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CASOS CLÍNICOS

CASO N° 04
ENVENENAMENTO POR CHUMBO

Caso:
Um rapaz de 22 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma série de
sintomas, dentre os quais, a perda de peso, vômitos, fraqueza muscular,
irritabilidade, anorexia e palidez eram os mais evidentes. Ele trabalhava em uma
fábrica de tubos de ferro, era soldador e usava chumbo nas soldagens. Os exames
laboratoriais revelaram uma grave anemia, denominada sideroblástica e o exame
de urina de 24 horas, mostrou 0,24mg de chumbo, sendo que a análise de raios
X, apresentou depósito do metal nas epífises.

Questões:
1- Citar as principais fontes e formas de contaminação pelo chumbo e
correlacioná-las com atividades profissionais.
2- Porque o chumbo é tóxico para o nosso organismo?
3- Explique os principais sintomas da intoxicação causada pelo chumbo.
4- Porque este metal deposita-se nos ossos?
5- Como é feito o tratamento da intoxicação pelo chumbo?

Comentário:
•As principais fontes onde o chumbo poderá ser encontrado são as tintas
(usado como agente corante e estabilizador), a gasolina (aditivo antidetonante na
forma de tetra etila de chumbo), ligas para soldas e baterias de automóveis. Nos
grandes centros urbanos e em regiões siderúrgicas (Vale do aço, Cubatão, etc.), o
ar e a água locais, apresentam concentrações de chumbo bem maiores que em
outros locais (tolerância máxima é de 4 a 10 ppm de Pb2+ ). Sendo estas as fontes
mais importantes, os trabalhadores que lidam diretamente com materiais que
contém este metal, devem ser os principais alvos de contaminações agudas ou
crônicas, podendo ser incluídas as crianças pequenas que se contaminam com o
solo e a poeira doméstica. Também os locais de trânsito muito intenso, como nas
grandes cidades, o chumbo que escapa da exaustão de automóveis movidos a
gasolina, poderá ser facilmente absorvido pelos pulmões e afetar gradualmente
os profissionais que diariamente ali permanecem. Deve-se mencionar que o
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chumbo é também absorvido pelo trato gastrointestinal, tendo a sua absorção


aumentada pela deficiência de ferro e cálcio na alimentação.
O caso deste rapaz é decorrente de uma intoxicação causada pela inalação
gradual de sais de chumbo, que escapavam quando a liga do metal era fundida
para ser utilizada nas suas diversas finalidades. O chumbo ao atingir a corrente
sangüínea, irá depositar-se principalmente nos ossos longos (incorporação aos
cristais de hidroxiapatita, onde são relativamente inertes), no cérebro, rins,
fígado e pulmões. O seu efeito tóxico é devido a formação de ligações covalentes
com grupos SH das cisteínas, presentes principalmente em sítios ativos das
enzimas e caracterizando uma inibição enzimática irreversível. Em altas
concentrações, poderá também ligar com cargas negativas presentes nas
superfícies externas de proteínas intracelulares, precipitando-as e causando
morte celular com resultante inflamação tecidual.
•Uma das enzimas mais sensíveis é a ferroquelatase, a qual insere o ferro
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(Fe ) no anel da protoporfirina, uma via de síntese do anel das porfirinas, um
constituinte do grupo heme, presente nos eritrócitos. Uma das conseqüências do
bloqueio enzimático é uma forte anemia, denominada sideroblástica. Também, o
δ-aminolevulinato (δ-ALA), o substrato da enzima ferroquelatase, acumula-se e
escapa para a corrente sangüínea, sendo que em níveis elevados atinge áreas do
sistema nervoso central, provocando uma psicose que é típica do pulhismo. Isto,
porque o δ-ALA é semelhante estruturalmente ao γ-aminobutirato (GABA), um
inibidor das transmissões sinápticas, e por competição, toma o lugar deste,
resultando numa psicose desconhecida até pouco tempo. Outras proteínas e
enzimas importantes de vias metabólicas, poderão ser inibidas ou desnaturadas
pelo chumbo através de mecanismos semelhantes e resultar numa sintomatologia
bastante diversa.
Anos anteriores, algumas bebidas eram contaminadas com o chumbo em
suas manufaturas, e isto causava a gota saturnina nos seus consumidores. Isto
porque os rins afetados pelo metal, não conseguiam excretar normalmente o
ácido úrico que acumulava-se no sangue e depositava nas articulações
principalmente dos dedos, causando a gota.
•O chumbo deposita-se principalmente nos ossos, porque algumas de suas
propriedades são muito semelhantes ao cálcio e o nosso organismo não consegue
distinguí-los claramente. Por ser mais denso que o cálcio, as chapas de raios-X
mostrarão os locais ósseos de maior contaminação pelo chumbo, sendo que, em
jovens e crianças, o mais comum é a placa metafisária de ossos longos em
crescimento nos quais ocorre a formação de uma linha, denominada “linha de
chumbo”.

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Este metal incorporado à hidroxiapatita poderá ser removido todas às


vezes em que houver necessidade de remoção do cálcio dos ossos. Assim, dietas
adequadas de vitaminas de cálcio, poderá minimizar a necessidade de reabsorção
deste mineral, e daí, remover menos o chumbo.
O tratamento essencial da intoxicação pelo chumbo, constitui primeiro na
remoção da fonte de exposição; segundo, a retirada deste do organismo
intoxicado através de agentes quelantes como a penicilamina, a qual forma um
complexo estável com o chumbo (também com outros metais pesados ou íons de
cálcio). Outros agentes quelantes (figura 1) poderão der utilizados, como o
EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético) ou o dimercaprol (BAL). Os
complexos formados por estes, são não-iônicos, não tóxicos e mais solúveis,
sendo que, os efeitos são mais pronunciados com as formas de chumbo
circulantes.
O problema é que, estes agentes quelantes não são absolutamente
específicos e podem quelar vários íons essenciais; por isto, o acompanhamento
de pacientes em tratamento, deve ser rigoroso para não induzir uma deficiência
de cálcio. Um novo agente quelante oral, o ácido dimercaptosuccínico (DMSA)
está em experiência clínica.

Figura 1 – Estrutura de dois agentes quelantes.

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CASO N° 5
CÁRIE DENTÁRIA

Caso:
A.S.E., 22 anos, foi a um dentista e este constatou a ocorrência de vários
dentes com cáries e doenças periodontais. O rapaz morava no interior de Minas
Gerais, numa cidade em que a água consumida pela população local não era
tratada. Além disso, constatou-se que o mesmo não tinha hábitos de higiene
bucal e que o consumo de doces e sorvetes eram hábitos rotineiros.

Questões:
1- As placas dentárias podem causar que tipos de doenças da boca?
2- Explique a relação entre alta incidência de destruição dos dentes em pessoas
que consomem grandes quantidades de doces.
3- Explique o papel da sacarose (açúcar de cana) na adesão de bactérias nos
dentes.
4- Porque limpar a língua é tão importante quanto escovar os dentes e usar fio
dental?
5- O acréscimo de flúor (fluoreto de sódio) na água a uma concentração e 1 ppm
reduz a incidência de cáries dentárias. Explique.
6- Em concentrações elevadas, o flúor poderá causar sérios danos ao nosso
organismo. Por quê?

Comentário:
•As placas dentárias causam duas doenças da boca: cárie dentária e doença
periodontal. A placa (constituída de microorganismos com cerca de 4 x 108 por
miligrama de placa) tem uma atividade metabólica muito intensa. As bactérias
dessa placa produzem diversas enzimas, sendo que muitas delas já foram
isoladas, tais como: proteases, colagenases, hialuronidases, etc.. Vários são os
produtos do catabolismo microbiano (ácido láctico, ácido cítrico, amônia, etc.)
que juntamente com as enzimas produzidas, contribuem para a destruição dos
tecidos orais, que são os epitélios, tecido conjuntivo, dentina e esmalte. Além

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desses fatores de formação de placa dentária, diversos alimentos também têm a


sua contribuição, sobretudo aqueles que contêm sacarose. O envolvimento
desses alimentos, aumenta se o indivíduo não tiver hábitos de higiene bucal.
•A cárie dentária é a doença de maior prevalência no globo, a qual atinge
cerca de 98% da população mundial. Todas as formas de cáries são causadas por
microorganismos, principalmente o Streptococcus mutans. A sacarose é utilizada
na síntese de dextrano, um polissacarídeo de reserva bacteriano, que é
semelhante com as dextrinas limites, sendo viscoso e pegajoso, o que facilita a
adesão da placa. O alongamento das cadeias de dextrano é catalisado pela
enzima dextrano-sacarase do S. mutans, específica para sacarose, a qual libera a
frutose e liga à extremidade de uma cadeia de dextrano que assim fica acrescida
de uma unidade.

dextrano-sacarase
(Glicose)n + sacarose (Glicose)n+1 + frutose

Os dextranos são formados por unidades de glicose α ligadas em 1-6.


