatan dengan Cdk4 dan Cdk6. Cyclin Ddependent kinases mendorong untuk memasuki fase S. Cyclin D-Cdk4 membuat hipofosforilasi protein Retinoblastoma (pRB) dan memfasilitasi ekspresi siklin E. Siklin E dan Siklin A mampu berikatan dengan Cdk2 dan mempromosikan progresi siklus sel melalui transisi G1/S. Siklin E-Cdk2 dan Siklin A-Cdk2 membuat hiperfosforilasi dan inaktifasi pRB. Inaktifasi pRB menyebabkan aktifasi faktor transkripsi E2F. Siklin E menstimulasi gabungan kompleks replikasi melalui interaksi dengan Cdc6. Siklin A mengaktifasi sintesis DNA melalui kompleks replikasi yang baru bergabung dan menghambat gabungan kompleks replikasi yang baru. Siklin E menginisiasi kembali kompleks replikasi yang diblok oleh siklin A. Siklin B1, B2 dan partner katalitiknya, Cdk1 (cdc2, p34 kinase) adalah komponen fase M/maturing factor (MPF) factors yang meregulasi proses yang mengarahkan gabungan mitotic spindle dan sister-chromatid pair.17

Kegagalan pemantauan secara memadai terhadap keakuratan replikasi DNA akan menyebabkannakumulasi mutasi dan transformasi ganas yang mungkin terjadi. Oleh karena itu, sebagai contoh, pada saat DNA dirusak (misalnya, oleh radiasi ultraviolet), protein tumor supresor gen TP53 akan distabilkan dan menginduksi transkripsi CDKN1A (dulu p21), suatu inhibitor CDK. Inhibitor ini menahan sel dalam fase G1 dan G2 sampai DNA dapat
9
Universitas Sumatera Utara

diperbaiki. Pada tahap tersebut kadar TP53 menurun, CDKN1A berkurang, sel dapat melanjutkan tahapan. Jika kerusakan DNA terlalu luas, TP53 akan memulai suatu kaskade peristiwa untuk meyakinkan sel agar melakukan bunuh diri (apoptosis).1

Gambar 2.2. Regulasi siklus sel1

2.1.3. Apoptosis Apoptosis (berasal dari kata yang berarti meninggalkan jauh dari) menyebabkan kematian sel terprogram. Kegagalan sel untuk mengalami apoptosis fisiologik dapat menyebabkan perkembangan aberan, proliferasi tumor yang tidak terkontrol, atau penyakit autoimun.1

Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari pencetus ekstrinsik dan intrinsik. Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik adalah faktor hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide, dan sitokin.
10
Universitas Sumatera Utara

Semua sinyal tersebut harus dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan respon. Sinyal intrinsik adalah respon yang diinisiasi oleh sel sebagai respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengkibatkan kematian sel. Pengikatan reseptor nukleus oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsic melalui kerusakan sel.1

Homeostasis antara proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram (apoptosis) secara normal dipertahankan untuk menyediakan integritas jaringan dan organ.1

2.2. Kanker Payudara Kanker payudara merupakan keadaan malignansi yang berasal dari sel-sel yang terdapat pada payudara. Payudara wanita terdiri dari lobulus, duktus, lemak dan jaringan konektif, pembuluh darah serta limfe. Pada umumnya karsinoma berasal dari sel-sel yang terdapat di duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan jaringan lainnya.13

2.2.1. Epidemiologi Kanker Payudara Umur merupakan faktor penting yang ikut menentukan insiden atau frekuensi kanker payudara. American Cancer Society melaporkan selama tahun 2000-2004, insiden kanker payudara paling tinggi pada wanita yang berumur 75-79 tahun yaitu 464,8 per 100.000 perempuan. di Indonesia sebanyak 30,35% kanker payudara ditemukan pada umur 40-49 tahun, demikian juga di jepang sebanyak 40,6% kanker payudara ditemukan pada umur 40-49 tahun.

