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ACTUALIZACIN

Diabetes mellitus
S. Aznar Rodrguez, A. Lomas Meneses, R.P. Qulez Toboso e I. Huguet Moreno
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Espaa.

Palabras Clave:
- Diabetes - Etiopatogenia - Hiperglucemia - Autoinmune

Resumen
La diabetes mellitus agrupa a un conjunto de enfermedades metablicas de diversa etiologa caracterizadas fundamentalmente por la presencia de hiperglucemia crnica. La diabetes tipo 2 supone ms del 90% del total de casos, y en su etiopatogenia participan factores genticos y ambientales. La diabetes tipo 1 representa del 5 al 10%, siendo la destruccin autoinmune de las clulas beta pancreticas la causa fundamental. Durante los ltimos aos, se ha observado un incremento gradual de la prevalencia e incidencia de ambos tipos de diabetes. Es importante llevar a cabo un diagnstico precoz de la enfermedad para evitar complicaciones metablicas y cardiovasculares a corto y largo plazo. Los sntomas que orientan al desarrollo de hiperglucemia son la presencia de poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. La intervencin precoz con medidas higinico-dietticas e incluso farmacolgicas en pacientes con prediabetes consigue disminuir la incidencia de diabetes tipo 2 y las complicaciones cardiovasculares.

Keywords:
- Diabetes - Pathogenesis - Hyperglycemia - Autoimmune

Abstract
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus comprises a group of different metabolic diseases characterized primarily by chronic hyperglycemia. Type 2 diabetes, accounts for over 90% of cases and its pathogenesis involves genetic and environmental factors. Type 1 diabetes accounts for 5 to 10%, and autoimmune destruction of pancreatic beta cells is the main cause. There has been a gradual increase in the prevalence and incidence of both types of diabetes. It is important to perform early diagnosis of the disease to avoid metabolic and cardiovascular complications in the short and long term. Polyuria, polydipsia, polyphagia, fatigue and weight loss, suggest the development of diabetes. However, an early dietary and even pharmacological approaching in prediabetic asymptomatic patients, tends to reduce type 2 diabetes incidence and cardiovascular complications.

Concepto
La diabetes mellitus (DM) agrupa a un conjunto de enfermedades metablicas de diversa etiologa caracterizadas por hiperglucemia crnica y alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y protenas derivadas de defectos en la secrecin de insulina, de la accin de la insulina o de ambos1,2. Es una de las enfermedades con mayor prevalencia y repercusin sociosanitaria por su elevada frecuencia,

y por el impacto de las complicaciones crnicas de la enfermedad o el papel que desempea como factor de riesgo cardiovascular.

Clasificacin etiolgica
La clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus2 se recoge en la tabla 1.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 1

Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (ADA 2012)


I. Diabetes tipo 1 (destruccin de la clula , dficit absoluto de insulina) A. Autoinmune B. Idioptica II. Diabetes tipo 2 (resistencia a insulina y dficit relativo de insulina) III. Otros tipos de diabetes A. Defectos genticos de la funcin de la clula 1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3) 2. Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY2) 3. Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1) 4. Cromosoma 13, factor promotor de insulina-1 (MODY4) 5. Cromosoma 17, HNF-1b (MODY5) 6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6) 7. ADN mitocondrial 8. Otros B. Defectos genticos de accin de la insulina 1. Resistencia insulnica tipo A 2. Leprechaunismo 3. Sndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrfica 5. Otros C. Enfermedades del pncreas exocrino 1. Pancreatitis 2. Trauma/pancreatectoma 3. Neoplasia 4. Fibrosis qustica 5. Hemocromatosis 6. Pancreatopata fibroclculos 7. Otros D. Endocrinopatas 1. Acromegalia 2. Sndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo
Fuente: American Diabetes Association2.

6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Otros E. Inducida por drogas o compuestos qumicos 1. Vacor 2. Pentamidina 3. cido nicotnico 4. Glucocorticoides 5. Hormona tiroidea 6. Diazxido 7. Agonistas -adrenrgicos 8. Tiacidas 9. Dilantina 10. Interfern- 11. Otros F. Infecciones 1. Rubola congnita 2. Citomegalovirus 3. Otros G. Formas infrecuentes de diabetes mediada inmunolgicamente 1. Sndrome de stiff-man 2. Anticuerpos anti- receptor de insulina 3. Otros H. Otros sndromes genticos asociados a diabetes 1. Sndrome de Down 2. Sndrome de Klinefelter 3. Sndrome de Turner 5. Ataxia de Friedreich 6. Corea de Huntington 7. Sndrome de Laurence-Moon-Biedl 8. Distrofia miotnica 9. Porfria 10. Sndrome de Prader-Willi 11. Otros IV. Diabetes gestacional

