Anatomi Hepar II.2.

1 Hepar Hepar bertekstur lunak, lentur dan terletak di bagian atas cavitas abdominalis tepat dibawah diaphragma. Sebagian besar hepar terletak di profunda arcus costalis dextra dan

hemidiaphragma dextra memisahkan hepar dari pleur, pulmo, pericardium dan cor. Facies visceralis atau posteroinferior membentuk cetakan visera yang letaknya berdekatan sehingga bentuknya menjadi tidak beraturan. Permukaan ini berhubungan dengan pars abdominalis oesophagus, gaster, duodenum, flexura coli dextra serta vesica biliaris. (Snell,2006) Hepar dapat dibagi menjadi lobus hepatis dextra yang besar dan lobus hepatis sinistrayang kecil oleh perlekatan ligamentum falciforme. Lobus hepatis dextra terbagi menjadi lobus quadratus dan lobus caudatus oleh adanya vesica biliaris, fissura ligamenti teretis, vena cava inferior dan fissura ligamenti venosi. (Snell,2006) Porta hepatis atau hilus hepatis terdapat pada facies visceralis dan terletak diantara lobus caudatus dan lobus quadratus. Bagian atas ujung bebas omentum minus melekat pada pinggirpinggir porta hepatis. Pada tempat ini terdapat ductus hepaticus dextra dan sinistra, ramus dextra dan sinistra arteri hepatica, ena porta hepatica serta serabut-serabut saraf simpatis dan parasimpatis. Seluruh hepar dikelilingi oleh capsula fibrosa tetapi hanya sebagian ditutupi oleh peritoneum. Hepar tersusun atas lobuli hepatis. Vena sentralis pada masing-masing lobulus bermuara ke vena hepatica. Didalam ruangan diantara lobulus-lobulus terdapat canalis hepatica yang berisi cabang-cabang arteri hepatica, vena porta hepatica dan sebuah cabang ductus choledochus (trias hepatis). Darah arteri dan vena berjalan diantara sel-sel hepar melalui sinusoid dan dialirkan ke vena centralis. (Snell,2006)

Gambar 2.1 Anatomi Hepar Hubungan penting: Ke anterior : diaphragma, arcus costalis dextra dan sinistra, pleura dextra dan sinistra serta margo inferior pulmo dextra dan sinistra, processus xyphoideus dan dinding anterior abdomen pada angulus infrasternalis. Ke posterior : diaphragma, ren dextra, flexura coli dextra, duodenum, vesica biliaris, vena cava inferior, oesophagus dan fundus gastricus.

Pendarahan 1. Arteri Arteri hepatica propria, cabang truncus coeliacus berakhir dengan bercabang menjadi ramus dextra dan sinistra yang masuk ke dalam porta hepatis. 2. Vena

Vena porta hepatis bercabang menjadi dua cabang terminal yaitu ramus dextra dan sinistra yang masuk porta hepatis di belakang arteri. Vena hepatica muncul dari pars posterior hepatis dan bermuara ke dalam vena cava inferior. Persarafan Saraf simpatis dan parasimpatis membentuk plexus coeliacus. Truncus vagalis anterior mempercabangkan banyak rami hepatici yang berjalan langsung ke hepar. (Snell,2006)

II.2.2

Kantung Empedu (Vesica Biliaris) Vesica biliaris adalah sebuah kantong berbentuk buah pir yang terletak pada permukaan bawah (facies visceralis) hepar. Vesica biliaris mempunyai kemampuan menampung empedu sebanyak 30-50 ml dan menyimpannya serta memekatkan empedu dengan cara mengabsorbsi air. Vesica biliaris dibagi menjadi fundus, corpus dan collum. Fundus vesica bliliaris berbentuk bulat dan biasanya menonjol dibawah inferior hepar, penonjolan ini merupakan tempat fundus bersentuhan dengan dinding anterior abdomen setinggi ujung cartilago costalis IX dextra. (Snell,2006) Corpus vesica biliaris terletak dan berhubungan dengan facies visceralis hepar dan arahnya ke atas, belakang dan kiri. Collum vesica biliaris melanjutkan diri sebagai ductus cysticus yang berbelok ke dalam omentum minus dan bergabung dengan sisi kanan ductus hepaticus comunis untuk membentuk ductus choledochus. (Snell,2006)