11
Universitas Sumatera Utara

Semua perempuan memiliki risiko terkena kanker payudara, penyakit ini juga bisa terjadi pada laki-laki dengan perbandingan 1 : 100 antara laki-laki dan perempuan. American Cancer Society melaporkan pada tahun 2005 di Amerika perempuan yang didiagnosis menderita kanker payudara sebanyak 269.730. Menurut Tjindarbumi yang dikutip oleh Wahyuni (2001), insiden kanker payudara bervariasi pada setiap negara. Di Amerika insidennya 71,7 per 100.000 penduduk, di Australia insidennya 55,6 per 100.000 penduduk. Sedangkan untuk Negara Asia misalnya di Indonesia insidennya 22,2 per 100.000 penduduk dan di Jepang 16 per 100.000 penduduk.18

2.2.2. Faktor Risiko Umur Meningkatnya resiko kanker payudara sejalan dengan bertambahnya umur. Wanita yang paling sering terkena kanker payudara adalah di atas 40 tahun, meskipun demikian tidak berarti wanita dibawah usia tersebut tidak mungkin terkena kanker payudara, hanya kejadiannya lebih rendah dibandingkan dengan wanita diatas 40 tahun.18,19,20 Riwayat Perkawinan Riwayat perkawinan dihubungkan dengan paritas, umur melahirkan anak pertama dan riwayat menyusui anak. Tidak kawin mempunyai risiko 2-4 kali lebih tinggi daripada wanita yang kawin dan tidak punya anak.18 Wanita yang melahirkan anak pertama setelah usia 35 tahun risikonya 2-4 kali lebih tinggi daripada wanita yang melahirkan anak pertama di bawah usia 35 tahun. Menurut penelitian Lapau, dkk di Jakarta menunjukan wanita yang

12
Universitas Sumatera Utara

tidak kawin risikonya 2,7 kali lenih tinggi daripada wanita yang kawin dan mempunyai anak.Wanita yang tidak menyusui anaknya mempunyai risiko kanker payudara dibandingkan wanita yang menyusui anaknya.19,20 Usia menarche dini Bila haid pertama datang sebelum usia 12 tahun, maka wanita akan mengalami sirkulasi hormon estrogen sepanjang hidupnya lebih lama. Hormon estrogen dapat merangsang pertumbuhan duktus dalam kelenjar payudara. Keterpajanan lebih lama dari hormon estrogen dapat menimbulkan perubahan sel-sel duktus dari kelenjar payudara. Menarche kurang dari 12 tahun mempunyai risiko 1,7-3,4 kali lebih tinggi daripada wanita dengan menarche datang pada usia normal yaitu lebih dari 12 tahun. Menopause Terlambat Wanita yang mengalami masa menopausenya terlambat lebih dari 55 tahun, risikonya 2,5 hingga 5 kali lebih tinggi dari pada wanita yang masa menopausenya kurang dari 55 tahun. Menderita Tumor Jinak Payudara Wanita yang pernah operasi tumor jinak payudara risikonya 2,5 kali lebih tinggi daripada wanita yang tidak pernah memiliki tumor jinak payudara. Wanita dengan karsinoma satu payudara mempunyai peningkatan risiko menderita karsinoma pada payudara sisi yang lain. Riwayat Keluarga Gaya hidup (obesitas, konsumsi makanan tinggi lemak, alkohol dan rokok.18,19,20

13
Universitas Sumatera Utara

Lingkungan, paparan terhadap senyawa polisiklik aromatik hidrokarbon (PAH) sebagai bahan polutan yang dibentuk selama pembakaran (batubara, minyak, kayu, gas, sampah, rokok, pabrik dinyatakan pada hewan percobaan dapat beresiko menjadi kanker payudara, begitupun pada manusia masih belum jelas dan menjadi bahan penelitian yang terus dilakukan.3,4,21

2.2.3. Etiologi dan Patogenesis Berkembangnya kanker payudara umumnya berhubungan dengan faktor hormonal dan genetik (riwayat keluarga). Secara sporadik, kanker payudara berhubungan dengan paparan hormonal dan secara herediter berhubungan dengan mutasi germline.

Herediter Ditemukan 13% kanker payudara terjadi secara herediter pada garis pertama keturunan, hanya sekitar 15% yang diakibatkan oleh multifaktorial dan mutasi germ-line. Sekitar 23% kanker payudara terjadi secara familial. Hal ini dikaitkan dengan BRCA1 dan BCRA2. Probabilitas terjadinya kanker payudara berhubungan dengan mutasi gen ini meningkat jika terjadi pada garis pertama keturunan, penderita terkena sebelum menopause dan atau dengan kanker multiple, atau pada pria dengan kanker payudara dan jika ada anggota keluarga menderita kanker ovarium. Secara herediter penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya antar faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu gen dari

14
Universitas Sumatera Utara

sekian banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi maligna didukung oleh faktor lain.22