tente autoinmune del adulto (LADA) es una entidad con nombre propio. Algunos autores la consideran como un subgrupo dentro de la DM tipo 1 (DM1) por la presencia de autoanticuerpos circulantes indicadores de autoinmunidad. Otros la sitan como una forma intermedia entre la DM1 y la DM tipo 2 (DM2), ya que comparte susceptibilidad gentica con ambos tipos y presenta un ritmo de prdida de masa pancretica ms lento que el observado en los pacientes con DM1 y, por tanto, una clnica ms larvada. La generalizacin en las determinaciones serolgicas nos ha permitido conocer que hasta un 10% de los pacientes con DM2 realmente presentan una DM tipo LADA3. La DM-1B o idioptica supone una minora dentro del total de casos de DM1. Se produce fundamentalmente en pacientes de origen asitico o africano que son propensos a presentar episodios de cetoacidosis con grados variables de insulinopenia entre descompensaciones. Esta forma de diabetes es hereditaria y, a diferencia de la DM-1A, no se asocia con los haplotipos HLA-II ni presenta marcadores serolgicos sugestivos de autoinmunidad2,4.

Diabetes tipo 2
Supone el 90-95% de todos los casos diagnosticados de diabetes. Se caracteriza por resistencia a la accin de la insulina y dficit relativo de secrecin de insulina. La mayora de los pacientes con DM2 son obesos o presentan una distribucin centrpeta de la grasa, lo que contribuye a un incremento de la resistencia a la insulina. En fases iniciales no precisan insulina para la supervivencia ni es habitual el desarrollo de cetoacidosis a menos que concurra un agente precipitante como una infeccin en el contexto de dficit parcial de insulina2.

Diabetes tipo 1
Representa el 5-10% de todos los casos de diabetes. Se produce por destruccin de las clulas pancreticas, lo que conlleva un dficit absoluto de insulina e implica la necesidad de insulina desde el inicio de la enfermedad. Se distinguen 2 subtipos: DM mediada por inmunidad (1A) e idioptica (1B). La DM-1A o mediada por inmunidad se produce por destruccin autoinmune de las clulas pancreticas en sujetos predispuestos genticamente y precipitada por factores ambientales no bien conocidos. Presentan anticuerpos circulantes contra diversos componentes del islote pancretico que confirman el diagnstico y permiten predecir el riesgo de progresin de la enfermedad. La mayor susceptibilidad gentica se encuentra ligada a genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-II) HLA DQ/DR2. Aunque no se incluye como tal en la actual clasificacin de la Asociacin de Diabetes Americana (ADA), la diabetes la996
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Otros tipos especficos de diabetes


Defectos genticos en la funcin de la clula El 5% de los casos de diabetes se producen en sujetos menores de 25 aos no obesos, y se transmiten de forma autosmica dominante debido a mutaciones heterocigotas en, al menos, 6 genes diferentes que codifican enzimas glucolticas

DIABETES MELLITUS

o factores de transcripcin de la clula . Las formas ms frecuentes en nios son las debidas a una mutacin del gen de la glucoquinasa localizado en el cromosoma 7 (MODY 2) y, en jvenes, las producidas por mutacin en el gen que codifica el factor nuclear heptico 1 ubicado en el cromosoma 12 (MODY 3)5. Mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial pueden condicionar la aparicin de diabetes y sordera de herencia materna. Defectos genticos de accin de la insulina Mutaciones en el gen que codifica el receptor de insulina (antiguamente resistencia a insulina tipo A) pueden condicionar la resistencia extrema a la insulina y la presencia de acantosis nigricans. Alteraciones del pncreas exocrino Procesos que afectan extensamente al parnquima heptico como pancreatitis, trauma, pancreatectoma, hemocromatosis o fibrosis qustica pueden dar lugar al desarrollo de diabetes habitualmente dependiente de la insulina. Endocrinopatas Enfermedades endocrinolgicas que suponen el exceso en la produccin de hormonas contrarreguladoras se asocian al desarrollo de diabetes: sndrome de Cushing, hipertiroidismo, acromegalia o somatostatinoma. Frmacos Algunos frmacos como vacor o pentamidina intravenosa destruyen la clula pancretica irreversiblemente. Diabetes por infecciones Enterovirus, Coxsackie o rubola. Formas poco frecuentes mediadas inmunolgicamente El sndrome del hombre rgido es un proceso autoinmune neurolgico caracterizado por rigidez de la musculatura axial y ttulos elevados de anticuerpos anti-GAD que inducen el desarrollo de diabetes en la tercera parte de los casos. La presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina puede causar diabetes si actan como antagonistas del receptor (antiguamente resistencia a la insulina tipo B) o hipoglucemias si se comportan como agonistas2. Sndromes genticos asociados a diabetes Pacientes con sndrome de Down, Turner o Klinefelter presentan una mayor predisposicin al desarrollo de diabetes e intolerancia a los hidratos de carbono.

