TEMAS CLAVE

FARMACOLOGA
4. EDICIN

TEMAS CLAVE FARMACOLOGA

4. EDICIN

Gary C. Rosenfeld, Ph.D.

Professor Department of Integrative Biology and Pharmacology and Graduate School of Biomedical Sciences Assistant Dean for Education Programs University of Texas Medical School at Houston Houston, Texas

David S. Loose, Ph.D.

Associate Professor Department of Integrated Biology and Pharmacology and Graduate School of Biomedical Sciences University of Texas Medical School at Houston Houston, Texas Con las contribuciones especiales de

Medina Kushen, M.D.

William Beaumont Hospital Royal Oak, Michigan

Todd A. Swanson, M.D., Ph.D.

William Beaumont Hospital Royal Oak, Michigan

Avda. Prncipe de Asturias, 61, 8 1 08012 Barcelona (Espaa) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com Traduccin Carmen Terrn Cuadrado Neurlogo. Mdico Adjunto. Servicio de Neurologa Sanatorio Nuestra Seora del Rosario Hospital de la Zarzuela. Madrid Con la colaboracin de Ma. Jess del Sol Jaquotot, Licenciada en Medicina y Ciruga, y scar Navais Simn, Licenciado en Farmacia Revisin cientfica Jorge Mallol Mirn Catedrtico de Farmacologa Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Universidad Rovira i Virgili Reus (Tarragona) Espaa El editor no es responsable de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicacin de la informacin que contiene. Esta publicacin reproduce informacin general relacionada con tratamientos e interacciones farmacolgicos que no debera utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional mdico. Se insta al lector a consultar los prospectos informativos de los frmacos para obtener la informacin referente a las indicaciones, contraindicaciones, dosis, advertencias y precauciones que deben tenerse en cuenta. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisin, se enmendar en cuanto sea posible. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar pblicamente, en todo o en parte, con nimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artstica o cientfica, o su transformacin, interpretacin o ejecucin artstica fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a travs de cualquier medio, sin la autorizacin de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edicin en espaol 2008 Wolters Kluwer Health Espaa, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edicin espaola: 978-84-935583-2-1 Edicin espaola de la obra original en lengua inglesa Pharmacology, 4th edition, de Gary C. Rosenfeld y David Loosey, con la especial colaboracin de Medina Kushen y Todd A. Swanson, publicada por Lippincott Williams & Wilkins. Copyright 2007, Lippincott Williams & Wilkins 351 West Camden Street 530 Walnut Street Baltimore, MD 21201 (USA) Philadelphia, PA 19106 (USA) LWW.com ISBN edicin original: 978-0-7817-8074-2 Composicin: Grafic 5, S.L. Impresin: ??????? Impreso en 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Prefacio a la presente edicin

Esta revisin concisa de la farmacologa mdica est dirigida a los estudiantes de medicina, de odontologa y de otras especialidades dentro de las ciencias de la salud. Pretende, fundamentalmente, ayudar a los estudiantes a preparar exmenes como el USMLE (United States Medical Licensing Examination Step I) y otras pruebas similares. Esta obra presenta la informacin esencial y actualizada sobre farmacologa mediante descripciones sucintas y condensadas, sin los detalles que habitualmente la acompaan. Esto no significa que se trate de un sustituto de la informacin ms exhaustiva y los complicados conceptos que se ofrecen en los textos habituales sobre farmacologa.

Organizacin
La obra comienza con un captulo dedicado a los principios generales de la accin farmacolgica, que va seguido de captulos dedicados a los frmacos que actan sobre los principales sistemas del organismo. En otros captulos, se exponen los autacoides, los ergticos, los antiinflamatorios y los inmunodepresores, los frmacos que se usan para tratar las anemias y los trastornos de la hemostasia, las enfermedades infecciosas, el cncer y la toxicologa. En cada captulo, se presentan frmacos especficos, exponindose sus propiedades generales, mecanismo de accin, efectos farmacolgicos, usos teraputicos y efectos adversos. La informacin esencial se resume mediante tablas, figuras y una lista de frmacos. Al final de cada captulo, se ofrece una serie de preguntas y respuestas razonadas, de orientacin clnica, para que los estudiantes puedan evaluar lo que han aprendido. Igualmente, al final del libro, se incluye un cuestionario global con preguntas del tipo USMLE, que sirve como instrumento de autoevaluacin, para que los estudiantes puedan determinar sus conocimientos y detectar sus lagunas en el campo de la farmacologa.

Contenido

Informacin farmacolgica reciente Test de autoevalucin con preguntas del tipo USMLE al final de cada captulo Tablas y figuras que resumen la informacin esencial para realizar un rpido repaso Listas de frmacos en cada captulo Cuestionario final global con preguntas y respuestas razonadas
Gary C. Rosenfeld, Ph.D. David S. Loose, Ph.D.

Agradecimientos
Los autores reconocemos y agradecemos a nuestros compaeros su apoyo y su contribucin a este libro, y damos las gracias a nuestros estudiantes de medicina, por ser nuestros crticos ms rigurosos.

VII

ndice de captulos
Prefacio v Agradecimientos 1 vii 1

Principios generales de la accin farmacolgica I. Relacin entre dosis y respuesta 1 II. Absorcin de frmacos 6 III. Distribucin del frmaco 9 IV. Eliminacin de frmacos y finalizacin de la accin V. Biotransformacin (metabolismo) de los frmacos VI. Excrecin de los frmacos 16 VII. Farmacocintica 17 Test de autoevaluacin 21 Frmacos con accin sobre el sistema nervioso autnomo I. Sistema nervioso eferente perifrico 29 II. Frmacos parasimpaticomimticos 34 III. Antagonistas de los receptores muscarnicos 40 IV. Bloqueantes ganglionares 42 V. Relajantes musculoesquelticos 43 VI. Frmacos simpaticomimticos 47 VII. Antagonistas de los receptores adrenrgicos 53 Test de autoevaluacin 60 Frmacos con accin sobre el sistema renal I. Diurticos 68 II. Inhibidores no diurticos del transporte tubular Test de autoevaluacin 78

11 12

29

68 75

Frmacos con accin en el sistema cardiovascular I. Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva (ICC) 82 II. Frmacos antiarrtmicos 89 III. Frmacos antianginosos 95 IV. Frmacos antihipertensivos 97 V. Frmacos hipolipidemiantes 103 Test de autoevaluacin 108 Frmacos con accin sobre el sistema nervioso central I. Frmacos sedantes-hipnticos 113 II. Frmacos antipsicticos (neurolpticos) 119 III. Frmacos antidepresivos 124 IV. Litio 129 V. Analgsicos opioides y antagonistas 130

82

113

IX

NDICE DE CAPTULOS

VI.

Antiparkinsonianos y frmacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer 137 VII. Frmacos antiepilpticos 141 VIII. Anestsicos generales 146 IX. Anestsicos locales 152 X. Drogas de abuso 155 Test de autoevaluacin 166 6 Autacoides, ergticos, antiinflamatorios e inmunodepresores I. Histamina y antihistamnicos 172 II. Serotonina y antagonistas serotoninrgicos 177 III. Ergticos 179 IV. Cininas 181 V. Eicosanoides 181 VI. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 184 VII. Frmacos utilizados en el tratamiento de la gota 192 VIII. Inmunodepresores 194 Test de autoevaluacin 199 Frmacos utilizados en el tratamiento de la anemia y los trastornos de la hemostasia I. Frmacos utilizados en el tratamiento de la anemia 203 II. Frmacos que actan sobre los granulocitos 207 III. Frmacos utilizados en los trastornos de la hemostasia 208 Test de autoevaluacin 217 Frmacos que actan sobre el aparato digestivo I. Emticos y antiemticos 222 II. Anorexgenos y potenciadotes del apetito 224 III. Frmacos utilizados en los trastornos del tracto gastrointestinal superior IV. Frmacos procinticos 230 V. Frmacos utilizados para disolver los clculos biliares 231 VI. Reposicin de enzimas digestivas 231 VII. Frmacos que actan sobre el tracto intestinal inferior 231 Test de autoevaluacin 236 Frmacos que actan sobre el aparato respiratorio I. Introduccin a la patologa del aparato respiratorio 240 II. Frmacos utilizados para el tratamiento del asma y otros trastornos Bronquiales 241 III. Frmacos para el tratamiento de la rinitis y la tos 246 Test de autoevaluacin 250 172

203

222

225

240

10 Frmacos que actan sobre el sistema endocrino I. Receptores hormonales 252 II. Hipotlamo 252 III. Adenohipfisis o lbulo anterior de la hipfisis 256 IV. Lbulo posterior de la hipfisis o neurohipfisis 259 V. Frmacos que actan sobre las gnadas y el aparato reproductor VI. Corteza suprarrenal 270 VII. Glndula tiroidea 275 VIII. Pncreas y homeostasis de la glucosa 277 IX. Sistema homeosttico del calcio 283 X. cido retinoico y derivados 287 Test de autoevaluacin 291

252

260

NDICE DE CAPTULOS

XI

11 Frmacos que se usan en el tratamiento de las enfermedades infecciosas I. Tratamiento de las enfermedades infecciosas 294 II. Antibacterianos 295 III. Antimicobacterianos 310 IV. Antimicticos 314 V. Antiparasitarios 317 VI. Antivricos 321 Test de autoevaluacin 330 12 Quimioterapia antineoplsica I. Principios de la quimioterapia antineoplsica 336 II. Alquilantes 338 III. Antimetabolitos 341 IV. Productos naturales 345 V. Otros frmacos 348 VI. Hormonas esteroideas y antagonistas, y frmacos relacionados VII. Adyuvantes 353 Test de autoevaluacin 355 13 Toxicologa I. Principios y terminologa 361 II. Contaminantes atmosfricos 363 III. Disolventes 365 IV. Insecticidas y herbicida 366 V. Fumigantes y raticidas 367 VI. Intoxicacin por metales pesados y su tratamiento VII. Intoxicacin por frmacos 372 Test de atuevaluacin 376 Cuestionario final ndice alfabtico de materias

294

336

351

361

368

380 401

C A P T U L O

5
Frmacos con accin sobre el sistema nervioso central
I.
A.

Frmacos sedandeshipnticos
Definiciones 1. La sedacin se caracteriza por una reduccin de la ansiedad, la actividad motora y la alerta. 2. La hipnosis se caracteriza por somnolencia y un aumento de la tendencia al sueo. Benzodiazepinas (tabla 51) 1. Propiedades generales a. Las benzodiazepinas presentan un amplio margen de seguridad sobre los hipnticossedantes de los que se dispona hace dcadas (fig. 51). Con la destacada excepcin de algunos frmacos hipnticossedantes relativamente recientes y no benzodiazepnicos (zolpidem, zalepln, eszopiclona, buspirona), los frmacos hipnticossedantes disponibles hace tiempo (p. ej., barbitricos, hidrato de cloral, etanol) provocaban una depresin gradual del SNC, dependiendo de la dosis, que en su mxima expresin conduca al coma y a la muerte. b. Cualitativamente, las benzodiazepinas tienen acciones teraputicamente similares entre s; sin embargo, debido a las diferencias cuantitativas en cuanto a su liposolubilidad, biotransformacin y semivida de eliminacin relativas, algunas se han comercializado con fines teraputicos especficos. 2. Mecanismo de accin (fig.52) a. Las benzodiazepinas facilitan la actividad inhibitoria neuronal mediada por el cido gammaaminobutrico (GABA) en el SNC. b. Se unen al receptor de benzodiazepinas (del que existen, al menos, dos subtipos, BZ1 y BZ2), que forma parte (aunque es diferente) del complejo canal pentamrico de cloruroreceptor GABAA que est formado por la combinacin de, al menos, cuatro subunidades diferentes (, , y ) y sus mltiples isoformas en proporciones diferentes. Una de las formas principales de este complejo en el cerebro consta de dos subunidades , dos subunidades y una subunidad . c. Las benzodiazepinas aumentan alostricamente la afinidad del GABA y la frecuencia de apertura del canal de cloruro estimulado por GABA, la conductancia del cloruro y la hiperpolarizacin neuronal; tambin inhiben la despolarizacin, debida a neurotransmisores excitadores. Estos frmacos no poseen actividad en ausencia de GABA. d. Determinadas carbolinas y otros ligandos denominados agonistas inversos, algu-

B.

113

114

FARMACOLOGA

TABLA 51

Indicaciones de las benzodiazepinas

Indicaciones principales

Frmacos (semivida) Accin corta (t1/2 <5 h) Midazolam Triazolam Accin intermedia (t1/2 524 h) Alprazolam Clonazepam Estazolam Lorazepam Oxazepam Temazepam Accin prolongada (t1/2 >24 h) Clordiazepxidob Clorazepatob,c Diazepamb Flurazepam Prazepamb,c Quazepam
a Para

Preanestesia Insomnio, preanestesia Ansiedad, antidepresivoa Epilepsia Insomnio Ansiedad, insomnio, preanestesia Ansiedad Insomnio Ansiedad, preanestesia Ansiedad Ansiedad, preanestesia, convulsiones Insomnio Ansiedad Insomnio

trastornos de angustia. a un metabolito activo de accin prolongada. c Profrmaco.

b Conversin

nos de los cuales son endgenos, se unen con gran afinidad al receptor de benzodiazepinas con alta afinidad, y pueden inducir ansiedad y convulsiones. 3. Propiedades farmacolgicas a. Habitualmente, las benzodiazepinas se administran por va oral para tratar la ansiedad y los trastornos del sueo. Algunas se pueden administrar por va parenteral (p. ej., clordiazepxido, diazepam, lorazepam y midazolam). b. El inicio de la accin de las benzodiazepinas est relacionado con el grado de liposolubilidad relativa que poseen, que puede variar entre ellas en 50 veces o ms. Las benzodiazepinas con una liposolubilidad elevada (p. ej., midazolam, flurazepam, triazolam y diazepam) presentan un inicio de accin ms rpido que las benzodiazepinas con menor liposolubilidad.

Coma

Anestesia

r t bi r Ba

ic

os

l no ta e ,

Ben
Hipnosis

zodiazepinas

Sedacin

Buspirona
Figura 51 Relacin dosisrespuesta terica de los frmacos hipnticosedantes y buspirona

Dosis

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Figura 52 Representacin del complejo receptor GABA canal de cloruro. La unin del GABA con su receptor hace que se abra el canal de cloruro que estaba cerrado. La unin de la benzodiazepina a su receptor potencia alostricamente la fijacin del GABA. Esto provoca un aumento en la conductancia del cloruro y una mayor hiperpolarizacin de la clula, hacindola menos excitable.

115

Cl GABA

Cl

Cl Benzodiazepina GABA

Cl

c. La redistribucin desde el cerebro a los tejidos perifricos supone un factor importante para la finalizacin de la accin de las benzodiazepinas con mayor liposolubilidad, administradas en dosis nicas o intermitentes, y no acumulativas. d. El aclaramiento de todas las benzodiazepinas se realiza en el hgado. Sin embargo, a veces, existe poca relacin entre la semivida (t1/2) plasmtica del frmaco inicial y la duracin de su accin. Los metabolitos activos, fundamentalmente el desmetildiazepam, resultante de la hidrlisis cida en el estmago (como ocurre con el profrmaco clorazepato) o de la oxidacin microsomal heptica de fase I (N-desalquilacin, hidroxilacin aliftica), alargan la semivida plasmtica de algunas benzodiazepinas (p. ej., clordiazepxido, diazepam, prazepam) hasta 60 h o ms. e. El factor ms importante para que finalice la accin de las benzodiazepinas de menor liposolubilidad (estazolam, lorazepam, oxazepam) es la biotransformacin (la hidroxilacin del anillo y la glucuronizacin) que da lugar a metabolitos inactivos, que se excretan por va renal. f. Durante el tratamiento prolongado con dosis mltiples, la velocidad y magnitud de la acumulacin de las benzodiazepinas y sus metabolitos activos, o su desaparicin tras la interrupcin de su administracin, se relaciona directamente con su semivida de eliminacin y su aclaramiento. g. El aclaramiento de las benzodiazepinas est disminuido en los ancianos y en los pacientes con hepatopatas; en ellos, se debe reducir la dosis. 4. Usos teraputicos (tabla 51) a. Las benzodiazepinas son efectivas y seguras en el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad. Los inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS; v. III. E., ms adelante) son preferibles para el tratamiento de mantenimiento, y tambin son frmacos de primera lnea para el tratamiento del trastorno obsesivocompulsivo (TOC) y del trastorno por estrs postraumtico (TEPT), en los que las benzodiazepinas pueden empeorar los sntomas. (1) Trastornos por ansiedad generalizada (TAG) se caracterizan por sentimientos intensos de temor, tensin o inquietud que alteran la funcin normal. (2) Trastornos por ansiedad ligados a situaciones concretas (TASC), p. ej., terror a procedimientos dentales o mdicos).

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FARMACOLOGA

(3) Trastornos de angustia (TA), temor irracional e intenso que puede presentar sntomas similares a un ataque cardaco, con o sin agorafobia. Debido a su especificidad aparentemente mayor, el alprazolam es el ms utilizado como tratamiento de urgencia. (4) Trastorno de ansiedad social b. Insomnio. El insomnio se caracteriza por dificultad para conciliar o mantener el sueo, o por una duracin insuficiente del mismo. Aunque se continan utilizando ampliamente las benzodiazepinas con un inicio rpido, duracin suficiente y una mnima resaca (p. ej., triazolam, triazepam, flurazepam), actualmente se prefieren los frmacos no benzodiazepnicos como el zolpidem, el zalepln y la eszopiclona para el tratamiento de los trastornos del sueo (v. ms adelante). c. Convulsiones (1) Las benzodiazepinas elevan el umbral convulsivo. (2) En el tratamiento inicial del estado epilptico y de las convulsiones inducidas por frmacos o txicos, es preferible la infusin intravenosa de lorazepam (o diazepam). (3) Se utiliza el clonazepam y el clorazepato como tratamiento auxiliar en las crisis atnicas, de ausencia y mioclnicas. La aparicin de tolerancia impide su uso prolongado. d. Procedimientos preanestsicos o quirrgicos/mdicos cortos. Se prefieren las benzodiazepinas de accin corta (p. ej., midazolam), por su accin ansioltica, sedante y amnsica, antes y durante la ciruga, la endoscopia o la broncoscopia. Estos frmacos no producen una anestesia quirrgica completa. e. Relajacin muscular. El diazepam se utiliza en el tratamiento de los espasmos musculares espontneos, de los espasmos asociados a la endoscopia y de la espasticidad de la parlisis cerebral. f. Mana aguda del trastorno bipolar para el tratamiento inicial de la agitacin. g. Dependencia fsica. Las benzodiazepinas de semivida larga, como el diazepam y el clordiazepxido, se utilizan para aliviar los sntomas de abstinencia de la dependencia fsica asociada al uso prolongado de benzodiazepinas de semivida ms corta y otros frmacos hipnticossedantes, como el alcohol y los barbitricos. 5. Efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas a. Las benzodiazepinas suelen producir somnolencia diurna, sedacin y ataxia, que pueden alterar el juicio e interferir con las habilidades motoras, especialmente en los ancianos. En el tratamiento del insomnio, es ms probable que estos efectos sucedan durante el tratamiento con benzodiazepinas de semivida larga. b. Estos frmacos pueden producir insomnio de rebote tras su retirada. c. En los ancianos, las benzodiazepinas causan, con poca frecuencia, confusin y amnesia reversibles, as como visin borrosa, hipotensin, temblor y estreimiento. d. En dosis superiores a las usadas como hipnticos, pueden causar depresin respiratoria, un efecto que suele ser muy intenso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) o sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS). e. Las benzodiazepinas, fundamentalmente cuando se administran por va intravenosa, pueden disminuir la tensin arterial y la frecuencia cardaca en pacientes con patologa cardiovascular previa. f. Estos frmacos rara vez provocan excitacin paradjica. g. Las benzodiazepinas potencian la depresin del SNC cuando se toman en combinacin con otros depresores del SNC, especialmente con alcohol. h. Los frmacos y el zumo de pomelo, que inhiben el CYP3A4, pueden aumentar la duracin de la accin de las benzodiazepinas. 6. Tolerancia, abuso y dependencia a. En tratamientos prolongados, aparece tolerancia a la accin hipntico-sedante y anticonvulsiva de las benzodiazepinas, pero no a su accin ansioltica. Los pacientes presentan una tolerancia cruzada con otros frmacos hipntico-sedantes, como el alcohol y los barbitricos.

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

117

b. El posible abuso de las benzodiazepinas es bajo, en comparacin con el de otros tipos de frmacos hipnticosedantes, excepto cuando ya existen antecedentes de consumo de sustancias. c. Los signos de abstinencia tras un tratamiento prolongado con benzodiazepinas (34 meses) pueden consistir en ansiedad e insomnio, y tambin molestias gastrointestinales, cefalea y temblor. Se han descrito, adems, distorsiones sensoriales, ideas delirantes y convulsiones. La abstinencia aparece antes, y es ms grave cuando se retira bruscamente una benzodiazepina de semivida corta; los efectos asociados a la abstinencia pueden reducirse al mnimo con una reduccin progresiva o sustituyndolas por benzodiazepinas de semivida ms prolongada. C. Flumazenil 1. El flumazenil es un antagonista competitivo que acta en los receptores de benzodiazepinas. 2. Se utiliza para evitar o invertir los efectos de la sobredosis de benzodiazepinas en el SNC, o para acelerar la recuperacin de los efectos de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia y en procedimientos diagnsticos; puede precipitar un sndrome de abstinencia. Debido a su corta duracin de accin, con frecuencia se necesitan dosis mltiples. Zolpidem, zalepln y eszopiclona 1. El zolpidem (y el zalepln, que posee una menor duracin de accin) se utiliza mucho en el tratamiento breve del insomnio (su nico uso autorizado); tambin posee cierta actividad ansioltica. 2. El zolpidem (y el zalepln), que acta sobre un subtipo del receptor especfico de benzodiazepinas BZ1 para reducir la conductancia del cloruro, presenta un mecanismo de accin similar, pero no est estructuralmente relacionado con las benzodiazepinas. 3. Estos frmacos poseen nicamente una dbil actividad relajante muscular o anticonvulsiva, con menos potencial para producir dependencia fsica, tolerancia y abuso. 4. Sus acciones se bloquean o invierten con el flumazenil. 5. Los efectos adversos del zolpidem y el zalepln son una sedacin diurna leve, cefalea, molestias gastrointestinales y amnesia. Se ha publicado que la eszopiclona tambin produce sequedad bucal, cefalea, cierta sedacin y un sabor desagradable. Buspirona 1. La buspirona es un frmaco no benzodiazepnico que alivia la ansiedad de forma muy selectiva sin la sedacin, hipnosis, depresin global del SNC o el inconveniente del abuso de las benzodiazepinas (fig. 51). No presenta otra actividad similar a estas ltimas. 2. Se utiliza principalmente en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, fundamentalmente en los ancianos, que son ms susceptibles a la accin depresora del SNC de las benzodiazepinas. 3. La buspirona es un agonista parcial de los receptores de la serotonina (5-HT1A). 4. Para lograr los efectos teraputicos de la buspirona, puede necesitarse una semana o ms de tratamiento. 5. La buspirona puede causar nerviosismo, inquietud, disforia, taquicardia o molestias gastrointestinales con ms frecuencia que las benzodiazepinas. Puede producir contraccin pupilar.

D.

E.

F. Otros hipnticos-sedantes. Los barbitricos, el hidrato de cloral (que se metaboliza rpidamente en el hgado a su forma activa, el tricloroetanol), y el meprobamato han sido sustituidos ampliamente por las benzodiazepinas, los modernos frmacos hipnticos-sedantes no benzodiazepnicos y los ISRS, para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y del sueo. 1. Barbitricos (amobarbital, pentobarbital, secobarbital; v. tambin fenobarbital) (tabla 52; v. tambin VII. C.1. y X. C.3.)

118

FARMACOLOGA

TABLA 52

Clasificacin e indicaciones de los barbitricos

Indicaciones Anestesia general intravenosa

Frmaco y clasificacin Accin ultracorta Tiopental Metohexital Tiamilal Accin intermedia Amobarbital Pentobarbital Secobarbital Accin prolongada Fenobarbital Mefobarbital

Medicacin preanestsica y anestesia regional; sedacin e hipnosis (sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas) Trastornos convulsivos; sndrome de abstinencia de hipntico-sedantes; hiperbilirrubinemia congnita; ictericia neonatal (potencian el metabolismo de la bilirrubina por la induccin de las enzimas microsomales)

a. Los barbitricos son cidos orgnicos dbiles (cido barbitrico sustituido). b. Se clasifican segn la velocidad de inicio y la duracin de la accin teraputica. La redistribucin desde los tejidos ms vascularizados (p. ej., el cerebro) a los menos vascularizados (p. ej., msculo, tejido adiposo) es la responsable de la corta duracin de los barbitricos muy liposolubles (p. ej., tiopental). El metabolismo (oxidacin y conjugacin hepticas) y la excrecin son los factores determinantes ms importantes de los barbitricos menos liposolubles. Aproximadamente el 25% de la dosis del fenobarbital se excreta de forma inalterada. La alcalinizacin de la orina potencia la excrecin y acorta la duracin de su accin. c. Los barbitricos interactan con un lugar de unin en el complejo canal de cloruro-receptor de GABA que es distinto del receptor de benzodiazepinas. En dosis bajas, prolongan alostricamente la apertura de los canales de cloruro inducida por GABA, y potencian la neurotransmisin inhibitoria del GABA; en dosis superiores, estos frmacos poseen actividad que mimetiza a la del GABA (abren los canales de cloruro independientemente del GABA). d. En tratamientos prolongados, estos frmacos, especialmente el fenobarbital, pueden inducir la sntesis de las enzimas microsomales hepticas, e incrementar su propio metabolismo o el de otros frmacos. e. Los barbitricos aumentan la sntesis de porfirinas por la induccin de la sintasa heptica del cido levulnico, y pueden precipitar una porfiria aguda intermitente. f. La utilizacin de estos frmacos como hipntico-sedantes se encuentra en desuso, habiendo sido sustituidos por las benzodiazepinas y otros frmacos hipnticos-sedantes no-benzodiazepnicos (en cierto grado, se usa el pentobarbital; el fenobarbital todava se utiliza ampliamente como anticonvulsivo; el tiopental y otros barbitricos de accin ultracorta se utilizan como anestsicos generales por va i.v.). El uso de los barbitricos est limitado por sus intensos efectos sedantes, la tolerancia rpida, las interacciones farmacolgicas, el posible abuso, y la mortalidad en la sobredosis. g. Los barbitricos producen depresin respiratoria relacionada con la dosis, con hipoxia cerebral, que puede conducir al coma y la muerte; esta situacin puede ser la consecuencia del abuso o de un intento de suicidio. El tratamiento consiste en ventilacin mecnica, lavado gstrico, hemodilisis, diurticos osmticos y alcalinizacin de la orina (en el caso del fenobarbital). h. Los barbitricos deprimen el centro vasomotor bulbar con shock circulatorio. i. El uso de barbitricos est contraindicado en pacientes con insuficiencia respiratoria. j. La enfermedad renal o heptica puede prolongar la accin de los barbitricos.

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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k. El fenobarbital y el pentobarbital se utilizan, en ocasiones, en el tratamiento de la dependencia fsica asociada al uso prolongado de frmacos hipnticossedantes. l. El amobarbital, el pentobarbital y el secobarbital son sustancias de abuso (v. X. C.3.).

II.
A.

Frmacos antipsicticos (neurolpticos)

Clasificacin 1. Los frmacos antipsicticos se dividen en clsicos y atpicos. 2. Los antipsicticos clsicos se subclasifican, habitualmente, segn su potencia oral en miligramos (alta potencia o baja potencia). a. Los frmacos de alta potencia (fenotiazinas piperaznicas, p. ej., la flufenazina; y el haloperidol) tienen una mayor probabilidad de producir reacciones extrapiramidales. b. Los frmacos de baja potencia (fenotiazinas alifticas, p. ej., triflupromazina; fenotiazinas piperidnicas, p. ej, tioridazina) producen con menos frecuencia reacciones extrapiramidales agudas, y es ms probable que produzcan hipotensin postural y sedacin. 3. Los antipsicticos atpicos (p. ej., risperidona, olanzapina) han reemplazado, en general, a los frmacos clsicos en el tratamiento inicial de los primeros episodios. La clozapina est reservada para los pacientes resistentes al tratamiento. 4. Otros frmacos antipsicticos clsicos heterocclicos, como la loxapina y la molindona, de potencia intermedia, no poseen claras ventajas sobre otros frmacos clsicos. Mecanismo de accin teraputica 1. La accin teraputica de los antipsicticos clsicos se relaciona mejor con la actividad antagonista en los receptores postsinpticos dopaminrgicos D2, en los que la dopamina suele inhibir la actividad adenilil ciclasa. 2. La accin teraputica de los antipsicticos atpicos se correlaciona con la actividad antagonista tanto en los receptores 5-HT2 como en los receptores dopaminrgicos D2 y D4. El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores dopaminrgicos D2 y, al igual que la ziprasidona, tambin estimula los receptores 5-HT1A de la serotonina. 3. La accin teraputica se relaciona mejor con las acciones de estos frmacos en las reas mesolmbicas y mesocorticales del SNC. Propiedades farmacolgicas 1. La mayor parte de estos frmacos presenta una escasa relacin entre los niveles plasmticos y la accin teraputica. Los niveles plasmticos se controlan principalmente para evaluar el cumplimiento teraputico y la toxicidad. 2. La mayor parte de los antipsicticos son muy lipfilos y poseen semividas prolongadas (1020 h). Se metabolizan por oxidacin microsomal heptica y conjugacin. La tioridazina se metaboliza a mesoridazina, responsable de la mayor parte de los efectos del compuesto inicial. 3. La esterificacin de la flufenazina y el haloperidol (decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol) da lugar a formulaciones de accin prolongada (duracin de accin de 23 semanas), que se pueden utilizar para resolver problemas de cumplimiento teraputico. Las esterasas plasmticas convierten el compuesto primario en el frmaco activo cuando el ster difunde hacia el torrente circulatorio. Usos teraputicos 1. Esquizofrenia a. Los frmacos antipsicticos producen una accin tranquilizante inmediata. Sus efectos antipsicticos, como la disminucin de los trastornos del pensamiento, los rasgos paranoides, las ideas delirantes, la agresividad, las alucinaciones (los sntomas positivos de

B.

C.

D.

120

FARMACOLOGA

la esquizofrenia) y, en menor grado, la disminucin de la abstinencia, la apata, el afecto embotado (los sntomas negativos de la esquizofrenia), suelen tardar ms en producirse (una semana o ms). Los antipsicticos atpicos, especialmente la clozapina, parecen presentar un efecto mayor sobre los sntomas negativos que los frmacos clsicos. b. Estos frmacos frenan los ataques psicticos agudos y retrasan posteriores recidivas. 2. Otros usos teraputicos seleccionados a. Mana aguda en el trastorno bipolar. b. Trastornos psicticos atpicos (p. ej., tras una ciruga o un infarto de miocardio). c. Depresin con sntomas psicticos. d. Sndrome de Tourette (haloperidol o pimozida) para suprimir los tics graves y las vocalizaciones. e. Las nuseas o los vmitos graves asociados a diferentes trastornos, radioterapia y quimioterapia, as como las nuseas y los vmitos postoperatorios. Los antipsicticos clsicos, con la excepcin de la tioridazina, poseen una intensa actividad antiemtica, debida al bloqueo de los receptores D2 en la zona desencadenante quimiorreceptora bulbar. Los que se usan con ms frecuencia son la fenotiazina proclorperazina, que se comercializa solamente como antiemtico, y la prometazina, que carece de actividad antipsictica. E. Efectos adversos y contraindicaciones. Con frecuencia, la seleccin de un neurolptico especfico para su uso teraputico se basa ms en los efectos adversos asociados que en la eficacia teraputica. Los efectos adversos de los antipsicticos se deben a la accin antagonista sobre los receptores dopaminrgicos D2 y los receptores histaminrgicos H1 (y, posiblemente, sobre los receptores serotoninrgicos) en el SNC, y a la accin antagonista sobre los receptores colinrgicos muscarnicos y los receptores adrenrgicos perifricos. 1. Sistema nervioso central a. Sndromes extrapiramidales (tabla 53 y 54) (1) Estos efectos adversos se relacionan con el bloqueo de los receptores dopaminrgicos en los ganglios basales (y en otras localizaciones del SNC), que conduce a un

TABLA 53

Potencia y efectos adversos seleccionados de los antipsicticos clsicos ms representativos

Dosis oral (mg) Efectos extrapiramidalesa Efectos vegetativos

Frmaco Frmacos clsicos Fenotiazinas alifticas Clorpromazina Triflupromazina Fenotiazinas piperidnicas Tioridazinab,c Mesoridazinac Fenotiazinas piperaznicas Trifluoperazina Flufenazinad Butirofenonas Haloperidol Otros frmacos relacionados Molindonac Loxapina
a b

Sedacin

100 50 100 50 10 5 2 20200 20250

++ ++ + + +++ +++ +++ +++ +++

+++ +++ +++ +++ ++ ++ + ++ ++

+++ +++ +++ +++ ++ ++ + ++ ++

Excluyendo discinesia tarda. Cardiotoxicidad. c No presenta actividad antiemtica. d La esterificacin (enantato o decanoato) se utiliza en las formas de liberacin retardada.