Gen BRCA1 dan BCRA2 Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada 2/3 kasus familial atau 5% secara keseluruhan, yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17(17q21) dan gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom 13q-12-13. Adanya mutasi dan delesi BCRA1 yang bersifat herediter pada 85% menyebbkan terjadinya peningkatan resiko terkena kanker payudara, 10% secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari BCRA1 menunjukkan perubahan ke arah karsinoma tipe medular, cenderung high grade, mitotik sangat aktif, pola pertumbuhan sinsitial dan status reseptor estrogen negatif dan mempunyai Prognosis yang buruk. Gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom 13q melibatkan 70% untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan merupakan mutasi sekunder dari BCRA1. Seperti halnya BCRA1 dan BCRA2 juga dapat menyebabkan kanker ovarium dan pada pria dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker payudara.22

Mutasi Germline Faktor genetik ditunjukkan dengan kecenderungan familial yang kuat. Tidak adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan oleh kerja banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni terjadi mutasi dari tumor supressor gen p53. Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada

15
Universitas Sumatera Utara

otak dan kelenjar adrenal pada anak-anak dan kanker payudara pada orang dewasa. Ditemukan sekitar 1% mutasi p53 pada penderita kanker payudara yang dideteksi pada usia sebelum 40 tahun.22

Mutasi Sporadik Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon, jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat menyusui dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti ini dijumpai pada wanita postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen sendiri mempunyai dua kemampuan untuk berkembangnya kanker payudara. Metabolit estrogen dapat menyebabkan mutasi dan menyebabkan perusakan DNA-radikal bebas. Melalui aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna menjadi suatu maligna. Sifat bergantung hormon ini berkaitan dengan estrogen, progesteron dan reseptor hormon steroid lain di inti sel payudara. Pada neoplasma yang memiliki resptor ini terapi hormon (antiestrogen) dapat memperlambat pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor.22

2.2.4. Penatalaksanaan Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkaian pengobatan meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon, terapi radiasi dan yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Pengobatan ini ditujukan untuk memusnahkan kanker atau membatasi perkembangan penyakit serta menghilangkan gejalagejalanya. Keberagaman jenis terapi ini mengharuskan terapi dilakukan secara individual.23

16
Universitas Sumatera Utara

2.3. Ki-67 Sebagai Petanda Proliferasi Pertumbuhan tumor ganas sangat bervariasi dan ini mencerminkan keadaaan klinisnya, begitupun, proliferasi adalah gambaran kunci progresifitas tumor.24 Ki-67 dikenali pertama kali oleh Gerdeset et al tahun 1991 sebagai protein non histon. Ki-67 adalah antigen inti berhubungan dengan proliferasi yang

diekspresikan pada semua tahap siklus sel, yang diekspresikan pada sel yang berproliferasi selama pertengahan fase G1, meningkat pada saat memasuki fase S dan G2, dan mencapai puncak pada fase M pada silus sel, dan dikatabolisme dengan cepat pada akhir fase M dan tidak terdeteksi pada fase G0 dan awal G1.24,25,26,27 Pengukuran proliferasi tumor menjadi sangat penting pada penelitian bidang kanker payudara. Hal ini tidak hanya disebabkan oleh karena peran indikator prognostik dari aktivitas proliferasi, tetapi juga pengukuran aktivitas proliferasi yang berperan dalam angka pertumbuhan tumor dan penilaian respon terhadap pengobatan. Marker proliferasi tumor dan angka pertumbuhan tumor dipercaya sebagai parameter prognostik baru dalam kanker payudara. Kanker payudara mengekspresikan ki67 level tinggi, suatu marker inti proliferasi sel yang berhubungan dengan outcome yang buruk.28

2.4. Tanaman Sirsak (Anonna muricata)

Sirsak (Anona muricata Linn) berasal dari Amerika Selatan. Tanaman sirsak dalam sistematika tumbuhan (taksonomi) diklasifikasikan sebagai berikut :

17
Universitas Sumatera Utara

Kingdom Divisi Class Ordo Family Genus Spesies

: Plantae : Spermatophyta : Dicotyledoneae : Ranales : Annonaceae : Annona : Annona muricata L.

Nama daerah : Sirsak 29

2.4.1. Morfologi Tumbuhan Sirsak

Sirsak (Annona muricata L) berupa tumbuhan atau potion yang berbatang utama berukuran kecil dan rendah. Daunnya berbentuk bulat telur agak tebal dan pada permukaan bagian atas yang halus berwarna hijau tua sedang pada bagian bawahnya mempunyai warna lebih muda. Tumbuhan ini dapat tumbuh di sembarang tempat. Tetapi untuk memperoleh hasil buah yang banyak dan besarbesar, maka yang paling balk ditanam di daerah yang tanahnya cukup mengandung air.30,31,32 Di Indonesia, sirsak tumbuh dengan baik pada daerah yang mempuyai ketinggian kurang dari 1000 meter di atas permukaan laut. Nama Sirsak itu sendiri sebenarnya berasal dari bahasa Belanda Zuurzak yang kurang lebih berarti kantung yang asam. Buah Sirsak yang sudah masak lebih berasa asam daripada manis. Pengembangbiakan sirsak yang paling baik adalah melalui okulasi dan akan menghasilkan buah pada usia 4 tahunan setelah ditanam.30,31,32,33