Epidemiologa
Diabetes tipo 1
Hasta hace unos aos, los nicos datos referentes a la incidencia de la DM1 correspondan a estudios escandinavos, britnicos y norteamericanos6. Existe una gran variabilidad geogrfica en la distribucin de DM1 en todo el mundo. La mayor incidencia la presentan pases escandinavos como Finlandia (37-40 casos/100.000 habitantes al ao) y la menor Venezuela y China (0,1 casos/100000 habitantes al ao)5,7,8. Es patente una clara diferencia entre el hemisferio norte (con mayor incidencia de DM1) y el sur, con excepciones como el elevado riesgo de DM1 en Cerdea (37 casos/100.000 habitantes al ao) a diferencia de sus pases vecinos7,9,10. Espaa es un pas con riesgo intermedio de DM1 con una incidencia de 12.,3 casos/100.000 habitantes al ao5,7,9. La prevalencia de DM1 est aumentando en todo el mundo como demuestran los resultados de los registros obtenidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) (proyecto DIAMOND)7, estudios americanos (SEARCH)11,12 y europeos (EURODIAB)8,9. Segn estos, la incidencia de DM1 se incrementa anualmente entre un 2,87 y un 3,4%9. En Europa, el mayor incremento de incidencia se observa en los pases centroeuropeos y del este, pases de baja incidencia que, curiosamente, han experimentado grandes cambios socioeconmicos durante los ltimos aos6,9. En cuanto a las edades, aunque el pico de incidencia de la DM1 se sita entre los 10-14 aos, el mayor aumento de incidencia anual se est produciendo en nios menores de 5 aos (incremento anual del 6,3%)5,9. La DM1 es la principal forma de diabetes en la infancia, y supone el 85% de todos los casos diagnosticados de diabetes en menores de 20 aos8,11,12. La incidencia disminuye con la edad, aunque un 25% de todos los casos de DM1 se diagnostican en la edad adulta. Adems de la distinta prevalencia de DM1 entre pases, tambin se observan diferencias entre grupos tnicos, lo que indica la importancia de los factores ambientales en su etiologa, y el distinto grado de susceptibilidad gentica5. El estudio americano SEARCH puso de manifiesto que la poblacin de raza blanca no hispana menor de 20 aos presentaba un riesgo de DM1 1,5 veces mayor que la poblacin hispana o afroamericana8,10-12. Existe una distribucin igual por sexos, aunque parece haber mayor predominancia masculina en poblaciones de elevada prevalencia de DM1 y femenina en zonas con escasa prevalencia7,9. Otros estudios indican que existen ms casos de DM1 en hombres, cuando el diagnstico se realiza en la edad adulta (hombre/ mujer > 1,5)8,13,14.

Diabetes gestacional
Se define como la aparicin de intolerancia a la glucosa e hiperglucemia durante la gestacin, cuando la funcin pancretica no es capaz de vencer la resistencia insulnica provocada por la secrecin de hormonas secretadas por la placenta, especialmente durante el tercer trimestre. La diabetes gestacional afecta a un 1-14% de gestantes y constituye un factor de riesgo para el desarrollo posterior de DM21,2.

Diabetes tipo 2
Segn los datos de la OMS, la diabetes se incrementa en proporciones epidmicas en todo el mundo, paralelamente al aumento de la obesidad y a la mayor esperanza de vida. La prevalencia de la DM2 vara mucho de unos pases a otros, alcanzando en algunas poblaciones proporciones epidmicas como entre los indios Pima (reserva de Arizona) o en la poMedicine. 2012;11(17):995-1002