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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TABLA 54

Efectos adversos seleccionados de los antipsicticos atpicos

Efectos extrapiramidalesa +/+/+/+/++ +/Actividad hipotensora + ++ + ++ + +/Aumento de peso +/+++ +++ ++ + +/Aumento de prolactina +/+/+/+/++ +/-

Frmaco atpico Aripiprazol Clozapinab Olanzapina Quetiapina Risperidonac Ziprasidonad

a Excluyendo c Escasos

Sedacin +/+ ++ ++ + +

discinesia tarda.

b Agranulocitosis. d Prolongacin

efectos extrapiramidales en dosis bajas. del intervalo QTc.

(2) (3)

(4) (5)

desequilibrio en las acciones de la acetilcolina y la dopamina en la va nigroestriatal. Estos efectos son una causa importante de mal cumplimiento teraputico. Es ms probable que aparezcan efectos extrapiramidales con los antipsicticos clsicos de alta potencia, que poseen una gran afinidad por los receptores postsinpticos dopaminrgicos D2 en los ganglios basales. Aparecen con menor probabilidad con los antipsicticos de baja potencia, como la tioridazina, que posee una menor afinidad que los frmacos de alta potencia por los receptores dopaminrgicos D2. Con la excepcin de la risperidona, tambin es menos probable que aparezcan con los antipsicticos atpicos como la clozapina y la olanzapina. Los efectos extrapiramidales tambin son menos frecuentes con los antipsicticos clsicos que poseen una accin antagonista importante sobre los receptores colinrgicos en los ganglios basales. En ocasiones, estos efectos remiten espontneamente. Los sndromes extrapiramidales son: (a) Distona aguda (i) La distona aguda se caracteriza por retrocolis espstica o tortcolis. Puede existir compromiso respiratorio. (ii) Con frecuencia, esta enfermedad aparece en la primera semana del tratamiento. (iii) La distona aguda se puede controlar con frmacos antimuscarnicos de accin ms central como la benzatropina y el biperideno, con el antihistamnico difenhidramina (que presenta accin anticolinrgica central), y con la reduccin de la dosis del antipsictico, lo que puede provocar un aumento de los sntomas psicticos. (b) Acatisia. La acatisia es una pulsin irresistible a estar en movimiento. (i) Esta afeccin puede aparecer precozmente, en las dos primeras semanas de tratamiento, o tardamente, hasta sesenta das despus de iniciado el tratamiento. (ii) La acatisia, como la distona aguda, puede controlarse con frmacos con actividad antimuscarnica y mediante el antagonista de los receptores propranolol. (c) Sndrome parkinsoniano (i) El sndrome parkinsoniano se caracteriza por temblor, bradicinesia, rigidez y otros signos de parkinsonismo. (ii) Este sndrome puede aparecer entre 5 das y semanas despus de iniciar el tratamiento.

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FARMACOLOGA

(iii) Puede tratarse con frmacos antimuscarnicos (p. ej., benzatropina, biperideno) o reduciendo la dosis del antipsictico. b. Discinesia tarda (1) La discinesia tarda es mucho ms probable con los antipsicticos clsicos que con los atpicos. No aparece con la clozapina. (2) Se caracteriza principalmente por los movimientos orofaciolinguales desfigurantes (tics), pero a veces incluye movimientos distnicos del tronco. (3) Estos efectos pueden deberse al desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos postsinpticos en el SNC, posiblemente en los ganglios basales. (4) La discinesia tarda se produce habitualmente despus de meses o aos de tratamiento; puede exacerbarse o precipitarse por la retirada del mismo. (5) La discinesia tarda a menudo es irreversible. (6) Se ha estimado una incidencia de la discinesia tarda del 1020%; es ms probable en los ancianos o en pacientes internados que reciben un tratamiento prolongado con dosis elevadas. (7) El nico tratamiento eficaz para la discinesia tarda es la suspensin del tratamiento. c. Sndrome neurolptico maligno (1) El sndrome neurolptico maligno es ms frecuente en pacientes sensibles a los efectos extrapiramidales de los antipsicticos clsicos de alta potencia. (2) Este sndrome se caracteriza por inestabilidad vegetativa, rigidez muscular, diaforesis, hipertermia grave y mioglobinemia. (3) Esta patologa aparece, a menudo, de forma explosiva en un 1% de los pacientes; se asocia a una mortalidad del 20%. (4) Se trata retirando el tratamiento e iniciando medidas de soporte, como el uso de bromocriptina, para vencer el bloqueo de los receptores dopaminrgicos, y el uso de relajantes musculares, como el dantroleno y el diazepam, para disminuir la rigidez muscular. d. Sedacin (tablas 53 y 54) (1) Los efectos sedantes, ms frecuentes con los antipsicticos de baja potencia y con los antipsicticos atpicos, se deben al bloqueo de los receptores histaminrgicos H1. (2) Estos efectos pueden ser leves o moderados. Los ancianos son especialmente susceptibles. (3) Puede ser transitoria. e. Estado confusional con trastorno de memoria. Este efecto es ms probable con los antipsicticos con intensa actividad antimuscarnica. f. Convulsiones (1) Las convulsiones son especialmente frecuentes con la clorpromazina y la clozapina. (2) Este efecto se debe a la disminucin del umbral convulsivo; los antipsicticos pueden precipitar o desenmascarar la epilepsia. 2. Sistema nervioso autnomo (tablas 53 y 54) a. Bloqueo de receptores adrenrgicos (1) El bloqueo de los receptores adrenrgicos es ms frecuente con los antipsicticos clsicos de baja potencia y con los antipsicticos atpicos, produce hipotensin ortosttica y, posiblemente, sncope, debido a la vasodilatacin perifrica; puede, tambin, contribuir la depresin del centro vasomotor. Este efecto puede ser grave y causar taquicardia refleja. Presentan ms riesgo los pacientes ancianos y los pacientes con cardiopata. El efecto puede ser transitorio. (2) Este bloqueo tambin produce impotencia e inhibicin de la eyaculacin. b. Antagonismo de receptores colinrgicos muscarnicos

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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(1) El antagonismo de los receptores colinrgicos muscarnicos, ms habituales con los antipsicticos clsicos de baja potencia y con el antipsictico atpico clozapina, produce un efecto similar a la atropina, lo que causa sequedad bucal y visin borrosa. (2) Tambin provoca estreimiento, taquicardia y dificultad urinaria, que desemboca en retencin urinaria. (3) Con menos frecuencia, produce leo paraltico e infecciones vesicales graves. (4) Los pacientes ancianos tienen un riesgo ms elevado. (5) Los efectos pueden ser transitorios. 3. Trastornos endocrinos y metablicos a. Los trastornos metablicos y endocrinos, ms probables con la mayor parte de los frmacos clsicos y con el antipsictico atpico risperidona, se deben a la actividad antagonista sobre los receptores D2 en la hipfisis, que produce hiperprolactinemia (tabla 54). (1) En las mujeres, estas alteraciones incluyen galactorrea inducida o espontnea, prdida de libido, y retraso en la ovulacin y menstruacin o amenorrea. (2) En los varones, estas alteraciones incluyen la ginecomastia e impotencia. (3) El aumento de peso, que es ms probable que suceda con la mayor parte de antipsicticos clsicos y atpicos, salvo el aripiprazol y la ziprasidona (y algo menos con la risperidona), puede deberse, en parte, a la actividad antagonista sobre los receptores histaminrgicos H1 (tabla 54). 4. Otros efectos adversos a. Sndrome de abstinencia (1) Este sndrome se caracteriza por nuseas, vmitos, insomnio y cefalea en el 30% de los pacientes, especialmente en los tratados con antipsicticos de baja potencia. (2) Estos sntomas pueden persistir incluso durante dos semanas. (3) Es posible reducir al mnimo estos sntomas con una retirada progresiva. b. Arritmias cardacas (1) Las arritmias cardacas se deben a un efecto similar al de la quinidina, por un efecto anestsico local con una mayor probabilidad de bloqueo cardaco. (2) Es ms probable que aparezcan arritmias con la tioridazina y la ziprasidona, lo que puede prolongar el intervalo Q-T y desembocar en un bloqueo de la conduccin y muerte sbita. c. Las discrasias sanguneas son raras, excepto en el caso de la clozapina, que puede inducir agranulocitosis hasta en un 3% de los pacientes y, por lo tanto, solamente se utiliza cuando otros grupos farmacolgicos son ineficaces. d. Ictericia colesttica, producida principalmente por la clorpromazina. e. Fotosensibilidad (1) Este efecto es especfico de la clorpromazina; consiste en dermatitis (5%), erupcin cutnea, quemaduras solares y pigmentacin, que puede ser irreversible. (2) La clorpromazina y la tioridazina en dosis elevadas tambin producen retinitis pigmentaria. F. Sobredosis. La sobredosis con antipsicticos rara vez es mortal, salvo cuando est causada por tioridazina y mesoridazina (y, posiblemente, ziprasidona); los sntomas son: somnolencia, agitacin, coma, arritmias ventriculares, bloqueo cardaco o muerte sbita. G. Interacciones farmacolgicas 1. Los antipsicticos poseen efectos sedantes que se potencian con otros depresores del SNC (p. ej., hipnticos-sedantes, opioides y antihistamnicos). 2. Los antipsicticos producen efectos anticolinrgicos aditivos con los antidepresivos tricclicos, los frmacos antiparkinsonianos y otros frmacos con actividad anticolinrgica.

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FARMACOLOGA

III.

Frmacos antidepresivos

A. Clasificacin (tabla 55). Los frmacos antidepresivos se clasifican en cuatro grupos: 1) antidepresivos tricclicos (ADT); 2) ISRS; 3) antidepresivos atpicos (heterocclicos de segunda y tercera generacin), y 4) inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). B. Mecanismo de accin (tabla 55) 1. ADT y antidepresivos atpicos a. Los antidepresivos atpicos y los ADT potencian las acciones de la noradrenalina, la serotonina o ambas, mediante el bloqueo de la recaptacin realizada por transportadores en las terminaciones nerviosas presinpticas, la va principal para su inactivacin fisiolgica. Las excepciones son: 1) amoxapina, que tambin antagoniza los receptores dopaminrgicos; 2) trazodona y nefazodona, que antagonizan los receptores serotoninrgicos 5-HT1 presinpticos, y mirtazapina, que posee actividad antagonista de los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y de los receptores adrenrgicos 2; y 3) bupropion, cuyo mecanismo de accin est poco claro.

TABLA 55

Actividad relativa sobre la captacin neuronal presinptica de serotonina y noradrenalina de una seleccin de antidepresivos
Inhibicin de la captacin de noradrenalina Inhibicin de la captacin de serotonina

Frmacos y clasificacin Antidepresivos tricclicos Aminas terciarias Amitriptilina Imipramina Trimipramina Doxepina Clomipramina Aminas secundarias Desipramina Nortriptilina Protriptilina Dibenzoxazepina Amoxapinaa Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Fluvoxamina Antidepresivos atpicos Trazodonab Maprotilina Bupropion Venlafaxina Nefazodonab Mirtazapinac Duloxetina
a b

++ ++ + + +++ +++ ++ +++ ++

+++ +++ 0 ++ +++ 0 +++ 0 +

0/+ 0 0 0 0 0 0 +++ 0/+ ++ 0 0 +++

+++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ 0 0/+ +++ 0/+ 0 +++

Posee actividad antagonista de los receptores dopaminrgicos. Posee actividad antagonista de los receptores presinpticos de serotonina 5HT1. c Posee actividad antagonista de los receptores adrenrgicos y de los receptores serotoninrgicos 5HT . 2 2

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2. ISRS. Son inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina. 3. IMAO a. Los IMAO inhiben de forma generalmente irreversible, brusca, no selectiva la actividad de las enzimas MAO-A y MAO-B. La inhibicin de la MAO-A, que degrada preferentemente la noradrenalina y la adrenalina, es la responsable de la eficacia teraputica de los IMAO como antidepresivos (la MAO-B degrada preferentemente la dopamina). b. Los IMAO actan como inhibidores enzimticos suicidas, con una inhibicin continua hasta 23 semanas despus de su eliminacin del organismo. 4. Eficacia teraputica a. Todos los antidepresivos poseen una eficacia teraputica similar, aunque cada persona puede responder mejor a un frmaco que a otro. La seleccin se basa, con frecuencia, en los efectos adversos asociados. b. La eficacia teraputica de estos frmacos aparece despus de varias semanas de tratamiento, y est muy asociada con cambios a lo largo de dicho perodo de tiempo, como el descenso en la acumulacin del AMPc y una reduccin (regulacin a la baja) de los receptores adrenrgicos postsinpticos (regulacin a la baja), as como con un aumento en la respuesta de los receptores de serotonina (5-HT1A). c. Tambin se han relacionado los efectos teraputicos con cambios en los factores neurtropos. C. Usos teraputicos 1. Trastorno depresivo mayor a. Los antidepresivos mejoran el estado de nimo, aumentan la actividad fsica y la alerta, aumentan el apetito y el impulso sexual, mejoran los patrones de sueo, y reducen las preocupaciones sobre pensamientos mrbidos. b. Estos frmacos son eficaces en un 70% de los pacientes. c. Se prefieren los ISRS sobre los ADT por su menor toxicidad. d. Los IMAO rara vez se utilizan, tan slo cuando los ADT son ineficaces o para la depresin atpica. 2. Trastorno afectivo bipolar. La fase depresiva del trastorno bipolar suele tratarse con antidepresivos en combinacin con litio u otros frmacos utilizados para controlar la mana. 3. Trastornos de ansiedad a. Trastorno de angustia, que se trata con ISRS, aunque al contrario que con las benzodiazepinas, puede no observarse una completa eficacia durante semanas. b. Trastorno obsesivo-compulsivo, que se trata con clomipramina, y con fluoxetina y otros ISRS. c. El trastorno de ansiedad social, que se trata con ISRS. 4. Enuresis a. Para el tratamiento de la enuresis en los nios (mayores de seis aos) y en los adultos, se utilizan antidepresivos tricclicos, como la imipramina. b. El mecanismo exacto de accin no est claro. 5. Trastorno de hiperactividad con dficit de atencin (THDA). Los ADT (p. ej., imipramina, desipramina) se utilizan en los pacientes que no responden o no toleran los estimulantes; sin embargo, existe cierta preocupacin por los informes sobre toxicidad en preadolescentes. La atomoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina que posee ciertas similitudes estructurales con los ADT, tambin est autorizada para el tratamiento del THDA. 6. Dolor crnico a. Los ADT y la venlafaxina se utilizan con frecuencia para el dolor crnico de origen desconocido. Los ISRS no son eficaces. La duloxetina est autorizada para el tratamiento del dolor neuroptico asociado a la diabetes. b. Estos frmacos pueden actuar directamente sobre las vas del dolor, pero se desconoce el mecanismo exacto de accin.

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D.

FARMACOLOGA

Antidepresivos tricclicos (ADT) 1. Propiedades farmacolgicas a. Los ADT son, generalmente, muy liposolubles, y tienen una semivida relativamente larga. b. Se metabolizan por hidroxilacin del anillo y conjugacin glucurnida o por desmetilacin; la monodesmetilacin de las aminas terciarias imipramina y amitriptilina produce los metabolitos activos aminas secundarias desipramina y nortriptilina, respectivamente. c. Los niveles plasmticos se utilizan principalmente para controlar el cumplimiento teraputico y la toxicidad. 2. Efectos adversos (tabla 56). Los efectos adversos de los ADT explican, con frecuencia, su actividad antagonista sobre los receptores adrenrgicos , colinrgicos muscarnicos, histaminrgicos H1 y otros. a. SNC (1) La sedacin es frecuente, y probablemente se debe a la actividad antagonista sobre los receptores histaminrgicos H1 del SNC. (2) La confusin y el trastorno de memoria es un efecto anticolinrgico central, ms frecuente en los ancianos. (3) En ocasiones, aparece mana en pacientes con un trastorno afectivo bipolar subyacente (reaccin de cambio de fase). (4) La agitacin y la psicosis puede empeorar en los pacientes psicticos. (5) El temblor aparece en el 10% de los pacientes y se trata con propranolol. (6) A veces, aparecen convulsiones por la disminucin del umbral convulsivo; son ms frecuentes con las aminas terciarias. (7) Insomnio. (8) En ocasiones, se producen trastornos del movimiento debidos a la amoxapina; estos efectos se deben a la actividad antagonista sobre los receptores dopaminrgicos. b. Aparato cardiovascular (1) La hipotensin postural, que puede ser grave, y transitoria, se debe probablemente

TABLA 56

Relacin entre el bloqueo de receptores de neurotransmisores y los efectos adversos inducidos por antidepresivos
Efectos adversos Sedacin Aumento de peso Hipotensin Potenciacin de los depresores del SNC Boca seca Visin borrosa Retencin de orina Estreimiento Alteracin de la memoria Taquicardia Hipotensin postural Taquicardia refleja Bloqueo de los efectos antihipertensivos de la clonidina, metildopa Disfuncin eyaculatoria

Subtipo de receptor Receptores histaminrgicos H1

Receptores muscarnicos

Receptores adrenrgicos 1 Receptores adrenrgicos 2 Receptores serotoninrgicos 5HT2

Reeditado y adaptado con autorizacin de Charney DS, et al. Treatment of depression. En: Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. Textbook of Psychopharmacology. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1995: 578. (Adaptado de Richelson, EJ: Side effects of old and new generation antidepressants: a pharmacologic framework. Clin Psychiatry 1991;9:1319.)

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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al antagonismo perifrico en los receptores adrenrgicos 1, lo que puede causar una taquicardia refleja. (2) Taquicardia, trastornos de la conduccin y arritmias. (a) Estos efectos son especialmente frecuentes en la sobredosis. (b) Presentan mayor riesgo los pacientes con bloqueos cardacos previos o con un gasto cardaco compensado. (c) El riesgo es mximo con la imipramina. c. Sistema nervioso autnomo (1) Los efectos vegetativos reflejan la actividad antagonista sobre los receptores colinrgicos muscarnicos que poseen los ADT. Estos efectos pueden ser transitorios. (2) El uso de los ADT suele producir boca seca, visin borrosa, dificultad miccional y estreimiento. (3) Los ADT pueden precipitar, en raras ocasiones, glaucoma de ngulo cerrado, leo paraltico o retencin urinaria. (4) Estos efectos son ms habituales en los ancianos. d. Efectos de rebote/retirada (1) Los efectos habituales son: mareo, nuseas, cefalea y fatiga. (2) Los efectos pueden persistir hasta durante dos meses. (3) La retirada progresiva del frmaco reduce al mnimo los efectos. e. Otros efectos adversos (1) Los ADT pueden causar aumento de peso, que puede ser importante. (2) Pueden producir disfuncin sexual. (3) En raras ocasiones, estos frmacos producen graves alteraciones hematolgicas, como anemia hemoltica y agranulocitosis. (4) Rara vez, los ADT causan reacciones alrgicas e ictericia obstructiva. (5) La tomoxetina puede aumentar la ideacin suicida en nios y adolescentes. 3. Sobredosis y toxicidad. La sobredosis de ADT produce signos anticolinrgicos y antiadrenrgicos graves, depresin respiratoria, arritmias, shock, convulsiones, coma y muerte. El tratamiento es de soporte, e incluye bicarbonato sdico para la toxicidad cardaca, benzodiazepinas para las convulsiones, y fluidoterapia intravenosa y norepinefrina para la hipotensin. 4. Interacciones farmacolgicas a. Los ADT potencian los efectos depresores del SNC del alcohol y otros frmacos con actividad similar. b. Potencian la actividad presora de la noradrenalina. c. Poseen efectos anticolinrgicos aditivos con frmacos antiparkinsonianos, antipsicticos y otros frmacos con actividad anticolinrgica. d. Bloquean los receptores adrenrgicos y, por lo tanto, reducen la accin antihipertensiva de la clonidina y la metildopa. e. La interaccin con los IMAO puede causar excitacin, hiperpirexia y episodios hipertensivos. Este sndrome serotoninrgico (III. E.3.b.) tambin puede aparecer con los ADT que bloquean ms selectivamente la recaptacin de serotonina. E. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) 1. Efectos adversos (tabla 56). Globalmente, los ISRS producen menos efectos adversos graves que los ADT, como sedacin leve, hipotensin postural, actividad anticolinrgica y toxicidad cardiovascular. a. Cefalea, que generalmente es transitoria. b. Disfuncin sexual, hasta en un 40% de los pacientes, que es la causa principal del mal cumplimiento teraputico. c. Molestias gstricas, que generalmente son transitorias, y consisten en nuseas y acidez gstrica. d. Prdida inicial de peso, seguida de un aumento en algunos pacientes.

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FARMACOLOGA

e. Excitacin, que es leve y, a menudo, transitoria; puede experimentarse como disforia, y se caracteriza por agitacin, ansiedad, aumento de la actividad motora, insomnio, temblor y excitacin. f. Apata (aplanamiento afectivo), que aparece en algunos pacientes. g. Los sntomas de rebote/retirada similares a los de los ADT aparecen con ms frecuencia durante el tratamiento con paroxetina. 2. Sobredosis y toxicidad. En casos de sobredosis, existen pocos casos documentados de convulsiones, lo que hace a los ISRS extraordinariamente seguros frente a los otros antidepresivos, y esto justifica su relativa popularidad. 3. Interacciones farmacolgicas a. La fluoxetina y la paroxetina inhiben las enzimas microsomales hepticas (CYP2D6) y, por lo tanto, rara vez pueden potenciar la accin de otros frmacos metabolizados por ellas. b. Los ISRS poseen una rara, y potencialmente mortal, interaccin con los IMAO, que se denomina sndrome serotoninrgico y consiste en temblor, hipertermia, rigidez muscular y shock cardiognico. F. Antidepresivos atpicos (seleccin). Las propiedades farmacolgicas de los antidepresivos atpicos son similares a las de los ADT. 1. Trazodona, nefazodona a. Estos frmacos son muy sedantes; provocan somnolencia y mareo. b. Tambin producen insomnio y nuseas. c. La trazodona puede provocar hipotensin postural en el anciano y, rara vez, priapismo en los varones. d. La trazodona no posee una accin anticolinrgica significativa; presenta menos efectos vegetativos y cardiovasculares que los ADT, y es ms segura que stos en casos de sobredosis. 2. Bupropion a. El bupropion no presenta una accin anticolinrgica o hipotensora significativas; causa poca disfuncin sexual. b. Produce convulsiones con mayor probabilidad que los ADT, especialmente con dosis teraputicas elevadas. c. Como los ISRS, el bupropion provoca estimulacin, insomnio y prdida de peso. d. Se utiliza en el tratamiento de la deshabituacin tabquica, en forma de preparaciones de liberacin sostenida. 3. La maprotilina es muy sedante. El riesgo de que este frmaco produzca convulsiones puede llegar a ser del 4% con dosis teraputicas elevadas. Asimismo, la cardiotoxicidad es mucho mayor en la sobredosis. 4. Amoxapina a. La amoxapina puede provocar, en ocasiones, trastornos del movimiento similares a los desencadenados por los neurolpticos, entre ellos la discinesia tarda; estos efectos se deben a una accin antagonista sobre los receptores de dopamina. b. La sobredosis de amoxapina provoca convulsiones. 5. La venlafaxina provoca nuseas, mareo, trastornos sexuales, ansiedad e insomnio. 6. La duloxetina causa trastornos gastrointestinales (nuseas, estreimiento, diarrea y vmitos), trastornos sexuales, insomnio y sedacin. G. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) 1. Propiedades farmacolgicas a. Debido a la posibilidad de que causen graves interacciones farmacolgicas, la tranilcipromina y la fenelzina se utilizan excepcionalmente. b. La fenciclidina se inactiva por acetilacin; las personas genticamente determinadas como acetiladores lentos pueden presentar efectos teraputicos exagerados a este frmaco.

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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2. Efectos adversos: hipotensin postural, cefalea, boca seca, disfuncin sexual (fenelzina), aumento de peso y trastornos del sueo. 3. Sobredosis y toxicidad. Las consecuencias menos frecuentes de la sobredosis son la agitacin, la hipertermia, las convulsiones, la hipotensin o la hipertensin. 4. Interacciones farmacolgicas a. Los IMAO pueden causar cefalea, nuseas, arritmias cardacas y crisis hipertensivas y, rara vez, hemorragia subaracnoidea e ictus en presencia de simpaticomimticos de accin indirecta (p. ej., la tiramina de determinados alimentos). Estos efectos se deben a la liberacin de las catecolaminas almacenadas en mayor cantidad como consecuencia de la inhibicin de la monoaminooxidasa. b. Estos frmacos pueden potenciar los efectos presores de las dosis altas de aminas de accin simptica directa. c. Los IMAO pueden causar un sndrome serotoninrgico en presencia de ISRS, determinados ADT y opioides como la meperidina. d. Los IMAO causan sedacin y depresin del SNC aditivos cuando se administran junto con barbitricos, alcohol y opioides.

IV.
A.

Litio
Mecanismo de accin (fig. 11 D) 1. El mecanismo de accin del litio no est claro, aunque puede estar indirectamente relacionado con la inhibicin del recambio de los fosfolpidos (el litio inhibe la inositol monofosfatasa) y la consiguiente disminucin de la actividad de los segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). 2. Se ha publicado que el litio posee actividad sobre la conduccin nerviosa; sobre la liberacin, sntesis y accin de las aminas bigenas; y sobre el metabolismo del calcio. Propiedades farmacolgicas 1. Este frmaco se elimina casi completamente por el rin; el 80% se reabsorbe en el tbulo renal proximal. 2. El litio posee un ndice teraputico bajo; deben controlarse los niveles plasmticos de manera continuada. Usos teraputicos 1. Mana aguda o trastorno afectivo bipolar a. El litio normaliza el estado de nimo en un 70% de los pacientes. El inicio del efecto teraputico tarda 23 semanas; se pueden utilizar antipsicticos y benzodiazepinas en las fases iniciales de la enfermedad para controlar la agitacin aguda. b. Se han utilizado con xito los anticonvulsivos carbamazepina y valproato tanto en monoterapia como junto con litio; la dosis es similar a la utilizada en la epilepsia. Se desconoce el mecanismo de accin de estos frmacos (cap. 5, VII.). 2. Profilaxis del trastorno afectivo bipolar, para el que se administra con frecuencia el litio junto con un ADT (puede precipitar la mana). Efectos adversos 1. Los efectos adversos son habituales con concentraciones de 0,51,4 mmol/l o algo mayores. 2. Estos efectos son: nuseas, vmitos, diarrea, temblor fino, polidipsia, edema y aumento de peso. 3. El tratamiento con litio provoca poliuria, que se produce porque el tbulo colector renal no responde a la hormona antidiurtica (reversible). Ms rara vez, se produce disminucin de

B.

C.

D.

130

FARMACOLOGA

la funcin renal en el tratamiento a largo plazo, y es similar a la diabetes inspida nefrognica. 4. Tambin es un efecto adverso del litio la hiperplasia tiroidea reversible y benigna, producida por la disminucin de la yodacin de la tirosina y de la sntesis de tiroxina. Con menos frecuencia, el litio produce hipotirodismo. 5. Habitualmente, este frmaco est contraindicado durante el primer trimestre del embarazo, por el posible riesgo de malformaciones congnitas fetales. El aclaramiento renal del litio aumenta durante el embarazo. No se recomienda la lactancia materna, porque el litio se secreta con la leche, lo que puede causar una disfuncin neonatal. E. Interacciones farmacolgicas 1. La hiponatremia aumenta con dietas hiposdicas, diurticos tiazdicos, furosemida, cido etacrnico, o diarrea o vmitos graves. La hiponatremia aumenta la reabsorcin renal del litio y aumenta la probabilidad de toxicidad. 2. Algunos antinflamatorios no esteroideos (p. ej., indometacina y fenilbutazona) disminuyen el aclaramiento renal del litio, y aumentan la probabilidad de toxicidad. Toxicidad 1. A concentraciones txicas superiores a 2 mmol/l, aparece confusin (un importante signo precoz de toxicidad), somnolencia, vmitos, ataxia, mareo y temblores graves. 2. A concentraciones txicas mayores de 2,5 mmol/l, aparecen movimientos clnicos de las extremidades, convulsiones, shock cardiognico y coma. 3. El tratamiento consiste en retirar la medicacin, realizar hemodilisis, y administrar anticonvulsivos.

F.

V.
A.

Analgsicos opioides y antagonistas

Definiciones 1. Los opioides son frmacos con actividad similar a la morfina que producen analgesia (reducen el dolor, sin prdida de conciencia), y pueden inducir tolerancia y dependencia fsica. Los opioides tambin se denominan analgsicos narcticos. 2. Los opiceos son frmacos derivados del opio (p. ej., morfina, herona), el exudado seco, en polvo, de la cpsula del fruto (adormidera) de la planta Papaver somniferum. Los alcaloides del opio (p. ej., tebana) se utilizan para elaborar opioides semisintticos. Otros opioides se obtienen por sntesis (p. ej., metadona). 3. Las opiopeptinas (pptidos opioides endgenos) son sustancias naturales del organismo que poseen una actividad similar a las de los opioides. a. Las opiopeptinas se localizan en distintas zonas del SNC y en varios tejidos perifricos, como el tracto gastrointestinal, el rin y la va biliar. b. Las opiopeptinas derivan de diferentes precursores polipptidos. (1) La proopiomelanocortina contiene -endorfina (tambin hormona adrenocorticotropa, ACTH, y hormona estimulante de melanocitos). (2) La proencefalina contiene los pentapptidos met-encefalina y leu-encefalina. (3) La preprodinorfina contiene las dinorfinas A y B, y las neoendorfinas y . Mecanismo de accin 1. Se cree que los opioides como la morfina imitan los efectos de las opiopeptinas por su interaccin con uno o ms receptores diferentes (, , ). Cada receptor opioide posee distintos subtipos (p. ej., 1, 2). Los opioides con propiedades mixtas agonistas y antagonistas pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro (p. ej., pentazocina) o como agonistas parciales (p. ej., buprenorfina).

B.

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131

a. La interaccin con los receptores contribuyen a la analgesia espinal y supraespinal, depresin respiratoria, sedacin, euforia, disminucin del peristaltismo y dependencia fsica. b. La interaccin con los receptores contribuye a la analgesia espinal y supraespinal, sedacin y miosis. c. El significado de la interaccin con los receptores no est clara, pero puede contribuir a la analgesia. d. Las -endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas poseen la mxima afinidad por los receptores , y , respectivamente. 2. Los opioides producen analgesia y otras acciones a travs de mecanismos que no se conocen completamente. a. Todos los opioides activan las protenas inhibidoras fijadoras del nucletido guanina (Gi; fig. 11 C). b. Inhiben la actividad de la adenilil ciclasa, lo que reduce el AMPc intracelular y disminuye la fosforilacin proteica. c. Inducen la apertura de los canales de potasio, incrementando la conductancia al potasio, que hiperpolariza e inhibe la actividad de las clulas postsinpticas. d. Cierran los canales de calcio dependientes de voltaje en las terminaciones nerviosas presinpticas, inhibiendo la liberacin de los neurotransmisores (p. ej., la liberacin de glutamato y la de sustancia P en la mdula espinal). e. Elevan el umbral del dolor, interrumpiendo la transmisin del mismo, a travs de las vas ascendentes (sustancia gelatinosa en las astas posteriores de la mdula espinal, tlamo ventrocaudal), y activando las vas moduladoras descendentes (rea gris periacueductal en el mesencfalo, bulbo ventral y rostral) en el SNC. f. Tambin aumentan el umbral del dolor por su accin sobre las neuronas sensoriales perifricas. g. Disminuyen la reactividad emocional ante el dolor, a travs de su accin sobre las reas lmbicas del SNC. C. Dependencia psicolgica y uso compulsivo de frmacos 1. La euforia y otras actividades agradables producidas por los analgsicos opioides, especialmente cuando se administran por va intravenosa, pueden causar dependencia con su uso compulsivo. Este efecto puede reforzarse por la aparicin de dependencia fsica (v. ms adelante). 2. La dependencia fsica no es inusual cuando se utilizan opioides con fines teraputicos, aunque la dependencia psicolgica y el uso compulsivo de frmacos son menos frecuentes. Tolerancia y dependencia fsica 1. Tolerancia a. La tolerancia aparece de manera gradual con la administracin repetida; se necesita una dosis mayor de opioides para producir el mismo efecto que al inicio. b. La tolerancia se debe a un efecto neuronal directo de los opioides en el SNC (p. ej., tolerancia celular). c. El grado de tolerancia es variable (tabla 57). d. La tolerancia puede transferirse de un solo agonista opioide al resto (tolerancia cruzada). 2. La dependencia fsica se produce con el desarrollo de tolerancia a los opioides. a. Sndrome de abstinencia (1) Es un sndrome que aparece con la suspensin de la administracin de opioides. (2) Se caracteriza por conductas de bsqueda del frmaco y signos fsicos de hiperexcitabilidad autnoma que pueden ser: piel de gallina, espasmos musculares, hiperalgesia, lagrimeo, rinorrea, bostezos, sudoracin, inquietud, dilatacin pupilar, anorexia, irritabilidad, temblor, diarrea y rubor facial. (3) La abstinencia alcanza una mxima intensidad en 4872 h.