Sobre esta cadeia principal enxertam-se (por ligação 1-4) cadeias mais curtas.
Também vale ressaltar que o ácido lipoteicóico (polímero aniônico que
tem alta afinidade pelo esmalte e por hidroxiapatita de cálcio) também é
produzido pelos microorganismos e também age como um fixador de placa. Este
polímero, e outros, formam uma verdadeira barreira na placa, impedindo a
difusão de ácidos formados pelos microorganismos, os quais promoverão a
deterioração do esmalte e da dentina, resultando em inflamação e descalcificação
dos dentes.
•As doenças periodontais, geralmente estão associadas a
microorganismos, que na sua maioria são anaeróbios. A suspeita do
envolvimento de microorganismos nessa doença se fundamenta nas respostas
imunológicas do paciente, que sugerem infecção. Contudo, existem evidências
de que a invasão das bolsas gengivais pela placa, favoreça o aparecimento de
doenças periodontais.
•Escovar a língua é tão importante quanto os dentes, devendo ser
recomendado para adultos e crianças, tão logo comecem a escová-los. Encontra-
se no comércio, limpadores de língua que são instrumentos manuais e simples
como uma escova de dentes. São melhores para limpar porque são capazes de
atuar em toda a região superior da língua e retiram restos de alimentos e
bactérias, principalmente do dorso posterior onde as escovas não alcançam. Seu
uso reduz a placa bacteriana, a incidência de cárie, tártaro, as infecções de
garganta e gengiva, além de praticamente eliminar o mau hálito, um problema

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que ocorre com elevada freqüência, sendo que, aproximadamente 90% destes
casos, são devido à saburra na língua ou à instalação da placa e suas
complicações.
•O fluoreto de sódio, a uma concentração de 1 ppm, pode ser utilizado
como coadjuvante em águas tratadas. O mineral cristalino insolúvel dos dentes e
ossos é a hidroxiapatita de cálcio [(Ca3P208)3.Ca(OH)2]. Semelhante na carga e
tamanho, o flúor pode substituir o hidróxido na hidroxiapatita, formando
fluorapatita de cálcio. Estes cristais são mais duros e mais resistentes ao ataque
dos ácidos bacterianos, o que faz com que as camadas externas do esmalte se
tornem mais duras e resistentes à desmineralização.
Não devemos deixar de levar em consideração que as ações
farmacológicas do fluoreto sobre o organismo são tóxicas (exceto o efeito sobre
ossos e dentes, se administrado em dose correta). Ele é um inibidor da enzima
enolase da via glicolítica e portanto um inibidor da respiração tecidual, já que a
glicose é a nossa principal fonte de energia
•A dose letal de fluoreto de sódio para o homem é da ordem de 5g, sendo
que em crianças é de 0,5g. O fluoreto liga-se ao cálcio livre circulante, sendo
utilizado in vitro como anticoagulante. Esse seqüestro do cálcio livre leva ao
quadro de hipocalcemia, tendo como conseqüência o aumento da excitabilidade
neuronal, levando os indivíduos a uma maior irritabilidade do sistema nervoso
central, chegando a provocar convulsões. Esse aumento da excitabilidade
também provoca o quadro de tetania hipocalcêmica, que pode levar o indivíduo a
uma contração permanente dos músculos respiratórios (parada respiratória) e/ou
insuficiência cardíaca, o que acarreta a sua morte. Nos exames laboratoriais de
indivíduos intoxicados com fluoreto, é comum observar a hipoglicemia e a
hipocalcemia. Para tratá-los, administra solução salina glicosada
intravenosamente e procede-se lavagem gástrica com solução de hidróxido de
cálcio a 0,15% para precipitar o fluoreto nos casos de ingestão acidental.
As fontes acidentais de fluoreto incluem a ingestão de raticidas e
inseticidas que contem sais de fluoreto. A inalação de fluoreto presente em
poeiras e gases, constitui a principal via de exposição industrial.
No homem, as principais manifestações da ingestão crônica de
quantidades excessivas de fluoreto consistem em osteosclerose e esmalte
mosqueado. A osteosclerose é um fenômeno em que a densidade e a calcificação
do osso aumentam, provavelmente pela substituição da hidroxiapatita pela
fluorapatita, que é mais densa. O mosqueamento dos dentes consiste em
pequenas áreas opacas de cor, espalhadas irregularmente pela superfície dos
dentes. Isto é resultado de uma deficiência parcial das células formadoras de
esmalte envolvidas na elaboração e depósito adequados do esmalte. Como o
esmalte mosqueado é uma lesão de desenvolvimento, a profilaxia feita com

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fluoreto após a erupção dos dentes não exerce qualquer efeito. É bom observar
que uma água tratada com doses maiores de fluoreto de sódio, em torno de 4 a 6
ppm, já é o bastante para se caracterizar uma ingestão crônica excessiva de
fluoreto e a incidência de mosqueamento em crianças poderá chegar a 100%.

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CASO N° 6
FIBRAS
Caso:
Um pós-graduando proveniente da área biológica observou em seus
trabalhos que a incidência de câncer de cólon era menor entre os Africanos
(Kampala – 3,5/100.000 habitantes/ano; Moçambique – 5,3/100.00
habitantes/ano do que entre os europeus e norte-americanos (Escócia –
51,5/100.000 habitantes/ano e Connecticut – 51,8/100.000 habitantes/ano). Esta
possível correlação, muito provavelmente, está ligada aos hábitos alimentares
destes povos. Desta maneira, fica evidenciado a importância da presença de
fibras em nossa alimentação.

Questões:
1)- O que são fibras?
2)- Quais são os principais tipos de fibras e relacione-as com seus benefícios em
nossa alimentação.
3)- Qual a composição química das fibras?
4)- Existe relação significativa entre as fibras da dieta e algumas patologias?
5)- Existe uma quantidade adequada de fibra a ser ingerida diariamente?

Comentário:
•Fibra é a parte dos vegetais ingeridos na dieta e que são resistentes à
digestão pelas secreções do trato gastrointestinal humano. O conceito atual está
modificado ao englobar componentes vegetais que em alguns casos não são
digeríveis, em outros, são apenas parcialmente, e por último, existem
componentes que retardam a digestão e absorção dos nutrientes que
acompanham o alimento. Assim, é incorreto assumir que fibras não são
digeridas, uma vez que algumas fibras são, de fato, quebradas, pelo menos
parcialmente, por bactérias intestinais. Nosso entendimento atual dos papéis
metabólicos das fibras da dieta é baseado em três importantes observações: (1)
há vários tipos diferentes de fibras da dieta; (2) cada uma tem propriedades
químicas e físicas diferentes e (3) cada uma tem um papel diferente sobre o
metabolismo humano, que pode ser entendido, em parte, a partir de suas
propriedades particulares.
•Os componentes das fibras da dieta compreendem um grupo heterogêneo
de carboidratos, principalmente polissacarídeos que incluem celulose,
hemicelulose, gomas, mucilagens, polissacarídeos algáceos e pectina, e uma
substância não carboidrato chamada lignina. Os principais tipos de fibras e suas
propriedades estão resumidas na tabela 1:

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Polissacarídeos
Celulose polímero de glicose --- principal componente estrutural da parede
celular das plantas, não digerível e
insolúvel em água
Hemicelulose polímero de xilose, cadeias 15 a 30% da parede celular das plantas que
manose, galactose e secundárias se entrelaça com as fibras de celulose,
glicose. de arabinose sendo parcialmente digerida pelas bactérias
e ácido do cólon.
glucurônico.
Pectina polímero de ácido cadeias 1-4% dos poliss. das plantas; solúvel em
galacturônico. secundárias água e muito digerida pelas bactérias do
de arabinose cólon.
e xilose
Mucilagens poliss. de galactose- cadeia associada a poliss. armazenados nas
manose, glicose- secund. de sementes das plantas. Propriedades
manose e arab.-xilose. galactose. emulsificantes.
Gomas pol. de gal. e xilose, produzidas pelas células secretoras nos
glucurônico frutose e locais de lesão.
galactose
formam
cadeias
secun.
Poliss. algáceos manose, xilose, cadeias conteúdo de glucurônico e sulfato é
galactose e ácido secundárias variável; derivado das algas e plantas
glucurônico. de merinhas.
galactose.
Não polissacarídeos
Lignina polímero de ácidos -- resistente à degradação
polifenólicos bacteriana, constituinte da parte
lenhosa dos vegetais. Não
digerível, insolúvel em água e
adsorve substâncias orgânicas.
Subst. saponinas, fitatos -- --
associadas
Tabela 1- Principais tipos de fibras e suas propriedades.