18
Universitas Sumatera Utara

Tanaman sirsak tumbuh tersebar di daerah tropis, dan ditemui juga di India barat, Amerika utara dan selatan, dataran rendah Afrika, pulau Pasifik dan Asia tenggara.31,32,33,34,35

Gambar 2.3. Pohon sirsak dan buahnya

19
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Nama-nama sirsak pada berbagai negara

Sumber: Badrie N, Schauss AG in. Soursop (Anonna muricata L.): composition, Nutritional vakue, medicinal uses and toxicology dalam Bioactive foods in promoting health: fruit and vegetables. Elsevier;2010:621-42.

2.4.2. Manfaat Tanaman Sirsak

Sirsak mengandung berbagai zat dan senyawa yang dibutuhkan oleh tubuh manusia, misalnya kalori, protein, lemak, hidrat arang, kalsium, fosfor dan besi. Sirsak juga mengandung beberapa vitamin, yaitu vitamin A,B dan C. Sedangakan batangnya mengandung senyawa tannin, ca-oksalat dan fitosterol. Dengan

20
Universitas Sumatera Utara

berbagai kandungan senyawa dan zat itulah sirsak bisa dimanfaatkan untuk mengobati berbagai jenis penyakit oleh masyarakat.

Berbagai bagian tanaman sirsak (bunga, daun, buah, biji, kulit dan akar) dapat dimanfaatkan sebagai obat tradisional. Bagian sirsak yang bermanfaat untuk obat kanker misalnya batang, daun dan buahnya.18

2.4.2.1 Annonaneous acetogenins (ACGs)

Annonaneous acetogenins (ACGs) adalah famili metabolit sekunder yang diisolasi dari tumbuhan famili annonaceous yang ditandai dengan terminal -lactone subunit, dengan satu sampai tiga cincin tetrahydrofuran (THF) dan regio aliphatic panjang dengan fungsi yang lain.9,10 Annonaneous acetogenins (ACGs) yang ditemukan pada tanaman sirsak adalah annocatalin, annohexocin, annomonicin, annomontacin, annomuricatin A & B, annomuricin A thru E, annomutacin, annonacin, annonacinone, annopentocin A thru C, cis-annonacin, ciscorossolone, cohibin A thru D, corepoxylone, coronin, corossolin, corossolone, donhexocin, epomuricenin A & B, gigantetrocin, gigantetrocin A & B, gigantetrocinone, gigantetronenin, goniothalamicin, iso-annonacin, javoricin, montanacin, montecristin, muracin A thru G, muricapentocin, muricatalicin, muricatalin, muri-catenol, muricatetrocin A & B muricatin D, muricatocin A thru C muricin H, muricin I, muricoreacin, murihexocin 3, murihexocin A thru C, murihexol, murisolin, robustocin, rolliniastatin 1 & 2, saba-delin, solamin, uvariamicin I & IV, xylomaticin.10

21
Universitas Sumatera Utara

ACGs merupakan zat sitotoksik poten dengan aktivitas antitumor, insecticidal, antifungi, antiparasit dan antibakteri.9 Target kerja senyawa ini adalah transport elektron mitokondria dengan kerja spesifik pada NADHubiqiunone oxidireductase (NADH-dehydrogenase atau complex I). Efek inhibisi ACGs lebih poten dibandingkan dengan inhibitor respiratori klasik seperti rotenone atau piericidin A.12

ACGs

Gambar 2.4. Tempat kerja ACGs pada chemiosmosis di mitokondria (tanda panah merah).12

ACGs dilaporkan bertanggung jawab terhadap konversi NADH menjadi NAD+ dan membentuk adanya proton gradient pada bagian atas membrane dalam mitokondria. Hal ini memgakibatkan ketidakmampuan untuk menghasilkan ATP

22
Universitas Sumatera Utara

melalui jalur oksidatif, yang akan mendorong sel memasuki apoptosis atau nekrosis (gambar 2.3.).12

2.4.2.2. Bukti Penelitian Manfaat Daun Sirsak

Didapati banyak penelitian daun sirsak yang telah dilakukan, beberapa diantaranya adalah :