D.

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FARMACOLOGA

TABLA 57

Desarrollo relativo de tolerancia a las acciones de los opioides

Mnimo Estreimiento Convulsiones Miosis Accin antagonista

Importante Analgesia Depresin respiratoria Euforia y disforia Sedacin Nuseas y vmitos Supresin de la tos

(4) Este tipo de abstinencia no suele poner en peligro la vida, salvo en los neonatos con dependencia y en personas gravemente debilitadas. (5) El sndrome de abstinencia puede invertirse volviendo a administrar opioides. b. Abstinencia provocada (1) La abstinencia provocada se produce tras la administracin de un antagonista opioide como la naloxona. (2) La intensidad mxima se alcanza antes y de forma ms explosiva que en el sndrome de abstinencia espontneo, y es ms grave. (3) Es ms difcil de invertir con agonistas opioides que la abstinencia espontnea. E. Prototipo: morfina 1. Propiedades farmacolgicas a. Habitualmente, la morfina se administra por va parenteral, pero se puede administrar por va oral o rectal. b. Experimenta un importante metabolismo de primer paso con glucuronidacin (el glucurnido-6-morfina puede presentar actividad analgsica). Se necesita un ajuste de la dosis de morfina en los pacientes con insuficiencia heptica. c. Posee una semivida plasmtica (t1/2) de 23 h; la duracin de su accin es de 36 h. 2. Usos teraputicos de la morfina y otros opioides (tabla 58) a. Analgesia (1) La morfina se utiliza como analgsico para el dolor intenso pre y postoperatorio, as como para el dolor de las enfermedades terminales; se usa para tratar el dolor visce-

TABLA 58

Indicaciones de la morfina y otros opioides

Opioide Morfina, hidromorfona Morfina Difenoxilato, loperamida Codena, cuando no se controla con antitusgenos no opioides A menudo, se utiliza el fentanilo por su corta duracin de accin (12 h) Morfina, fentanilo Fentanilo en dosis elevadas como anestsico principal, porque produce depresin cardaca mnima Sustitucin con metadona en el tratamiento de la dependencia a opioides; la clonidina, como agonista de los receptores adrenrgicos, tambin se utiliza en el tratamiento de la abstinencia porque suprime el componente vegetativo

Indicacin Analgesia Disnea Diarrea Tos Preanestesia Anestesia regional Ciruga cardiovascular Tratamiento de mantenimiento o abstinencia

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b.

c.

d.

e.

f.

ral de traumatismos, quemaduras, cncer, infarto agudo de miocardio (IAM), y clicos biliares o renales. Se necesitan dosis mayores para el dolor agudo intermitente. (2) Produce analgesia por el incremento del umbral para la sensacin de dolor, y disociando la percepcin del dolor de su sensacin. Existe variabilidad interindividual para este ltimo efecto. (3) Adems de la analgesia, la disminucin de la ansiedad, la sedacin manifestada como somnolencia, la capacidad disminuida o la incapacidad para concentrarse, la prdida de memoria reciente y, en ocasiones, euforia, son propiedades adicionales tiles de la morfina en los trastornos muy graves, como el IM y las enfermedades terminales. Diarrea (1) Los efectos antidiarreicos de la morfina son una extensin farmacolgica de su efecto astringente (v. ms adelante). Por esta razn, este frmaco se utiliza, a menudo, tras una ileostoma o una colostoma. (2) La morfina es un tratamiento eficaz para la diarrea en dosis menores que la dosis utilizada en la analgesia. (3) La codena es conocida por su menor capacidad para provocar consumo abusivo. El difenoxilato (con atropina para reducir la probabilidad de su uso parenteral) y la loperamida se utilizan mucho, porque, en dosis teraputicas, sus acciones se limitan principalmente al tracto gastrointestinal, y porque su insolubilidad impide su uso por va intravenosa. (4) No se produce una tolerancia significativa a los efectos antidiarreicos de la morfina. Edema agudo de pulmn (1) La morfina alivia la disnea (sensacin de falta de aire y de dificultad para respirar) asociada al edema agudo de pulmn secundario a la insuficiencia ventricular izquierda. (2) Este efecto puede deberse a alguno de los siguientes efectos: 1) disminucin de la resistencia vascular perifrica con disminucin de la poscarga y del tono venoso con disminucin de la precarga; 2) disminucin de la ansiedad del paciente, y 3) depresin del centro respiratorio y de la respuesta central ante la hipoxia. Infarto de miocardio. La vasodilatacin y la consiguiente disminucin de la precarga cardaca son beneficios teraputicos adicionales cuando la morfina se utiliza en el tratamiento del dolor en el IAM, aunque existen pruebas recientes de lo contrario. La pentazocina y el butorfanol aumentan la precarga y estn contraindicados en el tratamiento del IAM. Tos (1) Los opioides se utilizan para causar una depresin directa del centro bulbar de la tos, cuando sta no se controla con frmacos no opioides. La codena, en dosis menores que las utilizadas como analgsico, se usa ampliamente para la tos intensa. (2) Los receptores son tan especficos que el reflejo de la tos se deprime tanto por ismeros L como por ismeros D de los opioides (los ismeros D no poseen accin analgsica). Aplicaciones anestsicas (1) Medicacin preanestsica o complementos de los anestsicos durante la ciruga (a) Los opioides se utilizan por sus efectos analgsicos, sedantes o ansiolticos. (b) El fentanilo se usa con frecuencia por su menor duracin de accin en comparacin con la morfina. (2) Analgesia regional (administracin epidural o intratecal) (a) Se utilizan la morfina y el fentanilo para alcanzar una analgesia duradera a travs de su accin en la mdula espinal. (b) Hay una menor incidencia de efectos adversos, pero con frecuencia pueden aparecer depresin respiratoria, nuseas, vmitos y prurito, de forma retardada. (3) Las dosis altas de fentanilo o sus derivados (o morfina) se utilizan como anestsico principal en la ciruga cardiovascular, debido a que produce una depresin cardaca mnima.

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g. Dependencia fsica. Los opioides (metadona, buprenorfina) se utilizan para mitigar los sntomas de abstinencia de la dependencia fsica provocada por otros opioides, entre ellos la herona. 3. Efectos adversos y contraindicaciones de la morfina y otros opioides a. Depresin respiratoria (1) La depresin respiratoria no suele ser un problema clnico grave, salvo en algunas circunstancias especiales. (2) La depresin respiratoria asociada al uso de opioides se debe a la inhibicin directa del centro respiratorio en el tronco del encfalo, y a la menor sensibilidad del centro respiratorio al CO2 con una menor respuesta a la hipoxia; desemboca en una disminucin de la frecuencia respiratoria, del volumen minuto y del volumen corriente. (3) Los opioides estn contraindicados si existe una disminucin previa de la reserva respiratoria (p. ej., enfisema) o si hay una cantidad excesiva de secreciones respiratorias (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva). (4) Estos frmacos estn contraindicados en pacientes con dao cerebral. La vasodilatacin secundaria al aumento de la PCO2 por la depresin respiratoria puede provocar un aumento en la presin vascular cerebral, que, a su vez, puede exagerar la depresin respiratoria y alterar la funcin cerebral. (5) Los opioides deben utilizarse con precaucin durante el embarazo, porque pueden prolongar el parto y causar dependencia fetal. (6) La sobredosis accidental o clnica de opioides que cursa con depresin respiratoria puede tratarse con ventilacin mecnica; esto puede ser suficiente para el tratamiento de la depresin respiratoria o coma. Los antagonistas opioides pueden utilizarse para invertir la depresin respiratoria. b. Estreimiento (1) El estreimiento deriva de un aumento del tono con disminucin de la motilidad gastrointestinal coordinada, aumento del tono del esfnter anal y falta de respuesta al reflejo de la defecacin. (2) Este efecto est mediado por las acciones en el tracto gastrointestinal, que inhiben la liberacin de acetilcolina, y en el SNC. (3) No existe una tolerancia a este efecto que sea clnicamente significativa. c. Hipotensin (1) Los opioides inhiben el centro vasomotor en el tronco del encfalo, provocando vasodilatacin perifrica; tambin inhiben los reflejos compensadores de los barorreceptores e incrementan la liberacin de histamina. (2) Los opioides deben utilizarse con precaucin en pacientes con shock o con una disminucin del volumen sanguneo. Los ancianos son particularmente susceptibles. d. Nuseas y vmitos (1) Estos efectos habituales de los opioides derivan de la estimulacin directa de los quimiorreceptores de la zona desencadenante (QZD) en el rea postrema bulbar, que conduce a la activacin del centro del vmito; tambin existe un componente vestibular directo. (2) Este efecto es bloqueado por antagonistas de los receptores dopaminrgicos. (3) Este efecto es autolimitado, por la inhibicin del centro del vmito que produce la morfina posteriormente. e. La neumona es un posible resultado de la disminucin del reflejo de la tos cuando se utilizan los opioides para la analgesia, especialmente cuando existe una dificultad respiratoria. f. La actividad sedante con somnolencia supone un riesgo de sufrir accidentes. A veces, se produce disforia paradjica. g. Dolor secundario a espasmos en el tracto biliar o urinario (1) Este dolor se debe al aumento del tono muscular del msculo liso en el tracto biliar, el esfnter de Oddi, y los urteres y la vejiga.

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(2) Estos espasmos pueden producir un aumento paradjico del dolor, cuando se utilizan opioides para aliviar el dolor asociado al paso de clculos biliares o urinarios si la dosis administrada es insuficiente para inducir analgesia de origen central. h. Retencin urinaria (1) Este efecto, ms habitual en los ancianos, se debe principalmente a la disminucin del flujo plasmtico renal. Otros factores asociados son el aumento del tono con disminucin de la contractilidad coordinada de los urteres y la vejiga, el aumento del tono del esfnter uretral y la falta de respuesta al reflejo urinario. (2) En algunos casos, es necesario el sondaje vesical. (3) Los opioides deben utilizarse con precaucin en pacientes con hipertrofia prosttica o estenosis uretral. i. Dependencia fsica o psicolgica. El riesgo de presentar dependencia fsica o psicolgica no es una excusa vlida para retirar los opioides y, por lo tanto, privar de un adecuado alivio del dolor, especialmente en el enfermo terminal. j. Miosis (1) La estimulacin del ncleo de EdingerWestphal del nervio oculomotor por parte de los opioides provoca pupilas puntiformes, incluso en la oscuridad. Este efecto est mediado por la acetilcolina y se bloquea por la atropina. (2) No aparece tolerancia a este efecto. (3) Durante la depresin respiratoria grave y la asfixia, la miosis puede pasar a midriasis. 4. Interacciones farmacolgicas a. Los frmacos que deprimen el SNC se suman a la depresin respiratoria provocada por opioides (p. ej., frmacos hipnticos-sedantes), o la potencian. b. Los antipsicticos y los antidepresivos con actividad sedante potencian la sedacin producida por los opioides. c. En presencia de opioides, especialmente la petidina, los IMAO producen hipertermia grave, convulsiones y coma. F. Otros agonistas opioides potentes 1. Hidromorfona, oximorfona, levorfanol y herona a. Estos frmacos poseen acciones similares a las de la morfina. b. La oximorfona posee poca actividad antitusgena. c. La herona (que no est autorizada para su uso clnico) es ms liposoluble y de accin ms rpida que la morfina, produciendo ms euforia, lo que le ha proporcionado la popularidad como droga de abuso. 2. Fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo a. El fentanilo y sus derivados se administran por va parenteral. Poseen una duracin de accin ms corta que la morfina. El remifentanilo se metaboliza rpidamente por las esterasas sanguneas y tisulares. b. El fentanilo est disponible en parches transdrmicos y comprimidos bucodispersables con aplicador para el tratamiento del dolor intercurrente de origen oncolgico. c. El fentanilo se administra como medicacin preanestsica e intraoperatoria por sus propiedades analgsicas, ansiolticas y sedantes. d. El fentanilo (y la morfina) se utiliza en dosis elevadas como anestsico principal en la ciruga cardiovascular, dado que produce una mnima depresin cardaca. e. El fentanilo se utiliza para complementar los efectos analgsicos e hipnticos-sedantes del xido nitroso y el halotano, en un enfoque equilibrado de la anestesia. Tambin se utiliza la morfina con esta indicacin. f. En raras ocasiones, se utiliza el fentanilo en combinacin en el producto fentanilo/droperidol para inducir la neuroleptoanalgesia. Esta combinacin permite mantener el estado de alerta cuando se precisa la cooperacin del paciente (intubaciones, procedimientos quirrgicos leves, cambio de los apsitos de una quemadura).

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g. Estos frmacos pueden provocar rigidez troncal grave cuando se administra en dosis altas por va intravenosa de manera rpida. 3. Metadona (tambin levacetil metadol) a. La metadona, al igual que la morfina, posee una buena actividad analgsica. Se administra por va oral y presenta una accin ms prolongada que la morfina. b. Se asocia a un sndrome de abstinencia menos grave que la morfina; a menudo se usa como sustituto de otros opioides en el tratamiento de la dependencia fsica, porque permite una retirada ms progresiva con una reduccin escalonada de la dosis. Tambin se utiliza en el tratamiento de mantenimiento de la adiccin a la herona. 4. Petidina a. La petidina presenta una duracin de la accin ms corta que la morfina. b. Parece que produce menos depresin respiratoria neonatal que la morfina, y puede ser el frmaco de eleccin en obstetricia. c. Las dosis altas de este frmaco pueden provocar excitabilidad en el SNC (temblores, confusin, hiperreflexia) y convulsiones debidas a la formacin de un metabolito, la normeperidina. d. La petidina produce inquietud intensa, excitabilidad y fiebre cuando se administra con IMAO. e. El uso de este frmaco puede provocar midriasis y taquicardia, debido a su actividad anticolinrgica dbil. f. La petidina no acta sobre el reflejo de la tos. G. Agonistas dbiles 1. Codena, oxicodona e hidrocodona: son agonistas parciales de los receptores opioides utilizados en el tratamiento del dolor moderado. a. Son efectivos por va oral, y experimentan un menor metabolismo de primer paso en comparacin con la morfina. b. Estos frmacos, en general, se utilizan en combinacin con otros analgsicos como el paracetamol, el cido acetilsaliclico (AAS) o el ibuprofeno (p. ej., codena/paracetamol; hidrocodona/paracetamol, oxicodona/AAS; y oxicodona/paracetamol). c. Se asocian a menos depresin respiratoria que la morfina y causan menos dependencia. La sobredosis de codena produce convulsiones. 2. Propoxifeno a. El propoxifeno se utiliza como analgsico; sin embargo, es menos eficaz que la codena. Habitualmente, se usa en combinacin con AAS o paracetamol. b. Presenta poco potencial de abuso, pero puede producir depresin respiratoria y dependencia. c. Puede provocar convulsiones con dosis altas. Agonistasantagonistas mixtos/Agonistas parciales 1. Pentazocina, nalbufina y butorfanol: son agonistas de los receptores opioides tipo , con actividad agonista parcial o antagonista sobre los receptores opioides . La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opioides tipo . (La dezocina acta como agonista en los receptores opioides tipo y .) 2. Estos frmacos se utilizan en el tratamiento del dolor moderado. 3. La depresin respiratoria grave, aunque es infrecuente, es resistente a la inversin con naloxona. 4. Estos frmacos poseen menos capacidad para producir dependencia que la morfina. 5. Excepto la nalbufina, pueden aumentar la precarga cardaca y no deberan utilizarse en el tratamiento del dolor en el IM. 6. Pueden precipitar la abstinencia si se administran a pacientes que ya se encuentran en tratamiento con agonistas opioides potentes.

H.

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137

7. En ocasiones, causan disforia, alucinaciones y despersonalizacin. 8. Al igual que la metadona, la buprenorfina se utiliza en la deshabituacin de herona. I. Tramadol 1. Adems de la dbil actividad agonista sobre los receptores opioides de tipo , el tramadol tambin bloquea dbilmente la recaptacin de serotonina y de noradrenalina, acciones que parecen justificar su accin analgsica. 2. Se puede utilizar de manera especfica en el tratamiento del dolor neuroptico. 3. Se asocia a un mayor riesgo de convulsiones, y est contraindicado en pacientes con epilepsia. 4. Sus acciones se invierten slo parcialmente con naloxona. 5. El tramadol no debe administrarse a pacientes que toman IMAO. Antagonistas opioides 1. La naloxona y la naltrexona son inhibidores competitivos de las acciones de los opioides. 2. Estos frmacos pueden precipitar la abstinencia a los opioides. 3. La naloxona posee una relativa duracin de accin corta, de 12 h. Se utiliza para diagnosticar la dependencia a los opioides y para el tratamiento de la sobredosis aguda de stos. Por su corta duracin de accin, puede ser necesaria la administracin de dosis mltiples. 4. La naltrexona presenta una duracin de accin de hasta 48 h. Est autorizado su uso para ayudar a disminuir la ansiedad por el alcohol. Antidiarreicos (cap. 8, VII. B.) 1. El difenoxilato/atropina, la difenoxina y la loperamida se utilizan por va oral en el tratamiento sintomtico de la diarrea. 2. El difenoxilato slo est disponible en combinacin con atropina para minimizar el riesgo de una administracin parenteral inadecuada. 3. La insolubilidad del defenoxilato limita su absorcin en el tracto gastrointestinal. La loperamida no atraviesa la barrera hematoenceflica. Produce poca dependencia. 4. En dosis teraputicas, es poco frecuente que estos frmacos causen dependencia u otros efectos de accin central similares a los de los opioides. Antitusgenos 1. El dextrometorfano, un ismero opioide, es un frmaco de libre dispensacin que, al igual que la codena, se utiliza por su accin antitusgena. Sin embargo, presenta poca o ninguna actividad analgsica o propiedades adictivas en dosis teraputicas. Se ha observado estreimiento y sedacin en grado menor.

J.

K.

L.

VI.
A.

Antiparkinsonianos y frmacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Parkinson idioptica 1. La enfermedad de Parkinson idioptica se caracteriza por temblor de reposo, rigidez, bradicinesia, prdida de reflejos posturales y, en ocasiones, trastornos conductuales. 2. Esta enfermedad se debe a la degeneracin progresiva de las neuronas productoras de dopamina (DA) en la sustancia negra (pars compacta), lo que se cree que causa un desequilibrio entre las acciones de la DA y de la acetilcolina (ACh) sobre las neuronas del cuerpo estriado, que: 1) controla la actividad motora por vas que se dirigen hacia el tlamo y la corteza cerebral, y 2) modula las eferencias dopaminrgicas mediante un circuito de retroalimentacin hacia la sustancia negra. 3. El efecto neto de la disminucin de las eferencias dopaminrgicas (y el aumento relativo en la actividad colinrgica) es una prdida global en la regulacin inhibitoria de la liberacin

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FARMACOLOGA

neuronal de GABA en el estriado, que conduce a la aparicin de los caractersticos trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson. 4. Los frmacos antipsicticos pueden inducir un sndrome parkinsoniano. B. Objetivo teraputico. Como an no es posible invertir el proceso degenerativo, se utilizan frmacos que incrementan la actividad dopaminrgica o que reducen la actividad colinrgica excitadora interneuronal, para restaurar el equilibrio en el cuerpo estriado. C. Levodopa (L-dopa), carbidopa y levodopa/carbidopa 1. Mecanismo de accin (fig. 11 C). La levodopa es un levoismero de la dopa que se descarboxila presinpticamente en el SNC, para restaurar la actividad dopaminrgica en el estriado, donde interacta con los receptores postsinpticos D2 y D3 que activan las protenas G inhibidoras, se inhibe la adenilil ciclasa, disminuye el AMPc y se abren los canales de potasio. 2. Propiedades farmacolgicas a. La levodopa se absorbe rpidamente y entra en el SNC, donde se descarboxila a dopamina. La absorcin se retrasa por los alimentos, y est influida por el vaciado gstrico y, mediante la competencia por los sitios de absorcin, por los aminocidos de la dieta. b. La levodopa suele administrarse junto con carbidopa en una combinacin fija (como el Sinemet). Se dispone de una formulacin de liberacin modificada. (1) La carbidopa (o -metildopa hidralazina) es un inhibidor de la L-aminocido descarboxilasa, que acta perifricamente, no atraviesa la barrera hematoenceflica y posee poco efecto por s misma. (2) En presencia de carbidopa, se descarboxila menos levodopa a dopamina, por la accin de la dopa decarboxilasa, fuera del SNC; por lo tanto, la dosis teraputicas de levodopa puede reducirse hasta en un 80%, disminuyendo considerablemente las nuseas, los vmitos y los efectos adversos cardiovasculares. 3. Efectos teraputicos a. Se produce una mejora clnica, que incluye una mejora muy importante de la capacidad funcional y de la calidad de vida, en el 70% de los pacientes despus de varias semanas de tratamiento. b. El temblor es ms resistente al tratamiento y se produce poca mejora en el deterioro cognitivo. c. Los efectos teraputicos de la L-dopa duran, al menos, 25 aos. Se cree que la degeneracin neuronal progresa hasta un punto en el que las neuronas funcionales restantes son incapaces de procesar y almacenar (como dopamina) la suficiente L-dopa administrada desde el exterior para compensar la disminucin de los niveles de dopamina endgenos. 4. Efectos adversos y contraindicaciones a. Discinesias (1) Las discinesias son el principal factor limitante del tratamiento. (2) Las discinesias aparecen en el 80% de los pacientes, y se caracterizan por diversos movimientos anormales repetitivos (distona, tics, balismo, temblor, mioclonas, etc.), que afectan a la cara, el tronco y las extremidades. (3) Las discinesias pueden aliviarse por la reduccin de la dosis de levodopa, pero los sntomas parkinsonianos, a veces, aumentan. b. La acinesia se caracteriza por una disminucin de los movimientos involuntarios que presentan una duracin que oscila entre pocos minutos y varias horas, y aparecen cada vez con ms frecuencia en el tratamiento continuado con levodopa. (1) Acinesia de fin de dosis (a) Cada dosis de levodopa mejora la movilidad durante un perodo de tiempo, pero

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a continuacin aparece un rpido retorno de la rigidez muscular y la acinesia, antes del final del intervalo entre las dosis. (b) Los sntomas pueden aliviarse aumentando la dosis y la frecuencia de la administracin de L-dopa, pero en este caso tambin pueden inducirse discinesias. (2) Acinesia on-off (a) La acinesia on-off es una fluctuacin rpida entre la desaparicin de los efectos beneficiosos de la L-dopa y la aparicin de efectos beneficiosos con las discinesias. La acinesia on-off puede ser un signo de que estamos en las ltimas fases de la degeneracin de las neuronas dopaminrgicas. (b) Puede obtenerse mejora clnica mediante una infusin intravenosa continua y, en algunos casos, con las formulaciones de liberacin sostenida de la levodopa/carbidopa. (3) Acinesia paradjica (a) La acinesia paradjica es una congelacin brusca del movimiento. (b) Con frecuencia sigue a un episodio de discinesia y, a menudo, es precipitada por el estrs. c. Efectos conductuales (1) Pueden consistir en ansiedad, insomnio y psicosis de inicio precoz, debido a la exacerbacin de problemas psicticos preexistentes. (2) Existen tambin, en ocasiones, trastornos del sueo (sueos vvidos y pesadillas) de inicio tardo (2 aos), alucinaciones visuales y psicosis inducida por frmacos, que se caracteriza por sntomas paranoides y estados confusionales. d. Nuseas y vmitos (1) Las nuseas y los vmitos aparecen en el 80% de los pacientes; este efecto se atena administrando la levodopa junto con carbidopa, junto con alimentos, en dosis divididas o con antiemticos no fenotiaznicos. (2) Este efecto se debe a los efectos directos de la dopamina en el tracto gastrointestinal y sobre la zona desencadenante de los quimiorreceptores en el SNC. Puede aparecer tolerancia a los efectos emticos. e. Efectos cardiovasculares (1) Los efectos cardiovasculares de la levodopa son poco comunes, y consisten en hipotensin postural (activacin de los receptores dopaminrgicos), hipertensin ocasional, y (rara vez) taquicardia, arritmias (accin de la dopamina sobre los receptores adrenrgicos y ) y fibrilacin auricular, debido al aumento de las catecolaminas circulantes. (2) La incidencia del efecto hipotensor de la levodopa disminuye cuando se administra junto con carbidopa. f. Midriasis. Puede aparecer midriasis y desencadenar un ataque agudo de glaucoma. g. Contraindicaciones. El uso de la levodopa est contraindicado en pacientes con psicosis, glaucoma de ngulo cerrado y lcera pptica. 5. Interacciones farmacolgicas y contraindicaciones a. La accin teraputica de la levodopa disminuye por la administracin concomitante con antiemticos o antipsicticos que bloquean los receptores dopaminrgicos. b. Los aminocidos aromticos naturales (triptfano, histidina, fenilalanina, tirosina) disminuyen la absorcin de la levodopa. c. La levodopa no debe utilizarse con IMAOA. Esta combinacin puede provocar crisis hipertensivas graves. d. En ausencia de carbidopa, la piridoxina (vitamina B6) reduce los niveles perifricos de levodopa, por lo que aumenta la actividad de la dopa descarboxilasa y aumenta la conversin de la levodopa a dopamina en la periferia. e. El uso de levodopa est contraindicado en pacientes con psicosis, glaucoma de ngulo cerrado y lcera pptica.

140
D.

FARMACOLOGA

Otros frmacos antiparkinsonianos 1. Bromocriptina, pergolida, pramipexol y ropinirol a. Caractersticas (1) La bromocriptina y la pergolida son agonistas de los receptores dopaminrgicos D2 (y D1); el pramipexol es un agonista relativamente selectivo de los receptores D3; el ropinirol es un agonista relativamente selectivo de los receptores D2. (2) Estos frmacos se administran con frecuencia en combinacin con levodopa para un tratamiento ptimo, o como una alternativa de primera eleccin cuando no se tolera la levodopa. La bromocriptina tambin se utiliza en el tratamiento de la hiperprolactinemia. (3) El pramipexol se excreta sin metabolizar; es necesario un ajuste de las dosis en los pacientes con insuficiencia renal. El ropinirol, que tambin est autorizado para el tratamiento del sndrome de piernas inquietas, se metaboliza por el CYP1A2; pueden necesitarse ajustes en la dosis, en presencia de otros frmacos que se metabolizan por las mismas enzimas. b. Efectos adversos (1) Estos frmacos poseen los mismos efectos adversos, precauciones y contraindicaciones que la levodopa, aunque la gravedad de los mismos puede ser diferente. (2) A veces, inducen hipotensin profunda despus de la dosis inicial. Las nuseas, los vmitos y el estreimiento pueden suponer un problema. (3) Las alteraciones conductuales son ms habituales y graves que con la levodopa. (4) En raras ocasiones, se producen ataques incontrolables de sueo con pramipexol y ropinirol. 2. Amantadina a. Caractersticas (1) La amantadina es un antivrico que aumenta la liberacin de dopamina en el SNC por un mecanismo desconocido. (2) La amantadina es til en los estadios iniciales del parkinsonismo o como tratamiento complementario a la levodopa. El efecto teraputico de este frmaco puede disminuir en pocas semanas. b. Efectos adversos (1) La amantadina se asocia a cefalea reversible ocasional, insomnio, confusin, alucinaciones y edema perifrico. (2) El uso prolongado de la amantadina puede provocar una decoloracin de la piel (livedo reticularis) o, ms rara vez, insuficiencia cardaca congestiva. (3) La sobredosis puede causar psicosis txica y convulsiones. 3. Selegilina a. Caractersticas (1) La selegilina es un IMAOB selectivo que disminuye el metabolismo de la dopamina en el SNC y prolonga su accin. (2) Se utiliza como tratamiento complementario a la levodopa. b. Efectos adversos. La selegilina se tolera bien, con una leve accin estimulante ocasional similar a la anfetamina, que es uno de sus metabolitos. c. Debe evitarse en pacientes que toman ISRS, ADT y petidina, porque puede precipitar un sndrome serotoninrgico. 4. Entacapona y tolcapona a. Estos frmacos inhiben la catecol-O-metiltranferasa (COMT), una enzima que se eleva por los IMAO y, por lo tanto, reduce el metabolismo perifrico de la levodopa e, indirectamente, inhibe el metabolismo perifrico de la misma. La disminucin del aclaramiento de la levodopa aumenta su biodisponibilidad. b. La entacapona, como la selegilina, acta solamente en el compartimiento perifrico. Disminuye el metabolismo de la levodopa, lo que aumenta su biodisponibilidad cerebral;

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la tolcapona acta en la periferia y a nivel cerebral. En este ltimo, inhibe la degradacin de dopamina. c. La entacapona se utiliza para aumentar el efecto de la carbidopa cuando se administra con levodopa. d. Los efectos adversos de estos frmacos son: molestias gastrointestinales, hipotensin postural, trastornos del sueo y coloracin anaranjada de la orina. Habitualmente, se elige la entacapona porque la tolcapona (rara vez) se ha asociado a insuficiencia heptica aguda y mortal. e. Estos frmacos pueden exacerbar la disforia, las nuseas y otros efectos adversos de la levodopa; es preciso ajustar la dosis de levodopa a la baja. 5. Benzatropina, biperideno, orfenadrina, prociclidina y trihexifenidilo a. Caractersticas (1) Estos frmacos bloquean los receptores muscarnicos y suprimen la hiperactividad de las interneuronas colinrgicas del cuerpo estriado; poseen una accin algo mayor en el SNC que en el compartimiento perifrico. (2) A menudo, estos frmacos se utilizan en las fases iniciales de los parkinsonismos leves, asociados con frecuencia a la levodopa. Presentan un efecto significativo sobre el temblor y la rigidez, y escaso sobre la bradicinesia y los reflejos posturales. Estos frmacos son eficaces en un 25% de los pacientes, muchos de los cuales se muestran resistentes a dicho tratamiento con el paso del tiempo. b. Efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas (1) Estos frmacos se asocian, ocasionalmente, a inquietud, sedacin, confusin, cambios de humor, boca seca, midriasis, estreimiento, taquicardia y arritmias. (2) Estn contraindicados en pacientes con hipertrofia prosttica, enfermedad gastrointestinal obstructiva (p. ej., leo paraltico) y glaucoma de ngulo cerrado. (3) Para evitar que estos trastornos aparezcan, estos frmacos no deben administrarse a pacientes que estn tomando frmacos con actividad anticolinrgica (p. ej., antidepresivos tricclicos, antihistamnicos). E. Enfermedad de Alzheimer 1. Donepezilo, rivastigmina, tacrina y galantamina: son inhibidores de la acetilcolinesterasa (cap. 2, II.B.) utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, una afeccin caracterizada, funcionalmente, por prdida de memoria y, desde el punto de vista bioqumico y celular, por la acumulacin de placas de -amiloide, la formacin de ovillos neurofibrilares y la prdida de neuronas corticales. 2. La memantina, un inhibidor no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), posee pocos efectos secundarios, y tambin se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 3. Estos frmacos consiguen un efecto modesto a corto plazo, y no interrumpen la progresin natural de la neurodegeneracin. 4. Los efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa son molestias gastrointestinales y calambres musculares. La tacrina se asocia a toxicidad heptica.