Gambar 2.2 Vesica Biliaris Hubungan : Ke anterior : dinding anterior abdomen dan facies visceralis hepar. Ke posterior: colon transversum serta pars superior dan descendens duodenum. Pendarahan 1. Arteri Arteri cystica cabang arteri hepatica dextra. 2. Vena Vena cystica mengalirkan darah langsung ke vena porta. Sejumlah arteri dan vena kecil jugag berjalan diatas hepar dan vesica biliaris. (Snell, 2006) II.3 Histologi II.3.1 Hepar Hati terdiri atas unit-unit heksagonal yaitu lobulus hepatikus (hati). Di bagian tengah setiap lobulus terdapat senuah vena sentralis, yang dikelilingi secara radial oleh lempeng sel hati (lamina hepatocytica), yaitu hepatosit, dan sinusoid ke arah perifer.

Disini, jaringan ikat membenuk canalis porta atau daerah porta (spatium portale), tempat terdapatnya cabang-cabang arteri hepatica, vena porta hepatis, duktus biliaris dan pembuluh limfe. Pada manusia, dapat ditemukan 3-6 daerah porta setiap lobulus. (Eroschenko,2007) Darah arteri dan darah vena dari daerah porta perifer mula-mula bercampur di sinusoid hati saat mengalir ke arah vena sentralis. Dari sini, darah masuk ke sirkulasi umum melalui vena hepatica yang keluar dari hati dan masuk ke vena cava inferior. (Eroschenko,2007) Sinusoid hati adalah saluran darah yang melebar dan berliku-liku dilapisi oleh lapisan tidak utuh sel endotel berfenestra yang juga menunjukan lamina basalis yang berfori dan tidak utuh. Sinusoid hati dipisahkan dari hepatosit dibawahnya oleh spatium perisinusoideum subendotelial. (Eroschenko,2007) Akibatnya, zat makanan yang mengalir di dalam sinusoid memiliki akses langsung melalui dinding endotel yang tidak utuh dengan hepatosit. Struktur dan jalur sinusoid yang berliku di hati memungkinkan pertukaran zat yang efisien antara hepatosit dan darah. Selain sel endotel, sinusoid hati mengandung makrofag yang disebut sel kupfer, terletak di sisi luminal sel endotel. (Eroschenko,2007)

Gambar 2.3 Hepar

Hepatosit mengeluarkan empedu ke dalam saluran yang halus disebut kanalikulus biliaris yang terletak di antara hepatosit. Kanalikulus menyatu ditepi lobulus hati di daerah porta sebagai duktus biliaris. Duktus biliaris kemudian mengalir ke dalam duktus hepatikus yang lebih besar yang membawa empedu keluar dari hati. Di dalam lobulus hati, empedu mengalir di dalam kanalikulus biliaris ke duktus biliaris ke daerah porta, sementara darah dalam sinusoid mengalir ke dalam vena sentralis. Akibatnya, empedu dan darah tidak bercampur. (Eroschenko,2007)

II.3.2 Kantung Empedu Kantung empedu adalah organ kecil berongga yang melekat pada permukaan bawah hati. Empedu diproduksi oleh hepatosit dan kemudian mengalir ke dan disimpan didalam kantung empedu. Empedu keluar dari kantung empedu melalui duktus sistikus dan masuk ke duodenum melalui duktus biliaris comunis menembus papila doudeni major, sutu tonjolan mirip jari di dinding duodenum ke dalam lumen. Kantung empedu bukan merupakan kelenjar karena fungsi utamanya adalah menampung dan memekatkan empedu dengan menyerap kandungan airnya. Empedu dicurahkan ke dalam saluran pencernaan akibat rangsangan hormon setelah makan. Bila kantung empedu kosong, mukosanya membentuk banyak lipatan yang dalam. (Eroschenko, 2007)