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•Burkitt e col. demonstraram que nos países onde há pouca


industrialização, ocorre maior ingesta de fibras, resultando em trânsito intestinal
mais rápido. Por outro lado, as dietas pobres em fibras, dos países
economicamente desenvolvidos, produzem fezes endurecidas e pequenas e têm
trânsito intestinal mais lento. Estas modificações do comportamento do trato
gastrointestinal poderiam, em parte, explicar a ocorrência de doenças como
cardiopatia esquêmica, apendicite, doença diverticular, doenças da vesícula
biliar, veias varicosas, trombose venosa profunda, hérnia de hiato e tumores do
intestino grosso. Ingesta calórica, tempo de trânsito intestinal, tipos de bactérias,
níveis de colesterol sérico e as mudanças do metabolismo de sais biliares
também têm sido relacionados à quantidade de fibras consumidas na dieta. Em
relação às funções fisiológicas exercidas pelas fibras da dieta pode ser
correlacionado: peso, volume fecal e tempo de trânsito – uma dieta rica em fibras
aumenta o volume e o peso das fezes. A hemicelulose e a pectina são mais
eficientes em aumentar o peso das fezes, provavelmente pela formação de um
gel com água; a celulose não é tão efetiva e os resíduos ricos em lignina, que é
mais hidrofóbica, são constipantes. É certo que as fibras são perdidas quando
ocorre o refinamento dos carboidratos, ou seja, quanto mais refinada for a dieta,
menores serão as fezes e mais vagaroso é o tempo de trânsito, que é definido
como o tempo decorrido pela passagem dos alimentos desde a boca até o ânus.
Os africanos que vivem em área rural e que ingerem dieta rica em fibras, não só
produzem um grande volume de fezes, mas também, têm um tempo de trânsito
na ordem de 30 horas, ao passo que os europeus e norte-americanos têm um
tempo de trânsito de 48 horas ou mais. Isto fica claro que os alimentos naturais
contendo carboidratos não refinados com fibras devem assumir o lugar de
carboidratos muito refinados que são pobres em fibras. Percebe-se a importância
da indicação do uso de grãos inteiros, vegetais e frutas com cascas e sementes
comestíveis. A correlação entre dieta rica em fibras e colesterolemia pode ser
resumida da seguinte maneira: a habilidade de certas fibras, em particular as
gelificadoras e micilaginosas, em seqüestrar os componentes micelares
(agregados de sais biliares com material lipídico resultante da digestão, incluindo
colesterol), sugerem que as fibras exerçam efeito significante sobre o
metabolismo dos lipídeos pela interferência direta na sua absorção. Assim, o
seqüestro, principalmente de sais biliares pelas fibras da dieta, não somente
influencia a solubilização e difusibilidade do colesterol e gorduras, mas também,
reduz a influência destes importantes detergentes sobre a barreira de difusão
celular aos lipídeos. A resultante destas interações, é alguma diminuição na taxa
de colesterol do sangue. Portanto, um indivíduo que estiver com os níveis de
colesterol sangüíneo acima dos valores normais, deverá ser orientado pelos
profissionais capacitados a ingerir mais fibras em sua alimentação.

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•A relação documentada entre as fibras da dieta e algumas patologias


poderá ser direcionada para o câncer de cólon, as colecistopatias, doença
diverticular e aterosclerose. A maioria das evidências é epidemiológica, ao
comparar a incidência de doenças entre países com grande ingesta de fibras e
onde a ingesta de fibras é relativamente baixa, mas onde vários outros fatores são
também diferentes. Assim, em reforço a estes dados, pesquisadores observaram
que as fezes dos indivíduos ocidentais continham maiores concentrações de
esteróides do que as fezes dos africanos e orientais. Da mesma forma, a flora
bacteriana dos ocidentais apresentava uma maior contagem de bacteriódes e
menor de enterococcus e outras bactérias aeróbicas do que as fezes das pessoas
orientais. A hipótese observada é a de que o câncer se origina pela ação de
carcinógenos formados no intestino grosso, por ação das bactérias sobre os
ácidos biliares. A dieta pobre em fibras determina estase fecal, permitindo maior
tempo para a proliferação bacteriana e sua ação sobre os ácidos biliares,
aumentando o contato entre os carcinógenos formados e a mucosa intestinal.
Quanto a colecistopatias, doenças causadas pelos cálculos de colesterol, foi
postulado por Heaton, que o defeito metabólico causador da formação do
cálculo, é determinado por uma bile supersaturada com colesterol, estando
associada a uma ingesta de alimentos pobres em fibras e rica em açúcar. O
argumento principal é que uma dieta mais artificial, rica em açúcar, é mais fácil,
sendo a relação caloria/saciedade maior e de melhor paladar. Em relação à
doença diverticular, que é a patologia mais comum do intestino grosso, as
pesquisas nesse sentido têm mostrado que uma dieta pobre em resíduos causa
diverticulose e isto deve estar relacionado à segmentação do cólon, que é o
mecanismo responsável pela herniação da mucosa. Ademais, foi sugerido que
dieta não refinada contendo fibras adequadas pode prevenir diverticulose por
evitar a retenção de fezes no cólon, ficando assim, menos propenso a tornar-se
“trabeculado” e com divertículos. Quanto à aterosclerose, Burkitt em uma
excelente revisão, sugere que as dietas pobres em fibras possam ser importantes
no desenvolvimento da doença isquêmica do coração. Entretanto, deve-se ter em
mente que a aterosclerose é doença multifatorial envolvendo além da
hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, fumo e
obesidade, dentre outros fatores. As fibras da dieta podem atuar na diminuição da
absorção de colesterol e com isto, diminuir a hipercolesterolemia. Em geral, as
fibras mucilaginosas tais como a pectina e o farelo de aveia são mais efetivas do
que as fibras do farelo de trigo em reduzir o colesterol plasmático.
•Embora seja importante a ingesta de fibras na dieta, até o presente
momento não foi possível determinar a quantidade adequada de fibra a ser
ingerida. No entanto, Varo Duarte recomenda uma ingesta diária de 2 a 10
gramas de fibras integrais ou 0,5 grama de fibras para cada 100 kcal.

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Concluindo, as fibras são componentes essenciais na dieta humana. Várias


patologias como constipação, síndrome do cólon irritável e outras, têm seu curso
modificado pela ação das fibras. Da mesma forma, atuam sobre o metabolismo
dos lipídeos, podendo interferir na aterogênese e sobre o metabolismo dos
carboidratos. Entretanto, os mecanismos bioquímicos devem ser melhor
investigados, afim de trazer à tona, melhores evidências do papel das fibras na
alimentação humana.

CASO N° 7
GALACTOSEMIA
Caso:
Um recém-nascido apresentou vômitos e diarréia freqüentes a partir do
4º dia de vida, o que causou uma perda de peso significativa. Foi constatado no
20º dia de vida, icterícia, hepatomegalia e ligeira opacificação do cristalino. Os
exames laboratoriais revelaram aumento de bilirrubina conjugada e não
conjugada, aumento de açúcares redutores na corrente sangüínea e presença de
galactose na urina (galactosúria). O diagnóstico de galactosemia foi estabelecido
e receitada uma dieta à base de soja. Gradativamente, os sintomas foram
desaparecendo com esta dieta e a criança apresentou um desenvolvimento
normal.

Questões:
1- A galactosemia pode ser causada pela ausência ou deficiência de quais
enzimas?
2- Quais os sintomas que aparecem em decorrência da galactosemia?
3- Quais as principais fontes alimentares que contem a galactose?
4- Explique os eventos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento dos
sintomas da galactosemia.
5- Como pode ser feito o diagnóstico da galactosemia?
6- Qual o tratamento mais adequado para os indivíduos galactosêmicos?
7- Algumas crianças com galactosemia, se tratadas convenientemente, poderão
ingerir leite quando adultas. Por quê?
8- A galactose é um monossacarídeo constituinte de glicoproteínas de
membranas plasmáticas. Como os indivíduos galactosêmicos poderão sintetizar
galactose para as suas glicoproteínas, se suas dietas deverão ter um baixo teor de
lactose?

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9- Explique as diferenças clínicas e bioquímicas dos quadros de galactosemia e o


de uma intolerância secundária à lactose.