VII.
A.

Frmacos antiepilpticos

Tratamiento farmacolgico de las crisis epilpticas 1. La epilepsia, una enfermedad crnica, aparece aproximadamente en un 1% de la poblacin. Los frmacos antiepilpticos (FAE) son eficaces, al menos parcialmente, casi en un 80% de los pacientes. Es corriente necesitar un tratamiento de por vida. 2. Se pueden tardar varias semanas en establecer unos niveles plasmticos adecuados del frmaco, y en determinar si existe o no una mejora teraputica. La falta de cumplimiento teraputico es la causa ms habitual de los fallos del tratamiento.

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FARMACOLOGA

3. Los FAE son ms eficaces y presentan menos efectos adversos cuando se utilizan en monoterapia. La adicin de un segundo frmaco al rgimen teraputico previo debe ser gradual, al igual que la supresin del frmaco inicial antes de su sustitucin por un frmaco alternativo, porque pueden aparecer crisis durante la retirada. 4. Algunos FAE poseen potencial teratgeno. Esto puede provocar la reduccin o la suspensin de un tratamiento durante el embarazo, o antes si ste es planificado. Sin embargo, las crisis epilpticas en la mujer pueden suponer un riesgo significativo para el feto. 5. Los FAE tambin se pueden utilizar en el tratamiento de las convulsiones que aparecen bruscamente, debido a diferentes trastornos neurolgicos, as como a trastornos metablicos, traumatismos y por la exposicin a diversos txicos. B. Clasificacin de las epilepsias y eleccin del frmaco. Las epilepsias se caracterizan por descargas focales o generalizadas anormales de las neuronas. La eleccin del frmaco, segn la clasificacin de las crisis, se presenta, a continuacin, por orden de preferencia. 1. Crisis parciales a. Simples: descarga localizada; sin alteracin de la conciencia. b. Complejas: descarga localizada que se generaliza; se acompaa de alteracin de la conciencia. (1) Carbamazepina, fenitona. (2) cido valproico, lamotrigina, gabapentina, benzodiazepinas, barbitricos. (3) Frmacos adyuvantes: tiagabina, topiramato, levetiracetam, zonisamida. 2. Crisis generalizadas a. Tnico-clnicas (gran mal): movimientos bilaterales y espectaculares con espasmos clnicos de las extremidades o rigidez tnica de todo el cuerpo; se acompaa de prdida de conciencia. (1) Carbamazepina, fenitona. (2) cido valproico, lamotrigina, gabapentina, benzodiazepinas, barbitricos. (3) Frmacos adyuvantes: topiramato, zonisamida. b. Ausencias (pequeo mal): trastorno de conciencia de inicio brusco, que dura 1045 s, pudiendo llegar a cientos de crisis en un da; se inicia en la infancia o la adolescencia. (1) Etosuximida. (2) cido valproico (cuando se asocian ausencias a crisis tnico-clnicas). (3) Clonazepam. (4) Frmacos adyuvantes: lamotrigina, benzodiazepinas. c. Sndromes mioclnicos: espasmos similares a una descarga de una o ms extremidades, que aparecen aislados o en rfagas de hasta un centenar; se acompaan de alteracin de la conciencia. (1) cido valproico. (2) Clonazepam y otras benzodiazepinas. (3) Frmaco adyuvante: levetiracetam. 3. Estado epilptico: crisis prolongada (ms de 20 minutos) de cualquiera de los tipos descritos previamente; el ms habitual es el estado epilptico de crisis tnico-clnicas generalizadas, que es potencialmente mortal. Se trata con diazepam o lorazepam intravenoso, seguido de fosfenitona (o fenitona) o fenobarbital intravenosos. C. Mecanismo de accin 1. La fenitona, la carbamazepina, el cido valproico y la lamotrigina bloquean los canales de sodio, e inhiben la generacin de potenciales de accin. Su efecto depende del uso, es decir, est relacionado con la unin selectiva y la prolongacin del estado inactivado de los canales de sodio (v. Anestsicos locales, ms adelante). Tambin disminuyen la neurotransmisin por su accin en las neuronas presinpticas.

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a. El cido valproico en concentraciones elevadas reduce el paso de calcio mediado por canales tipo T de bajo umbral. b. La lamotrigina probablemente presenta otras acciones teraputicamente relevantes. 2. La etosuximida, como el cido valproico, reduce el paso del calcio a travs de canales tipo T de bajo umbral, que proporciona la actividad de marcapasos en el tlamo. 3. Los barbitricos (p. ej., fenobarbital) y las benzodiazepinas (p. ej., diazepam, lorazepam, clonazepam) facilitan la inhibicin de la actividad neuronal mediada por GABA. D. Fenitona, fosfenitona 1. Propiedades farmacolgicas a. La fenitona se absorbe bien despus de la administracin oral, pero su velocidad y grado de absorcin pueden alterarse segn su formulacin. b. La fenitona se metaboliza por enzimas microsomales y se excreta principalmente como glucurnido. Su semivida plasmtica es de aproximadamente 24 h en dosis teraputicas. En algunos pacientes, con dosis bajas, se pueden saturar las enzimas que realizan su metabolismo, y aumenta la semivida en igual medida que se incrementan la dosis y la concentracin plasmtica, lo que determina una concentracin plasmtica de equilibrio que vara de manera desproporcionada con respecto a la dosis (fig. 53). c. Su curva dosisrespuesta de pendiente marcada y su bajo ndice teraputico obligan a controlar estrechamente los niveles plasmticos de fenitona. d. Se dispone de fosfenitona para administracin parenteral como sustituto de la fenitona. En comparacin con sta, la fosfenitona permite una carga ms rpida, la administracin intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.), con una erosin vascular mnima (la fenitona precipita por va i.m.). 2. Efectos adversos y toxicidad a. Habituales: nistagmo (inicio temprano), diplopa y ataxia (los ms frecuentes), disartria, visin borrosa, confusin mental, hirsutismo (un aspecto especialmente importante en las mujeres), hiperplasia gingival (puede reducirse al mnimo con una buena higiene dental). b. Raros: tras uso prolongado, rasgos faciales toscos, con neuropata perifrica leve y osteomalacia; reacciones idiosincrsicas que precisan la retirada del frmaco (p. ej., dermatitis exfolitiva; discrasias sanguneas, como la agranulocitosis).

Concentraciones sricas de fenitona (mg/l)

nte 1

Paci ente

Pacie

P ac
Intervalo teraputico

Figura 53 Acumulacin no lineal y niveles sricos variables de las dosis de fenitona en diferentes pacientes. (Modificado con autorizacin de Jusko WJ. Bioavailability and disposition kinetics of phenytoin in man. En: Kellaway P , Peterson I. Quantitative Analytic Studies in Epilepsy. New York: Raven Press, 1976:128.)

Dosis de fenitona (mg/da)

iente 3

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FARMACOLOGA

c. Malformaciones fetales (sndrome fenitonico fetal), que consiste en retraso mental, microencefalia y alteraciones craneofaciales (p. ej., fisura palatina), en probable relacin con un metabolito epxido de la fenitona. 3. Interacciones farmacolgicas a. La fenitona estimula el metabolismo heptico, debido a la induccin microsomal y, por lo tanto, reduce las concentraciones plasmticas de numerosos frmacos, como carbamazepina, cido valproico, etosuximida, algunos antibiticos, anticoagulantes orales y anticonceptivos orales. b. Las concentraciones plasmticas de la fenitona aumentan con frmacos que inhiben su metabolismo heptico (p. ej., cimetidina, isoniazida). c. La concentracin plasmtica de fenitona disminuye con frmacos que estimulan su metabolismo heptico (p. ej., carbamazepina). E. Carbamazepina, oxcarbazepina 1. Propiedades farmacolgicas a. La carbamazepina posee una buena absorcin oral, aunque existe una importante variabilidad interindividual en cuanto al grado de absorcin. Se dispone de una formulacin de liberacin modificada. El metabolito 10,11-epxido posee cierta toxicidad intrnseca. b. La carbamazepina induce las enzimas microsomales hepticas, y aumenta su propio aclaramiento heptico (autometabolismo), con lo que reduce su semivida de 30 h a menos de 20. Al inicio del tratamiento es preciso un ajuste gradual de la dosis. c. La carbamazepina es el frmaco de eleccin en el tratamiento de la neuralgia del trigmino y otros sndromes neurlgicos (en ocasiones, se utiliza la fenitona); tambin se usa en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar. d. La oxcarbazepina es un profrmaco cuyas acciones son similares a las de la carbamazepina; posee una semivida corta, de 12 h. Su actividad se debe al metabolito 10-hidroxi que posee una semivida de 10 h. Puede presentar un mejor perfil de efectos adversos, y ser un inductor de las enzimas microsomales hepticas menos potente que la carbamazepina. 2. Efectos adversos y toxicidad a. Habituales: diplopa y ataxia (lo ms frecuente), molestias gastrointestinales; sedacin, en dosis elevadas. b. Ocasionales: retencin de agua e hiponatremia; erupcin cutnea, agitacin en los nios. c. Raras: discrasias sanguneas idiosincrsicas y erupciones graves. 3. Interacciones farmacolgicas a. La carbamazepina induce las enzimas microsomales y aumenta el aclaramiento heptico de numerosos frmacos, como la fenitona y el cido valproico. b. Las concentraciones plasmticas de la carbamazepina aumentan por la interaccin con multitud de frmacos que inhiben el metabolismo heptico. cido valproico 1. Propiedades farmacolgicas a. El valproato semisdico es una formulacin entrica 1:1 de cido valproico y valproato sdico que se absorbe ms lentamente que el cido valproico y, a menudo, es preferido por los pacientes. b. El cido valproico tambin se utiliza en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y en la profilaxis de la migraa. c. El cido valproico inhibe el metabolismo de otros frmacos, como la fenitona y la carbamazepina. 2. Efectos adversos y toxicidad a. Habituales: molestias gastrointestinales y prdida de cabello. b. Infrecuentes: aumento de peso, sedacin, ataxia y temblor en dosis elevadas.

F.

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c. Raros: hepatotoxicidad idiosincrsica; estos efectos pueden ser mortales en los lactantes y en pacientes que toman varios anticonvulsivos a la vez. d. Malformaciones fetales: espina bfida; se han descrito otras anomalas bucofaciales y cardiovasculares. G. Etosuximida 1. Propiedades farmacolgicas a. Aunque es eficaz en pocos pacientes ms que el cido valproico, la etosuximida es el tratamiento de eleccin en las crisis de ausencia por la gran seguridad de su uso. b. La fensuximida y la metosuximida son derivados que poseen una limitada utilidad. 2. Efectos adversos y toxicidad a. Habituales: molestias gastrointestinales, fatiga, mareo. b. Raras: erupciones y discrasias sanguneas idiosincrsicas. Fenobarbital, primidona (v. tambin I. F.) 1. El fenobarbital, en dosis ms bajas que las hipnticas, se usa fundamentalmente como frmaco de primera eleccin en el tratamiento de las crisis neonatales, y para mantener el control del estado epilptico. A veces, se utiliza en el tratamiento inmediato de las convulsiones febriles en los nios. La sedacin es el efecto adverso ms habitual del fenobarbital. 2. La primidona es activa por s misma, pero tambin se transforma metablicamente en fenobarbital. Sus acciones son similares a las de la fenitona, por lo que es una alternativa en el tratamiento de las crisis generalizadas tnico-clnicas y de las crisis parciales. Sus efectos adversos, como la sedacin, son similares a los del fenobarbital, en el que se convierte, y el cual se acumula hasta niveles teraputicos. Benzodiazepinas: diazepam, lorazepam, clonazepam y clorazepato (v. tambin I. B.) 1. El diazepam y el lorazepam son muy eficaces en el tratamiento a corto plazo del estado epilptico. 2. El clonazepam es eficaz en el tratamiento de las crisis de ausencias. El clorazepato se utiliza como adyuvante en el tratamiento combinado de las crisis parciales complejas. El efecto adverso principal es la sedacin. Otros frmacos antiepilpticos (auxiliares para el tratamiento de las crisis parciales y tnicoclnicas generalizadas) 1. La lamotrigina acta como la fenitona y la carbamazepina. Su semivida se reduce por frmacos que inducen las enzimas microsomales hepticas (p. ej., la fenitona y la carbamazepina), y se incrementa por el cido valproico. Sus efectos adversos son: cefalea, ataxia, mareo, y (rara vez) erupcin cutnea, que puede llegar a ser mortal, especialmente en los nios. 2. La gabapentina, entre otras acciones, altera el metabolismo del GABA para aumentar los niveles de GABA en el SNC. Tambin se utiliza en el tratamiento del dolor neuroptico y de la neuralgia postherptica. Sus efectos adversos son mareo, ataxia y temblor. 3. El topiramato acta como la fenitona y la carbamazepina, y puede tambin actuar facilitando la accin inhibidora del GABA a travs de una interaccin, an no conocida, con el receptor de GABA. Los efectos adversos son la fatiga, la intranquilidad y los trastornos de la memoria. La existencia de miopa aguda y glaucoma pueden limitar su uso. Se ha descrito litiasis renal. 4. La tiagabina inhibe la recaptacin del GABA por la interaccin con su transportador. El efecto adverso ms habitual es el mareo. Su uso puede verse limitado por la confusin y la ataxia secundarias. 5. El levetiracetam acta por un mecanismo desconocido. Uno de sus efectos adversos es el mareo.

H.

I.

J.

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FARMACOLOGA

6. En niveles teraputicos, el felbamato puede actuar en el sitio de unin de la glicina para bloquear el receptor NMDA del glutamato. Altera el metabolismo de otros FAE. Su uso est limitado por el desarrollo de anemia aplsica (1:3.000) y hepatitis grave con insuficiencia heptica (1:10.000). 7. La zonisamida acta en el canal del sodio y, posiblemente, en los canales de calcio dependientes de voltaje. Los efectos adversos son: somnolencia, confusin y erupcin cutnea. 8. La pregabalina, un anlogo de la gabapentina, se utiliza para tratar las crisis parciales. Se une a los canales de calcio dependientes de voltaje, y reduce la liberacin de neurotransmisores excitadores. Tambin est autorizada para el tratamiento de la neuralgia postherptica y de la neuropata diabtica perifrica. Sus principales efectos adversos son: mareo, boca seca, visin borrosa y aumento de peso. Es una sustancia de uso controlado, dado que se ha descrito que produce euforia.

VIII.
A.

Anestsicos generales

Visin global de los anestsicos generales 1. La anestesia general se caracteriza por prdida de conciencia, analgesia, amnesia, relajacin de la musculatura esqueltica, e inhibicin de los reflejos autnomos y sensoriales. 2. Anestesia equilibrada a. La anestesia equilibrada se refiere a la combinacin de frmacos utilizados con el fin de aprovechar las ventajas de cada uno, al tiempo que se intenta reducir al mnimo sus efectos adversos. b. Adems de los anestsicos inhalados y los bloqueantes de la unin neuromuscular (UNM), otros frmacos, como los barbitricos, los opioides y las benzodiazepinas, se administran en los perodos preoperatorio, intraoperatorio o postoperatorio, para asegurar la induccin suave, la analgesia, la sedacin y la recuperacin progresiva. 3. Etapas y planos de la anestesia. Las etapas y los planos de la anestesia caracterizan la progresin de los signos fsicos que indican la profundidad de la misma. Los frmacos ms recientes y potentes progresan a travs de estas etapas rpidamente y, por lo tanto, las etapas, a veces, no estn tan claras. La ventilacin mecnica y el uso de frmacos complementarios tambin impiden valorar correctamente los signos que indican la profundidad de la anestesia. a. Estadio 1: analgesia, amnesia. b. Estadio II: prdida de conciencia (puede haber excitacin). c. Estadio III: anestesia quirrgica. (1) Se han descrito cuatro planos en relacin con la profundidad de la anestesia. El plano IV comprende una mxima dilatacin pupilar, apnea y depresin circulatoria. (2) La prdida del reflejo de parpadeo y un patrn respiratorio que es regular en cuanto a frecuencia y profundidad son los signos ms fiables del grado III de la anestesia. (3) Estadio IV: fracaso respiratorio y cardiovascular. Anestsicos inhalados 1. xido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, desflurano y sevoflurano a. El xido nitroso, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano son los anestsicos inhalados utilizados con ms frecuencia. Los frmacos con mejor solubilidad sangunea, el halotano y el enflurano, se utilizan con menor frecuencia. Todos son lquidos voltiles halogenados, excepto el xido nitroso. b. Estos frmacos no son inflamables ni explosivos. Disminuyen la resistencia vascular cerebral con un aumento de la perfusin cerebral. c. Todos son depresores respiratorios; por lo que, habitualmente, se necesita una ventilacin asistida o controlada durante la anestesia quirrgica.

B.

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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TABLA 59

Potencia y efectos adversos seleccionados de los antipsicticos clsicos ms representativos

Coeficiente de particin sangre/gas () 0,47 2,3 1,8 1,5 0,42 Coeficiente de particin aceite-gas 1,4 224 95 98 ?? Concentracin mnima alveolar (%) (CMA) >100 0,75 1,7 1,4 2,0

Anestsico xido nitroso Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano

d. Las concentraciones de anestsicos halogenados inhalados que producen una adecuada relajacin del msculo esqueltico suelen producir una depresin cardiovascular, dependiente de la dosis, inadmisible; por consiguiente, es habitual utilizar frmacos bloqueantes de la unin neuromuscular para la relajacin muscular quirrgica. Tambin, se administran habitualmente con xido nitroso, lo que disminuye la depresin respiratoria y cardiovascular a valores anestsicos equivalentes. 2. Mecanismo de accin anestsica a. La interaccin de los agentes anestsicos intravenosos e inhalados con los lugares de unin especficos de protenas en las terminaciones nerviosas donde se activan los canales inicos activados por ligando es lo que explica mejor su mecanismo de accin. Estos canales son los siguientes (fig. 11 A): (1) Los canales de cloruro de los receptores GABAA, donde estos anestsicos facilitan, de forma directa o indirecta, un aumento en la conductancia del cloruro (Cl-) mediado por GABA, produciendo hiperpolarizacin e inhibicin de la actividad de la membrana neuronal. (2) Los canales de potasio (K+) dependientes de ligando donde estos anestsicos aumentan la conductancia del potasio para hiperpolarizar e inhibir la actividad de la membrana neuronal. 3. Potencia (tabla 59) a. La concentracin mnima alveolar (CMA) es un trmino relativo definido como la concentracin alveolar mnima en estado de equilibrio (medido en volumen/porcentaje de volumen) que produce inmovilidad en un 50% de los pacientes cuando se exponen a un estmulo nocivo, como la incisin quirrgica. Los anestsicos inhalados poseen una relacin dosis-respuesta empinada. b. Cuanto menor es la CMA, ms potente es el agente; por ejemplo, el xido nitroso posee una CMA de ms de 100, lo que indica que la inmovilidad puede alcanzarse nicamente en condiciones hiperbricas, mientras que el isoflurano posee una CMA de 1,2, lo que indica que la inmovilidad puede lograrse con concentraciones relativamente bajas. c. La CMA es una funcin aditiva de los agentes anestsicos inhalados. d. La CMA disminuir con la edad, el embarazo, la hipotermia y la hipotensin; la CMA disminuye en presencia de frmacos auxiliares, como otros anestsicos generales, opioides, hipnticossedantes u otros depresores del SNC. Es independiente del sexo y del peso. 4. Solubilidad (tabla 59) a. La velocidad a la que la presin parcial de un anestsico inhalado alcanza el equilibrio entre los diversos tejidos, especialmente el SNC, y el aire inspirado, depende principalmente de la solubilidad sangunea del frmaco. b. La solubilidad relativa de un anestsico inhalado en la sangre en relacin con el aire viene determinada por el coeficiente de particin sangregas, lambda (), que se relaciona directamente con la farmacocintica de un anestsico (tabla 59): = [anestsico] en sangre/[anestsico] en gas

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FARMACOLOGA

Se necesitan relativamente pocas molculas de un anestsico con poca solubilidad en sangre para aumentar su presin parcial sangunea. Esto da como resultado un rpido equilibrio en el SNC y un inicio rpido de la accin (p. ej., xido nitroso, desflurano, sevoflurano). (1) El aumento de la concentracin del anestsico en el aire inspirado aumentar la rapidez de induccin (ley de Fick). Para los anestsicos de solubilidad moderada (p. ej., halotano), se puede utilizar inicialmente una concentracin ms elevada para alcanzar una anestesia adecuada con mayor rapidez. (2) Una mayor frecuencia y profundidad de la ventilacin, como cuando se produce una hiperventilacin mecnica o una estimulacin con CO2, aumentar la presin parcial ms rpidamente en los anestsicos con una solubilidad sangunea media o alta. (3) Los cambios en la cantidad de flujo sanguneo pulmonar hacia y desde los pulmones cambiar la rapidez del aumento de la tensin arterial, particularmente con los anestsicos con una solubilidad intermedia o baja. El aumento del flujo sanguneo pulmonar debido, por ejemplo, a un aumento del gasto cardaco disminuye la rapidez del aumento de la presin parcial, porque se expone un mayor volumen de sangre en el que se puede disolver el anestsico. Por el contrario, la disminucin del flujo sanguneo pulmonar, como ocurre durante el shock, aumenta la velocidad de induccin de la anestesia. (4) Cuanto menos soluble sea un anestsico (bajo coeficiente de particin sangre-gas), ms rpida ser la eliminacin y, tambin, la recuperacin del paciente de la anestesia (p. ej., xido nitroso, desflurano, sevoflurano). Para los anestsicos solubles, cuanto ms larga es la exposicin a ste, ms durar la recuperacin, debido a la acumulacin del anestsico en diversos tejidos. Otros factores que afectan la recuperacin son la ventilacin pulmonar y el flujo sanguneo pulmonar. 5. Farmacologa de los anestsicos inhalados ms utilizados a. xido nitroso (N2O) (1) Ventajas (a) El xido nitroso es un gas anestsico que posee buenas propiedades analgsicas y sedantes, pero no produce relajacin del msculo esqueltico. (b) A menudo, se utiliza en combinacin con otros anestsicos inhalados, con el fin de aumentar su velocidad de captacin y aadir actividad analgsica sin aumentar los efectos adversos. Cuando se administra en gran cantidad, aumenta el volumen de captacin de un segundo gas hemosoluble como el halotano (efecto del segundo gas), lo que acelera la induccin de la anestesia. (c) Este anestsico se complementa con frecuencia en la anestesia equilibrada con otros hipnticosedantes, analgsicos y relajantes del msculo esqueltico. (2) Inconvenientes (a) El xido nitroso carece de la suficiente potencia para producir anestesia quirrgica. (b) Se asocia con frecuencia a nuseas y vmitos postoperatorios. (c) Inactiva la metionina sintasa tras una exposicin prolongada (p. ej., como droga). Puede producir inhibicin de la sntesis del ADN y de protenas, lo que produce anemia o leucocitopenia. b. Halotano (1) Ventajas (a) El halotano posee un olor agradable, y produce una induccin suave y relativamente rpida. Habitualmente, se administra junto con xido nitroso. (b) Este anestsico presenta buenas propiedades analgsicas y relajantes del msculo uterino y esqueltico; posee tambin unas excelentes propiedades hipnticas.

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(2) Inconvenientes (a) El halotano disminuye el gasto cardaco. El resultado puede ser una disminucin de la tensin arterial. (b) Sensibiliza el corazn frente a la accin de las catecolaminas endgenas y exgenas, provocando arritmias transitorias y extrasstoles. (c) Puede causar hepatotoxicidad impredecible, posiblemente debida a la produccin de metabolitos radicales libres txicos, cido trifluoroactico (como promedio, se metaboliza ms del 40% durante la mayor parte de los procedimientos quirrgicos). Sin embargo, la incidencia de esta hepatotoxicidad es extremadamente inusual (1 de cada 10.00030.000 casos). c. Enflurano (1) Ventajas (a) El enflurano produce una induccin y recuperacin rpidas con escasa excitacin. (b) Produce una buena analgesia, relajacin muscular e hipnosis. Es menos probable que sensibilice el corazn frente a las catecolaminas o que cause arritmias, en comparacin con el halotano. (2) Inconvenientes (a) Posee un sabor acre, que puede producir tos o apnea, por lo que los nios lo toleran mal. (b) En concentraciones elevadas, el enflurano produce estimulacin del SNC con contracciones leves o movimientos tnico-clnicos; la hipocapnia exagera estos efectos. Debera evitarse en pacientes con epilepsia u otros trastornos convulsivos. (c) Reduce el gasto cardaco, y puede causar un descenso de la tensin arterial. (d) Est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, porque se metaboliza, en parte, a in fluoruro, que se excreta en el rin. d. Isoflurano (1) Ventajas (a) El isoflurano produce una induccin y una recuperacin ms rpidas que el halotano. (b) Experimenta un metabolismo mnimo, y es menos probable que produzca sensibilizacin cardaca frente a las catecolaminas o arritmias, en comparacin con el halotano. (c) Posee buenos efectos analgsicos e hipnticos-sedantes. (2) Inconvenientes (a) El isoflurano produce sensibilizacin cardaca frente a las catecolaminas. (b) Disminuye la resistencia vascular y dilata las arterias coronarias, lo que, dependiendo de varios factores que influyen en la funcin cardaca, podra ser beneficioso en pacientes con cardiopata isqumica. Sin embargo, paradjicamente, el isoflurano puede precipitar una isquemia cardaca en pacientes con coronariopatas subyacentes. e. Desflurano (1) Ventajas (a) El desflurano produce una induccin y una recuperacin ms rpidas que el isoflurano y, por lo tanto, es el anestsico preferido para los procedimientos quirrgicos ambulatorios. (b) Experimenta un mnimo metabolismo y, por lo tanto, casi nunca produce toxicidad orgnica. (2) Inconvenientes (a) El desflurano es especialmente irritativo en las vas respiratoias, y puede producir tos, laringoespasmo y aumento de las secreciones con pausas de apnea.

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FARMACOLOGA

(b) Se necesita un dispensador especial para este frmaco, debido a su bajo punto de ebullicin (23,5C). (c) El desflurano, al igual que el isoflurano, disminuye la resistencia vascular. (d) Aumenta la frecuencia cardaca, y provoca estimulacin cardaca en concentraciones elevadas. f. Sevoflurano (1) Ventajas (a) El sevoflurano produce una induccin muy rpida y suave, y una recuperacin rpida sin irritacin respiratoria. Se utiliza mucho en anestesia peditrica. (b) Causa broncodilatacin, un efecto til en los pacientes con dificultades respiratorias. (2) Inconvenientes (a) El sevoflurano produce iones fluoruro durante su metabolismo heptico, que podran llegar a ser nefrotxicos. 6. Otros efectos de los anestsicos inhalados a. Los anestsicos inhalados son broncodilatadores, especialmente el halotano y el sevoflurano, lo que permite su uso en pacientes con problemas respiratorios subyacentes. b. En la actualidad, el metoxiflurano rara vez se utiliza en los seres humanos. Se metaboliza en gran medida, causando toxicidad renal secundaria al fluoruro y dependiente de la dosis. c. La inhalacin de anestsicos, excepto la de xido nitroso, relaja la musculatura uterina, una ventaja durante algunos procedimientos obsttricos. d. Los anestsicos inhalados aumentan el flujo sanguneo cerebral, lo que, indirectamente, puede causar un aumento de la presin intracraneal. Los pacientes con tumores cerebrales o traumatismos craneoenceflicos presentan un riesgo elevado. e. Los pacientes genticamente susceptibles pueden (rara vez) presentar hipertermia maligna potencialmente mortal, que consiste en taquicardia, hipertensin, alteraciones electrolticas o del equilibrio cido-base, rigidez muscular e hipertermia. Estos efectos se deben a un aumento de los niveles de calcio libre en las clulas del msculo esqueltico. El tratamiento es de sostn, con dantroleno, un relajante muscular que bloquea los canales del calcio. C. Anestsicos intravenosos y frmacos preanestsicos 1. Barbitricos: tiopental (tambin metohexital) (v. tambin I. F.1. y X. C.3.) a. El tiopental, que es muy liposoluble, se administra por va i.v. para inducir la anestesia, y provoca una induccin suave, agradable y rpida, con mnimas nuseas y vmitos postoperatorios, aunque puede producir resaca. b. Su inicio es rpido (aproximadamente, 20 s) y su accin corta (510 min), debido a su redistribucin desde tejidos muy vascularizados, especialmente el cerebro, hacia tejidos menos vascularizados, como el msculo o el tejido adiposo. c. La accin del tiopental en el SNC es similar a la de los anestsicos inhalados; puede producir una profunda depresin respiratoria y cardiovascular. El tiopental carece de propiedades analgsicas o de relajante muscular. d. Est absolutamente contraindicado el uso del tiopental en pacientes con porfiria aguda intermitente o variegata. 2. Benzodiazepinas (v. tambin I. B.) a. El diazepam, el lorazepam y el midazolam pueden administrarse por va oral o i.v., y tambin se utilizan preoperatoriamente para la sedacin y para reducir la ansiedad. Pueden tambin utilizarse en el perodo intraoperatorio con otros frmacos, como parte de la anestesia equilibrada. Estos frmacos se pueden utilizar como agentes nicos para procedimientos diagnsticos y quirrgicos que no requieren analgesia (endoscopia, cateterismo cardaco, cambio de apsitos en las quemaduras).

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3.

4.

5.

6.

b. Las benzodiazepinas, especialmente el midazolam, producen amnesia antergrada clnicamente til. c. El midazolam posee un inicio ms rpido y un tiempo de eliminacin ms corto que el diazepam y el lorazepam, y causa menos depresin cardiovascular. Opioides: fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo (v. tambin V.) a. Los opioides se administran en el preoperatorio, como tratamiento complementario a los anestsicos inhalados o intravenosos, para reducir el dolor. b. El alfentanilo y el remifentanilo poseen un inicio de accin rpido; el remifentanilo presenta una accin corta, debido a su metabolizacin por esterasas de la sangre (no colinesterasas) y de determinados tejidos. c. En dosis altas, estos frmacos (y la morfina) se utilizan para alcanzar la anestesia general durante la ciruga cardaca, cuando es importante la estabilidad circulatoria (puede combinarse con relajantes musculares y xido nitroso, o con dosis muy pequeas de anestsicos inhalados). d. El fentanilo y el droperidol, una butirofenona similar al haloperidol que posee propiedades antiemticas y sedantes, se utilizan en una combinacin fija con el xido nitroso o, ms racionalmente, como frmacos independientes para lograr una inactividad motora, reducir la ansiedad y amnesia (p. ej., neuroleptoanalgesia) para procedimientos quirrgicos o diagnsticos leves en los que los pacientes deben poder ser capaces de responder a rdenes. e. Los opioides aumentan el riesgo de sufrir nuseas y vmitos pre y postoperatorios. Etomidato a. El etomidato es un anestsico no barbitrico que se usa para una anestesia de inicio rpido y corta duracin, al igual que el tiopental. A diferencia de ste, causa una mnima depresin cardiorrespiratoria, que es til en el tratamiento de pacientes en situacin de riesgo. b. Carece de actividad analgsica. c. Produce los siguientes efectos adversos: dolor en el punto de inyeccin, mioclonas impredecibles y, con frecuencia, graves durante la induccin de la hipnosis, supresin de la funcin adrenocortical (con el uso continuado), y nuseas y vmitos postoperatorios. Propofol a. El propofol, que ha reemplazado al tiopental como frmaco de eleccin para una sedacin rpida y para una anestesia de inicio rpido y de corta duracin, se administra por va i.v. Se metaboliza rpidamente en el hgado. b. Se utiliza mucho en los procedimientos quirrgicos ambulatorios, en las unidades de cuidados intensivos y en la anestesia equilibrada. c. No produce analgesia; causa mnimas nuseas y vmitos postoperatorios. d. Produce los siguientes efectos adversos: dolor en el lugar de inyeccin, e hipotensin sistmica por disminucin de la resistencia vascular perifrica. Ketamina a. La ketamina produce una anestesia disociativa, un efecto por el que los pacientes se sienten desconectados de su entorno; analgesia y amnesia, con o sin prdida de conciencia. b. Se cree que el frmaco bloquea los efectos del glutamato en los receptores NMDA. c. La ketamina posee efecto analgsico en el dolor superficial, pero no en el dolor visceral. Presenta tambin un efecto amnsico. d. Es un potente estimulante cardiovascular, til en los pacientes en shock. e. Los efectos adversos de la ketamina son frecuentes distorsiones de la realidad, sueos atemorizadores y confusin, especialmente en los adultos. Por lo tanto, se utiliza principalmente en los nios (traumatismos, ciruga menor y procedimientos diagnsticos, cambio de apsitos).