Gambar 2.4 Kantung Empedu

Fisiologi Hepar Hati adalah organ metabolik terbesar dan terpenting di tubuh, organ ini dapat dipandang sebagai pabrik biokimia utama tubuh. Perannya dalam sistem pencernaan adalah sekresi garam empedu, yang membantu pencernaan dan penyerapan lemak. Hati juga melakukan berbagai fungsi yang tidak berkaitan dengan pencernaan, termasuk berikut ini : 1. Memproses secara metabolis ketiga kategori utama nutrien (karbohidrat, protein, dan lemak) setelah zat-zat ini diserap dari saluran cerna. 2. Mendetoksifikasi atau menguraikan zat sisa tubuh dan hormon serta obat dan senyawa asing lain. 3. Membentuk protein plasma, termasuk protein yang dibutuhkan untuk pembekuan darah dan yang untuk mengangkut hormon steroid dan tiroid serta kolesterol dalam darah. 4. Menyimpan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan banyak vitamin. 5. Mengaktifkan vitamin D, yang dilakukan hati bersama dengan ginjal. 6. Mengeluarkan bakteri dan sel darah merah tua, berkat adanya makrofag residennya. 7. Mengekskresikan kolesterol dan bilirubin, bilirubin adalah produk pengiraian yang berasal dari destruksi sel darah merah tua. (Sherwood,2011) Salah satu dari berbagai fungsi hati adalah untuk mengeluarkan empedu, normalnya antara 600 dan 1000 ml/hari. Empedu melakukan dua fungsi penting : 1. Empedu memainkan peranan penting dalam pencernaan dan absorpsi lemak, bukan karena enzim dalam empedu yang menyebabkan pencernaan lemak, tetapi karena asam empedu dalam empedu malakukan dua hal : (1) asam empedu

membantu mengelmusikan partikel-partikel lemak yang besar dalam makanan menjadi banyak partikel kecil, permukaan partikel tersebut dapat diserang oleh enzim lipase yang disekresikan dalam getah pankreas, dan (2) asam empedu

membantu absorpsi produk akhir lemak yang telah dicerna melalui membran mukosa intestinal. 2. Empedu bekerja sebagai suatu alat untuk mengeluarkan beberapa produk buangan yang penting dari darah. Hal ini terutama meliputi bilirubin, suatu dan produk kelebihan akhir dari

penghancuran (Guyton,2007)

hemoglobin

kolesterol.

II.5.1

Pengaturan Sekresi Empedu Empedu disekresikan dalam dua tahap oleh hati : (1) Bagian awal disekresikan oleh sel-sel fungsional utama hati, yaitu sel hepatosit. Sekresi awal ini mengandung sejumlah besar asam empedu, kolesterol, dan zat-zat organik lainnya. Kemudian empedu disekresikan ke dalam kanalikuli biliaris kecil yang terletak di antara sel-sel hati. (2) Kemudian, empedu mengalir didalam kanalikuli menuju septa

interlobularis, tempat kanalikuli mengeluarkan empedu ke dalam duktus biliaris terminal dan kemudian secara progresif ke dalam duktus yang lebih besar, akhirnya mencapai duktus hepatikus dan duktus biliaris komunis. Dari sini empedu langsung dikeluarkan ke dalam duodenum atau dialihkan dalam hitungan menit sampai beberapa jam melalui duktus sistikus ke dalam kandung empedu. Dalam perjalanannya melalui duktus-duktus biliaris, bagian kedua dari sekresi hati ditambahkan ke dalam sekresi empedu yang pertama. Sekresi tambahan ini berupa larutan-larutan ion-ion natrium dan bikarbonat encer yang disekresikan

oleh sel-sel epitel sekretoris yang mengelilingi duktulus dan duktus. Sekresi kedua ini kadang meningkatkan jumlah empedu total sampai 100 persen. Sekresi kedua ini dirangsang terutama oleh sekretin, yang menyebabkan pelepasan sejumlah ion bikarbonat tambahan sehingga menambah jumlah ion bikarbonat dalam sekresi pankreas (untuk menetralkan asam yang dikeluarkan dari lambung ke duodenum). Kebanyakan absorpsi kandung empedu ini disebabkan oleh transpor aktif natrium melalui epitel kandung empedu, dan keadaan ini diikuti oleh absorpsi sekunder ion klorida, air, dan kebanyakan zat-zat terdifusi lainnya. Empedu secara normal dipekatkan sampai