Efek Antikanker dan Antitumor 1. Kojima, N. Systematic synthesis of antitumor Annonaceous acetogenins Yakugaku Zasshi. 2004; 124(10): 673-81. 2. Tormo, J. R., et al. In vitro antitumor structure-activity relationships of threo/trans/threo mono-tetrahydro-furanic acetogenins: Correlations with their inhibition of mitochondrial complex I. Oncol. Res. 2003; 14(3): 147-54. 3. Yuan, S. S., et al. Annonacin, a mono-tetrahydrofuran acetogenin, arrests cancer cells at the G1 phase and causes cytotoxicity in a Bax- and caspase-3related pathway. Life Sci. 2003 May: 72(25): 2853-61. 4. Liaw, C. C., et al. New cytotoxic monotetrahydrofuran Annonaceous acetogenins from Annona muricata. J. Nat. Prod. 2002; 65(4): 470-75 Gonzalez-Coloma, A., et al. Selective action of acetogenin mitochondrial complex I inhibitors. Z. Naturforsch. 2002; 57(11-12): 1028-34. 5. Chang, F. R., et al. Novel cytotoxic Annonaceous acetogenins from Annona muricata. J. Nat. Prod. 2001; 64(7): 925-31.8

23
Universitas Sumatera Utara

Aktifitas Antimikroba 1. Takahashi, J.A., et al. Antibacterial activity of eight Brazilian Annonaceae plants. Nat. Prod. Res. 2006; 20(1): 21-6. 2. Betancur-Galvis, L., et al. Antitumor and antiviral activity of Colombian medicinal plant extracts. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 1999; 94(4): 531-35. Antoun, M. D., et al. "Evaluation of the flora of Puerto Rico for in vitro cytotoxic and anti-HIV activities." Pharmaceutical Biol. 1999; 37(4): 277280.8

Aktifitas Antidepresan dan Antistres 1. Padma, P., et al. Effect of Annona muricata and Polyalthia cerasoides on brain neurotransmitters and enzyme monoamine oxidase following cold immobilization stress. J. Natural Remedies 2001; 1(2): 14446. 2. Hasrat, J. A., et al. Screening of medicinal plants from Suriname for 5-HT 1A ligands: Bioactive isoquinoline alkaloids from the fruit of Annona muricata. Phytomedicine. 1997; 4(20: 133-140.8

Aktifitas Antiparasit, Antimalaria dan Antiinsektisida 1. Luna, J. S., et al. Acetogenins in Annona muricata L. (Annonaceae) leaves are potent molluscicides. Nat. Prod. Res. 2006; 20(3): 253-7. 2. Jaramillo, M. C., et al. Cytotoxicity and antileishmanial activity of Annona muricata pericarp. Fitoterapia. 2000; 71(2): 1836.

24
Universitas Sumatera Utara

3. Alali, F. Q., et al. Annonaceous acetogenins as natural pesticides; potent toxicity against insecticide-susceptible and resistant German cockroaches (Dictyoptera: Blattellidae). J. Econ. Entomol. 1998; 91(3): 641-9.8

Aktifitas Antikejang, Antispasme dan Smooth Muscle Relaxant : 1. Ngouemo, P., et al. Effects of ethanol extract of Annona muricata on pentylenetetrazol-induced convulsive seizures in mice. Phytother. Res. 1997; 11(3): 24345. 2. Feng, P. C., et al. Pharmacological screening of some West Indian medicinal plants. J. Pharm. Pharmacol. 1962; 14: 55661. 8

Aktifitas kardiodepresan dan Hipotensi 1. Carbajal, D., et al. Pharmacological screening of plant decoctions commonly used in Cuban folk medicine. J. Ethnopharmacol. 1991; 33(1/2): 214. 2. Feng, P. C., et al. Pharmacological screening of some West Indian medicinal plants. J. Pharm. Pharmacol. 1962; 14: 55661. 3. Meyer, T. M. The alkaloids of Annona muricata. Ing. Ned. Indie. 1941; 8(6): 64.8

25
Universitas Sumatera Utara

2.5. Kerangka Teori

Benzoalphapyrene

Tikus Wistar

Reaksi detoksikasi, epoksidasi & hidroksilasi DNA, RNA & protein sel tubuh

Mutasi DNA

Anonna muricata

Inisiasi

Promosi

Progresi
Keterangan : Pengaruh karsinogen Pengaruh Anonna muricata

Aktifitas proliferasi sel ( IHC)

Gambaran histopatologik (pewarnaan HE)

Gambar 2.5. Skema kerangka teori penelitian

26
Universitas Sumatera Utara