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FARMACOLOGA

IX.
A.

Anestsicos locales
Generalidades de los anestsicos locales 1. Los anestsicos locales producen una prdida, reversible y transitoria, de sensibilidad (analgesia) en una zona circunscrita del cuerpo, sin prdida de conciencia. Las fibras nerviosas ms pequeas no mielinizadas de tipo C de las races dorsales y las fibras delta levemente mielinizadas de tipo A, que conducen la sensibilidad termoalgsica (y tambin las fibras posganglionares simpticas no mielinizadas de tipo C) se bloquean antes que las fibras muy mielinizadas de tipo A, que transmiten la sensibilidad propioceptiva y la funcin motora. 2. Los anestsicos locales suelen clasificarse en steres y amidas, y suelen presentar un grupo aromtico lipfilo y una amina terciaria (a veces, secundaria) ionizable e hidrfila. La mayor parte son bases dbiles con valores de pK entre 8 y 9 y, a pH fisiolgico, se encuentra principalmente en la forma catinica ionizada. 3. La potencia de un anestsico local se relaciona positivamente con su liposolubilidad, que puede variar en 16 veces, y negativamente con su tamao molecular. 4. Estos anestsicos se seleccionan, para su uso, segn la duracin de la accin (corta, 20 min; intermedia, 11,5 h; larga, 24 h), la eficacia en el lugar de administracin y su potencial txico. Mecanismo de accin 1. Los anestsicos locales actan bloqueando los canales de sodio y la conduccin del potencial de accin a lo largo de los nervios sensitivos. El bloqueo depende del tiempo y del voltaje. a. En situacin de reposo, los canales de sodio dependientes de voltaje de los nervios sensitivos se encuentran en situacin de reposo (cerrados). Tras el potencial de accin, el canal de sodio se vuelve activo (se abre) y, a continuacin, vuelve a su estado inactivo (cerrado), en el que es insensible a la despolarizacin. Tras la repolarizacin de la membrana plasmtica, se produce una lenta inversin de los canales desde su estado inactivo al estado de reposo, pudiendo ser activados nuevamente por despolarizacin. Durante la excitacin, la forma catinica ionizada de los anestsicos locales interacta preferentemente con el estado inactivo de los canales de sodio en la parte interior de stos para bloquear la corriente de sodio y aumentan el umbral de excitacin. b. Todo ello da como resultado una disminucin, dependiente de la dosis, de la conduccin del impulso y de la velocidad de aumento y amplitud del potencial de accin. Este efecto es ms pronunciado en los axones de excitabilidad rpida, lo que sugiere que los anestsicos locales logran el acceso a la parte interna de la membrana axonal atravesando los canales de sodio, puesto que se encuentran con ms frecuencia en estado abierto. El acceso a la parte interna de la membrana axonal tambin puede producirse por el paso de las molculas ms lipfilas directamente a travs de la membrana plasmtica. Propiedades farmacolgicas 1. Absorcin y administracin a. Los anestsicos locales, excepto la cocana, se absorben poco en el tracto gastrointestinal. Se administran por va tpica, por infiltracin en los tejidos, baando los nervios locales, por la inyeccin directa alrededor de los nervios y sus ramas, y por la inyeccin en los espacios epidurales o subaracnoideos. b. La frecuencia y el grado de absorcin desde y hacia los nervios son importantes para determinar la velocidad de inicio y finalizacin de la accin, y tambin la posibilidad de producir efectos adversos sistmicos. Su velocidad de absorcin se relaciona con la liposolubilidad relativa de su forma no ionizada, y est influida por la dosis y las propiedades fisicoqumicas del frmaco, as como por el flujo sanguneo tisular y la capacidad del frmaco para fijarse a los tejidos.

B.

C.

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(1) La disminucin del pH, como ocurre en los tejidos inflamados, aumenta la prevalencia de la forma catinica, lo que reduce la difusin en los nervios y, por lo tanto, reduce la eficacia del anestsico local. (2) La carbonacin de las soluciones de anestsico local (saturacin con dixido de carbono) pueden disminuir el pH intracelular, lo que aumenta la prevalencia y la actividad de la forma catinica activa dentro del nervio. c. Todos los anestsicos locales, excepto la cocana, son vasodilatadores en dosis teraputicas. La administracin conjunta de un vasoconstrictor (p. ej., epinefrina) con un anestsico local (habitualmente, de una accin intermedia o corta) reduce el flujo sanguneo local. Esto reduce la absorcin sistmica del anestsico local desde el lugar de su aplicacin, prolonga su accin y reduce su capacidad para producir toxicidad. La epinefrina no debe administrarse en combinacin para el bloqueo nervioso en zonas como los dedos de las manos o de los pies, que estn irrigadas a travs de ramas terminales arteriales, porque se podra producir isquemia o necrosis, y debe utilizarse con precaucin durante el parto, y en pacientes con tirotoxicosis o enfermedad cardiovascular. 2. Metabolismo a. Los anestsicos locales de tipo ster son metabolizados por la butirilcolinesterasa plasmtica y, por ello, poseen una semivida plasmtica muy corta. La velocidad del metabolismo de estos anestsicos disminuye en los pacientes con una colinesterasa disminuida o genticamente atpica. b. Los anestsicos locales de tipo amida se metabolizan, en diferente cantidad y a diferente velocidad, por enzimas microsomales hepticas (desalquilacin y conjugacin). Se excretan en su forma metabolizada e inalterada en el rin. La velocidad del metabolismo de estos anestsicos est disminuida en pacientes con enfermedad heptica o con disminucin del flujo sanguneo heptico, o por frmacos que interfieren con las enzimas del citocromo P450 (p. ej., cimetidina, alfentanilo, midazolam). D. Frmacos especficos y usos teraputicos 1. Amidas a. Lidocana, articana (1) La lidocana es la amida prototipo; su accin presenta una duracin intermedia. (2) Habitualmente, se prefiere la lidocana para el bloqueo por infiltracin y para la anestesia epidural. (3) La articana posee un inicio rpido de accin con el mismo pKa y toxicidad que la lidocana. b. Mepivacana (1) La mepivacana posee una duracin de accin intermedia, mayor que la lidocana. (2) Su accin es similar a la lidocana, pero causa menos somnolencia y sedacin. (3) No se utiliza por va tpica. c. Prilocana (1) La prilocana presenta una accin de duracin intermedia, mayor que la lidocana. (2) Su accin es similar a la de la lidocana, pero es menos txica. (3) Este anestsico no se utiliza por va tpica ni para la anestesia subaracnoidea. (4) La prilocana no debe utilizarse en pacientes con enfermedad cardaca o respiratoria, ni en los que tienen metahemoglobinemia idioptica o congnita, porque los metabolitos de la toluidina pueden producir metahemoglobina. La metahemoglobinemia puede invertirse por la administracin de azul de metileno. d. Bupivacana, ropivacana, etidocana (1) Estos frmacos poseen una accin de duracin prolongada. (2) La bupivacana es ms cardiotxica que otros anestsicos locales de tipo amida. (3) La ropivacana puede presentar menor cardiotoxicidad que la bupivacana. (4) La etidocana posee un rpido inicio de la accin.

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2. steres a. Procana (1) Tiene una accin de corta duracin. (2) No es eficaz por va tpica. b. Cloroprocana (1) La cloroprocana es metabolizada muy rpidamente por la colinesterasa plasmtica. (2) Existe menos toxicidad descrita con la cloroprocana que con la procana. c. Cocana (v. tambin X. D.) (1) La cocana es un alcaloide natural de accin corta, que se utiliza clnicamente slo para anestesia tpica de las membranas mucosas. (2) Por va sistmica, la cocana bloquear la recaptacin de catecolaminas en las terminaciones nerviosas, y puede inducir una fuerte vasoconstriccin. (3) Los efectos adversos de la cocana son: euforia, estimulacin del SNC, taquicardia, inquietud, temblores, convulsiones y arritmias. (4) La cocana debe utilizarse con precaucin en pacientes con hipertensin, enfermedad cardiovascular y tirotoxicosis, y con otros frmacos que potencian la actividad catecolaminrgica. (5) La cocana es una sustancia de uso controlado de tipo II, que se considerada sustancia de abuso. d. Tetracana (1) La tetracana es de larga duracin, pero tiene un inicio ms lento (> 10 min). (2) A menudo, se prefiere la tetracana para la anestesia epidural y para uso oftalmolgico. (3) La tetracana no suele utilizarse para el bloqueo de nervios perifricos, bloqueo por infiltracin ni bloqueo nervioso epidural lumbar. e. Cincocana (1) La cincocana posee una accin prolongada, con un inicio lento (15 min). (2) Solamente se utiliza para la anestesia raqudea y tpica. f. Benzocana y picrato de butilaminobenzoato. Estos anestsicos se utilizan tpicamente slo para tratar las quemaduras solares, las quemaduras leves y el prurito. g. La proximetacana se utiliza en oftalmologa cuando se desea un inicio rpido y una accin corta. 3. Otros anestsicos locales a. La diclonina presenta un inicio rpido de la accin y se utiliza tpicamente. b. La pramocana se utiliza por va tpica, pero es muy irritante para los ojos y la nariz. E. Efectos adversos y toxicidad. Los efectos adversos suelen ser una continuacin de la accin teraputica que bloquea los canales de sodio de la membrana. Habitualmente, son el resultado de una sobredosis o de la inyeccin inadvertida en el sistema vascular. Es ms probable que aparezcan efectos sistmicos con la administracin de anestsicos locales de tipo amida. 1. SNC a. Los efectos adversos en el SNC son: mareo, vrtigo, inquietud, acfenos, temblor y alteraciones visuales. La lidocana y la procana pueden provocar sedacin y somnolencia. b. En concentraciones plasmticas elevadas, los anestsicos locales producen nistagmo, escalofros, crisis tnico-clnicas, depresin respiratoria, coma y muerte. c. Los efectos adversos en el SNC se tratan mediante el mantenimiento de la va respiratoria y ventilacin asistida, diazepam i.v. para las crisis convulsivas (o profilcticamente) y suxametonio para el tratamiento de las reacciones musculares. 2. Sistema cardiovascular a. Los efectos adversos en el sistema cardiovascular aparecen con concentraciones plasmticas superiores a las que producen efectos adversos en el SNC.

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b. La bradicardia aparece como resultado del bloqueo de los canales de sodio cardacos y de la depresin de la actividad del marcapasos. c. Aparece hipotensin como consecuencia de la dilatacin arteriolar y de la disminucin de la contractilidad cardaca. d. Estos efectos adversos se tratan con fluidoterapia intravenosa y frmacos vasopresores. 3. Reacciones alrgicas a. Las reacciones alrgicas son: erupciones cutneas, edema y anafilaxia. b. Estas reacciones suelen asociarse a frmacos de tipo ster que se metabolizan a derivados del cido paraaminobenzoico.

X.
A.

Drogas de abuso
Generalidades 1. Las drogas suelen actuar en el SNC modificando el estado mental, aunque algunas se utilizan para potenciar el rendimiento fsico. 2. El uso prolongado puede conducir a la aparicin de tolerancia, dependencia fsica o psquica, o ambas. 3. Las complicaciones relacionadas con la administracin de drogas por va parenteral en condiciones no estriles o con la administracin combinada con sustancias adulterantes son muy frecuentes (p. ej., tromboflebitis, abcesos locales y sistmicos, hepatitis vrica, infeccin por VIH). Definiciones 1. El consumo de drogas consiste en la autoadministracin de una droga o frmaco que es peligroso para el que la consume. Los frmacos que se utilizan habitualmente como drogas son los analgsicos opioides (narcticos) (p. ej., herona), los depresores generales del SNC (p. ej., alcohol, barbitricos como el fenobarbital), sustancias inhaladas (p. ej., tolueno, xido nitroso, nitrato de amilo), los hipnticos-sedantes (p. ej., alprazolam, diazepam), los estimulantes del SNC (p. ej., cocana, anfetaminas, nicotina), los alucingenos (p. ej., LSD, mescalina, fenciclidina) y la marihuana (cannabis). 2. La drogadiccin es un trmino no mdico que se refiere a la irresistible preocupacin de la persona que consume drogas por procurarse stas. 3. La tolerancia consiste en la disminucin de la intensidad de la respuesta a una droga tras el uso continuado de la misma. A menudo, una dosis mayor produce el mismo efecto que al principio. a. Tolerancia metablica (tolerancia farmacocintica): la velocidad de eliminacin de la droga aumenta con el uso prolongado, debido a la estimulacin de su propio metabolismo (autometabolismo). b. Tolerancia celular (tolerancia farmacodinmica): adaptacin bioqumica o ajuste homeosttico de las clulas a la presencia continuada de la droga. La aparicin de la tolerancia celular puede deberse a un cambio compensador en la actividad de los neurotransmisores del SNC, secundario a un cambio en sus niveles, almacenamiento y liberacin, o a cambios en el nmero o la actividad de sus receptores. c. Tolerancia cruzada. La tolerancia a una droga confiere, al menos, una tolerancia parcial a otras drogas de la misma clase (p. ej., entre herona y metadona; entre etanol y diazepam). d. Con frecuencia, aunque no siempre, la tolerancia se asocia a la aparicin de dependencia fsica. e. El grado de tolerancia vara considerablemente entre las diferentes clases de drogas (p. ej., cocana >> marihuana). 4. La dependencia se refiere a la necesidad biolgica de seguir tomando una droga.

B.

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FARMACOLOGA

a. Dependencia psicolgica: necesidad irresistible y compulsiva de consumir una droga (conducta de bsqueda) para mantener una sensacin de bienestar. La dependencia psicolgica puede estar relacionada con el aumento de la actividad dopaminrgica en el sistema de recompensa cerebral (que incluye la va dopaminrgica mesolmbica desde el mesencfalo ventral hasta el ncleo accumbens y otras estructuras lmbicas, como la corteza prefrontal y los sistemas motores y lmbicos). La aparicin de dependencia psicolgica suele anteceder al desarrollo de la dependencia fsica, pero no conduce necesariamente a ella. b. Dependencia fsica: aparece una hiperexcitabilidad latente cuando el consumo de la droga se interrumpe tras su uso prolongado (sndrome de abstinencia por retirada). Es necesario continuar consumiendo la droga para evitar este sndrome de abstinencia. (1) El sndrome de abstinencia por retirada se caracteriza porque, con frecuencia, los efectos son opuestos a los efectos a corto plazo de la droga y, a menudo, incluyen la activacin del SNS. La gravedad del sndrome de abstinencia se relaciona directamente con la dosis de la droga, el tiempo que se lleva consumindola y la velocidad de su eliminacin. (2) La abstinencia precipitada que sigue a la administracin de un antagonista (p. ej., naloxona, flumazenil) presenta un inicio ms explosivo y una duracin ms corta que el sndrome de abstinencia por retirada. (3) La aparicin de dependencia fsica, cuyo mecanismo se desconoce, se asocia siempre a la aparicin de tolerancia. (4) El grado de dependencia fsica vara considerablemente entre las diferentes drogas (herona >> marihuana). c. Dependencia cruzada: capacidad de un frmaco de sustituirse por otra droga de la misma clase para mantener un estado de dependencia o para evitar el sndrome de abstinencia (p. ej., el diazepam para el etanol; la metadona para la herona). C. Depresores generales del SNC 1. Etanol a. Mecanismo de accin (1) Se desconoce el mecanismo de accin exacto del etanol en el SNC. Puede estar relacionado con cambios en la fluidez de la membrana y cambios en las funciones de las protenas de membrana, sobre todo en las vas de sealizacin. (2) Entre otras muchas acciones, el etanol posee un efecto directo sobre los receptores GABAA para potenciar de forma aguda la accin inhibidora del GABA en el SNC. Posee tambin un efecto inhibidor sobre la activacin glutamatrgica de los receptores NMDA de glutamato en el SNC. b. Efectos farmacolgicos agudos (1) Depresin general del SNC (a) En dosis bajas o moderadas en personas no tolerantes (50100 mg/dl), se produce una inhibicin de los circuitos inhibidores del SNC (desinhibicin), lo que causa una disminucin de la ansiedad y una desinhibicin de la conducta, con habla disrtrica, ataxia y deterioro del juicio (borrachera). (b) Con niveles moderados o txicos (100300 mg/dl), se produce una inhibicin general, dependiente de la dosis, del SNC, con sedacin progresiva y depresin respiratoria y disminucin de la agudeza mental y de la funcin motora. (c) Con niveles txicos (>300 mg/dl), la depresin del SNC puede causar coma, depresin respiratoria profunda y muerte. (i) La toxicidad aguda con depresin respiratoria es una urgencia mdica grave. El soporte respiratorio y la proteccin ante una posible aspiracin de vmito puede ser suficiente, pero el paciente puede necesitar tambin el reestablecimiento del equilibrio hidroelectroltico, tiamina para evitar el sndrome de WernickeKorsakoff y el tratamiento de la hipoglucemia.

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(2) Depresin de la contractilidad miocrdica, provocada posiblemente por el acetaldehdo, un metabolito del etanol. (3) Vasodilatacin cutnea (a) La vasodilatacin cutnea se debe a un probable efecto inhibidor sobre los centros vasomotor y termorregulador. (b) La hipotermia puede ser significativa en casos de sobredosis grave o en ambientes fros. (4) Se provoca la diuresis por un aumento del volumen de lquidos plasmticos y por la inhibicin de la liberacin de hormona antidiurtica en la hipfisis posterior. (5) Los efectos gastrointestinales son: aumento de la salivacin, disminucin en la motilidad gastrointestinal, irritacin gastrointestinal, y nuseas y vmitos ocasionales. c. Los efectos farmacolgicos a largo plazo debidos a los efectos directos del etanol y del acetaldehdo aumentan el riesgo de morbilidad y mortalidad. (1) Hepatopata (a) La hepatopata, que se manifiesta por una progresin desde una esteatosis heptica reversible hasta una hepatitis alcohlica y una cirrosis irreversible con insuficiencia heptica, es el efecto adverso ms habitual del consumo prolongado de alcohol. (b) Otros factores que contribuyen a la hepatopata pueden ser la reduccin del glutatin como metabolizador de radicales libres, la afectacin mitocondrial y desnutricin subtacente. (2) Neuropata perifrica, con parestesias en manos y pies. (3) Encefalopata de Wernicke, con ataxia, confusin y alteracin de los movimientos oculares, y psicosis de Korsakoff, con alteracin de la memoria que, con frecuencia, es irreversible (sndrome de Wernicke-Korsakoff). Este efecto se asocia a un dficit de tiamina secundario a la malnutricin. (4) Pancreatitis y gastritis. La erosin directa que produce el etanol en las clulas de los cinos pancreticos puede causar una pancreatitis. De esta manera, la accin directa del etanol puede erosionar el epitelio gastrointestinal, y disminuye las barreras de defensa de la mucosa gastrointestinal, lo que provoca hemorragia gastrointestinal, gastritis, esofagitis y pancreatitis. (5) Cardiopata (a) Puede aparecer una miocardiopata por la alteracin de las membranas inducida por el etanol con una disminucin de la actividad mitocondrial entre otros efectos. (b) Pueden aparecer arritmias (y convulsiones) durante el momento de consumo abusivo o durante el sndrome de abstinencia al etanol. (c) Hipertensin, que puede ser reversible. (d) El consumo moderado prolongado de alcohol puede disminuir el riesgo de enfermedad coronaria debido, probablemente, a un aumento de las lipoprotenas de alta densidad (HDL) o a sus efectos antiinflamatorios o antioxidantes. (6) Sndrome alcohlico fetal (a) Este sndrome es el resultado del consumo materno de alcohol. (b) Se caracteriza por un retraso del crecimiento, microcefalia, escaso desarrollo de la coordinacin, retraso mental y alteraciones cardacas congnitas. (c) Pueden aparecer conductas anormales graves en ausencia de dismorfologa. Existe tambin un aumento de la frecuencia de abortos espontneos. (7) Otros efectos a largo plazo son la anemia leve, la hipoglucemia, la ginecomastia, la atrofia testicular y el cncer del tracto gastrointestinal. d. Propiedades farmacolgicas (1) El etanol se absorbe rpidamente en el estmago y en el intestino delgado, y se distribuye de forma muy rpida en el agua corporal total. La absorcin se retrasa por la toma conjunta de alimentos.

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(2) En concentraciones plasmticas bajas, el etanol se oxida a acetaldehdo mediante la enzima heptica citoslica denominada alcohol deshidrogenasa (ADH), y se produce un aumento de la forma reducida del dinucletido de nicotinamida adenina (NADH). Esta enzima se encuentra tambin en el estmago y en el cerebro. En concentraciones elevadas (>100 mg/dl), el etanol tambin se oxida a acetaldehdo mediante las enzimas microsomales hepticas. Adems, el acetaldehdo se oxida por la enzima mitocondrial aldehdo deshidrogenasa a acetato, que posteriormente se metaboliza a CO2 y H2O. (a) Los niveles de etanol plasmtico alcanzados incluso con una o dos bebidas alcohlicas producen un metabolismo heptico que muestra una cintica de orden cero (debido a la saturacin de la alcohol deshidrogenasa), de modo que la velocidad de eliminacin del alcohol es independiente de la concentracin plasmtica, con el consiguiente aumento del riesgo de acumulacin (en el adulto, se metabolizan cada hora aproximadamente de 68 g o 7,510 ml de alcohol). (b) Las mujeres muestran una menor actividad de la alcohol deshidrogenasa gstrica con respecto a los varones, lo que produce unos niveles sanguneos de alcohol ms altos tras la administracin de una dosis oral similar. Que las mujeres presenten habitualmente un mayor cociente de grasa y sangre tambin contribuye a un incremento del efecto del alcohol. (c) Determinadas poblaciones asiticas presentan una alteracin gentica en la aldehdo deshidrogenasa, que aumenta la sensibilidad al etanol por la acumulacin relativamente mayor de acetaldehdo. e. Usos teraputicos. El etanol se utiliza como antisptico o como disolvente de otros frmacos. f. Interacciones farmacolgicas/contraindicaciones (1) El etanol posee efectos aditivos o potenciadores de la depresin del SNC y posible parada respiratoria, junto con otros frmacos o drogas que tambin poseen efectos depresores del SNC (benzodiazepinas, antihistamnicos, antipsicticos, antidepresivos). (2) El consumo de etanol a corto plazo produce un descenso del metabolismo y un aumento del efecto de numerosos frmacos (p. ej., fenitona, warfarina), por sus efectos inhibidores sobre las enzimas microsomales hepticas. (3) El consumo prolongado de etanol aumenta el metabolismo y, por lo tanto, disminuye el efecto de muchos frmacos por la induccin de las enzimas hepticas del citocromo P450 (p. ej., fenitona, warfarina, barbitricos; tambin el paracetamol, porque la inhibicin de la va metablica habitual provoca un aumento en la produccin del metabolismo txico por una va metablica alternativa). g. Tolerancia y dependencia (1) Con el consumo prolongado, aparece tolerancia a la toxicidad y a los efectos eufricos del etanol. Esta tolerancia se relaciona con la adaptacin neuronal y tambin con cierto aumento del autometabolismo. La tolerancia a la accin potencialmente mortal del etanol es menor. Existe tolerancia cruzada con otros depresores del SNC, entre ellos las benzodiazepinas y los barbitricos, pero no los opioides. (2) Dependencia psicolgica (v. anteriormente). (3) Dependencia fsica y sndrome de abstinencia (a) Los sntomas aparecen durante 12 das, y consisten en ansiedad, temor, irritabilidad, insomnio y temblor. En casos ms graves, progresan a signos de anorexia, nuseas, vmitos, hiperactividad vegetativa, hipertensin, diaforesis e hipertermia. Los casos ms graves progresan a un sndrome confusional (agitacin, desorientacin, alteracin de la conciencia, alucinaciones visuales y auditivas, y grave hiperexcitabilidad vegetativa denominada delirium tremens) y convulsiones. El sndrome de abstinencia agudo suele remitir en 37 das; puede ser potencialmente mortal en personas debilitadas.

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(4) Tratamiento del abuso del alcohol (a) Adems del tratamiento de mantenimiento, nutricional (p. ej., la reposicin de tiamina) y electroltico, y el apoyo psicolgico a largo plazo, el tratamiento puede incluir la prevencin o el tratamiento de convulsiones con benzodiazepinas y fenitona, y la administracin de una benzodiazepina de larga duracin (p. ej., diazepam) como sustituto del alcohol, seguido de una retirada progresiva durante varias semanas. (b) Se utiliza el disulfiram como tratamiento complementario en el tratamiento supervisado del alcoholismo, aunque el cumplimiento es bajo. (i) El disulfiram inhibe la aldehdo deshidrogenasa, lo que produce la acumulacin de niveles txicos de acetaldehdo, con nuseas, vmitos, enrojecimiento facial, cefalea, sudoracin, hipotensin y confusin, que dura, al menos, tres horas. (ii) El disulfiram puede ser txico en presencia de pequeas cantidades de alcohol (p. ej., la cantidad existente en algunos medicamentos que no precisan receta). Otros frmacos con actividad similar al disulfiram son el metronidazol, las sulfonilureas y algunas cefalosporinas. (iii) El disulfiram se absorbe rpidamente; el efecto mximo tarda 12 h. La eliminacin del disulfiram es lenta, as que su accin puede durar varios das. (c) La naltrexona, un antagonista de los receptores opioides eficaz por va oral, reduce la necesidad de consumir alcohol, y disminuye la tasa de recada del alcoholismo. (d) El acamprosato reduce la incidencia de recadas y prolonga la abstinencia de alcohol. Acta como inhibidor competitivo del receptor glutamatrgico NMDA. 2. Metanol (alcohol de la madera) a. El metanol se metaboliza, por la accin de la alcohol deshidrogenasa, a formaldehdo, que posteriormente se metaboliza a cido frmico, que es txico. b. Produce visin borrosa y otras alteraciones visuales (tormenta de nieve) cuando se produce una intoxicacin. En las intoxicaciones graves, son habituales la bradicardia, la acidosis, el coma y las convulsiones. c. El tratamiento de la intoxicacin por metanol consiste en la administracin de etanol para ralentizar la conversin de metanol a formaldehdo (el etanol posee una afinidad mayor por la alcohol deshidrogenasa). Adems de otras medidas de apoyo, se utiliza la dilisis para eliminar el metanol, y se administra bicarbonato para corregir la acidosis. d. El fomepizol, un inhibidor de la alcohol deshidrogenasa, que reduce la velocidad de acumulacin del formaldehdo, tambin se utiliza para el tratamiento de la intoxicacin por metanol (y etilenglicol). 3. Barbitricos (secobarbital, pentobarbital, cido gamma-hidroxibutrico) y benzodiazepinas (v. tambin I. F.1. y VIII. C.1.) a. Efectos adversos, interacciones farmacolgicas y contraindicaciones (1) Los barbitricos producen somnolencia en dosis hipnticas; pueden interferir con el rendimiento mental y motor. (2) Potencian los efectos de otros depresores del SNC, como los antidepresivos, o de sustancias con actividad depresora del SNC como los antidepresivos. (3) Producen depresin respiratoria relacionada con la dosis, con hipoxia cerebral, que posiblemente puede conducir al coma o la muerte. El tratamiento consiste en: ventilacin, lavado gstrico, hemodilisis, diurticos osmticos y (para el fenobarbital) alcalinizacin de la orina. (4) El cido gamma-hidroxibutrico (GHB) se ha utilizado como droga en violaciones durante una cita. b. Tolerancia y dependencia. El abuso y la dependencia psicolgica son ms probables con los frmacos de accin corta, que se eliminan ms rpidamente (pentobarbital, amobar-

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bital, secobarbital). El posible abuso de los barbitricos supera al de las benzodiazepinas. (1) Tolerancia (a) Tanto la adaptacin neuronal (tolerancia celular) como el aumento del metabolismo debido a la induccin de las enzimas microsomales hepticas (tolerancia metablica) contribuyen al desarrollo de tolerancia. (b) Aparece tolerancia cruzada con otros depresores del SNC, como las benzodiazepinas y el etanol. (c) La tolerancia a la depresin respiratoria potencialmente mortal se produce con menos facilidad. (2) Dependencia fsica (a) Los sntomas de abstinencia son: inquietud, ansiedad e insomnio. Otros sntomas de abstinencia ms graves son: temblor, hiperactividad vegetativa, sndrome confusional y convulsiones tnico-clnicas potencialmente mortales. (b) Para una abstinencia menos complicada, se usan el clordiazepxido o el fenobarbital para sustituir a otros barbitricos de accin corta. D. Estimulantes del SNC 1. Cocana y anfetamina/metanfetamina (y dextroanfetamina; tambin metilendioximetanfetamina [MDMA, xtasis], 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina [DOM, STP] y metilendioxianfetamina [MDA] que, adems de su actividad similar a las anfetaminas, tambin potencian las respuestas a la estimulacin sensorial) a. Mecanismo de accin (1) La cocana bloquea el transportador de dopamina (en dosis altas, tambin los transportadores de serotonina y noradrenalina) en el SNC, por lo que inhibe la recaptacin de dopamina en las terminaciones nerviosas de la va mesolmbica que incluye el centro de recompensa cerebral. (2) La anfetamina tambin bloquea la captacin de las aminas bigenas, pero su efecto principal es incrementar la liberacin de las catecolaminas neuronales presinpticas, como la dopamina y la noradrenalina. La anfetamina tambin presenta cierta accin simpaticomimtica e inhibe dbilmente la MAO. b. Propiedades farmacolgicas (1) La cocana se inhala (se esnifa) o se fuma (forma libre, cocana crack); la anfetamina, habitualmente en forma de metanfetamina, se consume por va oral, i.v., o se fuma en una forma denominada ice. (2) La administracin breve y repetida, tanto fumada (denominada spree o run) como i.v., provoca una euforia intensa (subidn), y aumenta la vigilia, la alerta, la confianza en uno mismo y la capacidad para concentrarse. Su uso tambin incrementa la actividad motora y el deseo sexual, y disminuye el apetito. (3) La cocana presenta una accin mucho ms corta (aproximadamente, una hora) que la anfetamina. (4) La cocana se metaboliza por la colinesterasa plasmtica y heptica; las personas que, genticamente, son metabolizadores lentos son las que presentan los efectos adversos graves con ms probabilidad. Un metabolito no enzimtico, la benzoilecgonina, se puede detectar durante 5 das o ms despus de un spree y se utiliza para detectar el uso de cocana. c. Usos teraputicos (1) La cocana se utiliza como anestsico local para la ciruga tica, nasal y del cuello. Es la nica con actividad vasoconstrictora intrnseca (v. tambin I.X. D. 2.c.). (2) El metilfenidato es un derivado anfetamnico (a) Trastorno de hiperactividad con dficit de atencin (THDA; tambin la anfetamina y la pemolina, que se ha asociado a insuficiencia heptica). Estos frma-

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cos disminuyen los problemas conductuales, la agresividad, la falta de cumplimiento teraputico y la negatividad asociada al THDA. (b) Narcolepsia (metilfenidato, pemolina). Estos frmacos producen un aumento de la alerta y la latencia del sueo. d. Efectos adversos y a corto plazo (1) La administracin breve y repetida, por va intravenosa o fumada (denominada como spree o run), produce una euforia intensa (subidn), as como un aumento de la vigilia, alerta, confianza en uno mismo y capacidad de concentracin. Su uso tambin aumenta la actividad motora y el deseo sexual, y disminuye el apetito. Los efectos adversos pueden aparecer durante este mismo perodo o por sobredosis, y se deben a una actividad simpaticomimtica excesiva. Estos efectos adversos son los que siguen: (2) Ansiedad, incapacidad para dormir, hiperactividad, disfuncin sexual y conducta estereotipada y, ocasionalmente, peligrosa, a menudo seguida de agotamiento (bajn) con aumento del apetito y del sueo, con un patrn anormal de este ltimo (el patrn de abstinencia). (3) Psicosis txica (a) La psicosis txica se caracteriza por paranoia y alucinaciones tctiles y auditivas. (b) Esta afeccin suele ser reversible, pero puede ser permanente. (4) Arteritis necrosante (a) La arteritis necrosante se produce por la anfetamina. (b) En ocasiones, este efecto causa hemorragia cerebral e insuficiencia renal. (5) Perforacin del tabique nasal, por los efectos vasoconstrictores de la cocana esnifada. (6) Toxicidad cardaca, provocada por el cocaetileno, que se produce con la toma conjunta de cocana y etanol. (7) Anomalas fetales y discapacidad temprana del aprendizaje, por consumo materno de cocana (nios de cocana). (8) Sobredosis (a) Provoca taquicardia, hipertensin, hipertermia y temblor. (b) La sobredosis, principalmente de cocana, puede producir crisis hipertensiva con hemorragia cerebral e infarto de miocardio. (c) En ocasiones, produce convulsiones, vasoespasmo coronario, arritmias cardacas, infarto de miocardio, shock y muerte. (d) La sobredosis es ms probable con el crack y el ice. e. Tolerancia y dependencia (1) Aparece una dependencia psicolgica extremadamente intensa a estas drogas. (2) Se puede producir tolerancia hasta unos niveles que pueden ser extraordinariamente elevados. (3) El sndrome similar a la abstinencia consiste en perodos prolongados de sueo, aumento del apetito, anergia, depresin y deseo de consumo de la sustancia. 2. La nicotina es un constituyente del tabaco, junto con varios gases (p. ej., monxido de carbono, nitrosaminas, cianuro de hidrgeno) y partculas slidas. a. Mecanismo de accin (1) La nicotina imita la accin de la ACh en los receptores colinrgicos nicotnicos de los ganglios, en el msculo esqueltico y el SNC. (2) La nicotina disminuye la actividad de la MAO en el cerebro (y otros rganos), lo que produce un aumento de los niveles de dopamina. b. Propiedades farmacolgicas (1) La nicotina es un alcaloide lquido voltil que se absorbe bien desde los pulmones despus de fumar, y se distribuye rpidamente. (2) Se metaboliza rpidamente en el hgado; posee una semivida plasmtica de, aproximadamente, una hora.