maksimal 20 kali lipat. (Sherwood,2011) Tabel I Komposisi Empedu Empedu Hati Empedu pada Kandung Empedu Air Garam Empedu Bilirubin Kolesterol Asam lemak Lesitin 0,04 g/dl 0,1 g/dl 0,12 g/dl 0,04 g/dl 145,04 mEq/L 5 mEq/L 5 mEq/L 0,3 g/dl 0,3 sampai 0,9 g/dl 0,3 sampai 1,2 g/dl 0,3 g/dl 130 mEq/L 12 mEq/L 23 MeQ/l 97,5 g/dl 1,1 g/dl 92 g/dl 6 g/dl

100 mEq/L 28 mEq/L

25 mEq/L 10 mEq/L

Dalam proses pemekatan di kandung empedu, air dan elektrolit dalam jumlah besar ( kecuali ion kalsium ) direabsorbsi oleh mukosa kandung empedu. Pada dasarnya semua zat lain, terutama garam empedu dan zat-zat lemak kolesterol dan lesitin tidak direabsorbsi. Karena itu, menjadi sangat pekat dalam empedu di kandung empedu. Ketika makanan mulai dicerna di dalam traktus gastrointestinal bagian atas, kandung empedu mulai dikosongkan, terutama sewaktu makanan berlemak mencapai dudenum sekitar 30 menit setelah makan. Mekanisme

pengoasongan kandung empedu adalah kontraksi ritmis dinding kandung empedu, tetapi pengosongan yang efektif juga

membutuhkan relaksasi yang bersamaan dari sfingter oddi, yang menjaga pintu keluar duktus biliaris komunis ke dalam duodenum. (Sherwood,2011) Sejauh ini rangsangan yang paling paten menyebabkan kontraksi kandung empedu adalah hormon kolesistokinin. Hormon ini adalah hormon yang menyebabkan peningkatan sekresi enzim pencernaan oleh sel-sel asinar pankreas. Rangsangan untuk memasaukkan kolesistokinin ke dalam darah dari mukosa duodenum terutama adalah kehadiran makanan berlemak dalam duodenum. (Sherwood,2011) Selain kolesistokinin, kandung empedu juga dirangsang secara kurang kuat oleh serabut-serabut saraf yang menyekresi asetilkolin dari sistem saraf vagus dan enterik usus. Keduanya adalah saraf yang sama yang meningkatkan motilitas dan sekresi dalam bagian lain traktus gastrointestinal bagian atas. Kandung empedu mengosongkan simpanan empedu pekatnya ke dalam

duodenum terutama sebagai respons terhadap perangsangan kolesistokonin yang terutama dicetuskan oleh makanan berlemak. Saat lemak tidak terdapat dalam makanan, pengosongan kandung empedu berlangsung buruk, tetapi bila terdapat lemak dalam jumlah banyak yang berarti dalam makanan, normalnya kandung empedu kosong secara menyeluruh dalam waktu sekitar 1 jam. (Guyton,2007) Sekresi empedu dapat ditingkatkan oleh mekanisme kimiawi, hormon dan saraf : 1. Mekanisme kimiawi (garam empedu) Setiap bahan yang meningkatkan sekesi empedu oleh hati disebut koleretik. Koleretik paling kuat adalah garam empedu itu sendiri. Di antara waktu makan, empedu disimpan di kandung empedu, tetai sewaktu makan empedu disalurkan ke dalam duodenum oleh kontraksi kendung empedu. Setelah ikut serta dalam pencernaan dan penyerapan lemak, garam empedu direabsorpsi dan dikembalikan oleh sirkulasi enterohepatik ke hati, tempat zat-zat ini bekerja sebagai koleretik poten untuk merangsang sekresi empedu lebih lanjut. 2. Mekanisme hormon (sekretin) Selain meningkatkan skresi NaHCO3 cair oleh pankreas, sekretin juga merangsang peningkatan sekresi empedu alkalis cair oleh duktus biliaris tanpa disertai oleh peningkatan setara garam-garam empedu. 3. Mekanisme saraf (saraf vagus) Stimulasi vagus pada hati berperan kecil dalam sekresi empedu fase sefalik pencernaan, yang mendorong peningkatan aliran empedu hati bahkan sebelum makanan mencapai lambung atau usus. (Sherwood,2011)