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blacin de Nauru (Oceana), donde la enfermedad afecta al 20-30% de sus habitantes6,15,16. Las prevalencias ms bajas (menos de 2%) se encuentran en Indonesia y en pases africanos como Tanzania o Camern. En general, las poblaciones ms afectadas son aquellas en las que el estilo de vida tradicional ha dejado paso al occidental, o que se han industrializado en un corto perodo de tiempo, como lo demuestra el aumento de casos de DM2 en inmigrantes de zonas de baja prevalencia residentes en Norteamrica o en determinados pases del continente asitico. Estas diferencias se explican por la distinta susceptibilidad gentica y por factores de riesgo como la obesidad, el sedentarismo, cambios en la dieta o longevidad6,16. Espaa se sita dentro de los pases con prevalencia media-alta, con cifras en torno al 6-10%, siendo mayor en los grupos de edad ms avanzada y en ciertas zonas como en el municipio de Nuestra Seora de Gua en Canarias (12-14%). La prevalencia de la DM2 en nios espaoles es de un 2-3%, aunque es preocupante el aumento que se est produciendo estos ltimos aos, debido fundamentalmente al incremento de la obesidad infantil (6-10%)5. La incidencia de la DM2 es difcil de conocer debido a que es una enfermedad de curso silente y que puede permanecer ignorada durante aos antes del diagnstico. La incidencia de la DM2 en los estudios europeos publicados vara entre 1,2 y 4,1 casos/1.000 personas al ao6,15 .

anticuerpos circulantes contra el islote pancretico se detectan tras el inicio del proceso autoinmune aos antes del diagnstico de la enfermedad (fig. 1). Susceptibilidad gentica Aunque la mayora de los casos de DM1 carecen de historia familiar, los parientes de primer grado presentan ms riesgo de padecerla que la poblacin general. El mayor riesgo se observa sobre todo en gemelos univitelinos seguidos a largo plazo, en los que la concordancia puede llegar hasta el 65%17,18. La DM1 es una enfermedad polignica donde un locus gentico confiere el 50% de riesgo gentico, mientras que el resto de los genes implicados matizan modestamente dicho riesgo. Complejo HLA-II. La mayor susceptibilidad gentica se encuentra en la regin del HLA-II localizada en el cromosoma 6p que confiere el 40-50% de riesgo de DM118. Esta regin contiene genes que codifican molculas que se expresan en la superficie de clulas presentadoras de antgeno, permitiendo su unin a linfocitos T-helper (CD-4), desencadenando as la respuesta inmune. El mayor riesgo lo presentan los pacientes portadores de HLA-DR3/HLA-DR4 en heterocigosis (30% pacientes), seguidos de pacientes homocigotos para DR4 y DR3, respectivamente. Las variaciones en el locus HLA-DQ definen la susceptibilidad o proteccin a DM1. HLA-DQ es un heterodmero compuesto por dos cadenas alfa (DQA1) y beta (DQB1) implicadas en la presentacin de antgeno a las clulas T- CD4. La asociacin ms frecuente con la DM1 la presentan pacientes portadores de HLA-DQ8 (codificado como DQA1*0301, DQB1*0302) y HLA-DQ2 (codificado como DQA1*0501, DQB1*0201). Estos alelos se encuentran en desequilibrio con HLA-DR4 y DR3, respectivamente, de manera que un sujeto con la presencia de DR4/-DQ8 o DR3/-DQ2 tendra un riesgo de padecer DM1 equivalente al que presentara un familiar de primer grado14. El 90% de los pacientes con DM1 presentan cualquiera de estos haplotipos de riesgo, frente al 40% de la poblacin general no diabtica. Por otro lado, existen alelos que disminuyen el riesgo de diabetes. En concreto, los haplotipos Interleucina-2 DQA1*0102,DQB1*0602 asociados a DR-2 confieren cierta proteccin al desarrollo de DM14,18. Gen INS. El locus que flanquea la regin 5 del gen de la insulina localizado en el cromosoma 11 tambin se ha identificado como un vnculo gentico que contribuye al aumento de riesgo de DM1, aunque en mucho menor grado que el HLA-II (10%). Este locus consta de un nmero variable de repeticiones en tndem (VNTR) y, segn el nmero de repeticiones, se han definido varios alelos en la poblacin blanca: alelos cortos (clase I) y

Etiopatogenia
Diabetes tipo 1
La etiopatogenia de la diabetes 1B es desconocida, por lo que nos referiremos nicamente a la etiopatogenia de la DM1 mediada inmunolgicamente. La DM1A se produce por destruccin autoinmune de las clulas pancreticas en sujetos genticamente susceptibles, probablemente precipitado por factores ambientales. El componente gentico est presente desde el nacimiento, mientras que los

IL-2R Clula presentadora de antgeno CD3 MHC clase II Antgeno T-clula receptora CD4

CD4+ T-clula

Protenas coestimuladoras

B7 LFA-3

CD28 CD2

Protenas coestimuladoras

Fig. 1. Inicio de la respuesta inmune en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1): el antgeno se une a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad II (HLA-II) en la membrana de las clulas presentadoras de antgeno (macrfagos). Esta unin permite que el antgeno se una a receptores de membrana de linfocitos T-helper, iniciando el dao inmune a la clula pancretica.

