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Casos Clínicos - Bioquímica

Casos Clínicos - Bioquímica

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Compilação de casos clínicos com as suas causas bioquímicas explivadas posteriormente.
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Published by: André Mendonça on Sep 05, 2009
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Caso:

Um rapaz proveniente de uma região endêmica de malária, foi internado
com sintomas desta doença. O diagnóstico laboratorial confirmou a suspeita e
prontamente foi instituído o tratamento a base de antimaláricos. Dois dias
depois, o paciente piorou e começou a apresentar urina escura e icterícia.
Exames laboratoriais foram novamente realizados, sendo que, a hemoglobina
mostrou uma queda acentuada juntamente com o número de hemácias. A
dosagem de bilirrubina não-conjugada mostrou-se bastante elevada. A suspeita
de uma deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi
levantada e para comprovar, foi realizada a determinação quantitativa desta
enzima nas hemácias, o que mostrou uma atividade catalítica muito baixa.

Questões:
1-A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase pertence a qual via metabólica?
2-Esta via metabólica ocorre em quais tecidos?
3-Os indivíduos que apresentarem a deficiência desta enzima, poderão ter sérias
conseqüências em determinadas circunstâncias. Explique.
4-Quais os medicamentos que podem induzir anemia hemolítica em pessoas
com deficiência da G6PD?
5-Existe alguma correlação entre anemia falciforme e deficiência da G6PD?
6-Em termos profiláticos, o que deverá ser feito para proteger os indivíduos
deficientes na enzima G6PD?

Comentário:

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16

•A enzima glicose-6-P-desidrogenase é a primeira enzima da via das
pentoses. Esta via, também chamada ciclo das pentoses ou via do
fosfogluconato, ocorre principalmente nos tecidos que sintetizam ativamente
ácidos graxos e esteróis, como é o caso do fígado, tecido adiposo, córtex da
supra renal, testículos e glândulas mamarias. Ela pode ser dividida em duas
fases: a primeira consiste em três reações irreversíveis e tem o propósito de
sintetizar NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato = transportador
de energia química na forma de força redutora, essencial para a biossíntese de
ácidos graxos e esteróis nos tecidos acima), e ribose-5-P (precursora de
nucleotídeos e ácidos nucleícos); a segunda fase corresponde a uma série de
interconversões reversíveis de açúcar fosfato (ligação reversível entre
intermediários da via glicolítica e ciclo das pentoses).
A figura 1 mostra as reações da via das pentoses:

NADPH glicose

G6PDH glicose-6-P

6-fosfogluconato

frutose-6-P

NADPH CO2 frutose-1,6-bifosfato

ribulose-5-fosfato

gliceraldeido-3-P + DHP

xilulose-5-P + ribose-5-P

sedoep.7-P + Gliceraldeido-3-P 1,3-Bifosfoglicerato

eritrose-4-P frutose-6-P 3-fosfoglicerato

2-fosfoglicerato

xilulose-5-P + eritrose-4-P

PEP

Frutose-6-P + gliceraldeido-3-P Piruvato lactato

CK + CR

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17

Figura 1- reações da via das pentoses e via glicolítica.

No fígado, a via das pentoses, além de fornecer o NADPH para a
biossíntese de ácidos graxos, abastece o sistema citocromo P450, que corresponde
a principal via de hidroxilação de compostos aromáticos e alifáticos, tais como
álcoois, esteróides e outras drogas. Estas hidroxilações têm como objetivo, a
desintoxicação de drogas e compostos estranhos, os quais tornam-se mais
solúveis, sendo facilmente excretados pelos rins. Calcula-se que cerca de 30% da
glicose metabolisada pelo fígado, ocorra através desta via.
•A via das pentoses é também muito ativa nos eritrócitos (é a única fonte
de produção de NADPH). Aproximadamente 90% da glicose utilizada pelas
hemácias é convertida em lactato através da glicólise (devido a ausência de
organelas, a fermentação láctica é a única via de síntese de ATP, essencial para a
manutenção da bomba Na+

-K+

, sendo que nestas células, a glicólise também é
importante para a síntese do 2,3-difosfoglicerato, um regulador do transporte de
oxigênio pelas moléculas de hemoglobina), e 10% é oxidada pela via das
pentoses. Os produtos da via: a ribose-5-P é convertida em intermediários da via
glicolítica através da segunda fase e o NADPH é um produto extremamente
importante para a manutenção da integridade da membrana do eritrócito. Nestas
células, o NADPH é requerido em duas reações enzimáticas de vital importância:
redução do Fe+++

a Fe++

das moléculas de hemoglobina e redução da glutationa
pela glutationa redutase. No curso normal do transporte de oxigênio pelas
hemoglobinas das hemácias, ocorre formação de metahemoglobina (Hb-Fe+++

)

em aproximadamente 3% por dia. A Hb-Fe+++

é reduzida de volta a Hb-Fe++

pela

enzima NADH-metahemoglobina redutase de acordo com a reação abaixo:

Meta-Hb (Fe+++

) + NADH Hb (Fe++

) + NAD+

Outra enzima que requer NADPH realiza catálise semelhante. Portanto, os
processos pelos quais a Hb é mantida no estado Fe++

dentro dos eritrócitos é de
capital importância para a nossa saúde, uma vez que, somente a Hb (Fe++

) é

capaz de transportar o oxigênio.
A segunda reação enzimática que requer o NADPH é catalisada pela
glutationa redutase, uma enzima importante que reduz o tripeptídeo glutation, de
acordo com a reação abaixo:
Y – Glu – Cys – Gly

S

18

18

S

+ NADPH + H →

2 Y-Glu-Cys-Gly + NADP+

Y – Glu – Cys – Gly

SH

(Glutation ox.)