Comentário:
•A galactosemia refere-se a qualquer um dos erros inatos do metabolismo
da galactose, ambos de caráter autossômico recessivos. A galactosemia clássica
deve-se à deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase e suas
principais manifestações clínicas surgem dentro de poucos dias ou semanas após
o nascimento e normalmente o recém-nascido tem vômitos e diarréia severos
depois da ingestão de leite ou preparados do leite. Pode surgir icterícia,
hepatomegalia, problemas renais e cataratas que se desenvolvem gradualmente
durante semanas a meses. O retardo mental torna-se evidente após seis a doze
meses. Calcula-se que a incidência desta deficiência enzimática esteja em torno
de 1:18000 nascimentos (USA). A deficiência da 2ª enzima, a galactoquinase,
leva primordialmente à formação de cataratas e estima-se que 1:40000
nascimentos apresenta o problema.
•A principal fonte alimentar que contem a galactose é a lactose, um
dissacarídeo presente no leite, formado por uma molécula de galactose e uma de
glicose unidas por uma ligação do tipo beta (1→4). Este dissacarídeo é
normalmente hidrolizado pela lactase intestinal, e a galactose absorvida é
convertida em intermediários da via glicolítica ou em glicogênio pelo fígado.
A deficiência da uridiltransferase causa o acúmulo de galactose-1-fosfato,
principalmente nas células do tecido nervoso, fígado, rins e cristalino. O
acúmulo de galactose-1-fosfato, além de ser responsável pelos danos teciduais
locais (eventos bioquímicos ainda não totalmente esclarecidos), causa inibição
da enzima galactoquinase. Parte da galactose retorna à corrente sangüínea, o que
causa a hipergalactosemia com galactosúria. Parte da galactose pode ser reduzida
em galactitol pela enzima aldose redutase, presente principalmente nas células
hepáticas, epitélio do cristalino, células de Schwann dos nervos periféricos,
papilas renais e vesículas seminais. Nas células do epitélio do cristalino, o
acúmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade (devido a sua difícil
difusão), o que resulta na retenção de água, além da diminuição da solubilidade
das proteínas da lente.
•A conseqüência é a inchação e opacificação do cristalino com formação
da catarata. A deficiência da galactoquinase causa o mesmo problema.
Danos hepáticos comprometem o metabolismo dos pigmentos porfirínicos;
normalmente, a bilirrubina proveniente da degradação da hemoglobina nos
tecidos hemocateréticos, é captada pelo fígado, conjugada com o ácido
glucurônico e lançada na bile para ser excretada. Distúrbios hepáticos,

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freqüentemente prejudicam a captação da bilirrubina, o que causa a sua elevação


na corrente sangüínea.
•Quanto ao diagnóstico, a galactosemia clássica pode ser considerada
quando se encontra um ou mais dos aspectos clínicos descritos. O diagnóstico
definitivo consiste na demonstração de ausência ou deficiência da
uridiltransferase nas hemácias. Atualmente, utilizando técnicas mais sofisticadas,
o diagnóstico também pode ser realizado no período pré-natal, pela
demonstração de aumento do galactitol no líquido amniótico ou mediante
estudos enzimáticos em células cultivadas obtidas por aminocentese. Vale
lembrar, que estes testes são particularmente importantes em famílias com
histórico da doença.
O tratamento da galactosemia consiste na remoção dos alimentos que
contém galactose da dieta, especialmente o leite, sendo que, freqüentemente
pode ser substituído por preparações de soja (área de competência de
nutricionistas). Ressaltamos que, se tratados convenientemente, os pacientes
sobrevivem normalmente e alguns poderão ingerir leite quando adultos devido a
síntese de uma outra enzima (galactose-1-fosfato pirofosforilase), a qual catalisa
a mesma reação que a uridiltransferase.
•A intolerância secundária à lactose é decorrente da deficiência da enzima
lactase intestinal. Nesta deficiência, a lactose não é hidrolisada, e alcançando o
intestino grosso, será utilizada pelas bactérias da flora normal. Glicose e
galactose serão fermentadas por estas, e os produtos finais (lactato, acetato,
gases, etc.) são lançados ao meio. A presença destes ácidos e mesmo da lactose
no lúmen, causa fortes efeitos osmóticos, com muita saída de água das células do
epitélio para a luz. O resultado é a diarréia que aparece de três a seis horas após a
ingestão do leite.
•Observando a via de utilização da galactose, vemos que as reações 3, 4 e
5 (figura 1) são livremente reversíveis. Isto possibilita às células sintetizarem a
UDP-galactose a partir da glicose da dieta. Portanto, mesmo que a nossa
alimentação não contenha a galactose, temos capacidade de sintetizá-la e daí
ofertá-la às vias de síntese das glicoproteínas e glicolipídios que necessitarem
dela. O mesmo ocorrerá com as lactantes na síntese da lactose pelas glândulas
mamarias. A figura 1 mostra a via de utilização da galactose pelas nossas células.
Lactose, glicoproteínas e glicolipídeos

Galactose galactose-1-P UDP-glicose PPi


NADPH 1 6 2 4
NADP +
ARase UDP-galactose glicose-1-P UTP
3

15
16

galactitol UDP-glicose
4
glicose-1-P glicogênio
5
lactose glicose-6-P glicose

via glicolítica
Figura 1- Enzimas: ARase (aldose redutase) encontrada principalmente no fígado, cristalino,
células de Schwann, papilas renais e vesículas seminais (fisiológicamente não importante a
menos que a galactose esteja em concentrações elevadas); 1 = galactoquinase; 2 = galactose-1-
fosfato uridiltransferase; 3 = UDP-hexose-4-epimerase; 4 = glicose-1-P-pirofosforilase; 5 =
fosfoglucomutase e 6 = galactose-1-P-pirofosforilase.
CASO N° 8
DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE

Caso:
Um rapaz proveniente de uma região endêmica de malária, foi internado
com sintomas desta doença. O diagnóstico laboratorial confirmou a suspeita e
prontamente foi instituído o tratamento a base de antimaláricos. Dois dias
depois, o paciente piorou e começou a apresentar urina escura e icterícia.
Exames laboratoriais foram novamente realizados, sendo que, a hemoglobina
mostrou uma queda acentuada juntamente com o número de hemácias. A
dosagem de bilirrubina não-conjugada mostrou-se bastante elevada. A suspeita
de uma deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi
levantada e para comprovar, foi realizada a determinação quantitativa desta
enzima nas hemácias, o que mostrou uma atividade catalítica muito baixa.

Questões:
1- A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase pertence a qual via metabólica?
2- Esta via metabólica ocorre em quais tecidos?
3- Os indivíduos que apresentarem a deficiência desta enzima, poderão ter sérias
conseqüências em determinadas circunstâncias. Explique.
4- Quais os medicamentos que podem induzir anemia hemolítica em pessoas
com deficiência da G6PD?
5- Existe alguma correlação entre anemia falciforme e deficiência da G6PD?
6- Em termos profiláticos, o que deverá ser feito para proteger os indivíduos
deficientes na enzima G6PD?

Comentário:

16
17

•A enzima glicose-6-P-desidrogenase é a primeira enzima da via das


pentoses. Esta via, também chamada ciclo das pentoses ou via do
fosfogluconato, ocorre principalmente nos tecidos que sintetizam ativamente
ácidos graxos e esteróis, como é o caso do fígado, tecido adiposo, córtex da
supra renal, testículos e glândulas mamarias. Ela pode ser dividida em duas
fases: a primeira consiste em três reações irreversíveis e tem o propósito de
sintetizar NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato = transportador
de energia química na forma de força redutora, essencial para a biossíntese de
ácidos graxos e esteróis nos tecidos acima), e ribose-5-P (precursora de
nucleotídeos e ácidos nucleícos); a segunda fase corresponde a uma série de
interconversões reversíveis de açúcar fosfato (ligação reversível entre
intermediários da via glicolítica e ciclo das pentoses).
A figura 1 mostra as reações da via das pentoses:

NADPH glicose

G6PDH glicose-6-P
6-fosfogluconato
frutose-6-P

NADPH CO2 frutose-1,6-bifosfato

ribulose-5-fosfato
gliceraldeido-3-P + DHP
xilulose-5-P + ribose-5-P

sedoep.7-P + Gliceraldeido-3-P 1,3-Bifosfoglicerato

eritrose-4-P frutose-6-P 3-fosfoglicerato

2-fosfoglicerato
xilulose-5-P + eritrose-4-P
PEP

Frutose-6-P + gliceraldeido-3-P Piruvato lactato

CK + CR

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18

Figura 1- reações da via das pentoses e via glicolítica.

No fígado, a via das pentoses, além de fornecer o NADPH para a


biossíntese de ácidos graxos, abastece o sistema citocromo P450, que corresponde
a principal via de hidroxilação de compostos aromáticos e alifáticos, tais como
álcoois, esteróides e outras drogas. Estas hidroxilações têm como objetivo, a
desintoxicação de drogas e compostos estranhos, os quais tornam-se mais
solúveis, sendo facilmente excretados pelos rins. Calcula-se que cerca de 30% da
glicose metabolisada pelo fígado, ocorra através desta via.
•A via das pentoses é também muito ativa nos eritrócitos (é a única fonte
de produção de NADPH). Aproximadamente 90% da glicose utilizada pelas
hemácias é convertida em lactato através da glicólise (devido a ausência de
organelas, a fermentação láctica é a única via de síntese de ATP, essencial para a
manutenção da bomba Na+-K+, sendo que nestas células, a glicólise também é
importante para a síntese do 2,3-difosfoglicerato, um regulador do transporte de
oxigênio pelas moléculas de hemoglobina), e 10% é oxidada pela via das
pentoses. Os produtos da via: a ribose-5-P é convertida em intermediários da via
glicolítica através da segunda fase e o NADPH é um produto extremamente
importante para a manutenção da integridade da membrana do eritrócito. Nestas
células, o NADPH é requerido em duas reações enzimáticas de vital importância:
redução do Fe+++ a Fe++ das moléculas de hemoglobina e redução da glutationa
pela glutationa redutase. No curso normal do transporte de oxigênio pelas
hemoglobinas das hemácias, ocorre formação de metahemoglobina (Hb-Fe+++)
em aproximadamente 3% por dia. A Hb-Fe+++ é reduzida de volta a Hb-Fe++ pela
enzima NADH-metahemoglobina redutase de acordo com a reação abaixo:

Meta-Hb (Fe+++) + NADH Hb (Fe++) + NAD+

Outra enzima que requer NADPH realiza catálise semelhante. Portanto, os


processos pelos quais a Hb é mantida no estado Fe++ dentro dos eritrócitos é de
capital importância para a nossa saúde, uma vez que, somente a Hb (Fe ++) é
capaz de transportar o oxigênio.
A segunda reação enzimática que requer o NADPH é catalisada pela
glutationa redutase, uma enzima importante que reduz o tripeptídeo glutation, de
acordo com a reação abaixo:
Y – Glu – Cys – Gly

18
19

S + NADPH + H → 2 Y-Glu-Cys-Gly + NADP+

Y – Glu – Cys – Gly SH


(Glutation ox.) (Glutation red.)