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alelos largos (clase III). Los alelos de clase III (repeticiones largas) son protectores, ya que podran modular la tolerancia a la insulina, afectando a su grado de expresin en el timo: niveles altos de insulina en timo podran promover eficazmente la seleccin negativa de linfocitos T autorreactivos aumentando la cantidad de linfocitos T reguladores18. Gen CTLA4. En el cromosoma 2q33 se localizan genes que codifican protenas implicadas en la coestimulacin de linfocitos T, como la citotxica 4 asociada a linfocito T (CTLA4). Polimorfismos en dicha regin producen un descenso en las concentraciones de la forma soluble de CTLA4 que deja de inhibir la respuesta inmune incrementando el riesgo de DM1. Existen haplotipos protectores que ejerceran un efecto contrario al aumentar la cantidad de CTLA418. Autoinmunidad La anormal activacin inmunolgica de las clulas T en individuos susceptibles genticamente conduce a una respuesta inflamatoria dentro del islote pancretico con infiltracin de linfocitos y macrfagos (insulinitis), y a una respuesta humoral mediada por las clulas plasmticas con produccin de anticuerpos contra mltiples antgenos pancreticos. La presencia de estos autoanticuerpos es patente desde el inicio del proceso inmune, puede preceder en aos al diagnstico de la enfermedad, determina la progresin de DM1 y disminuye con el tiempo de evolucin de la diabetes4. Hasta el 85% de los pacientes recin diagnosticados de DM1 presentan positividad a uno o ms autoanticuerpos pancreticos: anticuerpos antiinsulina (AAI), contra la decarboxilasa del cido glutmico (GAD 65), antitirosn-fosfatasa (IA2,IA2) o contra el trasportador de zinc (ZnT8). Los AAI son los primeros en aparecer, y los ms frecuentes en nios, pero tras el tratamiento insulnico, todos los pacientes desarrollan anticuerpos antiinsulina, por lo que no se considera un buen marcador de respuesta inmunolgica. Los anti-ZnT8 tambin aparecen a edades tempranas, pero desaparecen rpidamente. Los antiGAD se consideran marcadores generales de autoinmunidad, no tienen relacin con la edad en el momento del diagnstico y son los de mayor sensibilidad en DM1 entre los 20-40 aos, mientras que los antiIA2 son marcadores ms especficos de destruccin pancretica. La presencia de varios marcadores positivos indica un mayor riesgo de progresin de la DM119,20. En adultos diabticos no dependientes de la insulina, la deteccin de antiGAD orienta al diagnstico de diabetes LADA. Asociacin con otras enfermedades autoinmunes. El presentar una enfermedad autoinmune confiere una mayor predisposicin a padecer otras, debido, en la mayora de los casos, a que comparten cierta susceptibilidad gentica. El hipotiroidismo autoinmune (enfermedad de Hashimoto) es la enfermedad asociada con ms frecuencia la DM1, y existen anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO) hasta en un 30% de los pacientes, la mitad de los cuales desarrollarn la enfermedad. Un 5-10% pueden asociar gastritis crnica autoinmune, un 2,6% anemia perniciosa, un 4-13% enfermedad celaca y un 0,5% insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison). Hasta un 10% de los pacientes con vitligo pueden presentar DM1. El sndrome poliglandular autoinmune II o