II.5.2

Definisi Bilirubin

Bilirubin adalah suatu pigmen empedu kuning yang merupakan produk pemecahan heme yang terutama terbentuk dari degradasi hemoglobin eritrosit di dalam sel retikuloendotelial, namun juga terbentuk dari pemecahan pigmen heme lainnya, seperti sitrokom. (Guyton, 2007) Dalam kondisi faali orang dewasa sehat, setiap jam, 1-2 x 108 eritrosit dihancurkan. Oleh karena itu, dalam 1 hari, seorang dengan berat badan 70kg mempertukarkan sekitar 6gr hemoglobinnya. Jika hemoglobin dihancurkan, globin akan diuraikan menjadi asam-asam amino

pembentuknya yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki kompartemen besi. Bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan, terutama di sel retikuloendotel hati, limfe, dan sumsum tulang belakang. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri, yang membentuk hemin. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang dapat diinduksi oleh substrat. (Guyton, 2007) II.5.3 Metabolisme dan Pembentukan Bilirubin Bilirubin merupakan suatu alat yang sangat bernilai dalam mendiagnosis penyakit darah hemolitik dan berbagai tipe penyakit hati. Apabila sel darah merah sudah habis masa hidupnya(rata-rata 120 hari) dan menjadi terlalu rapuh untuk bertahan dala sistem sirkualsi, membran selnya pecah dan hemoglobin yang lepas difagositosis oleh jaringan makrofag di seluruh tubuh. Hemoglobin pertama kali dipecah menjadi globin dan heme, dan cincin heme dibuka untuk memberikan besi bebas yang ditranspor ke dalam darah oleh transferin, dan rantai lurus dari empat inti pirol yaitu substrat yang nantinya akan dibentuk jadi

pigmen empedu. Pigmen pertama yang dibentuk adalah biliverdin, tetapi pigmen ini dengan cepat direduksi menjadi bilirubin bebas, yang secara bertahap dilepaskan dari makrofag ke dalam plasma. Bilirubin bebas dengan segera bergabung sangat kuat dengan albumin plasma dan ditranspor dalam kombinasi ini melalui darah dan cairan interstisial. Sekalipun berikatan dengan protein plasma, bilirubin ini masih di sebut bilirubin bebas. (Guyton, 2007)

Gambar 2.10 Metabolisme Bilirubin Pembagian terdahulu mengenai tahapan

metabolisme bilirubin yang berlangsung dalam 3 fase: prehepatik, intrahepatik,dan pascahepatik masih relevan,

walaupun di perlukan penjelasan akan adanya fase tambahan dalam tahapan metabolisme bilirubin. (Guyton, 2007) Pembagian yang baru menambahkan 2 fase lagi sehingga tahapan metabolisme bilirubin menjadi 5 fase yaitu: 1. Pembentukan bilirubin 2. Transpor plasma 3. Liver uptake 4. Konjugasi 5. Ekskresi bilier