(Glutation red.)

O tripeptídeo glutation reduzido funciona dentro das hemácias como um
tampão de grupos sulfidrilos dos resíduos de cisteína da Hb e outras proteínas,
sendo também importante para bloquear a H2O2 e os peróxidos orgânicos. A
enzima glutationa peroxidase (requer Selenio) emprega o glutation reduzido para
bloquear a H2O2 que normalmente é formada dentro dos eritrócitos através de
vários mecanismos. A reação catalisada pela enzima é:
2 GSH + H2O2 →

GS-SG + 2H2O

glut.red.

Glut.ox.

O glutation reduzido também poderá ser utilizado para bloquear os

peróxidos orgânicos:
2 GSH + R-O-OH

GSSG + H2O + ROH

A água oxigenada pode danificar as hemácias por dois caminhos:
1o

– a oxidação do Fe++

a Fe+++

de acordo com a reação:

Hb(Fe++

) + H2O2 → Hb (Fe+++

) + H2O + H2O•

2o

– é o ataque de duplas ligações dos ácidos graxos poliinsaturados dos
fosfolipídeos das membranas celulares. Os hidroperóxidos dos ácidos graxos
resultantes podem reagir posteriormente e ocorrer clivagens de ligações C-C e
resultar em rupturas da membrana.
Portanto, a via das pentoses nas hemácias é extremamente importante para

a produção do NADPH.

•Indivíduos com um defeito genético resultante da deficiência da enzima
Glicose-6-P-Desidrogenase desenvolvem uma severa anemia hemolítica,
principalmente quando tratados com drogas oxidantes como os antimaláricos
(primaquina e pamaquina), anestésicos, sulfonamidas, aspirina, ácido
acetilsalicílico, nitrofuranos, fenacetina, cloranfenicol, análogos da vitamina K e
algumas substâncias vegetais encontradas no feijão fava (vicia fava) ou no pólen
desta. Estas substâncias oxidam o NADPH, grupos sulfidrílicos livres da Hb e de
outras proteínas. A água oxigenada também é gerada por tais drogas:
Hemácia + agente oxidante → H2O2

19

19

Aí a glutationa peroxidase requer para bloqueá-la o glutation reduzido. O
resultado da deficiência da G6PD é uma produção reduzida do NADPH e que na
presença de tais drogas torna-se impossível a manutenção da glutationa reduzida.
A conseqüência é a destruição de células vermelhas e a instalação de uma severa
anemia hemolítica aguda.

O interessante também é que na maioria dos outros órgãos, a G6PD é
especificada por um gene diferente. Vale lembrar que mutações do gene para a
G6PD pode gerar a produção de uma enzima alterada com diminuição da
atividade catalítica, diminuição da estabilidade ou afinidade alterada para
Glicose-6-P ou NADP+

. Concluímos que a ausência da enzima é incompatível

com a vida.

Calcula-se que cerca de 200 milhões de pessoas são deficientes na enzima
G6PD. A incidência maior ocorre nas áreas tropicais e do mediterrâneo. A
elevada incidência nestas áreas sugere que a deficiência possa ser favorável
debaixo de certas condições ambientais. De fato, a deficiência da G6PD nas
hemácias, parece proteger o indivíduo da malária, uma vez que, os parasitos que
produzem esta enfermidade requerem a via das pentoses e o glutation reduzido
para um desenvolvimento ótimo. Portanto, a deficiência da G6PD e anemia
falciforme, são mecanismos paralelos de proteção contra a malária, o que
justifica suas altas freqüências genéticas nas regiões maláricas. Parece também
que os heterozigotos para a G6PD têm a síntese da glutationa reduzida suficiente
para suas necessidades, mas não o suficiente para os parasitos, o que irá
dificultar a sua multiplicação.
•Ressaltamos também que o gene para a enzima G6PD está localizado no
cromossomo X, sendo daí a gravidade de hemólise induzida por drogas nas
mulheres heterozigotas, quase sempre de grau intermediário.
Portanto, a detecção precoce da deficiência enzimática pode constituir-se
num verdadeiro salva-vidas, e é por isso recomendada para pessoas que devem
se submeter a cirurgias (uso de anestésicos, metahemoglobinizantes, etc) ou
tratamentos quimioterápicos.
Também, caso for administrado a pacientes possivelmente sensíveis, a
primaquina ou qualquer outra droga potencionalmente hemolítica, deve-se
realizar hemogramas repetidos, e caso ocorrer queda súbita na concentração da
hemoglobina ou escurecimento da urina, a suspensão imediata do medicamento.
Caso contrário, o paciente poderá desenvolver anemia hemolítica aguda ou
crônica, esplenomegalia, e às vezes até morte.

Drogas Oxidantes (XH2)

X

20

20

O2

H2O2

Hemoglobina (Fe2+

)

H2O•

, H2O Metahemoblobina (Fe2+)

Ácidos graxos insaturados ( C=C ) → ( C-

OOH

) hidroperóxidos de

ác.graxos de fosfolipídeos das membranas

FIG. 2 – Danos celulares que podem ser causados pelo acúmulo da H2O2

H2O2 2GSH NADP+

Glicose-6-P

Via das pentoses (G6 PD)

2H2O

GS-SG

NADPH

6-Fosfogluconato

Ribose-5-P

Meta-Hb (Fe3+

)

Hb(Fe2+

)

FIG.3 – Mecanismos celulares de bloqueio da água oxigenada, e funções do
NADPH. Enzimas (1) Glutationa peroxidase ; (2) Glutationa redutase

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