sndrome de Schmidt se caracteriza por la asociacin de insuficiencia suprarrenal autoinmune (Addison), enfermedad tiroidea autoinmune (Graves o Hashimoto) y/o DM1, siendo constante el diagnstico de Addison y estando presentes las tres entidades en el 10-20% de los casos19,21.La presencia de anticuerpos circulantes asociados a estas patologas (antiTPO, anti clulas parietales gstricas, anti factor intrnseco, antitransglutaminasas o anti 21-hidroxilasa) nos da la posibilidad de establecer un diagnstico precoz, siendo la determinacin anual de TSH el mtodo de despistaje ms aconsejable por la frecuente asociacin DM1/tiroiditis de Hashimoto20. Factores ambientales El aumento de incidencia de la DM1, observado durante los ltimos aos, sugiere un papel importante de los factores ambientales en la patogenia de la enfermedad. Diversos estudios epidemiolgicos han descubierto que factores ambientales que actan a una edad temprana podran desencadenar el proceso autoinmune en individuos susceptibles. Virus. El sndrome de rubola congnita es la nica infeccin que ha demostrado que aumenta el riesgo de DM1, apareciendo en un 30% de los nios afectos. Parece ser que comparten haplotipos HLA de riesgo, ms riesgo de autoinmunidad y hasta en un 20% de anticuerpos contra el islote pancretico (antiGAD)21,22. Tambin se ha descrito la asociacin con la infeccin por enterovirus, aunque los mecanismos patognicos se desconocen22. Algunos estudios, como el BABYDIAB alemn, aportan datos que niegan el papel etiopatognico de los virus y las vacunas infantiles como desencadenantes de la enfermedad23. Dieta. La lactancia materna o la suplementacin de vitamina E24 en nios parecen conferir cierto efecto protector en el desarrollo de DM1, aunque los datos son equvocos. Estudios epidemiolgicos realizados en pases escandinavos sugieren que algunos componentes de la albmina de la leche de vaca podran precipitar la aparicin de DM1, aunque esta observacin no ha sido confirmada por estudios prospectivos australianos, alemanes (BABYDIAB) ni norteamericanos (DAISY), que no han encontrado asociacin entre la duracin de la lactancia y el desarrollo de DM1 en nios de riesgo20,24,25. La introduccin temprana de cereales o el consumo de componentes nitrosaminados podra aumentar el riesgo de desarrollo de diabetes25. Perinatal. Un metaanlisis reciente demuestra un leve aumento del riesgo de DM1 en recin nacidos con mayor peso, aunque se desconoce el mecanismo causal26.

Diabetes tipo 2
La DM2 se caracteriza por resistencia a la insulina y alteracin en la secrecin de la clula , contribuyendo ambos mecanismos a la aparicin de hiperglucemia (fig. 2). La DM2 es una enfermedad con claro trasfondo gentico, donde la contribucin de factores ambientales, sobre todo obeMedicine. 2012;11(17):995-1002

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100 % Secrecin insulina

Factores ambientales desencadenantes Disfuncin subclnica de clula-beta

ridas o heredadas. Se han descrito mutaciones que afectan al receptor de insulina y su sustrato, pero slo explican una escasa proporcin de casos. Varios factores ambientales contribuyen al incremento de resistencia a la insulina como la obesidad o el sedentarismo27. Defectos en la secrecin de clula- La alteracin ms precoz es la prdida de la primera fase de secrecin de insulina, que es fundamental para suprimir la produccin de glucosa heptica y estimular su utilizacin perifrica. En sujetos sanos, la insulina se secreta en grnulos neurosecretores, junto con su precursor proinsulina (10-15%), y con un polipptido amiloide (amilina). En pacientes diabticos, la proporcin de proinsulina es mayor (hasta un 40%), mostrando una alteracin en el procesamiento de insulina. Por otra parte, se han encontrado mayores concentraciones de amilina que parece inhibir la secrecin endgena de insulina, aunque se desconoce si la amilina tiene un papel causal en la patogenia de la enfermedad, o si supone la consecuencia del defecto de secrecin pancretico. La resistencia a la insulina puede tener un papel importante en el deterioro de la clula , ya que inicialmente se ve compensada por una mayor secrecin de insulina (hiperinsulinemia), seguida aos despus de un fracaso pancretico. Por ltimo, tambin se ha documentado una disminucin clara de respuesta de GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en pacientes diabticos, disminuyendo la liberacin de insulina dependiente de glucosa.

50 Masa crtica de clula-beta Desarrollo de DM1 clnica 0 Meses-aos

Fig. 3. Historia natural de la diabetes mellitus 1 (DM1). Los determinantes genticos estn presentes desde el nacimiento, mientras que los marcadores serolgicos se desarrollan tras el desencadenante ambiental. La DM1 clnica aparece tras la prdida de una gran masa funcionante de clula -pancretica.

sidad, es fundamental para el inicio y desarrollo de la enfermedad. Resistencia a la insulina Se define como la disminucin de la capacidad de la insulina para ejercer sus acciones biolgicas en tejidos diana como el hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo. La DM2 se desarrolla cuando el aumento de resistencia a la insulina no puede ser compensado por la secrecin de insulina de la clula-. Implica la reduccin de la capacidad de insulina para estimular la utilizacin de glucosa por el msculo esqueltico, y la reduccin de la supresin de lipolisis en el tejido adiposo, induciendo la elevacin de cidos grasos libres circulantes que, a su vez, disminuyen el efecto supresor de la insulina sobre la produccin de glucosa heptica. La resistencia a la insulina per s no condiciona la aparicin de enfermedad si no existe cierto fallo compensatorio pancretico. Las causas de resistencia a la insulina pueden ser adqui-