Fase Prahepatik 1. Pembentukan bilirubin, sekitar 250 sampai 350 mg bilirubin atau sekitar 4 mg per kg berat badan terbentuk setiap harinya;70-80% berasal dari

pemecahan sel darah merah yang matang. Sedangkan sisanya 20-30% datang dari protein hem lainnya yang berada terutama di dalam sumsum tulang dan hati. Sebagian dari protein hem di pecah menjadi besi dan produk antara biliverdin dengan perantaraan enzim hemeoksigenase. Enzim lain, biliverdin reduktase, mengubah biliverdin menjadi bilirubin. Tahapan ini terjadi terutama dalam sel sistem retikuloendotelial (mononuklir fagositosis). Peningkatan hemolisis sel darah merah merupakan penyebab utama peningkatan pembentukan bilirubin. 2. Transpor plasma, bilirubin tidak larut dalam air, karenanya bilirubin tidak terkonjugasi ini transportnya dalam plasma terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membran glomerulus, karenanya tidak muncul air seni. Ikatan

melemah dalam beberapa keadaan seperti asidosis, dan beberapa bahan seperti antibiotika tertentu, salisilat berlomba pada tempat ikatan dengan albumin.

(Guyton,2007)

Fase Intrahepatik 1. Liver uptake, proses pengambilan bilirubin tak terkonjugasi oleh hati secara rinci dan pentingnya protein pengikat seperti ligandin atau protein Y, belum jelas. Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif dan berjalan cepat, namun tidak termasuk pengambilan albumin. 2. Konjuagasi, bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami konjugasi dengan asam glukuronik membentuk bilirubin diglukuronida atau bilirubin konjugasi atau bilirubin direk. Reaksi ini yang dikatalisasi oleh enzim mikrosomal glukuroniltransferse menghasilkan nilirubin yang larut air. Dalam beberapa keadaan reaksi ini hanya

menghasilkan bilirubin monoglukuronida, dengan bagian asam glukuronik kedua ditambahkan dalam saluran empedu melalui sistem enzim yang berbeda, namun reaksi ini tidak dianggap fisiologik. Bilirubin konjugasi lainnya selain diglukuronid juga terbentuk namun kegunaanya tidak jelas. (Guyton,2007)

Fase Pascahepatik Ekskresi bilirubin, bilirubin konjugasi dikeluarkan ke dalam kanalikulus bersama bahan lainnya. Bilirubin tak tekonjugasi bersifat tidak larut dalam air namun larut dalam lemak. Karenanya bilirubin tak terkonjugasi dapat melewati barier darah-otak atau masuk kedalam plasenta.

Dalam sel hati, bilirubin tak terkonjugasi mengalami proses konjugasi dengan gula melalui enzim

glukuroniltransferase dan larut pada empedu cair. Ikterus terjadi jika keseimbangan antara produksi dan pengeluaran bilirubin terganggu oleh satu atau lebih mekanisme berikut ini : 1. 2. 3. 4. 5. Produksi bilirubin yang berlebihan Penurunan penyerapan oleh hati Gangguan konjugasi Penurunan ekskresi hepatoseluler Gangguan aliran empedu (Guyton, 2007)

II.5.4

Bilirubin Terkonjugasi Direduksi Menjadi Urobilinogen Oleh Bakteri Usus Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usus besar, glukuronida dikeluarkan oleh enzim bakteri khusus ( beta-glukuronidase ), dan pigmen tersebut kemudian direduksi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrapirol tak-berwarna yang disebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sebagian kecil urobilinogen direabsorbsi dan diekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada keadaan abnormal, terutama jika terbentuk pigmen empedu dalam jumlah berlebihan atau terdapat penyakit hati yang mengganggu siklus

intrahepatic ini, urobilinogen juga dapat dieksresikan ke urine. Pada keadaan normal, sebagian besar

urobilinogen yang tak-berwarna dan dibentuk di kolon oleh flora feses mengalami oksidasi disana menjadi urobilin ( senyawa berwarna ) dan dieksresikan di tinja. Bertambah gelapnya tinja ketika terkena udara disebabkan

oleh oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin. (Murray, 2003)

DARAH Bilirubin . Albumin

1.Penyerapan
HEPATOSIT Bilirubin

UDP-GIcUA UDP-GicUA

2.KONJUGASI Ikterus neonates Ikterus Toksik Siddrom Crigler-Najjar Sindrom Gilbert

Bilirubin diglukuronida

3.SEKRESI Sindrom Dubin-Johnson

DUKTULI EMPEDU

Bilirubin diglukuronida