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(3) Puede producir nuseas y vmitos en estadios precoces del hbito tabquico. Aumenta la actividad psicomotora y la funcin cognitiva, aumenta la liberacin de las catecolaminas suprarrenales y la hormona antidiurtica, aumenta la tensin arterial y la frecuencia cardaca, y aumenta el tono y las secreciones del tracto gastrointestinal. c. Efectos adversos. El consumo de nicotina contribuye al cncer de pulmn, de la cavidad bucal, de la vejiga y del pncreas; a la enfermedad pulmonar obstructiva crnica; la enfermedad coronaria y la enfermedad vascular perifrica. d. Tolerancia y dependencia (1) Tolerancia (a) Aparece rpidamente tolerancia a los efectos subjetivos de la nicotina. (b) La tolerancia es principalmente celular; existe cierta tolerancia metablica. (2) Dependencia (a) La nicotina produce una intensa dependencia psicolgica; activa el sistema de recompensa cerebral (actividad dopaminrgica aumentada en el ncleo accumbens). (b) El sndrome similar al de abstinencia, sugestivo de dependencia fsica, aparece en 24 h y dura semanas o meses. Pueden aparecer mareo, temblor, aumento de la tensin arterial, deseo de consumo de la sustancia, irritabilidad, ansiedad, inquietud, dificultad para concentrarse, somnolencia, cefalea, trastornos del sueo, aumento del apetito, molestias gastrointestinales, nuseas y vmitos. e. Tratamiento farmacolgico y sustitutivo (1) La nicotina polacrilex es un complejo resinoso de nicotina incorporado a un chicle que, cuando se utiliza en el tratamiento sustitutivo, posee valor teraputico para disminuir los sntomas de abstinencia, mientras el paciente es sometido a un tratamiento de modificacin conductual para superar la dependencia psicolgica. Tiene un sabor desagradable, y puede producir molestias gstricas, aftas bucales y dispepsia. Tambin se dispone de parches transdrmicos de nicotina. Un problema habitual es la irritacin local de la piel. Existe tambin un aerosol nasal (que puede causar irritacin nasal) como inhalador de nicotina, que es una causa de irritacin local en la boca y en la garganta. (a) Debido al riesgo de sobredosis, tanto el chicle como el parche deben usarse con precaucin en pacientes que no dejan de fumar. (2) Otros tratamientos farmacolgicos disponibles que se han utilizado con cierto xito son la clonidina (un agonista de los receptores adrenrgicos 2), la nortriptilina y el bupropion (antidepresivos) y la selegilina (inhibidor de la MAO). E. Alucingenos (psicoticomimticos) 1. LSD (dietilamida del cido lisrgico); tambin mescalina y psilocibina a. El LSD es una droga sinttica extremadamente potente que, cuando se administra por va oral, causa alteracin de la conciencia, euforia, aumento de la conciencia perceptiva (expansin de la mente), distorsiones perceptivas y aumento de la introspeccin. b. Se desconoce su mecanismo de accin, pero puede estar relacionado con su accin como agonista de los receptores neuronales postsinpticos de serotonina (5-HT1A y 5-HT1C). c. La actividad simpaticomimtica del LSD incluye dilatacin pupilar, aumento de la tensin arterial y taquicardia. d. Los efectos adversos del LSD son: alteracin de la percepcin y pensamientos con alteracin del juicio, cambios en la sensacin del tiempo, alucinaciones visuales, disforia, reacciones de pnico, suicidio (mal viaje), reviviscencias, y psicosis; el tratamiento incluye benzodiazepinas para producir sedacin. e. Aparece rpidamente un alto grado de tolerancia a los efectos conductuales del LSD. f. Se produce tolerancia cruzada con la mescalina y la psilocibina, alucingenos menos potentes que el LSD.

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g. Estos alucingenos no generan dependencia ni sndrome de abstinencia. 2. Fenciclidina (PCP, polvo de ngel) a. La PCP es un anestsico veterinario utilizado inicialmente en los seres humanos como un frmaco para la anestesia disociativa (desplazado por la ketamina, un frmaco que tambin posee cierta actividad alucingena). b. La PCP se consume por va oral e i.v.; tambin se esnifa y se fuma. c. Las acciones conductuales relacionadas con la PCP parecen estar relacionadas con su actividad antagonista de los receptores NMDA del neurotransmisor excitador glutamato. d. Las dosis bajas de PCP provocan un estado que se parece a la intoxicacin por etanol. Las dosis elevadas producen euforia, alucinaciones, cambios en la imagen corporal, y una mayor sensacin de aislamiento y soledad; tambin altera el juicio y aumenta la agresividad. e. La sobredosis de PCP puede provocar convulsiones, depresin respiratoria, parada cardaca y coma. El tratamiento consiste en mantenimiento respiratorio, control de las convulsiones, reduccin de los estmulos sensoriales, y una terapia dirigida a las manifestaciones conductuales, posiblemente con benzodiazepinas o antipsicticos. F. Marihuana (cannabis), dronabinol 1. El compuesto activo de la marihuana es el delta-9-tetrahidrocannabinol, que acta como un agonista que inhibe la adenilil ciclasa a travs de los receptores de cannabinoides ligados a la protena G, cuya funcin normal en el SNC no se conoce. a. Los receptores cannabinoides CB1, que explican la mayor parte de los efectos en el SNC, se localizan en las reas motoras y cognitivas cerebrales. Los receptores cannabinoides CB2 se encuentran en el sistema inmunolgico, entre otros rganos perifricos. b. La anandamida y el 2-araquidonilglicerol, los ligandos naturales derivados del cido araquidnico, son agonistas de los receptores CB1: su funcin fisiolgica normal no est clara. 2. Habitualmente, la marihuana se fuma, pero tambin se puede consumir por va oral. Es muy liposoluble. Los efectos derivados de fumar marihuana son inmediatos, y pueden durar entre 23 h. 3. La fase inicial del consumo de la marihuana (la subida) consiste en euforia, risa incontrolada, prdida de la sensacin del paso del tiempo y aumento de la introspeccin. La segunda fase consiste en relajacin, un estado de ensueo, somnolencia y dificultad para concentrarse. En dosis extremadamente altas, se ha observado psicosis aguda con despersonalizacin. 4. Los efectos fisiolgicos de la marihuana son un aumento de la frecuencia cardaca y un enrojecimiento caracterstico de la conjuntiva. 5. La marihuana, y su anlogo el dronabinol, se utilizan teraputicamente para disminuir la presin intraocular en el tratamiento del glaucoma, como antiemtico en la quimioterapia para el cncer, y para estimular el apetito en pacientes con SIDA. 6. La tolerancia, aunque est probada en los animales, es difcil de demostrar en los seres humanos, salvo en personas con un consumo prolongado de dosis elevadas, en los que se ha observado una forma leve de dependencia fsica y psicolgica. 7. Los efectos adversos del uso de la marihuana son controvertidos, e incluyen: a. Efectos a largo plazo similares a los del consumo de cigarrillos, aunque los consumidores tienden a ser grandes fumadores. b. Exacerbacin de paranoia o psicosis preexistente. c. Sndrome amotivacional, que puede estar ms relacionado con la personalidad del consumidor. d. Alteracin de la memoria a corto plazo, y alteraciones de los sistemas inmunolgico, reproductor y termorregulador.

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TABLA RESUMEN DE FRMACOS

Frmacos hipnticosedantes
Benzodiazepinas Alprazolam Clonazepam Clorazepato Clordiazepxido Diazepam Estazolam Flurazepam Halazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Prazepam Quazepam Temazepam Triazolam No benzodiazepnicos Amobarbital Antagonistas de los receptores de benzodiazepinas Barbitricos Buspirona Eszopiclona Flumazenil Pentobarbital Secobarbital Zalepln Zolpidem

Amoxapina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Antidepresivos atpicos Bupropion Duloxetina Maprotilina Mirtazapina Nefazodona Trazodona Venlafaxina Inhibidores de la monoaminooxidasa Fenelzina Tranilcipromina

Antipsicticos
Clsicos Clorpromazina Flufenazina Haloperidol Loxapina Mesoridazina Molindona Perfenazina Tioridazina Tiotixeno Trifluperazina Triflupromazina Atpicos Aripiprazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Otros Pimozida Proclorperazina Promazina

Analgsicos opioides, antagonistas opioides y antitusgenos

Analgsicos opioides Alfentanilo Buprenorfina Butorfanol Codena Dezocina Fentanilo Hidrocodona (utilizada nicamente en combinaciones de analgsicos) Hidromorfona Levacetilmetadol Levorfanol Metadona Morfina Nalbufina Oxicodona Oximorfona Pentazocina Petidina Propoxifeno Remifentanilo Sufentanilo Tramadol Antagonistas opioides Nalmefeno Naloxona Naltrexona (Contina)

Antidepresivos
Antidepresivos tricclicos Amitriptilina

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TABLA RESUMEN DE FRMACOS (CONTINUACIN)

Antidiarreicos
Difenoxilato/atropina Difenoxina Loperamida

Antitusgenos
Dextrometorfano

Frmacos antiparkinsonianos
Amantadina Benzatropina Biperideno Bromocriptina Carbidopa Entacapona Levodopa Levodopa + carbidopa Orfenadrina Pergolida Pramipexol Prociclidina Ropinirol Selegilina (deprenilo) Tolcapona Trihexifenidilo

Diazepam Droperidol Droperidol + fentanilo Enflurano Etomidato Halotano Isoflurano Ketamina Lorazepam Metohexital Metoxiflurano Midazolam xido nitroso Propofol Sevoflurano Tiopental

Anestsicos locales
Benzocana Bupivacana Picrato de butilaminobenzoato Cincocana Clorprocana Cocana Diclonina Etidocana Lidocana Mepivacana Pramoxina Prilocana Procana Proparacana Ropivacana Tetracana

Frmacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Donepezilo Galantamina Memantina Rivastigmina Tacrina

Antiepilpticos
cido valproico Carbamazepina Clonazepam Clorazepato Diazepam Etosuximida Felbamato Fenitona Fenobarbital Fensuximida Fosfenitona Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Lorazepam Metosuximida Oxcarbazepina Pregabalina Primidona Tiagabina Topiramato Zonisamida

Frmacos para tratar las drogodependencias

Opioides Clonidina Levacetilmetadol Metadona Etanol Acamprosato Diazepam Disulfiram Lorazepam Naltrexona Oxazepam Tiamina Metanol Etanol Fomepizol Nicotina Bupropion Nortriptilina Selegilina Sustitutivos de la nicotina

Anestsicos
Desflurano

TEST DE AUTOEVALUACIN
Instrucciones: Cada uno de los temas o afirmaciones incompletas numerados en esta seccin va seguido de respuestas o de finales que completan la afirmacin. Elija la respuesta o el final de frase mejor para cada caso.
1. Un hombre de negocios de 42 aos acude al psiquiatra por lo que el describe como un problema embarazoso. Al paciente le es difcil acudir al trabajo a su hora, porque cada da debe conducir de vuelta a casa para asegurarse de que la puerta del garaje est cerrada. Ha empezado a levantarse dos horas antes de lo habitual para facilitar estas obsesiones y compulsiones. No refiere ningn otro sntoma. Su psiquiatra est preocupado porque est desarrollando un trastorno obsesivocompulsivo (TOC), cul de los siguientes frmacos escogera? (A) (B) (C) (D) (E) Imipramina Clomipramina Tomoxetina Propranolol Desipramina frido recientemente un IM, el psiquiatra decide iniciar tratamiento con inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS). Como toma muchos frmacos, qu ISRS debera evitarse? (A) (B) (C) (D) (E) Fluoxetina Trancilcipromina Sertralina Escitalopram Fenelzina

2. Un camionero de 56 aos est incapacitado por un dolor de espalda que sufre desde que realiz una entrega tres meses antes. Ha sido tratado con diversos frmacos opioides, pero continua quejndose de un dolor persistente de espalda. El especialista del dolor al que acude decide tratarle con un antidepresivo autorizado para tratar el dolor crnico. Cul elegira entre los siguientes? (A) (B) (C) (D) (E) Duloxetina Prometazina Trazodona Proclorperazina Venlafaxina

4. El paciente anterior acude para un control de seguimiento seis meses despus. Asiste a un gimnasio y ha perdido varios kilos, y refiere encontrarse mejor mentalmente. Sin embargo, durante la anamnesis, afirma que no ha vuelto a dedicarse a las actividades que antes le gustaban, y que todava no come ni duerme bien. El psiquiatra recomienda aumentar la dosis del ISRS. De mala gana, el paciente admite que no ha estado tomando la medicacin por algunos de sus efectos adversos. Cul es, probablemente, el ms molesto? (A) (B) (C) (D) (E) Aumento de peso Taquicardia Cefalea Disfuncin sexual Temblor

3. Un hombre de 56 aos ha sufrido recientemente un infarto de miocardio (IM). Se encuentra en tratamiento con diversos frmacos, muchos de los cuales se metabolizan por el sistema del citocromo P450. Actualmente, acude al psiquiatra por un trastorno del sueo y prdida de apetito, y explica que no disfruta del golf como sola hacerlo. Reconociendo que la depresin es habitual en pacientes que han su-

5. Un hombre de 36 aos ha estado fumando dos paquetes de cigarrillos cada da durante los ltimos 20 aos. Est preocupado porque su salud se est deteriorando, y presenta una tos seca persistente. Tambin dice que no quiere tener cncer de pulmn y morir, como su padre. Ha intentado utilizar los parches de nicotina sin xito, y quiere saber si hay alguna pastilla que pudiera tomar. Qu frmaco le recomendara su mdico? (A) Mirtazapina (B) Citalopram (C) Fenelzina

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(D) Buspirona (E) Bupropion 6. Un varn de 23 aos es trasladado a urgencias tras encontrarle caminando desnudo por la calle y proclamndose a s mismo el hijo de Dios. El anlisis de txicos en orina es negativo para drogas y alcohol. Durante la entrevista con el psiquiatra de guardia, el paciente muestra una fuga de ideas de un tema a otro. El mdico recomienda empezar tratamiento con litio para la mana aguda. Cul de las siguientes afirmaciones se asocia al tratamiento con litio? (A) (B) (C) (D) (E) Retencin de orina Prdida de peso Temblor fino Amplio margen teraputico Hipertiroidismo

9. Un residente de anestesia se enfrenta a su primer caso solo. Los cirujanos estn preparando el abdomen del paciente para la incisin cuando el mdico que atiende al paciente entra en el quirfano y pregunta al residente de anestesia si ha anestesiado ya al paciente. Cul de los siguientes signos es el ms fiable para saber si se ha alcanzado la anestesia? (A) (B) (C) (D) (E) Analgesia Amnesia Prdida de conciencia Dilatacin pupilar mxima Prdida del reflejo de parpadeo

7. Un residente de primer ao de ciruga ha rotado por diversos servicios de ciruga durante ese ao, incluyendo ciruga general, ciruga cardiotorcica, urologa, ciruga oncolgica, traumatologa y ciruga colorrectal. Ha conseguido acostumbrarse a recetar generosamente morfina para el control del dolor. Sin embargo, cul de las siguientes es una contraindicacin absoluta para el uso de opioides? (A) (B) (C) (D) (E) Traumatismo craneoenceflico cerrado Infarto de miocardio Edema agudo de pulmn Clico renal Clico biliar

10. Un paciente de 16 aos acude al dentista para una revisin rutinaria. ste observa que la muela del juicio se encuentra extremadamente enclavada y debe extraerse. Le remite a un cirujano maxilofacial, que planifica la utilizacin de un frmaco que es un buen analgsico y posee propiedades sedantes, pero no produce relajacin muscular. Qu frmaco posee estas propiedades ideales? (A) (B) (C) (D) (E) Enflurano xido nitroso Tiopental Halotano Isoflurano

8. Un nio de 5 aos ingresa en el hospital con febrcula y tos persistente que ha provocado vmitos despus de accesos de tos prolongados. El cultivo farngeo es negativo, la fiebre ha desaparecido y todo lo que queda es una tos leve. El pediatra le da el alta hospitalaria, y le recomienda un antitusivo no opioide de venta sin receta. Cul recomendara entre los siguientes? (A) (B) (C) (D) (E) Tramadol Propoxifeno Loperamida Dextrometorfano Naloxona

11. Un nio de 6 aos se quem gravemente durante un incendio en su casa. Present quemaduras de tercer grado en, aproximadamente, el 40% de su cuerpo. Ha pasado muchos meses soportando mltiples procedimientos de injertos cutneos. Para ayudar a disminuir el dolor asociado con los cambios de los apsitos de las quemaduras, se ha administrado ketamina i.v. Con cul de los siguientes efectos adversos se ha asociado este frmaco? (A) Irritacin de las vas respiratorias (B) Sensibilizacin cardaca a las catecolaminas plasmticas (C) Reduccin del gasto cardaco (D) Hipertermia maligna (E) Distorsin de la realidad y sueos atemorizantes 12. Un paciente acude al otorrinolaringlogo por una sinusitis recurrente. El cirujano decide

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FARMACOLOGA

realizar una ciruga sinusal para desbridar el tejido sinusal cicatrizado. Durante el procedimiento, el cirujano elije un frmaco que posee un buen efecto anestsico local as como propiedades vasoconstrictoras. Qu frmaco usara? (A) (B) (C) (D) (E) Cocana Procana Tetracana Lidocana Mepivacana

tan que el paciente se encontraba en una fiesta delirante que duraba toda la noche, y que se mostraba agitado, hiperactivo e hipersexual. El mdico se da cuenta de que el joven haba tomado varias pastillas, que sus amigos pensaban que eran xtasis (metilendioximetanfetamina). Cul de los siguientes mecanismos describe mejor esta droga? (A) Actividad antagonista de los receptores NMDA de la glutamina (B) Unin al receptor cannabinoide CB1 (C) Aumento de la liberacin de dopamina y noradrenalina (D) Mimetiza la accin de la acetilcolina (E) Agonista de los receptores serotoninrgicos postsinpticos 15. Un abogado de 31 aos es trasladado a urgencias despus de desmayarse en una fiesta. Se queja de dolor torcico, y el ECG muestra una fibrilacin ventricular, por lo que se le realiza una cardioversin. Una exploracin inicial del paciente muestra escaso traumatismo, con la excepcin de una perforacin del tabique nasal. Un amigo ntimo que acompaa al paciente confa en usted y le cuenta que el paciente estaba tomando una droga ilcita en la fiesta, cul parece ser la ms probable? (A) (B) (C) (D) (E) Fenciclidina cido -hidroxibutrico (GHB) Dietilamida del cido lisrgico Cocana Marihuana

13. Una mujer alcohlica de 28 aos descubri que estaba embarazada tras no presentar dos perodos menstruales. Recibi pocos cuidados prenatales y falt a varias de sus visitas programadas. El neonatlogo que atendi al nio al nacer se entera de que la madre no interrumpi las borracheras habituales a lo largo del embarazo. Cul de las siguientes es la consecuencia fetal ms habitual de este consumo durante el embarazo? (A) Desprendimiento de placenta y dificultades del aprendizaje en la infancia (B) Espina bfida y trastornos orofaciales (C) Hemorragia fetal y defectos en la formacin del hueso (D) Microcefalia, retraso del crecimiento y defectos cardacos congnitos (E) Retraso del crecimiento, microcefalia y alteraciones craneofaciales 14. Un joven de 16 aos es llevado a urgencias a las 4 de la madrugada por sus amigos, que cuen-

RESPUESTAS RAZONADAS
1. La respuesta es B. La clomipramina, un antidepresivo tricclico (ADT), as como la fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina (ISRS), se utilizan en el tratamiento del TOC. La imipramina es un frmaco tricclico, que se utiliza especficamente para el tratamiento de la enuresis en el nio, y se metaboliza a otro ADT, la desipramina. La tomoxetina es un tricclico reciente, que se utiliza en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con dficit de atencin. El propranolol es un betabloqueante utilizado en el tratamiento del temblor que presentan algunos pacientes mientras toman ADT. 2. La respuesta es E. La venlafaxina y algunos ADT se utilizan en el tratamiento del dolor crnico. La prometazina y la proclorperazina son dos bloqueantes de los receptores dopaminrgicos, sin actividad antipsictica, utilizados para el tratamiento de nuseas y vmitos. La trazodona es un antidepresivo atpico que es muy sedante, y se ha asociado a hipotensin ortosttica y priapismo. La duloxetina es un frmaco nuevo que inhibe la recaptacin de serotonina y noradrenalina, y se puede utilizar en el tratamiento del dolor neuroptico secundario a diabetes. 3. La respuesta es A. Tanto la fluoxetina como la paroxetina inhiben el citocromo P450 y, por lo tanto, se necesita una precaucin extrema porque pueden potenciar la accin de otros frmacos metabolizados por este sistema. La tranilcipromina y la fenelzina son inhibidores de la monoaminooxidasa que, cuando se utilizan junto con ISRS, pueden producir un sndrome serotoninrgico potencialmente mortal. La sertralina y el escitalopram son dos ISRS que no se metabolizan por el sistema P450, y pueden ser buenas opciones para este paciente. 4. La respuesta es D. La disfuncin sexual es una queja habitual de los ISRS, que aparece hasta en el 40% de los pacientes, y es la causa principal de mal cumplimiento teraputico. La prdida de peso se produce generalmente al inicio del tratamiento con ISRS, y algunas personas pueden ganar peso al final. La cefalea se asocia a los ISRS, aunque con frecuencia es transitoria. El temblor y la taquicardia son efectos ms tpicos de los ADT. 5. La respuesta es E. El bupropion es un antidepresivo atpico til como ayuda para la deshabituacin tabquica. La mirtazapina es otro agente atpico utilizado en el tratamiento de la depresin, que bloquea tanto los receptores de serotonina como los de adrenalina. La fenelzina es un IMAO, utilizado a veces en la depresin. El citalopram es un ISRS, que generalmente no se utiliza en la deshabituacin tabquica. La buspirona es un ansioltico til en situaciones en las que se prefieren frmacos no sedantes. 6. La respuesta es C. El uso del litio se asocia a temblor fino que, a menudo, puede tratarse con xito con antagonistas adrenrgicos . El litio se asocia a polidipsia y poliuria, no a retencin urinaria. De este modo, el resto de las opciones representan lo contrario de lo que podra esperarse del uso del litio, dado que los pacientes presentan aumento de peso e hipotiroidismo. El litio posee un estrecho margen teraputico, por lo que las dosis teraputicas no son mucho menores que las txicas. 7. La respuesta es A. Los opioides estn contraindicados en casos de traumatismo craneoenceflico, porque aumentan la presin vascular cerebral y pueden provocar hemorragia, herniacin o ambas cosas. La morfina es excelente para su uso en el infarto de miocardio, porque disminuye la precarga cardaca y el dolor torcico. La morfina tambin es muy eficaz para el tratamiento de la disnea

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FARMACOLOGA

durante el edema agudo de pulmn. Tanto los clicos renales, el dolor debido al clculo que atraviesa el urter, como los clicos biliares, que es un dolor similar asociado al clculo biliar atravesando los conductos biliares, se tratan adecuadamente con la morfina. 8. La respuesta es D. El dextrometorfano es un ismero opioide que se encuentra en varios medicamentos para la tos que se venden sin receta. No posee propiedades analgsicas, pero tampoco posibilidad de abuso. El tramadol es un agonista dbil de los receptores opioides , que tambin bloquea la recaptacin de serotonina y noradrenalina, y que adems se utiliza en el dolor neuroptico. El propoxifeno es un agonista opioide dbil, que se usa habitualmente en combinacin con AAS o paracetamol. La loperamida es un opioide que no atraviesa la barrera hematoenceflica, y que se utiliza en el tratamiento de la diarrea. La naloxona es un antagonista opioide empleado para la inversin de la sobredosis de opioides. 9. La respuesta es E. La prdida del reflejo del parpadeo y un patrn respiratorio que es regular y profundo es la indicacin ms fiable del estadio III, o quirrgico, de la anestesia. La analgesia y la amnesia son caractersticas del estadio I de la anestesia, mientras que la prdida de conciencia se asocia al estadio II de la anestesia. Se produce una dilatacin pupilar mxima durante el estadio III de la anestesia, pero cerca de la progresin al estadio IV de la anestesia, una situacin poco aconsejable por el fallo cardiovascular y respiratorio asociados. 10. La respuesta es B. El xido nitroso es un gas anestsico que posee buen efecto analgsico y sedante, sin causar efectos relajantes sobre el msculo esqueltico. A menudo se utiliza en situaciones anlogas a la del caso clnico; pero puede utilizarse junto con otros agentes inhalados, disminuyendo su concentracin y, por lo tanto, los efectos adversos. El enflurano produce anestesia, hipnosis y relajacin muscular, al igual que el resto, y su sabor es acre. El tiopental es un barbitrico con una accin excesivamente corta para este caso. El halotano posee un olor agradable, pero puede provocar una hepatotoxicidad no previsible. El isoflurano se asocia a una induccin y una recuperacin ms rpidas que el halotano y puede tener cierta eficacia en los pacientes con cardiopata isqumica. 11. La respuesta es E. La ketamina es un frmaco que produce anestesia disociativa relacionado con la fenciclidina (PCP), y se cree que este efecto est relacionado con el bloqueo de los receptores NMDA del glutamato. Su uso se asocia a deformaciones de la realidad, sueos atemorizantes y confusin, ms frecuentes en los adultos. La hipertermia maligna se puede asociar a cualquiera de los anestsicos inhalados, como el halotano, en personas genticamente predispuestas. El halotano y el isoflurano sensibilizan el corazn frente a las catecolaminas. La desfluramina es especialmente irritante para las vas respiratorias y el enflurano puede reducir el gasto cardaco. 12. La respuesta es A. La cocana es ideal para esta ciruga, es activa tpicamente, no necesita que se aada epinefrina, y posee actividad vasoconstrictora intrnseca que ayuda a la hemostasia. Al igual que la cocana, la procana y la tetracana son compuestos de tipo ster; sin embargo, la procana no es activa por va tpica, y la tetracana se utiliza principalmente en la anestesia epidural y en procedimientos oftalmolgicos. La lidocana es un anestsico de tipo amida que se utiliza preferentemente para el bloqueo por infiltracin y en la anestesia epidural. La mepivacana es otro anestsico local de tipo amida, que no es activo tpicamente y, al igual que los dems agentes, acta bloqueando los canales de sodio. 13. La respuesta es D. El sndrome alcohlico fetal es la principal causa de anomalas congnitas, especialmente microcefalia, retraso del crecimiento y defectos cardacos congnitos. El desprendimiento de placenta y las dificultades del aprendizaje son ms tpicos del consumo materno de cocana durante el embarazo. La espina bfida y los defectos bucofaciales se asocian al uso de cido valproico durante el embarazo, y el frmaco anticonvulsivo fenitona se asocia a retraso del creci-

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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miento fetal, microcefalia y anomalas craneofaciales. La hemorragia fetal y las malformaciones seas son la consecuencia del uso de warfarina durante el embarazo. 14. La respuesta es C. Como otras anfetaminas, el xtasis aumenta la liberacin de dopamina y noradrenalina. Su consumo es cada vez ms habitual en las regiones ms pobladas, y con frecuencia se asocia a las fiestas. La fenciclidina (PCP) es un antagonista de los receptores glutamatrgicos NMDA que produce euforia y alucinaciones. La marihuana produce euforia, risa incontrolada y prdida del sensorio, y se une a los receptores cannabinoides CB1. La nicotina es un potente estimulante en los productos del tabaco, y acta imitando los efectos de la acetilcolina. El LSD es un agonista de los receptores serotoninrgicos postsinpticos. 15. La respuesta es D. La cocana es cardiotxica, y puede causar arritmias, a veces, ser potencialmente mortales. Estos efectos son an ms frecuentes cuando de consume junto con alcohol. La cocana produce vasoconstriccin, y su consumo esnifada causa necrosis y, finalmente, perforacin del tabique nasal. El GHB es un barbitrico que se utiliza como droga para las violaciones durante una cita. El LSD produce un incremento en la conciencia perceptiva (expansin de la mente), distorsiones perceptivas y alteracin de la conciencia. La PCP puede provocar euforia, alucinaciones, aumento de la sensacin de aislamiento y soledad, y agresividad aumentada. La marihuana provoca euforia, risa, prdida de la sensacin del paso del tiempo y aumento de la introspeccin.

CUESTIONARIO FINAL
Instrucciones: cada uno de los temas o afirmaciones incompletas numerados de esta seccin va seguido de respuestas o de finales que completan la afirmacin. Elija la respuesta o el final de frase mejor para cada caso.
1. Un paciente de 17 aos est en tratamiento con carbamazepina, recetada por su neurlogo para controlar unos sntomas convulsivos de etiologa desconocida. Recientemente, su mdico de cabecera le ha prescrito un antibitico macrlido para tratar una supuesta neumona errante. A la mitad del ciclo de tratamiento, el paciente vuelve a sufrir convulsiones. A qu pueden deberse? (A) A la inhibicin del sistema citocromo P-450 monooxigenasa (B) A la induccin del sistema citocromo P-450 monooxigenasa (C) A la alteracin de la excrecin renal que causan los anticonvulsivos (D) A la induccin de la actividad glucuronil transferasa en el hgado (E) A la reduccin de la cantidad de nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH) 2. Un paciente de 21 aos presenta varios traumatismos causados por una paliza propinada con un bate de bisbol. Adems de las fracturas que sufre, los valores de creatina cinasa srica estn muy elevados, y el equipo mdico est preocupado ante la probabilidad de que la mioglobinuria ocasionada por los golpes recibidos provoque una insuficiencia renal. Como prevencin, prescriben la administracin inmediata de bicarbonato con el fin de alcalinizar la orina. Por qu mecanismo se reducen las concentraciones de mioglobina? (A) (B) (C) (D) Aumentando la filtracin glomerular Aumentando la secrecin tubular renal Inhibiendo la reabsorcin tubular renal Aumentando el efecto de primer paso heptico (E) Induciendo el sistema P-450 3. Cul de las siguientes es la frmula correcta para calcular una dosis de carga? (A) Dosis de carga = Frmaco deseado plasma Aclaramiento (B) Dosis de carga = Aclaramiento Frma co plasma (C) Dosis de carga = 0,693 (Volumen de distribucin/Aclaracin) (D) Dosis de carga = Cantidad de frmaco administrada/Concentracin plasmtica inicial (E) Dosis de carga = Frmaco deseado plasma Volumen de distribucin 4. Un paciente VIH positivo de 32 aos acude a una revisin con un especialista en enfermedades infecciosas (EI). Los resultados analticos ms recientes indican que el virus ha adquirido una resistencia mltiple a los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos. El especialista en EI decide aadir al tratamiento un inhibidor no nuclesido (nevirapina), que acta unindose a un lugar cercano a la zona activa de la transcriptasa inversa. La nevirapina es un frmaco que acta como: (A) (B) (C) (D) (E) Agonista completo. Antagonista competitivo reversible. Agonista parcial. Antagonista no competitivo. Antagonista competitivo irreversible.