O tripeptídeo glutation reduzido funciona dentro das hemácias como um


tampão de grupos sulfidrilos dos resíduos de cisteína da Hb e outras proteínas,
sendo também importante para bloquear a H2O2 e os peróxidos orgânicos. A
enzima glutationa peroxidase (requer Selenio) emprega o glutation reduzido para
bloquear a H2O2 que normalmente é formada dentro dos eritrócitos através de
vários mecanismos. A reação catalisada pela enzima é:
2 GSH + H2O2 → GS-SG + 2H2O
glut.red. Glut.ox.

O glutation reduzido também poderá ser utilizado para bloquear os


peróxidos orgânicos:
2 GSH + R-O-OH → GSSG + H2O + ROH

A água oxigenada pode danificar as hemácias por dois caminhos:


1o – a oxidação do Fe++ a Fe+++ de acordo com a reação:

Hb(Fe++) + H2O2 → Hb (Fe+++) + H2O + H2O•

2o – é o ataque de duplas ligações dos ácidos graxos poliinsaturados dos


fosfolipídeos das membranas celulares. Os hidroperóxidos dos ácidos graxos
resultantes podem reagir posteriormente e ocorrer clivagens de ligações C-C e
resultar em rupturas da membrana.
Portanto, a via das pentoses nas hemácias é extremamente importante para
a produção do NADPH.
•Indivíduos com um defeito genético resultante da deficiência da enzima
Glicose-6-P-Desidrogenase desenvolvem uma severa anemia hemolítica,
principalmente quando tratados com drogas oxidantes como os antimaláricos
(primaquina e pamaquina), anestésicos, sulfonamidas, aspirina, ácido
acetilsalicílico, nitrofuranos, fenacetina, cloranfenicol, análogos da vitamina K e
algumas substâncias vegetais encontradas no feijão fava (vicia fava) ou no pólen
desta. Estas substâncias oxidam o NADPH, grupos sulfidrílicos livres da Hb e de
outras proteínas. A água oxigenada também é gerada por tais drogas:
Hemácia + agente oxidante → H2O2

19
20

Aí a glutationa peroxidase requer para bloqueá-la o glutation reduzido. O


resultado da deficiência da G6PD é uma produção reduzida do NADPH e que na
presença de tais drogas torna-se impossível a manutenção da glutationa reduzida.
A conseqüência é a destruição de células vermelhas e a instalação de uma severa
anemia hemolítica aguda.
O interessante também é que na maioria dos outros órgãos, a G6PD é
especificada por um gene diferente. Vale lembrar que mutações do gene para a
G6PD pode gerar a produção de uma enzima alterada com diminuição da
atividade catalítica, diminuição da estabilidade ou afinidade alterada para
Glicose-6-P ou NADP+. Concluímos que a ausência da enzima é incompatível
com a vida.
Calcula-se que cerca de 200 milhões de pessoas são deficientes na enzima
G6PD. A incidência maior ocorre nas áreas tropicais e do mediterrâneo. A
elevada incidência nestas áreas sugere que a deficiência possa ser favorável
debaixo de certas condições ambientais. De fato, a deficiência da G6PD nas
hemácias, parece proteger o indivíduo da malária, uma vez que, os parasitos que
produzem esta enfermidade requerem a via das pentoses e o glutation reduzido
para um desenvolvimento ótimo. Portanto, a deficiência da G6PD e anemia
falciforme, são mecanismos paralelos de proteção contra a malária, o que
justifica suas altas freqüências genéticas nas regiões maláricas. Parece também
que os heterozigotos para a G6PD têm a síntese da glutationa reduzida suficiente
para suas necessidades, mas não o suficiente para os parasitos, o que irá
dificultar a sua multiplicação.
•Ressaltamos também que o gene para a enzima G6PD está localizado no
cromossomo X, sendo daí a gravidade de hemólise induzida por drogas nas
mulheres heterozigotas, quase sempre de grau intermediário.
Portanto, a detecção precoce da deficiência enzimática pode constituir-se
num verdadeiro salva-vidas, e é por isso recomendada para pessoas que devem
se submeter a cirurgias (uso de anestésicos, metahemoglobinizantes, etc) ou
tratamentos quimioterápicos.
Também, caso for administrado a pacientes possivelmente sensíveis, a
primaquina ou qualquer outra droga potencionalmente hemolítica, deve-se
realizar hemogramas repetidos, e caso ocorrer queda súbita na concentração da
hemoglobina ou escurecimento da urina, a suspensão imediata do medicamento.
Caso contrário, o paciente poderá desenvolver anemia hemolítica aguda ou
crônica, esplenomegalia, e às vezes até morte.

Drogas Oxidantes (XH2) X

20
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O2 H2O2 Hemoglobina (Fe2+)

H2O•, H2O Metahemoblobina (Fe2+)

Ácidos graxos insaturados ( C=C ) → ( C- OOH ) hidroperóxidos de


ác.graxos de fosfolipídeos das membranas

FIG. 2 – Danos celulares que podem ser causados pelo acúmulo da H2O2

H2O2 2GSH NADP+ Glicose-6-P

Via das pentoses (G6 PD)

2H2O GS-SG NADPH 6-Fosfogluconato

Ribose-5-P

Meta-Hb (Fe3+)

Hb(Fe2+)

FIG.3 – Mecanismos celulares de bloqueio da água oxigenada, e funções do


NADPH. Enzimas (1) Glutationa peroxidase ; (2) Glutationa redutase

21
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CASO N° 10
INTOXICAÇÃO POR CIANETO

Caso:
Um rapaz com aproximadamente 20 anos, foi hospitalizado em estado
comatoso, com suspeita de envenenamento por alguma substância química. Após
exame clínico e pericial, constatou-se tratar-se de intoxicação por cianeto de
potássio, um potente inibidor da respiração mitocondrial.

Questões:
1)- Citar as principais fontes e formas de intoxicação e envenenamento por
cianeto.
2)- Explique as razões da toxicidade elevada do cianeto.
3)- Explique as bases do tratamento da intoxicação por cianeto.

Comentário:
•A intoxicação por cianeto pode resultar da inalação do gás (HCN) ou da
ingestão do sal (KCN). Os caroços de alguns frutos (pêssego, cereja brava,
damasco e amêndoa amarga), as raízes da mandioca brava e as folhas do
sabugueiro, contém a amigdalina que libera cianeto à digestão. A combustão de
plásticos que contém nitrogênio, pode provocar a liberação de HCN (incêndios a
bordo de aviões mataram 119 passageiros em Paris em 1973 e 303 peregrinos na
cidade de Riad em 1980, devido à combustão de material plástico que produziu
HCN). Ele também é usado nas câmaras de gás, e foi utilizado por mais de 900
assassinatos suicidas religiosos na Guiana Inglesa em 1987. Os cianetos são
também amplamente utilizados na indústria (principalmente na purificação do
ouro e em outros processamentos de metais pela formação de complexos); ele
chega às residências na forma de substâncias químicas fotográficas ou poluidores
de prata.
•O cianeto é o veneno mais potente e de ação mais rápida que se conhece.
A extrema toxicidade decorre de sua rápida inibição do transporte de elétrons das
cadeias respiratórias celulares. Ele liga-se ao Fe+3 do grupo heme do citocromo a3
(último aceptor de elétrons das cadeias respiratórias) e impede a reação do
oxigênio com este citocromo. A respiração mitocondrial e a produção de energia
são bloqueados e órgãos mais vascularizados como o cérebro e o coração podem
ser rapidamente asfixiados, resultando em morte celular imediata.
Lembremo-nos que os componentes das cadeias respiratórias não são
consumidos durante o transporte de elétrons, e por isso, uma célula não necessita