Factores genticos Existe una clara predisposicin gentica en el desarrollo de la DM2, como indica la existencia de DM2 hasta en un 40% de familiares de individuos afectos, la concordancia de diabetes en el 90% de gemelos univitelinos o la elevada prevalencia de DM2 en determinadas etnias28. La DM2 es una enfermedad polignica, y se han identificado mltiples loci genticos, cuyos polimorfismos se han asociados a una incidencia aumentada de diabetes, pero que TABLA 2 Algunos genes relacionados con la predisposicin a la diabetes mellitus 2 afectan a un nmero escaso de individuos. En realidad, a pesar de la Desarrollo pancretico multitud de genes implicados desFactor de transcripcin TCF7L2 Implicado en el desarrollo de la clula cubiertos, sabemos muy poco acerRiesgo atribuible de DM2 70% ca de los factores genticos relacioGen KCNQ1 Codifica la subunidad- de una protena que forma parte de los nados con la etiologa de la DM2. canales de K de la clula Los genes identificados pueden afecGen WFS1 Implicada en la supervivencia de de la clula . Asociacin con el sndrome de Wolfram tar a la secrecin de insulina, al desaSecrecin de insulina rrollo pancretico o a la accin de la Factor de transcripcin TCF7L2 Alteracin de la respuesta de la clula a GLP-1. Reduccin insulina (tabla 2). Se conocen tres loci secrecin insulina tras SOG que afectan a poblaciones amplias: HHEX Disminucin de la respuesta insulnica tras sobrecarga oral e TCF7L2, PPARG y KCNJ11. intravenosa Polimorfismos de TCF7L2, que SLC30A8 Codifica al transportador de zinc -8 Disminuye la secrecin de insulina dependiente de glucosa codifica factores de transcripcin, se Gen del receptor ADRA2A Menos secrecin de insulina en respuesta a glucosa han relacionado con el desarrollo de Accin de la insulina DM2 y la alteracin en la secrecin Gen del receptor de insulina Mutaciones asociadas a hiperandrogenismos y acantosis nigricans de insulina dependiente de glucoGen de sustrato del receptor de insulina IRS-2 Resistencia a la insulina heptica sa29,30. Polimorfismos en PPARG ocaGen del receptor beta-3-adrenrgico Riesgo de obesidad y DM2 sionan alteraciones en la sensibiliGen del receptor PPAR-gamma Diferente sensibilidad a la insulina dad a la insulina. KCNJ11 codifica DM2: diabetes mellitus tipo 2. la subunidad Kir6.2 de los canales
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DIABETES MELLITUS

de potasio de la clula , y sus polimorfismos afectan a la apertura del canal influyendo en la secrecin de insulina y tambin en la secrecin de glucagn por parte de las clulas . Otros genes implicados en el desarrollo de la DM2 que afectan a la secrecin de insulina dependiente de glucosa son SLC30A8 y HHEX31 (tabla 2). Factores ambientales La obesidad est claramente asociada con el aumento de prevalencia de la diabetes experimentado en los ltimos aos. La combinacin de sobreingesta calrica y sedentarismo propician el desarrollo de obesidad, fundamentalmente centrpeta o abdominal, metablicamente activa. El tejido adiposo libera mediadores inflamatorios como interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) o cidos grasos libres que aumentan la resistencia insulnica a nivel heptico y de tejidos perifricos y el estrs oxidativo. Otros factores asociados al desarrollo de DM2 son la edad, el embarazo y factores perinatales como el bajo peso al nacimiento, el peso elevado al nacimiento o la prematuridad.

Etiopatogenia de la DM2 Genes diabetognicos Accin insulina Secrecin insulina Genes relacionados con la diabetes Aumento secrecin insulina Reduccin sensibilidad a la insulina Fracaso clula pancretica Glucotoxicidad lipotoxicidad Factores adquiridos Obesidad, distribucin adiposidad Actividad fsica, edad, sexo, lpidos Dieta, tabaco

Normal Aumento PHG

IOG

DM tipo 2

Fig. 2. Etiopatogenia de la diabetes mellitus 2 (DM2). IOG: tolerancia disminuida a la glucosa; PHG: produccin heptica de glucosa.

Finalmente, aparece la diabetes establecida, con la consiguiente aparicin de complicaciones micro y macroangiopticas si no se consigue un buen control glucmico (fig. 3).