5. Cul de los siguientes frmacos es un agonista selectivo del receptor adrenrgico y se vende sin receta? (A) (B) (C) (D) (E) Epinefrina Fenilefrina Isoprenalina Norepinefrina Fentolamina

6. Qu tipo de frmaco es la pilocarpina? (A) Agonista muscarnico indirecto (B) Agonista adrenrgico 2

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CUESTIONARIO FINAL

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(C) Inhibidor de la anhidrasa carbnica (D) Antagonista adrenrgico (E) Agonista muscarnico de accin directa 7. Cul de los siguientes frmacos es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de accin corta? (A) (B) (C) (D) (E) Piridostigmina Betanecol Edrofonio Escopolamina Metantelinio

tn elevados. Se la deriva a un cirujano endocrino, despus de observar en una TC que tiene un feocromocitoma unilateral. Cul de los siguientes frmacos debera prescribir el cirujano endocrino antes de extirpar la lesin? (A) (B) (C) (D) (E) Dopamina Fentolamina Pancuronio Pseudoefedrina Isoprenalina

8. El dantroleno: (A) Inhibe la liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico. (B) Acta como agonista del receptor GABAB. (C) Potencia la actividad gabargica en el SNC. (D) Reactiva la acetilcolinesterasa. (E) Es un inhibidor competitivo de la acetilcolina. 9. Un paciente de 63 aos, con antecedentes de varios infartos de miocardio, es ingresado en un hospital con disnea. Basndose en el cuadro clnico del paciente, se le diagnostica una insuficiencia cardaca congestiva, y el cardilogo prescribe un frmaco inotrpico positivo. Adems, cree necesario prescribirle un frmaco que incremente el flujo sanguneo renal para mantener la perfusin en estos rganos. Cul de los siguientes frmacos proporciona ambos efectos? (A) (B) (C) (D) (E) Epinefrina Dopamina Isoprenalina Salbutamol Terbutalina

12. Un paciente de 45 aos con antecedentes de asma y angina de pecho presenta un clculo renal en el urter derecho. El urlogo solicita una cistoscopia, pero el anestesista duda si usar un antagonista durante la intervencin para controlar la presin arterial del paciente, debido a los antecedentes de asma. Finalmente, se decide a utilizar un antagonista de accin ultracorta, y vigilar atentamente la tensin arterial y la posible insuficiencia respiratoria del paciente. Cul de los siguientes frmacos es el ms indicado en este caso? (A) (B) (C) (D) (E) Atenolol Norepinefrina Salbutamol Pseudoefedrina Esmolol

13. Un neurocirujano decide prescribir a uno de sus pacientes un diurtico que acta alterando la difusin del agua con respecto al sodio (un diurtico osmtico) con el fin de reducir eficazmente un edema cerebral. Cul de los siguientes frmacos prescribir con mayor probabilidad? (A) (B) (C) (D) (E) Furosemida Hidroclorotiazida Espironolactona Acetazolamida Manitol

10. La clonidina acta: (A) (B) (C) (D) (E) Activando los receptores adrenrgicos 1. Activando los receptores adrenrgicos 1. Activando los receptores adrenrgicos 2. Activando los receptores adrenrgicos 2. Bloqueando los receptores adrenrgicos .

14. Cul de los siguientes frmacos es til para tratar la enuresis nocturna? (A) (B) (C) (D) (E) Manitol Indometacina Furosemida Vasopresina Probenecid

11. Una paciente de 23 aos acude al mdico con hipertensin, ansiedad y palpitaciones. Sus concentraciones de tirotropina son normales, pero los niveles de catecolaminas en orina es-

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FARMACOLOGA

15. La vasopresina: (A) Reduce los niveles de ADH. (B) Aumenta la permeabilidad del tbulo colector. (C) Introduce acuoporinas en la membrana plasmtica de las clulas del tbulo colector. (D) Aumenta la difusin de sodio. (E) Reduce la sntesis de prostaglandinas. 16. Un paciente de 45 aos con un ndice de consumo de cigarrillos de 60 acude al mdico de atencin primaria aquejado de prdida de apetito, nuseas, vmitos y debilidad muscular. En la TC de trax se observan un aumento del tamao de los ganglios linfticos hiliares y un tumor sospechoso en la regin hiliar izquierda. Se diagnostica un posible cncer de pulmn. Las pruebas analticas revelan una reduccin de las concentraciones de sodio que, en este paciente, han podido contribuir al sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH). Qu frmaco puede ser eficaz para tratar los sntomas del paciente? (A) (B) (C) (D) (E) Clofibrato Demeclociclina Alopurinol Acetazolamida Furosemida

(A) (B) (C) (D) (E)

Prolongan la conduccin AV Activan el sistema simptico Facilitan el automatismo Incrementan la frecuencia cardaca Producen una dilatacin arteriolar

20. Cul de los siguientes frmacos es eficaz para controlar las arritmias del sndrome de Wolf-Parkinson-White? (A) (B) (C) (D) (E) Digoxina Lidocana Amiodarona Adenosina Atropina

21. Cul de los siguientes frmacos inhibe la HMG-CoA reductasa? (A) (B) (C) (D) (E) Acido nicotnico Rosuvastatina Ezetimiba Colestiramina Gemfibrozilo

22. Cul de los siguientes frmacos puede ser una buena opcin para inducir el sueo en un paciente, y causa una resaca mnima? (A) (B) (C) (D) (E) Secobarbital Zolpidem Clordiazepxido Flumazenilo Buspirona

17. Cul de los siguientes frmacos inhibe la xantina oxidasa? (A) (B) (C) (D) (E) Colchicina Indometacina Probenecid Clofibrato Alopurinol

23. Cul de los siguientes frmacos es una buena opcin para tratar un trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en un paciente que trabaja como conductor de camin? (A) (B) (C) (D) (E) Alprazolam Triazolam Buspirona Trazodona Tiopental

18. Cul de los siguientes es un efecto adverso habitual de la quinidina? (A) (B) (C) (D) (E) Quininismo Sndrome pseudolpico Convulsiones Estreimiento Fibrosis pulmonar

19. Cul es el mecanismo de accin de los antagonistas en las cardiopatas?

24. Un paciente de 58 aos, con antecedentes familiares claros de enfermedad de Parkinson, acude a una visita de evaluacin con un neurlogo. En la exploracin fsica, el especialista descubre un ligero temblor en el pulgar y el ndice, que se mueven alternativamente como si estu-

CUESTIONARIO FINAL

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vieran enrollando un objeto entre ambos, y una ligera alteracin de la marcha. Prescribe un tratamiento con levodopa, a la que aade carbidopa. Cmo acta la carbidopa en este paciente? (A) Restablece los niveles de dopamina en la sustancia negra (B) Inhibe la monoaminoxidasa (IMAO) (C) Inhibe la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (D) Acta como agonista dopaminrgico (E) Inhibe el metabolismo de la levodopa fuera del SNC 25. El paciente de la pregunta anterior visita de nuevo a su neurlogo tres aos ms tarde. Los sntomas se han agravado; el paciente presenta una importante bradicinesia y camina arrastrando mucho los pies. Con el fin de evitar que los sntomas se agraven todava ms, el neurlogo prescribe un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se aade al tratamiento con levodopa y carbidopa. Cul es el frmaco que se prescribir con mayor probabilidad? (A) (B) (C) (D) (E) Entacapona Selegilina Ropinirol Amantadina Benzatropina

mdico le explica que hay un tratamiento que puede funcionar si se compromete a cumplir las pautas prescritas. Cul de los siguientes frmacos prescribir ms posiblemente el mdico? (A) (B) (C) (D) (E) Lorazepam Flumazenilo Naloxona Disulfiram Carbamazepina

28. Un frmaco no estimulante que se puede utilizar para tratar el trastorno de hiperactividad con dficit de atencin (THDA) es: (A) (B) (C) (D) (E) Metilfenidato. Cafena. Dextroanfetamina. Tomoxetina. Modafinilo.

29. Cul de los siguientes frmacos puede utilizarse para tratar una esquizofrenia diagnosticada recientemente a un paciente de 22 aos? (A) (B) (C) (D) (E) Baclofeno Haloperidol Hidrato de cloral Fenobarbital Imipramina

26. Cul de los siguientes frmacos es un inhibidor no competitivo del receptor NMDA que puede prescribirse para tratar la enfermedad de Alzheimer? (A) (B) (C) (D) (E) Memantina Donepezilo Tacrina Tolcapona Pergolida

30. Poco despus de iniciar el tratamiento farmacolgico, el paciente de la pregunta anterior empieza a hacer muecas extraas y a mover espsticamente el cuello. Cul de los siguientes frmacos debe administrarse para tratar estas reacciones distnicas? (A) (B) (C) (D) (E) Flufenazina Bromocriptina Dantroleno Prolactina Benzatropina

27. Un importante abogado de 43 aos acude un psiquiatra experto en adicciones, y le explica que ha recibido recientemente la tercera amonestacin por conducir bajo los efectos del alcohol. El paciente se muestra preocupado ante la posibilidad de que se le inhabilite profesionalmente si no deja de beber por completo, y reconoce que, una vez que ha empezado a beber, no puede parar. Adems, explica al mdico que no tiene tiempo para asistir a las reuniones de Alcohlicos Annimos y que quiere que le recete unas pastillas. El

31. Cul de los siguientes es un posible efecto adverso de la clozapina? (A) (B) (C) (D) (E) Ictericia colestsica Prolongacin del intervalo QT Agranulocitosis Fotosensibilidad Galactorrea

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FARMACOLOGA

32. El principal mecanismo de accin de la risperidona es la inhibicin de los receptores de: (A) (B) (C) (D) (E) Dopamina Serotonina Histamina Acetilcolina Noradrenalina

(A) (B) (C) (D) (E)

Fenitona Carbamazepina Acetazolamida cido valproico Gabapentina

33. Un nio de siete aos acude al neurlogo acompaado de su madre, que afirma que el profesor del nio le ha dicho que, en ocasiones, se pone a mirar al vaco y se relame los labios en clase. En el consultorio, el nio presenta uno de estos episodios mientras se le est realizando un EEG, en el que se observa un patrn de punta-onda a 3 ciclos por segundo. Cul de los siguientes frmacos es el ms indicado para tratar estas crisis de ausencia? (A) (B) (C) (D) (E) Fenitona Carbamazepina Prednisona Lorazepam Etosuximida

37. Un nio de cinco aos es llevado por sus padres a un servicio de urgencias, despus de haberle encontrado con un envase de cido acetilsaliclico vaco entre las manos, aunque no estn seguros de cuntos comprimidos puede haber ingerido. En la exploracin fsica, el nio presenta hiperpnea y letargo. Se le prescribe un tratamiento y, paralelamente, se le extrae una muestra de sangre arterial para su evaluacin. Cul ser el resultado ms probable de la gasometra arterial? (A) (B) (C) (D) (E) Alcalosis metablica y respiratoria Acidosis metablica y alcalosis respiratoria Acidosis metablica y respiratoria Alcalosis metablica y acidosis respiratoria Acidosis metablica y respiratoria

38. Cul de los siguientes es un frmaco antineoplsico que puede ser eficaz en pacientes con artritis reumatoide? (A) (B) (C) (D) (E) Valdecoxib Ketorolaco Metotrexato Budesnida Auranofina

34. Cul de las siguientes es una complicacin del tratamiento con fenitona? (A) (B) (C) (D) (E) Hepatotoxicidad Hiperplasia gingival Trombocitopenia Anemia aplsica Sndrome de StevensJohnson

39. Cul de las siguientes afirmaciones sobre el infliximab es verdadera? (A) Es un anticuerpo recombinante anti-TNF- (B) Es un anticuerpo humanizado anti-TNF- (C) Es una protena de fusin que se une al receptor de TNF- (D) Es una protena recombinante similar a la IL-1 (E) Es una protena recombinante compuesta de un fragmento de LFA-3 40. Cul de los siguientes frmacos es til para tratar un ataque agudo de gota? (A) (B) (C) (D) (E) Probenecid Sulfinpirazona Alopurinol Colchicina Celecoxib

35. La tiagabina acta: (A) Inhibiendo la recaptacin de GABA, mediante la inhibicin de su transportador. (B) Incrementando la concentracin de GABA, mediante la estimulacin de su liberacin de las neuronas. (C) Incrementando la apertura del canal de cloruro dependiente de GABA. (D) Prolongando la apertura del canal inducida por GABA. (E) Bloqueando los canales de calcio de tipo T. 36. Cul de los siguientes frmacos est autorizado para el tratamiento de la neuropata diabtica?

CUESTIONARIO FINAL

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41. Cul es el mecanismo de accin del tacrolims? (A) Inhibe el transporte al ncleo del factor de transcripcin NF-AT (B) Estimula la apoptosis de determinadas lneas celulares linfoides (C) Reduce la actividad de la calcineurina (D) Inhibe la mTOR que, a su vez, retrasa la transicin G1-S (E) Inhibe la proliferacin de promielocitos 42. Cul de los siguientes es un frmaco alquilante que puede causar cistitis hemorrgica y miocardiopata? (A) (B) (C) (D) (E) Azatioprina Ciclosporina Tacrolims Ciclofosfamida Basiliximab

sultorio de su reumatlogo despus de haber sido derivada por gastroenterlogo, que ha detectado varias lceras gstricas en una esofagogastroduodenoscopia. La paciente no desea dejar de tomar AINE y se muestra preocupada ante la posible toxicidad cardiovascular de los inhibidores de la COX-2. En esta situacin, qu frmaco debe prescribir el reumatlogo? (A) (B) (C) (D) (E) Omeprazol Lansoprazol Nizatidina Metronidazol Misoprostol

43. Un residente le pregunta cul es el mecanismo de accin del tPA. Qu le responde? (A) (B) (C) (D) (E) Inhibe la agregacin plaquetaria Aumenta la actividad antitrombina Inhibe la polimerizacin de la fibrina Inhibe el complejo GP IIa/IIIb Activa el plasmingeno unido a fibrina

47. Un hombre de 29 aos que ha inmigrado recientemente a EE.UU. acude a su mdico con una sensacin de ardor en el epigastrio. El mdico de cabecera le deriva a un gastroenterlogo, quien le practica una esofagogastroduodenoscopia con biopsia, en la que se observan lceras con presencia de Helicobacter pylori. Cul de las siguientes pautas farmacolgicas proporcionar un tratamiento ms corto y eficaz? (A) Subsalicilato de bismuto, metronidazol, tetraciclina y omeprazol (B) Subsalicilato de bismuto, metronidazol, tetraciclina y ranitidina (C) Claritromicina, metronidazol y omeprazol (D) Claritromicina, amoxicilina y omeprazol (E) Subsalicilato de bismuto, metronidazol y amoxicilina 48. Un hombre de 83 aos con diversos problemas de salud es ingresado por presentar celulitis en las extremidades inferiores. Durante su estancia hospitalaria, presenta estreimiento, cuyos sntomas se agravan paulatinamente. El mdico le receta un laxante. Cul de los siguientes tratamientos es el adecuado, y por qu? (A) Ispagula, porque es un laxante formador de masa eficaz contra el estreimiento crnico (B) Un laxante osmtico como el sen, que debe administrarse por va rectal (C) Un laxante que ablande las heces, como la lactulosa, por va rectal (D) Un laxante que ablande las heces, como la metilcelulosa, que inhiba la reabsorcin de agua

44. Cul de los siguientes es un antdoto para la sobredosis de hierro? (A) (B) (C) (D) (E) Protamina Deferoxamina Vitamina K Plasma fresco congelado Carbn activado

45. Cul de los siguientes frmacos es el ms adecuado para tratar los episodios de la enfermedad de Mnire? (A) (B) (C) (D) (E) Furosemida Ondansetrn Diazepam Emetrol Fentermina

46. Una paciente de 56 aos con sntomas importantes de artritis reumatoide acude al con-

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FARMACOLOGA

(E) Un laxante osmtico salino, como el docusato, eficaz como prevencin del estreimiento 49. Un heroinmano de 35 aos en tratamiento de deshabituacin con metadona es ingresado en el hospital ante la sospecha de una posible tuberculosis pulmonar. Durante su estancia hospitalaria, refiere diarrea y clicos. Los resultados de los anlisis de sangre en heces son negativos, y se decide prescribirle un antidiarreico. Cul de los siguientes frmacos es el ms indicado en este caso? (A) (B) (C) (D) (E) Caoln Codena Difenoxilato Loperamida Propantelina

53. Un hombre alcohlico de 62 aos, con diabetes no insulinodependiente, acude a un servicio de urgencias, y explica que, desde hace una hora, sufre nuseas, vmitos, dolor de cabeza, hipotensin y sudoracin profusa. Cul de los siguientes frmacos es el que, con mayor probabilidad, ha causado estos sntomas? (A) (B) (C) (D) (E) Clomifeno Gliburida Clorpropamida Nandrolona Vasopresina

50. Cul de los siguientes es un frmaco adecuado para tratar inicialmente a un paciente con enfermedad de Crohn? (A) (B) (C) (D) (E) Un glucocorticoide Sulfasalazina Subsalicilato de bismuto Octreotida Loperamida

54. Un hombre de 81 aos, que sufre una cardiopata coronaria y al que se ha diagnosticado recientemente hipotiroidismo, acude a un servicio de urgencias con un infarto de miocardio. Cul de los siguientes frmacos es el que, con mayor probabilidad, ha causado estos sntomas? (A) (B) (C) (D) (E) Medroxiprogesterona Levotiroxina Tiocianato Flutamida Dietilestilbestrol (DES)

51. La paciente de la pregunta anterior acude a una visita de seguimiento, en la que refiere de nuevo diarrea con sangre, fiebre y prdida de peso. El gastroenterlogo le ha prescrito un tratamiento con corticoesteroides, pero la paciente sigue presentando los mismos sntomas. Cul de los siguientes frmacos debe prescribir el gastroenterlogo? (A) (B) (C) (D) (E) Infalyte(solucin salina) Tintura de opio Mesalamina Infliximab Difenoxilato

55. Una mujer de 32 aos en tratamiento farmacolgico debido a una exacerbacin aguda de lupus eritematoso refiere dolor con las comidas. Cul de los siguientes frmacos es el que, con mayor probabilidad, ha causado estos sntomas? (A) (B) (C) (D) (E) Oxitocina Nandrolona Vasopresina Prednisona Clomifeno

56. La aparicin de resistencia a los antibiticos como la vancomicina en las bacterias gramnegativas puede deberse a: (A) (B) (C) (D) (E) Mutacin espontnea Transformacin Transducci Conjugacin Transposicin

52. Los efectos adversos que producen las concentraciones elevadas de teofilina en sangre son: (A) (B) (C) (D) (E) Convulsiones Arritmias Nerviosismo Nuseas y vmitos Todas las respuestas son correctas

57. Un paciente de 30 aos en tratamiento quimioterpico de una enfermedad de Hodgkin presenta fiebre, y es ingresado por su onclogo. Su

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recuento leucocitario es muy bajo, y se le prescribe un tratamiento con varios antibiticos utilizados para tratar la neutrocitopenia febril. Teniendo en cuenta que la pauta de tratamiento incluye imipenem, cul de los siguientes frmacos debe prescribirse conjuntamente? (A) (B) (C) (D) (E) Probenecid cido clavulnico Sulbactam Cicloserina Cilastatina

(A) (B) (C) (D) (E)

Vancomicina Bacitracina Cloranfenicol Isoniazida Cefamandol

61. Cul de los siguientes sntomas puede presentar un paciente en tratamiento con cloranfenicol? (A) Insuficiencia circulatoria aguda (sndrome del recin nacido gris) (B) Depresin de la mdula sea (C) Reaccin de tipo disulfiram (D) Nefrotoxicidad (E) Ototoxicidad 62. Un paciente de 32 aos explica que sufre una tos seca y persistente desde hace varios das. Adems, presenta febrcula y se siente cansado. Su mdico de cabecera sospecha un diagnstico de neumona errante, probablemente por Mycoplasma pneumoniae. Cul de los siguientes grupos de antibiticos puede ser til? (A) (B) (C) (D) (E) Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Cloranfenicol Macrlidos

58. Un paciente de 17 aos acude al mdico con dolor en la fosa ilaca derecha, con defensa muscular y dolor de descompresin. Se realiza una TC, en la que se observa una apendicitis, y se lleva al paciente a quirfano. Cul de los siguientes antibiticos podra prescribirse como prevencin antes de la intervencin? (A) (B) (C) (D) (E) Cefazolina Cefoxitina Ceftriaxona Aztreonam Oxacilina

59. Una mujer de 23 aos, embarazada de 23 semanas, presenta una infeccin vesical por especies de Pseudomonas y, adems, tiene alergia a la penicilina. Cul es el frmaco de eleccin en este caso, teniendo en cuenta los antecedentes y la enfermedad de la paciente? (A) (B) (C) (D) (E) Cefoxitina Aztreonam Imipenem Piperacilina Ciprofloxacino

63. Cul de los siguientes es un efecto secundario habitual de la clindamicina? (A) (B) (C) (D) (E) Mareos Hematomas Alteraciones auditivas Diarrea Dolor en los tendones

60. Un paciente alcohlico de 37 aos se recupera en el hospital de una neumona por Haemophilus influenzae. Se le han prescrito antibiticos por va intravenosa. La enfermera requiere la presencia del mdico para que evale al paciente despus de que le haya visitado un colega. La enfermera afirma que el paciente huele a alcohol, que presenta rubefaccin y calor, y se siente mal. El mdico sospecha una reaccin de tipo disulfiram. Cul es, probablemente, el antibitico que se le haba prescrito?

64. Un soldado estadounidense de 18 aos y origen afroamericano, con antecedentes de dficit de G-6-PDH, es destinado a Somalia. Durante el perodo de servicio, sufre fiebre cclica, mareos y debilidad. En un examen de gota fina, se observan Plasmodium en el interior de los eritrocitos. Qu antipaldico proporcionar una mayor hemlisis con el uso, habida cuenta de su carencia enzimtica? (A) Cloroquina (B) Pirimetamina

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FARMACOLOGA

(C) Doxiciclina (D) Primaquina (E) Sulfasalazina 65. Una mujer diabtica de 54 aos acudi hace tres semanas a un servicio de urgencias con dolor, hinchazn y calor en un pie. Se le diagnostic una celulitis, y se le dio el alta, tras prescribirle un tratamiento de 10 das con una cefalosporina de primera generacin por va oral. La paciente regresa al hospital con diarrea intensa, y se sospecha una infeccin por Clostridium difficile. Cul es el tratamiento inicial para esta enfermedad? (A) (B) (C) (D) (E) Clindamicina Metronidazol Ciprofloxacino Neomicina Sulfadiazina argntica

(A) Inhibiendo la oncoprotena bcr-abl. (B) Bloqueando la transcripcin de genes mediada por estrgenos. (C) Evitando la fosforilacin de un receptor tirosina cinasa. (D) Destruyendo clulas mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). (E) Reduciendo las concentraciones de factor de necrosis tisular (TNF) en sangre. 69. Cul de los siguientes frmacos podra utilizarse para tratar la leucemia mielgena aguda (variante M3)? (A) (B) (C) (D) (E) Cisplatino Lomustina Tretinona Fluorouracilo Estreptozocina

66. A una mujer de 37 aos se le ha extirpado recientemente del retroperitoneo un sarcoma de partes blandas de gran tamao. Se le ha prescrito radioterapia y quimioterapia, que incluye ciclofosfamida. Qu tratamiento debe administrarse conjuntamente? (A) (B) (C) (D) (E) MESNA Alopurinol cido folnico Cilastatina MOPP

70. Los anlisis cromosmicos realizados a un paciente de 56 aos revelan una translocacin (9:22) (cromosoma Filadelfia), que confirma el diagnstico de leucemia mieloide crnica. Cul de los siguientes frmacos puede ser til para tratarla? (A) (B) (C) (D) (E) Anastrozol Rituximab Imatinib Gefotinib Amifostina

67. Una mujer de 54 aos que sufre un cncer de mama inicia un tratamiento con dosis elevadas de doxorubicina y ciclofosfamida. Debido a la mielodepresin que ocasionan estos frmacos, el onclogo teme que el recuento leucocitario de la paciente se reduzca a un nivel demasiado bajo, y que contraiga una infeccin oportunista. Adems de la quimioterapia, qu frmaco debe prescribir el onclogo para evitar la neutrocitopenia? (A) (B) (C) (D) (E) Epoetina alfa Filgrastim Interfern Oprelvekina Amifostina

71. Cul de los siguientes frmacos puede utilizarse para tratar la tricoleucemia? (A) (B) (C) (D) (E) Interfern Interleucina 2 cido todo-trans-retinoico Rituximab Daunorubicina

68. El trastuzumab acta:

72. Una paciente de 63 aos sufre un cncer de colon metastsico. El anatomopatlogo confirma, en una biopsia de una pieza extrada en una reciente colonoscopia, que el tumor sobreexpresa el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR). El onclogo decide aadir al tratamiento un anticuerpo monoclonal contra el EGFR. Cul de los siguientes frmacos debe utilizarse?

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(A) (B) (C) (D) (E)

Rituximab Erlotinib Gefitinib Cetuximab Trastuzumab

(A) (B) (C) (D) (E)

Trientina Sorbitol N-acetilcistena Ipecacuana Diazepam

73. Una mujer de 62 aos refiere una lumbalgia intensa que no remite con AINE. Se realiza una radiografa de la columna lumbar, en la que se observan lesiones lticas en sacabocados. Sus concentraciones de IgG estn elevadas, y se observa un pico monoclonal. Una biopsia de mdula sea en la que se detectan clulas plasmticas malignas confirma el diagnstico de mieloma mltiple. Se decide aadir un bisfosfonato a la quimioterapia, Cul de los siguientes frmacos es la mejor opcin de tratamiento? (A) (B) (C) (D) (E) Plicamicina cido retinoico Talidomida cido zoledrnico Etidronato

75. La intoxicacin por organofosforados se trata con: (A) (B) (C) (D) (E) Pralidoxima Paratin Nitrato de amilo Betanecol Nicotina

76. Qu frmaco debe administrarse a un hombre de 73 aos para corregir una coagulopata debida a una sobredosis de warfarina? (A) (B) (C) (D) (E) cido aminocaproico Vitamina K Heparina Vitamina D Oprelvekina

74. Cul de los siguientes frmacos es adecuado para tratar una sobredosis de paracetamol en una paciente de 17 aos?

RESPUESTAS RAZONADAS
1. La respuesta es B. Tanto la carbamazepina como los antibiticos macrlidos son inductores del sistema citocromo P-450. Por consiguiente, es probable que las concentraciones teraputicas iniciales de anticonvulsivo se redujeran hasta niveles no teraputicos, debido al incremento del metabolismo del frmaco tras la adicin del antibitico. Existen varios frmacos muy prescritos que inhiben el P-450, como la cimetidina, el cloranfenicol y el disulfiram. La insuficiencia renal no reduce las concentraciones de los frmacos, sino que la aumenta. La induccin de la glucuronil transferasa tambin es una posible interaccin farmacolgica aunque, en este caso, es menos probable. El sistema P-450 necesita NADPH y, por tanto, un dficit de esta sustancia reducira la actividad del P-450, en lugar de incrementarla. 2. La respuesta es C. Las modificaciones del pH urinario alteran la reabsorcin de sustancias. En este caso, la alcalinizacin impide que la mioglobina filtrada a la orina sea reabsorbida, lo que produce una reduccin de sus concentraciones sricas. Existen otros mecanismos que podran alterar las concentraciones plasmticas del frmaco o sus metabolitos, como el aumento de la filtracin glomerular y la secrecin tubular. La mioglobina no se metaboliza por va heptica; en consecuencia, el metabolismo heptico o del P-450 no alterara sus concentraciones. 3. La respuesta es E. Dosis de carga = Frmaco deseado Plasma Volumen de distribucin. La frmula de la dosis de mantenimiento, una vez que se ha administrado la Dosis de carga es = Frmaco deseado Plasma Aclaramiento. La Tasa de eliminacin = Aclaramiento Concentracin plasmtica del frmaco. La semivida de un frmaco = Cantidad de frmaco administrada/Concentracin plasmtica inicial. Y, por ltimo, el volumen de distribucin = Cantidad de frmaco administrada/ Concentracin plasmtica inicial. 4. La respuesta es D. Por definicin, los frmacos que no se unen a la zona activa, como los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nucletidos, son antagonistas no competitivos. Actan modificando la zona activa, de forma que no pueda unirse a su sustrato natural. Los agonistas son frmacos que tienen la misma actividad que el sustrato endgeno, mientras que los agonistas parciales inducen solamente algunas de las acciones de dicho sustrato. Los inhibidores competitivos como los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos, pueden ser tanto reversibles como irreversibles. 5. La respuesta es B. La fenilefrina es un agonista selectivo adrenrgico 1 que produce una vasoconstriccin nasal y reduce la secrecin nasal. El agonista ms potente del receptor adrenrgico es la epinefrina, seguida de la norepinefrina. La isoprenalina es el agonista ms dbil. Sin embargo, estos tres frmacos tambin se unen a los receptores adrenrgicos , y no pueden adquirirse sin receta. En cambio, la fentolamina es un antagonista adrenrgico 1. 6. La respuesta es E. La pilocarpina es un agonista muscarnico de accin directa utilizado en el tratamiento del glaucoma agudo de ngulo estrecho, a menudo junto con un agonista muscarnico de accin indirecta, como la fisostigmina. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (p. ej., la acetazolamida), los agonistas adrenrgicos e, incluso, los agonistas adrenrgicos 2 tambin pueden utilizarse para tratar el glaucoma. 7. La respuesta es C. En la miastenia grave, se sintetizan autoanticuerpos contra los receptores nicotnicos de acetilcolina, causando una disfuncin neuromuscular que produce fatiga muscular. La fatiga

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puede tratarse con inhibidores de la acetilcolinesterasa. El edrofonio es el frmaco de accin ms corta de esta clase, y se utiliza para diagnosticar la enfermedad, ya que la debilidad desaparece de inmediato tras su administracin. La piridostigmina es un frmaco de accin ms larga que tambin se utiliza para tratar la miastenia grave. El betanecol es un agonista colinrgico muscarnico de accin directa, mientras que tanto la escopolamina como el metantelinio son antagonistas del receptor muscarnico. 8. La respuesta es A. El dantroleno se utiliza para tratar la hipertermia maligna y acta inhibiendo la liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico. El baclofeno, un antiespasmdico utilizado para tratar la esclerosis mltiple, inhibe la transmisin sinptica actuando como agonista del receptor GABAB. Las benzodiazepinas facilitan la actividad gabargica en el SNC y la mdula espinal. La pralidoxima reactiva la acetilcolinesterasa. Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, como el atracurio, inhiben de forma competitiva los efectos de la acetilcolina. 9. La respuesta es B. La dopamina es til para tratar la insuficiencia cardaca congestiva, debido a que tiene efectos inotrpicos en el corazn y conserva el flujo sanguneo a los riones. La epinefrina y la isoprenalina incrementan la contractilidad cardaca, y disminuyen la resistencia perifrica. El salbutamol es un agonista 1 utilizado para tratar el asma, y la terbutalina es otro agonista que se emplea para evitar el parto ante su inminencia cuando el feto es demasiado prematuro. 10. La respuesta es D. La clonidina activa los receptores adrenrgicos 2 en el SNC, disminuyendo el tono simptico y, de este modo, se reduce la tensin arterial. La activacin de los receptores adrenrgicos 1 incrementa la tensin, por lo que tales agonistas se usan en el tratamiento de la hipotensin. Los agonistas adrenrgicos 1 se utilizan principalmente para aumentar la frecuencia y la contractilidad cardacas, y los agonistas adrenrgicos 2, para dilatar las vas respiratorias como parte del tratamiento del asma. Los antagonistas se utilizan para tratar la angina de pecho y la hipertensin. 11. La respuesta es B. Los antagonistas adrenrgicos , como la fentolamina, estn indicados para el tratamiento de los feocromocitomas en el preoperatorio, as como cuando el tumor no puede ser extirpado. Los antagonistas se administran por va sistmica, despus de un bloqueo eficaz, para evitar los efectos cardacos de las concentraciones excesivamente elevadas de catecolaminas. La pseudoefedrina es un antagonista adrenrgico , de venta sin receta, que se utiliza como descongestionante nasal. En cambio, no se utilizan los agonistas del receptor adrenrgico como la dopamina o la isoprenalina ni, de hecho, los relajantes musculares no despolarizantes como el pancuronio. 12. La respuesta es E. El esmolol es un antagonista 1 de accin ultracorta y relativamente especfica para el corazn; sin embargo, su corta semivida debe permitir que el anestesista precise su administracin, e invierta de inmediato sus efectos en caso de una posible insuficiencia respiratoria. El atenolol tiene una accin mucho ms larga, y no permite ejercer dicho control. En cuanto a la norepinefrina, afectara negativamente a la angina de pecho del paciente, por su efecto de estimulacin cardaca. El salbutamol es un agonista que se utiliza para tratar el asma, y la pseudoefedrina es un agonista , de venta sin receta, que se incluye en la composicin de algunos antigripales. 13. La respuesta es E. El manitol es un diurtico osmtico usado frecuentemente para tratar el edema cerebral causado por distintas lesiones. Acta alterando la difusin de agua con respecto al sodio, unindose al agua y causando una reduccin de la reabsorcin de sodio. La furosemida y la hidroclorotiazida actan inhibiendo de forma directa la reabsorcin de sodio en distintas partes de la neurona (opciones A y B). La espironolactona (opcin C) es un antagonista del receptor mineralocorticoide. La acetazolamida inhibe la anhidrasa carbnica (opcin D). 14. La respuesta es D. La vasopresina puede utilizarse para tratar algunos casos de enuresis nocturna resistente al tratamiento. El manitol se utiliza habitualmente para tratar el edema cerebral (opcin A). La indometacina se emplea, en ocasiones, como antidiurtico en pacientes diabticos (op-