22
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tê-los em quantidades elevadas. Daí, uma pequena quantidade de cianeto é capaz


de envenenar um tecido inteiro (calcula-se que 300 mg de KCN possa matar um
adulto).
•Se o envenenamento não for letal, o tratamento para ser eficaz, precisa
ser instituído rapidamente. Este, consiste na administração de nitritos (inalação
de amila, seguido da injeção intravenosa de 10 mL de nitrito de sódio a 3% ao
longo de um período de 3 minutos), os quais convertem a oxihemoglobina em
metahemoglobina (Fe+2 das hemácias é oxidado a Fe3+). A metahemoglobina
(Fe+3) compete com citocromo a3 (Fe+3) pelo cianeto e resulta na formação de um
complexo metahemoglobina cianeto. A seguir, administra-se tiossulfato (50 mL
de tiossulfato de sódio a 25%, via I.V. durante 10 minutos), o qual desloca o
cianeto, reação catalisada pela enzima rodanase, e forma o tiocianato, que é
relativamente atóxico e rapidamente excretado pela urina (figura 1). Medidas de
apoio, especialmente respiração artificial com oxigênio a 100%, devem ser
instituídas o mais cedo possível. Se o paciente sobreviver após cerca de quatro
horas, a recuperação é provável, embora possam persistir sintomas cerebrais
residuais.
HbO2 (Fe++) NO2−

Met.HbOH(Fe+++) NO3−
CN− → citocromo a, a3 (Fe+++)-CN−

citocromo a, a3 (Fe+++)-livre

rodanase (tiossulfurase)
+++ −
Met.-HbOH(Fe )-CN SCN (tiocianato)
2- 2-
S2O3 SO3

Ciclo de Krebs
Piruvato → NADH → FMN →Coenz.Q →cit.b →citc1 → cit.a →cit.a3
Glicerol-3-P
Oxidação de ácidos graxos 1/2O2 → H2O

Figura 1- Esquema do tratamento do envenenamento por cianeto.

23
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CASO Nº 11
DOENÇA DE VON GIERKE´S

Caso:
Um menino de 11 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma
hepatomegalia acentuada, fraqueza e palidez que se exacerbavam principalmente
durante os espaços entre as refeições. O exame clínico do paciente revelou um
desenvolvimento físico e mental abaixo da expectativa mínima, ou seja,
rendimento escolar insatisfatório, altura e peso abaixo do normal. Os exames
laboratoriais realizados a partir de uma amostra de sangue colhida em jejum
foram os seguintes:
paciente valores normais
Glicose (mg% ou mg/dL) 46,0 60,0 a 110,0
Piruvato (mmol/L) 0,40 0,05 a 0,10
Lactato (mmol/L) 6,40 0,56 a 2,0
Ácidos graxos livres (mmol/L) 1,40 0,30 a 0,80
Triglicerídeos (g/L) 3,05 1,50
Corpos cetônicos (mg/dL) 40,0 até 3,0
Ácido úrico (mg/dL) 9,50 6,0 a 7,0
pH 7,25 7,35 a 7,45
CO2 total (mmol/L) 14,0 24,0 a 30,0

A análise de um fragmento de fígado, mostrou células dilatadas e ausência


de reações inflamatórias. Testes bioquímicos revelaram um glicogênio com
estrutura normal (11g/100g de tecido hepático – normal = 8g/100g de tecido) e
com teor de lipídeos de 20g/100g de tecido (normal = menos que 5%). A medida
da atividade da enzima glicose-6-fosfatase mostrou apenas 20 unidades/g de
nitrogênio hepático (normal = 214 ± 45 unidades/g).

Questões:
1- A doença de Von Gierke's é causada pela deficiência de qual enzima?
2- Esta enzima é encontrada normalmente em quais tecidos?
3- Explique as razões da hepatomegalia, fraqueza, palidez, desenvolvimento
físico e mental insatisfatório.
4- Explique os valores laboratoriais encontrados nos exames realizados.
5- Qual o tratamento indicado para a doença de Von Gierke's?
6- O diagnóstico desta doença pode ser baseado em quais observações?

Comentário:

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•Esta doença de armazenamento do glicogênio é a mais comum das 12


descritas, sendo causada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase do
fígado. O diagnóstico pode ser feito através de uma biópsia hepática. Esta
anormalidade genética ocorre em aproximadamente 1:200.000 nascimentos e é
transmitida por um gene autossômico recessivo.
•As manifestações clínicas incluem hipoglicemia entre as refeições,
acidemia láctica, hiperlipidemia, cetose e hiperuricemia com artrite gotosa. A
hipoglicemia é explicada como conseqüência da deficiência da enzima glicose-6-
fosfatase, necessária na liberação da glicose do glicogênio hepático e da
neoglicogênese. O fígado destes pacientes pode liberar pequena quantidade de
glicose através da ação da enzima desramificante do glicogênio (cerca de 8% do
total da glicose normalmente liberada pelo fígado, através da glicogenólise ou
neoglicogênese). A hipoglicemia persistente nos primeiros meses de vida,
compromete o desenvolvimento do sistema nervoso central, levando aos
problemas relacionados ao desenvolvimento mental insatisfatório. Os outros
sintomas como fraqueza, palidez e desenvolvimento físico inferior,
provavelmente são causados pela hipoglicemia constante nestes indivíduos.
•A acidemia láctica ocorre porque o fígado não pode usar efetivamente o
lactato para a síntese de glicose. O glucagon ativa a glicogenólise hepática, daí a
concentração de glicose-6-fosfato torna-se elevada (isto devido a deficiência da
enzima glicose-6-fosfatase) e sendo um efetor positivo da enzima glicogênio
sintase (fosforilada), retorna para o estoque de glicogênio, causando
gradualmente o aumento do fígado (hepatomegalia). Também, esta concentração
elevada da glicose-6-P resulta numa reativação da via glicolítica, ocasionando
uma concentração elevada de piruvato, daí acetil-CoA, os quais são deslocados
para a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos, culminando na hiperlipidemia,
juntamente com a cetogênese (responsável pelo abaixamento do pH sangüíneo e
queda do CO2, uma vez que, os corpos cetônicos são ácidos, cujo pKa está em
torno de 4,7, ou seja, liberam H+ para a corrente sangüínea.
•A via das pentoses também torna-se ativada (consumo de NADPH pela
síntese elevada de ácidos graxos), com produção excessiva de ribose-5-P que
ativa a síntese de purinas, resultando numa degradação muito elevada destas
bases, culminando numa produção concomitante alta de ácido úrico
(hiperuricemia com artrite gotosa). A concentração elevada de ácidos graxos na
corrente sangüínea é decorrente da mobilização destes do tecido adiposo pelo
glucagon (lembre-se que a hipoglicemia causa a liberação deste hormônio pelo
pâncreas).
•Os tratamentos desta doença têm incluído a indução, por drogas, da
inibição da captação de glicose pelo fígado (para aumentar a concentração de

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glicose do sangue), a alimentação intragástrica contínua durante a noite


(novamente, para aumentar a concentração de glicose no sangue), a transposição
cirúrgica da veia porta, que comumente supre o fígado diretamente dos intestinos
(para permitir que esse sangue rico em glicose alcance tecidos periféricos antes
de chegar ao fígado), e o transplante hepático.
•O diagnóstico desta doença pode ser concluído através das observações
clínicas e dos valores laboratoriais alterados como retratado pelo quadro acima e
das biópsias hepáticas.

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CASO Nº 12
COMA ALCOÓLICO/CIRROSE HEPÁTICA

Caso:
Um senhor de 45 anos, comerciante e com história pregressa de
alcoolismo crônico, após ser encontrado desmaiado na rua, foi transportado
imediatamente para um pronto socorro. No exame físico, foi constatado um
estado semi-comatoso, hálito alcoólico, desidratação, debilidade física, edema de
membros inferiores e fígado aumentado. A dosagem de álcool no plasma,
revelou um valor de 395 mg% (86 mmol/L) e as seguintes alterações:

Álcool = 86 mmol/L (nível máximo permitido = 17,4 mmol/L)


Glicose = 3,1 mmol/L (normal = 3,3 a 8,4)
Lactato = 2,8 mmol/L (normal = 0,7 a 2,0)
Urato = 0,6 mmol/L (normal = 0,2 a 0,5)
TGO (transaminase glutamica oxaloacética = 100 U/mL (normal = 5,0 a 50,0)
TGP (transaminase glutamica pirúvica = 470 U/mL (normal = 5,0 a 35,0)
Amilase = 800 U/mL (normal = 50,0 a 150,0)
Bilirrubina total = 4,8 mg% (normal = 0,2 a 1,0)
Uréia = 10,0 mg% (normal = 14,0 a 18,0)
Proteínas totais = 4,5 mg% (normal = 6,0 a 8,0)
K+ = 3,1 mmol/L (normal = 3,5 a 5,0)
Na+ = 152 mmol/L (normal = 136 a 145)
Cl– = 91 mmol/L (normal = 100 a 106)
CO2 total = 29 mmol/L (normal = 24 a 30).
O paciente recebeu líquido endovenoso (contendo KCl e glicose) para re-
hidratação e 20 horas depois, respondia a estímulos e conversava normalmente.
Queixava-se de dores abdominais e apresentava tremores.