Historia natural y formas clnicas


Diabetes tipo 1
En la mayora de nios que desarrollan DM1 encontramos un haplotipo HLA-II susceptible, y uno o ms autoanticuerpos contra el islote pancretico32. Se produce un deterioro progresivo variable en la funcin de la clula , siendo ms rpido entre sujetos de alto riesgo gentico con varios autoanticuerpos circulantes. Los anticuerpos anti GAD son los principales predictores de progresin. En otros pacientes, la progresin es tan lenta que la diabetes clnica aparece aos despus del inicio del proceso. Progresivamente, se altera la glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa, la HbA1c y se pierde la primera fase de secrecin de insulina ante diversos secretagogos. La prueba ms til durante esta fase es la respuesta de insulina durante un test de tolerancia a glucosa intravenosa. Durante la fase preclnica, tericamente podra realizarse la intervencin teraputica con el objetivo de enlentecer el desarrollo de la enfermedad y preservar la funcin pancretica. El inicio clnico suele ser abrupto, con el desarrollo de sntomas cardinales de insulinopenia como poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. En el diagnstico puede haber cierta funcin pancretica remanente (secrecin pptido C), aunque la cantidad de clula beta pancretica suele ser inferior al 10%33. El comienzo de DM1 frecuentemente es un episodio de cetoacidosis diabtica, proceso grave precipitado habitualmente por un agente desencadenante como una infeccin. En otras ocasiones, el paciente presenta clnica de insulinopenia durante semanas, manifestando hiperglucemia simple o cetsica, sin llegar a desarrollar una descompensacin metablica grave. Tras el diagnstico, puede haber una fase de remisin parcial tambin conocida como luna de miel caracterizada por una disminucin de la necesidades de insulina y un mejor control glucmico. Esta fase puede durar desde meses hasta varios aos.

Diabetes tipo 2
La DM2 se asocia sobre todo a la presencia de obesidad y, debido al aumento de incidencia de obesidad en nios y adolescentes, esta patologa cada vez es ms frecuente a edades tempranas. Es comn que aparezca dentro del llamado sndrome metablico, que es una entidad clnica caracterizada por la presencia de resistencia a la insulina, alteracin del metabolismo de hidratos de carbono, obesidad, hipertensin y dislipidemia. El diagnstico de diabetes es habitual que se realice en individuos asintomticos durante un anlisis rutinario o un ingreso por otra causa. Es excepcional el desarrollo de cetoacidosis, aunque puede producirse en pacientes con dficit parcial de insulina precipitado por un desencadenante como estrs o infeccin grave. Es ms habitual el desarrollo de situacin hiperglucemica hiperosmolar, sobre todo en ancianos diabticos, y es una condicin grave con un riesgo de mortalidad del 50%. La clnica de hiperglucemia en DM2 (poliuria, polifagia, astenia...) se desarrolla de manera lenta e insidiosa, pudiendo estar presente durante aos la enfermedad sin diagnosticar, de modo que hasta en el 50% de los pacientes con DM2 esta permanece ignorada. Esto supone dos grandes problemas: por un lado, la hiperglucemia crnica inadvertida durante aos condiciona el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares y, por otra parte, la funcin pancretica en el momento del diagnstico se encuentra reducida, limitando el arsenal teraputico disponible. Por ello, es fundamental establecer estrategias de prevencin en individuos susceptibles de alto riesgo. El trmino prediabetes engloba a pacientes con glucemia en ayunas alterada (GAA) y con intolerancia a la glucosa (ITG). Los criterios diagnsticos de GAA, ITG y diabetes segn la clasificacin actual de la ADA 2012 se exponen en las tablas 3 y 4. Diversos estudios como el Diabetes Prevention Program (DPP) o el STOP-NIDDM muestran
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS


TABLA 3
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Categoras con riesgo aumentado de diabetes


Glucemia alterada en ayunas Intolerancia a glucosa HbA1c 5,7-6,4% Fuente: American Diabetes Association1,2. Glucemia 100-125 mg/dl Glucemia a las 2 horas de SOG (75 g) 140-199 mg/dl

TABLA 4

Criterios diagnsticos de la diabetes


HbA1c 6,5%* o Glucemia plasmtica en ayunas 126 mg/dl* o Glucemia tras 2 horas de SOG (75 g) 200 mg/dl* o Sntomas de hiperglucemia en paciente con muestra de glucosa al azar 200 mg/dl
SOG: sobrecarga oral de glucosa. *Confirmado en una segunda ocasin. Fuente: American Diabetes Association1,2.

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que la intervencin mediante cambios del estilo de vida o farmacolgica (con metformina e inhibidores de -glucosidasa respectivamente) en sujetos con prediabetes es una medida coste-eficaz que retrasa de manera significativa la progresin a diabetes, disminuyendo el riesgo cardiovascular34-36.

18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Conflicto de intereses
Los pacientes declaran no tener ningn conflicto de intereses.

25. 26. 27. 28.

Bibliografa

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