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cin B). La furosemida se usa para tratar la insuficiencia cardaca congestiva (opcin C). El probenecid se utiliza en el tratamiento de la gota (opcin E). 15. La respuesta es C. La vasopresina produce la insercin de unos canales especficos de agua denominados acuoporinas II en la membrana plasmtica de la cara luminal de los tbulos colectores medulares. De esta forma, aumenta la permeabilidad del tbulo colector (opcin B). En casos de deshidratacin, como el de este paciente, las concentraciones de ADH se elevan (opcin A). La opcin D es el mecanismo de accin de los diurticos osmticos. La sntesis de prostaglandinas se reduce, debido a la accin de frmacos como la indometacina (opcin E). 16. La respuesta es B. La demeclociclina es un antagonista de la ADH y, como tal, es til para tratar el SIADH, que presentan frecuentemente los pacientes con cncer de pulmn. El clofibrato (opcin A) incrementa la liberacin de ADH en el SNC. El alopurinol, la acetazolamida y la furosemida no afectan a la actividad de la ADH en grado apreciable (opcin C, D y E). 17. La respuesta es E. El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa cuyo uso habitual es el tratamiento de la gota. No se emplea para los ataques agudos, sino para la prevencin de las recidivas. La colchicina (opcin A) s puede utilizarse para tratar un episodio agudo, y tambin como tratamiento de mantenimiento; sin embargo, la incidencia de efectos adversos con este frmaco es elevada. La indometacina (opcin B) es de utilidad para el tratamiento sintomtico de la gota. El probenecid (opcin C) tambin es til como prevencin de esta enfermedad; sin embargo, no es un inhibidor de la xantina oxidasa, sino que acta inhibiendo la secrecin de cidos orgnicos. El clofibrato (opcin D) se emplea para tratar la hipercolesterolemia. 18. La respuesta es A. El quininismo (acfenos y mareos) es uno de los efectos adversos de la quinidina. El tratamiento con procainamida puede causar un sndrome pseudolpico (B). La lidocana puede ocasionar convulsiones (C). La quinidina puede producir diarrea, pero no estreimiento (D). La fibrosis pulmonar es una complicacin del uso prolongado de la amiodarona (E). 19. La respuesta es A. Los antagonistas prolongan la conduccin AV y reducen la estimulacin simptica (B). Adems, inhiben el automatismo cardaco (C). Los antagonistas reducen la frecuencia cardaca (D), y pueden causar una vasoconstriccin arteriolar (E). 20. La respuesta es D. La adenosina es un antiarrtmico de clase V, utilizado para tratar las taquicardias supraventriculares paroxsticas, entre ellas el sndrome de Wolff-Parkinson-White. La digoxina (A) y la amiodarona (C) pueden utilizarse para tratar la fibrilacin auricular. La lidocana se emplea para el tratamiento de diversos tipos de arritmias (B). La atropina se usa para tratar las bradiarritmias. 21. La respuesta es B. La rosuvastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El cido nicotnico (A) inhibe el proceso de esterificacin de los cidos grasos, reduciendo de este modo las concentraciones plasmticas de triglicridos. La ezetimiba (C) reduce la absorcin del colesterol. La colestiramina se une a los cidos biliares, evitando su recirculacin enteroheptica (D). El gemfibrozilo (E) reduce la sntesis heptica de colesterol. 22. La respuesta es B. El zolpidem tiene una accin similar a la de las benzodiazepinas, pese a que es distinto de ellas desde el punto de vista estructural. Se emplea como hipntico y ansioltico, y su potencial de abuso es muy bajo. Los barbitricos como el secobarbital se utilizan muy poco, debido a que la sobredosis puede resultar mortal. El clordiazepxido es una benzodiazepina de accin larga, mientras que la mayora de los hipnticos son benzodiazepinas de accin corta. El flumazenilo es un antagonista benzodiazepnico que no invierte los efectos del zolpidem. La buspirona no se utiliza como hipntico, y su efecto sedante es leve.

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23. La respuesta es C. La buspirona es un agonista parcial del receptor 5-HT1A, y su eficacia como tratamiento de la ansiedad es similar a la de las benzodiazepinas, aunque es menos sedante que ellas. El alprazolam es una benzodiazepina de accin intermedia que se utiliza para el tratamiento del TAG; sin embargo, tambin ejerce un efecto sedante, que no es adecuado en este caso. El triazolam (una benzodiazepina de accin corta) y la trazodona (un antidepresivo heterocclico) se utilizan para la induccin del sueo. El tiopental es un barbitrico utilizado, en ocasiones, para inducir la anestesia. 24. La respuesta es E. A diferencia de la levodopa, la carbidopa no se distribuye por el SNC. Al inhibir el metabolismo de la levodopa en el intestino, posibilita la reduccin de la dosis, y disminuye sus efectos adversos. Los inhibidores de la monoaminoxidasa deben utilizarse con precaucin junto con la levodopa, puesto que la combinacin puede causar una crisis hipertensiva. La bromocriptina es un agonista dopaminrgico utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de la COMT son otra clase de frmacos empleados para tratar la enfermedad de Parkinson. 25. La respuesta es A. La levodopa es parcialmente metabolizada por la COMT; por tanto, los inhibidores de esta enzima, como la entacapona, son un tratamiento adyuvante para los pacientes en tratamiento con levodopa. Sin embargo, la frecuencia de efectos adversos, como diarrea, hipotensin postural, nuseas y alucinaciones, es ms elevada. La seleginina es un IMAO utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El ropinirol es un agonista dopaminrgico no ergotamnico, utilizado para tratar las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, que podra hacer menos necesario el tratamiento con levodopa en las fases ms avanzadas de la enfermedad. La amantadina reduce la rigidez y la bradicinesia que produce la enfermedad, pero no los temblores. La benzatropina es un antimuscarnico utilizado como adyuvante en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 26. La respuesta es A. La memantina es un inhibidor del receptor NMDA; se tolera bien, y retrasa el deterioro cognitivo de los enfermos de Alzheimer. El donepezilo y la tacrina son inhibidores de la acetilcolinesterasa, y tienen unos efectos similares. La tolcapona es un inhibidor de la COMT que se prescribe muy infrecuentemente a los enfermos de Parkinson, debido a que puede causar necrosis heptica. La pergolida es un derivado ergtico utilizado como agonista dopaminrgico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 27. La respuesta es D. El disulfiram es un inhibidor de la aldehdo deshidrogenasa que inhibe la degradacin de acetaldehdo a acetato durante el metabolismo del alcohol. La acumulacin de acetaldehdo causa rubefaccin, taquicardia, hipertensin y nuseas, generando una respuesta condicionada consistente en la aversin al alcohol. El lorazepam es til para evitar las convulsiones caractersticas de la abstinencia del alcohol, mientras que la carbamazepina se prescribe en caso de que el paciente las presente. El flumazenilo se utiliza en casos de sobredosis de benzodiazepinas, y la naloxona en la sobredosis de opioides. 28. La respuesta es D. La tomoxetina es un frmaco no estimulante, utilizado para tratar el THDA, que acta inhibiendo la recaptacin de noradrenalina. Los frmacos estimulantes utilizados para tratamiento del THDA son el metilfenidato y la dextroanfetamina, que actan inhibiendo la recaptacin de dopamina. La cafena es un estimulante que se encuentra en numerosas bebidas, y podra ser til para tratar ciertos tipos de cefalea. El modafinilo es un frmaco ms reciente, utilizado para tratar la narcolepsia. 29. La respuesta es B. El haloperidol es un antipsictico utilizado para tratar los episodios psicticos agudos y la esquizofrenia. Acta fundamentalmente como bloqueante del receptor de dopamina, en especial del receptor D2. El baclofeno es un antagonista del receptor GABAB utilizado para tratar las lesiones de la mdula espinal. El hidrato de cloral es un hipntico de acciones similares a las del etanol. El fenobarbital es un barbitrico usado para tratar las convulsiones, y tiene efectos anestsicos. La imipramina es un antidepresivo tricclico que no se utiliza para tratar la esquizofrenia.

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30. La respuesta es E. Las distonas agudas son una complicacin del tratamiento con antipsicticos que actan fundamentalmente a travs de los receptores D2 de dopamina y, por tanto, dan lugar a una incidencia elevada de efectos extrapiramidales. El haloperidol y los frmacos como la flufenazina son los que con mayor frecuencia pueden causar estos efectos. Estas reacciones deben tratarse con un frmaco anticolinrgico como la benzatropina. Otra de las complicaciones del haloperidol es el sndrome neurolptico maligno, que debe tratarse con el agonista dopamnico bromocriptina, as como con dantroleno. La hiperprolactinemia con galactorrea es uno de los efectos secundarios habituales de los frmacos que bloquean las acciones de la dopamina, puesto que sta inhibe la liberacin de prolactina. 31. La respuesta es C. La clozapina causa agranulocitosis con mayor frecuencia que otros frmacos, por lo que es necesario realizar anlisis de sangre regularmente. Se trata del nico frmaco til para tratar los sntomas negativos de la esquizofrenia. La ictericia colestsica y la fotosensibilidad son efectos secundarios habituales de la clorpromazina. Los frmacos antidopaminrgicos ms antiguos y potentes pueden producir galactorrea. La tioridazina y la ciprasidona pueden prolongar el intervalo QT. 32. La respuesta es B. Las afinidades especficas de los distintos antipsicticos les confieren una actividad y unos efectos secundarios especficos. La risperidona es un antipsictico atpico que acta bloqueando el receptor 5-HT2A de la serotonina. Los antipsicticos ms antiguos y potentes inhiben los receptores de dopamina. Los frmacos como la clozapina inhiben los receptores de histamina. La cloropiramina tiene afinidad tanto por los receptores colinrgicos como por los adrenrgicos. 33. La respuesta es E. La etosuximida es el frmaco de eleccin para tratar las crisis de ausencia infantiles. El cido valproico tiene ms efectos adversos y, por consiguiente, es un frmaco de segunda eleccin. La prednisona se utiliza para tratar las convulsiones infantiles. La fenitona y la carbamazepina pueden utilizarse para tratar las crisis parciales o las convulsiones tonicoclnicas. El lorazepam se utiliza frecuentemente para tratar el estado epilptico. 34. La respuesta es B. La hiperplasia gingival es un efecto adverso caracterstico de la fenitona, que puede evitarse, en parte, mediante una higiene bucal estricta. Varios anticonvulsivos pueden causar hepatotoxicidad, entre ellos, el cido valproico y el felbamato. Aunque los casos de anemia aplsica son raros, son una posible complicacin del tratamiento con carbamazepina, etosuximida o felbamato. El cido valproico tambin puede causar trombocitopenia. La etosuximida puede ocasionar una forma grave de eritema multiforme denominada sndrome de Stevens-Johnson. 35. La respuesta es A. La tiagabina es un anticonvulsivo que se prescribe junto con frmacos como la fenitona. Su mecanismo de accin est relacionado con su capacidad para inhibir el transporte de GABA al interior de la clula, reduciendo, por tanto, su recaptacin. La gabapentina acta estimulando la liberacin de GABA en las neuronas. Las benzodizacepinas aumentan la apertura de los canales de cloruro dependientes de GABA, mientras que los barbitricos prolongan la apertura del canal de cloruro por accin del GABA. La etosuximida acta bloqueando los canales de calcio de tipo T. 36. La respuesta es E. Existen varios anticonvulsivos que tienen otras aplicaciones. La gabapentina est autorizada en EE.UU. para el tratamiento de la neuropata diabtica, que es una de las complicaciones de la diabetes. La fenitona se utiliza tambin para tratar las arritmias. La carbamazepina se utiliza para tratar la neuralgia del trigmino. La acetazolamida, que se emplea en ocasiones para controlar las crisis de ausencia, se prescribe como tratamiento del glaucoma. El cido valproico puede usarse como profilaxis de la migraa. 37. La respuesta es B. La toxicidad por salicilatos aumenta inicialmente la respuesta bulbar al dixido de carbono, causando hiperventilacin y alcalosis respiratoria. La mayor formacin de cido lctico y de cuerpos cetnicos causa una alcalosis metablica. Las otras opciones no son adecua-

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das en este contexto. El tratamiento debe consistir en la correccin de las alteraciones cidobase, el tratamiento hidroelectroltico, el enfriamiento, la alcalinizacin de la orina y la diuresis forzada. 38. La respuesta es C. De las posibles respuestas, slo el metotrexato tiene una accin antineoplsica. Se trata de un frmaco que se ha empleado satisfactoriamente para tratar la artritis reumatoide y otras enfermedades reumticas. El valdecoxib (A) es un inhibidor de la COX-2 que ha sido retirado recientemente del mercado. El ketorolaco (B) es un potente analgsico empleado para tratar distintas enfermedades autoinmunitarias. La budesnida (D) es un glucocorticoide que puede utilizarse en determinados casos de artritis. La auranofina (E) es una sal de oro que prcticamente ya no se usa. 39. La respuesta es A. El infliximab es un anticuerpo recombinante contra el TNF-; se ha utilizado satisfactoriamente para tratamiento de la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunitarias. La respuesta B es Humira, un frmaco que tambin se utiliza para tratar la artritis reumatoide. La respuesta C es etanercept, un frmaco de administracin subcutnea autorizado en EE.UU. para tratar la artritis reumatoide.La respuesta D es anakinra, un inhibidor de la IL1 que se utiliza para tratar la artritis reumatoide. La respuesta E es alefacept, un frmaco empleado para tratar la psoriasis. 40. La respuesta es D. La colchicina se emplea a menudo para tratar los ataques agudos de gota. El probenecid (A) y la sulfinpirazona (B) inhiben la reabsorcin de cido rico, y reducen de este modo las concentraciones de urato. Estos frmacos se utilizan para el tratamiento de la gota crnica. El alopurinol (C) es un inhibidor de la xantina oxidasa que se usa tambin para el tratamiento de la gota crnica. El celecoxib es un inhibidor de la COX-2 que ha sido retirado del mercado. 41. La respuesta es C. El tacrolims inhibe la actividad de la calcineurina, dando lugar a una reduccin del factor nuclear de activacin de los linfocitos, de la transcripcin de un gen de las linfocinas especficas de linfocitos T y de la activacin temprana de linfocitos T. La respuesta A es el mecanismo de accin de la ciclosporina. La respuesta B hace referencia a los glucocorticoides. La respuesta D es el mecanismo de accin del sirolims. La respuesta E hace referencia a la azatioprina. 42. La respuesta es D. La ciclofosfamida se ha utilizado satisfactoriamente para tratar la nefritis lpica; sin embargo, conlleva una elevada morbilidad. La azatioprina acta inhibiendo la actividad de los linfocitos T (A). La ciclosporina inhibe la activacin de los linfocitos T cooperadores (B). El tacrolims inhibe la transcripcin de linfocinas especficas de linfocitos T (C). El basiliximab es un anticuerpo monoclonal anti CD-25, que se emplea para reducir la incidencia y la gravedad del rechazo en los trasplantes renales. 43. La respuesta es E. Tal y como indica su nombre, el tPA activa el plasmingeno unido a la plasmina, actuando por tanto como tromboltico. La respuesta A hace referencia al clopidogrel y la ticlopidina. La respuesta B es el mecanismo de accin de la heparina y sus anlogos. La respuesta C se refiere al dextrano. Por ltimo, la respuesta D hace referencia al abciximab. 44. La respuesta es B. La deferoxamina es un quelante del hierro y, como tal, puede administrarse en casos de sobredosis de suplementos de hierro. La protamina (A) es un antdoto de la heparina. La vitamina K (C) y el plasma fresco congelado (D) se administran para contrarrestar los efectos de los anticoagulantes cumarnicos. El carbn activado se emplea, en ocasiones, para realizar un lavado gstrico. 45. La respuesta es C. El diazepam y el lorazepam son muy eficaces como tratamiento del vrtigo caracterstico de la enfermedad de Mnire. Los diurticos del asa, como la furosemida, pueden causar vrtigo, debido a una disminucin de volumen y a la hipotensin ortosttica resultante. El ondansetrn es un potente antiemtico. El emetrol es un antiemtico de uso infantil que se vende sin receta. La fentermina es un derivado anfetamnico que se ha empleado para reducir peso.

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46. La respuesta es E. El misoprostol est autorizado en EE.UU. para pacientes en tratamiento con AINE, con el fin de reducir la produccin de cido, e incrementar la secrecin mucosa y la produccin de bicarbonato. Tanto el omeprazol como el lansoprazol son inhibidores de la bomba de protones, que no aumentaran la secrecin mucosa y de bicarbonato. La nizatidina es un antagonista H2 que tampoco podra utilizarse para aumentar la produccin de prostaglandinas protectoras. El metronidazol es un antibitico usado para tratar las infecciones por Helicobacter pylori. 47. La respuesta es A. El subsalicilato de bismuto, el metronidazol, la tetraciclina y el omeprazol pueden utilizarse durante siete das para erradicar Helicobacter pylori asociado a la lcera pptica. La respuesta E (subsalicilato de bismuto, metronidazol y amoxicilina) es el tratamiento triple original. Por lo general, se prefiere un inhibidor de la bomba de protones a un antagonista H2 (respuesta B). Todas las opciones excepto la respuesta A necesitan 14 das de tratamiento. 48. La respuesta es A. La ispagula y la metilcelulosa son laxantes formadores de masa, eficaces contra el estreimiento crnico. La lactulosa es un laxante osmtico que se administra por va oral. Los ablandadores de las heces, como el docusato, son tiles para evitar el estreimiento. Los laxantes osmticos salinos, como el sulfato de magnesio, son adecuados para la evacuacin aguda del intestino. El sen es un frmaco irritante que estimula la motilidad intestinal. 49. La respuesta es D. La loperamida sera una buena opcin en este paciente, puesto que controla eficazmente la diarrea. Tanto la codena como el difenoxilato son opioides con potencial de abuso, especialmente en los pacientes con antecedentes. Se dispone de difenoxilato en combinacin con atropina, con el fin de reducir su potencial de abuso. Los anticolinrgicos como la propantelina evitan los clicos, pero su efecto antidiarreico es muy leve. El caoln es adecuado para absorber toxinas en el intestino. 50. La respuesta es A. Los glucocorticoides de utilizan para tratar los casos moderados de la enfermedad de Crohn. Los derivados del cido 5-aminosaliclico (5-ASA), como la sulfasalazina, se utilizan en los casos leves de colitis ulcerosa. La octreotida se utiliza para tratar la diarrea secundaria a una hipersecrecin de hormonas gastrointestinales. El subsalicilato de bismuto y la loperamida pueden utilizarse para tratar la diarrea no complicada. 51. La respuesta es D. El infliximab es un anticuerpo monoclonal autorizado en EE.UU. para el tratamiento de los casos rebeldes de la enfermedad de Crohn, cuando la mesalamina o los corticoesteroides no son eficaces. Infalytees una solucin de rehidratacin oral utilizada en casos de diarrea infantil. La tintura de opio y el difenoxilato son opioides utilizados para tratar la diarrea no complicada. 52. La respuesta es E. La teofilina puede causar todas las reacciones mencionadas, que aparecen habitualmente con concentraciones sanguneas elevadas, en general, con concentraciones superiores a 20 g/dl. Sin embargo, los efectos adversos pueden producirse con cualquier concentracin sangunea. 53. La respuesta es C. Los diabticos no insulinodependientes en tratamiento con clorpropamida, un antidiabtico oral, pueden presentar reacciones de tipo disulfiram si toman alcohol. 54. La respuesta es B. Los ancianos con hipotiroidismo subclnico tienen riesgo de sufrir arritmias, angina de pecho o infarto de miocardio, si presentan una enfermedad cardiovascular subyacente cuando inician un tratamiento con hormonas tiroideas como la levotiroxina. Estos posibles efectos adversos se producen por una mayor carga cardiovascular, as como por el efecto directo de la hormona tiroidea sobre el corazn. 55. La respuesta es D. La prednisona, un corticoesteroide que se utiliza habitualmente para tratar las exacerbaciones del lupus eritematoso, puede causar una lcera pptica por la inhibicin de las prostaglandinas que, normalmente, protegen la mucosa.

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56. La respuesta es D. El principal mecanismo de adquisicin de resistencia a los antibiticos en las enterobacterias es la conjugacin, que consiste en la transferencia de genes de resistencia en plsmidos a travs de pilosidades sexuales. Los otros mecanismos de transferencia de genes, como la mutacin aleatoria, la transformacin, la transduccin y la transposicin, no son tan habituales en estos microorganismos. 57. La respuesta es E. La cilastatina, que debe administrarse junto con imipenem, es un inhibidor de la deshidropeptidasa renal que, normalmente, degradara el imipenem. El probenecid incrementa las concentraciones de penicilinas al bloquear la inhibicin de su eliminacin renal. El cido clavulnico y el sulbactam son inhibidores de la penicilinasa que se utilizan para aumentar el espectro contra las bacterias productoras de penicilinasa. La cicloserina es un frmaco de segunda eleccin usado para tratar las infecciones por bacterias gramnegativas y la tuberculosis. 58. La respuesta es A. La cefazolina, una cefalosporina de primera generacin, se utiliza a menudo para la profilaxis quirrgica, debido a su actividad contra la mayor parte de las bacterias grampositivas y determinadas bacterias gramnegativas. Las cefalosporinas de segunda (cefoxitina) y tercera generacin (ceftriaxona) no se utilizan, porque su espectro contra las bacterias grampositivas es ms reducido. El aztreonam carece de actividad contra los microorganismos anaerobios y grampositivos. La oxacilina es activa fundamentalmente contra los estafilococos. 59. La respuesta es B. El aztreonam es activo contra especies de Pseudomonas, es seguro durante el embarazo y no presenta hipersensibilidad cruzada con las penicilinas. La piperacilina, la cefoxitina y el imipenem pueden tener sensibilidad cruzada con las penicilinas en los pacientes alrgicos a ellas. Aunque el ciprofloxacino es adecuado en las pacientes no embarazadas, est totalmente contraindicado durante la gestacin. 60. La respuesta es E. El cefamandol es una cefalosporina que puede desencadenar una reaccin de tipo disulfiram. La bacitracina no se administra por va i.v., sino slo por va tpica. El cloranfenicol puede causar depresin de la mdula sea. La vancomicina puede producir rubefaccin cuando se administra en infusin (el denominado sndrome del cuello rojo o del hombre rojo). La isoniazida es un antibitico antituberculoso. 61. La respuesta es B. La depresin de la mdula sea puede causar una pancitopenia que, en casos raros, puede dar lugar a una anemia aplsica. El cloranfenicol puede causar una insuficiencia circulatoria aguda en los nios. Las cefalosporinas pueden causar reacciones de tipo disulfiram. Los aminoglucsidos y la vancomicina pueden producir nefrotoxicidad y ototoxicidad. 62. La respuesta es E. Los macrlidos, como la bacitracina o la claritromicina, son los frmacos de eleccin para el tratamiento de las infecciones por Mycoplasma. Debido a que Mycoplasma no tiene pared celular, los antibiticos como las penicilinas, las cefalosporinas y la vancomicina no son eficaces. El cloranfenicol es relativamente txico, y se reserva para determinadas infecciones. 63. La respuesta es D. La diarrea debida a colitis pseudomembranosa y proliferacin de Clostridium difficile es habitual con numerosos antibiticos de amplio espectro, en especial con la clindamicina. Algunas cefalosporinas pueden causar hematomas. Los mareos son un efecto secundario habitual de las tetraciclinas como la minociclina. La ototoxicidad por vancomicina y aminoglucsidos puede producir hipoacusia. La toxicidad en los cartlagos que pueden causar las fluoroquinolonas produce dolor en los tendones. 64. La respuesta es D. La primaquina puede causar hemlisis intravascular o metahemoglobinuria en los pacientes con dficit de G-6-PDH, ya que causa lesiones oxidativas en la hemoglobina. La cloroquina y la pirimetamina no causan hemlisis, pese que se prescriben a menudo junto con sulfa-

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midas, que s pueden causar hemlisis en dichos pacientes. La cloroquina no suele causar hemlisis, y la doxiciclina no acostumbra a ocasionar problemas a los pacientes con dficit de G-6-PDH. 65. La respuesta es B. El metronidazol es el tratamiento de eleccin de la colitis causada por Clostridium difficile, que el paciente sufri, probablemente, como consecuencia del tratamiento de la primera infeccin con un antibitico de amplio espectro. La vancomicina puede usarse como tratamiento de la colitis por Clostridium difficile en los casos que no remiten con otras opciones teraputicas. El uso de clindamicina se asocia a menudo con colitis por Clostridium difficile. El ciprofloxacino puede utilizarse para tratar la diverticulitis, pero no la colitis. La neomicina se emplea para esterilizar el intestino, que no es el objetivo teraputico en este caso. La sulfadiazina argntica se emplea para tratar las infecciones cutneas en pacientes que han sufrido quemaduras. 66. La respuesta es A. El MESNA se administra a menudo junto con ciclofosfamida e ifosfamida, con el fin de eliminar los productos metablicos que pueden causar cistitis hemorrgica. El alopurinol se combina con frmacos utilizados en quimioterapia, como el busulfano, para reducir la precipitacin renal de urato. El cido folnico se administra como profilaxis anticitotxica en caso de toxicidad por metotrexato. La cilastatina es un inhibidor de la degradacin de imipenem. El MOPP es una pauta de tratamiento que incluye varios frmacos (mecloretamina, oncovin [vincristina], procarbazina y prednisona), y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. 67. La respuesta es B. El filgrastim es una forma recombinante del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), y se administra para evitar la neutrocitopenia inducida por la quimioterapia. La epoetina alfa suele usarse para evitar la anemia en los pacientes sometidos a quimioterapia. La oprelvekina es un frmaco empleado para contrarrestar la trombocitopenia inducida por la quimioterapia. El interfern se usa como tratamiento de determinadas leucemias y linfomas. La amifostina se administra a los pacientes sometidos a radioterapia en la cabeza y el cuello, con el fin de conservar la funcin salival. 68. La respuesta es C. El trastuzumab es un anticuerpo contra el dominio extracelular del receptor de tirosina cinasa HER2. En algunos casos de cncer de mama, el HER2 se sobreexpresa, dando lugar a una autofosforilacin en ausencia de unin a ligandos. El trastuzumab bloquea dicha sealizacin. El imatinib se utiliza en la leucemia mielgena crnica, e inhibe la bcr-abl. El tamoxifeno acta inhibiendo la transcripcin mediada por estrgenos. El rituximab se une a la protena CD20+ de la superficie de los linfocitos B, y se utiliza para tratar los linfomas B mediante CCDA. La talidomida acta, en parte, inhibiendo la produccin de TNF. 69. La respuesta es C. La tretinona es cido todo-trans retinoico, y produce una remisin mediante la induccin de la diferenciacin en la variante M3 de la leucemia mielgena aguda, caracterizada por una expresin anmala del gen del receptor del cido retinoico. El cisplatino se utiliza a menudo para tratar el cncer de pulmn, cabeza y cuello. La lomustina penetra bien en el SNC, y se utiliza en los tumores neuronales. El fluorouracilo se usa como tratamiento de diversos tumores, entre ellos los de mama y colon. Por ltimo, la estreptozocina se utiliza frecuentemente para tratar los insulinomas. 70. La respuesta es C. El imatinib es una molcula pequea, activa por va oral, cuya accin es la inhibicin de la cinasa oncognica bcr-abl producida como resultado de una alteracin gentica denominada cromosoma Filadelfia, y se utiliza para tratar la LMC. Adems, inhibe tambin el receptor c-Kit, y puede usarse para tratar los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). El anastrozol se emplea para tratar el cncer de mama. El rituximab es un anticuerpo utilizado para el tratamiento de los linfomas no hodgkinianos. El gefitinib es una molcula pequea, activa por va oral, cuya accin es la inhibicin del receptor EGF; se emplea para tratar determinados casos de cncer de pulmn. La amifostina se utiliza como radioprotector, con o sin cisplatino.

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71. La respuesta es A. El interfern se usa en el tratamiento de la tricoleucemia, la leucemia mieloide crnica, el sarcoma de Kaposi y los linfomas. La interleucina 2 se emplea para tratar el carcinoma metastsico de clulas renales. El cido todo-trans retinoico se utiliza para inducir la remisin en la variante M3 de la LMA. El rituximab se emplea para tratar el linfoma no hodgkiniano CD20+. La daunorubicina es un frmaco de accin antibitica que se usa como tratamiento de determinadas leucemias y linfomas. 72. La respuesta es D. El cetuximab inhibe el receptor EGF unindose a su dominio extracelular. El erlotinib y el gefinitib son tambin inhibidores de la sealizacin EGFR, pero, aunque ambos son activos por va oral y penetran en la clula con el fin de alterar la sealizacin EGRF desde su interior no se utilizan para tratar el cncer de coln. El rituximab y el trastuzumab son tambin anticuerpos, pero se utilizan para tratar los linfomas no hodgkinianos y el cncer de mama, respectivamente. 73. La respuesta es D. El cido zoledrnico es un potente bisfosfonato, que se administra por va i.v. para tratar las lesiones lticas del mieloma mltiple, y las metstasis seas en los cnceres de mama y de prstata. El etidronato es un bisfosfonato de menor accin, activo por va oral, que se utiliza para tratar la osteoporosis. La plicamicina es un frmaco de accin antibitica que se usa en el tratamiento de la hipercalcemia asociada al cncer. El cido retinoico se emplea para tratar la leucemia mielgena aguda. La talidomida es un frmaco especfico utilizado para tratar el mieloma mltiple. 74. La respuesta es C. La N-acetilcistena se emplea en casos de sobredosis de paracetamol, ya que proporciona grupos sulfhidrilo y contribuye, de este modo, a la regeneracin de los depsitos de glutatin en el organismo. La trientina es un quelante del cobre utilizado, en ocasiones, para tratar la enfermedad de Wilson. El sorbitol se emplea como purgante para ayudar a eliminar toxinas del tubo digestivo. La ipecacuana se ha utilizado para inducir la emesis en casos de ingestin de sustancias txicas. El diazepam puede utilizarse para evitar las convulsiones tras la ingestin de estricnina. 75. La respuesta es A. La pralidoxima reactiva la acetilcolinesterasa con el fin de contrarrestar los efectos de la exposicin a organofosforados como el paratin. El nitrato de amilo suele usarse en casos de ingestin de cianuro, un inhibidor del complejo citocromo oxidasa. El betanecol es un agonista colinrgico de accin directa, utilizado para tratar la retencin urinaria y los casos de sobredosis, y puede causar sntomas similares a la intoxicacin por organofosforados. La nicotina forma parte de la composicin de algunos insecticidas, y puede causar vmitos, debilidad, convulsiones y parada cardiorrespiratoria. 76. La respuesta es B. La warfarina es un frmaco activo por va oral, cuya accin es la inhibicin de la carboxilacin, dependiente de vitamina K, de varios factores de la coagulacin. En caso de ingestin de dosis suprateraputicas de warfarina, la anticoagulacin puede invertirse mediante la administracin de vitamina K. La heparina se administra por va intravenosa para lograr la anticoagulacin; sin embargo, afecta al tiempo de tromboplastina parcial activado. El cido aminocaproico inhibe la activacin del plasmingeno, y se utiliza para tratar la hemofilia. La vitamina D se utiliza para paliar su deficiencia y para el tratamiento de la osteoporosis. La oprelvekina es una interleucina 11 recombinante, que estimula la produccin de plaquetas, y no afecta a los factores de la coagulacin.