Questões:
1- O comprometimento hepático deste paciente estava bastante avançado.
Explique as possíveis causas que geralmente conduzem ao quadro cirrótico
característico do alcoolismo crônico.
2- Explique as alterações das dosagens bioquímicas plasmáticas do paciente.
3- Provavelmente o paciente apresenta um quadro de anemia sideroblástica,
juntamente com alguns sintomas nervosos como irritabilidade, nervosismo e
neuropatia periférica. Por quê?
4- O alcoólatra passa de uma fase de maior tolerância ao álcool para nos
estágios mais avançados do alcoolismo, uma tolerância bem menor.
Explique.

27
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5- Sabendo-se que o valor calórico do álcool é de 7,1 kcal/g e sua densidade 0,8
g/L e que o teor alcoólico é de 40% (na pinga), quantos mL de bebida o
paciente deveria tomar por dia para manter as suas necessidades basais.
Necessidade calórica basal = 24 Kcal/Kg/peso/dia.
6- Por que o álcool, embora fornecendo 7,1 Kcal/g não é considerado um bom
alimento?
7- A ingestão do medicamento Antabuse (dissulfiram) causa uma aversão às
bebidas alcoólicas. Por quê?
8- A administração intravenosa de glicose nesta situação e em casos de
intoxicação alcoólica é essencial para restituir a glicemia do paciente. Sabe-
se também que a glicose aumenta a metabolização hepática do álcool.
Entretanto, a frutose é mais eficiente. Explique.

Comentário:
•O alcoolismo crônico, causado pelo consumo de bebidas alcoólicas por
longos períodos, além de gerar problemas sociais e econômicos para as famílias,
normalmente resulta em problemas de saúde para o alcoólatra. Geralmente, um
dos órgãos mais afetados, é o fígado, principal sítio de metabolização do álcool,
mas pâncreas, estomago e intestinos também inflamam, resultando em
problemas na digestão e absorção de nutrientes. Problemas secundários no
sistema nervoso central, associados com o baixo consumo de proteínas e de
vitaminas é outra resultante do alcoolismo.
•A figura 1, mostra um desenho esquemático da via de oxidação do álcool
e enzimas envolvidas. Na primeira reação, o etanol é convertido em acetaldeído,
uma substância tóxica que pode escapar para a corrente sangüínea e provocar
desde um rubor facial, até náuseas e vômitos intensos. A segunda reação é uma
conversão do acetaldeído em acetato, o qual poderá ser transformado em acetil-
CoA, um precursor da síntese de ácidos graxos no citossol hepático. Observamos
que as duas primeiras reações elevam os níveis citossólicos da coenzima NADH,
a qual poderá reduzir a velocidade do ciclo de Krebs e diminuir a oxidação de
ácidos graxos que normalmente ocorre no interior das mitocondrias. Também,
este excesso de NADH poderá deslocar a reação diidroxiacetona fosfato a
glicerol-3-fosfato catalisada pela enzima glicerol-3-P desidrogenase, um produto
que é esqueleto chave para a síntese de triglicerídeos. Portanto, a síntese de
triglicerídeos poderá ser acelerada e associada a uma baixa produção de
apoproteínas hepáticas, resultar em acúmulo de lipídeos no interior dos
hepatócitos, originando um fígado gorduroso. Portanto, a produção de
hepatopatia gordurosa parece resultar da combinação de vários fatores: ação de
poupança da oxidação do etanol sobre a utilização de triacilgliceróis do fígado,
mobilização excessiva de triacilgliceróis do tecido adiposo para o fígado,

28
29

ocasionada em parte, pela ação do etanol, que estimula a liberação dos


hormônios lipolíticos, e a incapacidade de sintetizar lipoproteínas suficientes
para o transporte de triacilgliceróis, devido a alterações na disponibilidade de
aminoácidos. O fígado gorduroso caracteriza-se por células parenquimatosas
intensamente infiltradas de triacilgliceróis que podem ser substituídas e o órgão
perder gradualmente o parênquima, sendo substituído por um tecido cicatricial,
caracterizando o quadro de cirrose hepática (calcula-se que aproximadamente
10% dos pacientes com alcoolismo severo desenvolvem cirrose, segundo OMS.
•As funções hepáticas normais tornam-se comprometidas: a síntese de
proteínas é reduzida (várias proteínas plasmáticas são sintetizadas pelo fígado e
lançadas na corrente sangüínea), a concentração de bilirrubina está elevada no
plasma, reflexo da redução da captação e conjugação desta substância pelos
hepatócitos (normalmente a bilirrubina é captada e conjugada com ácido
glucurônico pelo fígado e excretada pela bile). A concentração de uréia está
baixa, o que mostra um comprometimento hepático perigoso, uma vez que, a
amônia (substância tóxica para o cérebro, o que será visto no capítulo de
metabolismo de aminoácidos), proveniente do catabolismo de aminoácidos, é
normalmente convertida em uréia através de cinco reações enzimáticas
conhecidas como ciclo da uréia, localizado no fígado. Por isto, os pacientes
portadores de cirrose deverão ter uma dieta especial, principalmente pobre em
proteínas, além de outras restrições alimentares que deverão ser vistas dentro da
área específica do curso de Nutrição.
•As duas transaminases (TGO e TGP) estão elevadas, um reflexo do dano
celular com escape destas e outras enzimas intracelulares para a corrente
sangüínea, caracterizando o quadro cirrótico do paciente. A concentração de
ácido úrico está elevada, porque a excreção de ácidos orgânicos (lactato, malato,
corpos cetônicos, etc.) pelos rins é competitiva. Como o ácido úrico é menos
solúvel, os outros são excretados preferencialmente pelos rins.
O fígado cirrótico contribui para as anormalidades eletrolíticas, onde K+ e
Cl– estão baixos, o Na+ e o CO2 elevados. Parte do desequilíbrio dos cátions é
resultante do edema; a baixa concentração de albumina, reduz a pressão
osmótica, causando acúmulo de água nos espaços tissulares e redução do fluxo
sangüíneo nos rins. Isto causa a liberação de aldosterona e aí, o Na + é conservado
às expensas do K+. Poderá haver retenção de água na cavidade abdominal (ascite
ou barriga d'água) e nas extremidades inferiores (edema). A baixa do K + poderá
também provocar distúrbios neurotransmissores.
•O alcoolismo crônico apresenta um risco considerável de deficiências
nutricionais. Os problemas mais comuns são os sintomas neurológicos, como
irritabilidade, nervosismo, neuropatia periférica e psicose de Wernicke-korsakoff

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30

(caracterizada por apatia, perda de memória e um movimento rítmico dos globos


oculares), associados com deficiências das vitaminas B1 e B6. Disfunções
hematológicas também podem ser associadas com carências de ácido fólico e de
vitamina B6. Estas três vitaminas fazem parte de coenzimas, importantes para o
funcionamento de algumas enzimas. A vitamina B1 (tiamina) é convertida na
coenzima tiamina pirofosfato pelas nossas células e atua como um cofator de três
complexos enzimáticos que catalisam reações de descarboxilações oxidativas de
alfa-cetoácidos, além de ser cofator da transcetolase da via das pentoses. As três
reações básicas do metabolismo que envolvem a participação da tiamina são:
conversão de piruvato em acetil-CoA pelo complexo piruvato desidrogenase,
uma reação que ocorre dentro das mitocondrias, muito importante para as células
nervosas, as quais utilizam a glicose como combustível primordial; conversão de
alfa-cetoglutarato em succinil-CoA, outra reação mitocondrial pertencente ao
ciclo de Krebs e a descarboxilação de alfa-cetoácidos de cadeia ramificada.
Assim, as células nervosas serão afetadas pela deficiência da vitamina B1,
resultando em baixa atividade das duas primeiras reações das desidrogenases, e
daí, numa baixa produção de ATP e função celular diminuída, causando com
isto, os transtornos nervosos citados acima.
A vitamina B6 (piridoxal ou piridoxamina) é convertida em piridoxal
fosfato, uma coenzima de várias enzimas, particularmente daquelas que
catalisam reações envolvendo aminoácidos como as transaminases, desaminases
e descarboxilases. Os problemas nervosos envolvidos com a deficiência são
decorrentes do bloqueio da síntese de biomoléculas como a dopamina
(neurotransmissor de algumas áreas cerebrais associadas à locomoção e γ-
aminobutirato ou Gaba (inibidor de transmissões sinápticas). Veja as reações
abaixo:
Enzima-coenzima-B6
Glutamato Gaba (γ-aminobutirato)
+
H CO2

Enzima-coenzima-B6
Tirosina L-dopa dopamina NE E
+
H CO2

O problema hematológico (anemia sideroblástica) associado com a


deficiência desta coenzima é decorrente do bloqueio da síntese do grupo heme
nas células da medula vermelha. A segunda reação de formação do anel das
porfirinas, é uma descarboxilação enzimática da succinil-glicina, a qual requer a
coenzima B6. Observe a via de síntese deste anel:

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Enz.-coenz. B6
Gly + succinil-CoA succinil-Gly δ-aminolevulinato

heme porphibilinogenio

Aproximadamente 30% dos alcoólatras hospitalizados apresentam anemia


sideroblástica caracterizada por deficiência da piridoxamina.
Outra disfunção hematológica está associada à deficiência do ácido fólico.
Cerca de 40% dos alcoólatras hospitalizados apresentam eritropoiese
megaloblástica devido a deficiência do folato. Esta vitamina é convertida em
coenzimas do ácido fólico, importantes para algumas enzimas da via de síntese
do anel das purinas e da timina, precursores de DNA e RNA. Portanto, a
deficiência do folato interfere indiretamente com a multiplicação celular,
causando com isto, transtornos nos tecidos de multiplicação rápida, como o
hematopoiético e o trato gastrointestinal.
As deficiências de vitaminas vistas nos alcoólatras não são
necessariamente devidas a dietas apenas, embora na maioria das vezes, seja um
fator contribuinte. O álcool e seus metabólitos, causam algumas alterações
patológicas no trato gastrointestinal, as quais na maioria das vezes, interfere
diretamente na absorção de certos nutrientes. O fígado é o órgão responsável
pela ativação e armazenamento de muitas vitaminas e um dano hepático severo
associado com o alcoolismo crônico, poderá interferir diretamente com estas
funções.
•Antes do estado cirrótico, o alcoólatra apresenta uma tolerância maior às
bebidas alcoólicas, devido a uma maior síntese e ativação das enzimas que
metabolizam o etanol. Depois de instalado o quadro cirrótico, a área funcional do
fígado torna-se bem menor, e aí, a tolerância ao álcool, também será menor. Uma
combinação perigosa entre bebidas alcoólicas e substâncias depressoras do
sistema nervoso central (barbitúricos, etc.) deverá ser considerada. A oxidação
hepática do etanol causa inibição da metabolização dos barbitúricos,
prolongando a meia vida destas substâncias, uma vez que, são hidroxiladas no
retículo endoplasmático numa reação catalisada pelo sistema NADPH-citocromo
P450, que também participa da oxidação do etanol. Portanto, os níveis sangüíneos
dos barbitúricos permanecem elevados quando o etanol está presente,
prolongando com isto, os efeitos depressores no Sistema Nervoso Central,
podendo resultar numa depressão respiratória e morte.
•Apesar do álcool fornecer 7,1 kcal/g (a glicose fornece 4,2 kcal/g), do
ponto de vista nutricional, é pobre em calorias, uma vez que, a bebida destilada

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não contém vitaminas, aminoácidos ou ácidos graxos. Para satisfazer as


necessidades basais, um alcoólatra deverá ingerir cerca de 740mL de pinga por
dia. Veja os cálculos abaixo:

1g de álcool 7,1 kcal d = m/v ⇐ v = m/d ⇐ v = 237/0,8 =


x 24kcal x 70kg 296mL de álcool

x = 273g 100 mL de pinga 40 mL é álcool


x 296mL de álcool

x = 740 mL de pinga.

•No tratamento do alcoolismo crônico, utiliza-se o medicamento Antabuse


(dissulfiram), que complexa com os grupos SH essenciais da enzima acetaldeído
desidrogenase, provocando inibição irreversível desta enzima. Desta maneira,
ocorrerá o acúmulo do acetaldeído quando o indivíduo ingerir bebidas
alcoólicas, o qual escapará em quantidades elevadas para a corrente sangüínea.
As conseqüências são as náuseas e vômitos intensos que causarão uma aversão
às bebidas alcoólicas. Entretanto, deve-se tomar precauções com esta medicação,
porque outras enzimas poderão ser inibidas pelo dissulfiram, como a dopamina
beta-hidroxilase envolvida na síntese das catecolaminas, podendo causar
transtornos cerebrais.
•A concentração de glicose na corrente sangüínea (glicemia) normalmente
é mantida pelo fígado (durante o sono e entre as refeições) através da
glicogenólise (degradação do glicogênio) e da neoglicogênese (biossíntese da
glicose a partir de fontes não-carboidratadas pelo fígado, tendo como
precursores, o piruvato, glicerol, lactato e a maioria dos aminoácidos). O
consumo de bebidas alcoólicas, principalmente por uma pessoa em jejum ou
após a realização de exercícios físicos intensos, poderá resultar numa
hipoglicemia severa, uma vez que, o estoque de glicogênio hepático é depletado
nestas circunstâncias, passando a neoglicogênese a exercer papel fundamental na
manutenção da glicemia.
•Podemos observar pela figura 1, que a metabolização de etanol, bloqueia
a neoglicogênese, isto porque as coenzimas NADH geradas através das duas
primeiras reações, propiciarão o deslocamento no sentido piruvato a lactato e
oxaloacetato a malato, fundamentais no sentido contrário para a biossíntese da
glicose. As conseqüências são a queda da glicemia (hipoglicemia) e escape do
lactato e malato para a corrente sangüínea (acidemia láctica e málica
respectivamente). Devido a disponibilidade reduzida de glicose no hepatócito,

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ocorre excessiva produção de corpos cetônicos em alguns alcoólatras,


mimetizando a cetose em diabéticos com conseqüências previstas nestes casos.
Vale lembrar que altas doses de álcool, têm efeito depressor sobre o SNC,
e que juntamente aos baixos níveis de glicose do sangue, poderá ser fatal ou
resultar em danos cerebrais irreversíveis, uma vez que, este órgão utiliza a
glicose como seu principal combustível. Nestas situações, é imprescindível a
administração de glicose através da veia, para restabelecer a glicemia do paciente
afim de preservar as áreas cerebrais.
•Observa-se também, que a glicose melhora a metabolização do etanol,
isto porque, a via glicolítica dentro do hepatócito torna-se ativada, daí, aumenta-
se a concentração de DHP (diidroxiacetona fosfato), a qual é convertida pela
enzima glicerol-P-desidrogenase em glicerol-3-P-fosfato, reciclando com isto, a
coenzima NAD+. Veja as reações:

Glicose glicose-6-P frutose-6-P frutose-1,6-BF

DHP + Gliceraldeído-3-P
+
NADH + H

Acil-CoAs graxos NAD+


TG(triglicerídeos) Glicerol-3-P

A frutose é a mais eficaz neste mecanismo, uma vez que, o fígado sendo o
principal sítio de metabolização desta hexose, pode reciclar mais rapidamente a
coenzima NADH, através das seguintes reações:
NADH NAD+
Frutose frutose-1-P gliceraldeído glicerol
ATP

ADP
DHP glicerol-3-P
NADH + NAD+

TG
Portanto, estas reações consomem a coenzima NADH, tornando-a na
forma NAD+, prontamente disponível para as enzimas álcool desidrogenase e
acetaldeído desidrogenase envolvidas na metabolização do etanol.

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Relação entre concentração alcoólica e intoxicação


Estado Concentração alcoólica Efeitos Equivalência de doses
Normal 1-3mmol/L (5-15mg%) sangue Nenhum -------------------------
ou urina.
Social Até 11mmol/L ou (50mg%) no Ligeira euforia, 1 a 2 garrafas de cerveja ou uma
sangue; 2-13 mmol/L (10- mas sóbrio dose de whisque.
60mg%) na urina.
Pré- 11-33mmol/L (50-150mg%) no Liberação da 3 a 6 cervejas ou 2 a 6 doses de
intoxicação sangue; 13-43 mmol/L (60- inibição e whisque.
200mg%) na urina. Limite para alguns sinais
direção de veículos = 22 de
mmol/L. instabilidade.
Um em cada
três continua
sóbrio.
Intoxicação 33-65 mmol/L(150-300mg%)-S Não tem mais 6 ou mais cervejas ou 6 ou mais
43-87mmol/L(375-500mg%)-U sobriedade. doses de whisque.
Coordenação
motora
descoordenada
Pré-comatoso 65-87mmol/L(300-400mg%)-S Resposta Cerca de 0,5L de whisque
82-109mmol/L(375-500mg%)-U somente a
fortes
estímulos
Comatoso 87-130 mmol/L (400-600mg%) Depressão de --------------
ou mais reflexos, não se
levanta
facilmente,
hipotermia e
respiração
irregular. Pode
resultar em
morte.

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HEPATÓCITO

CH3CH2OH CH3CH2OH etanol lactato malato


Etanol NAD +
NAD +
NAD+

NADH NADH NADH


CH3CHO acetaldeído piruvato OAA
NAD+

NADH malato
CH3COO- acetato
ATP, CoA-SH

AMP + PPi
CH3CO-ScoA acetil-CoA PEP piruvato aacs

Acetil-CoA

Ácido graxo OAA citrato

Malato Ciclo de isocit.


Krebs

TG glicose-6-P glicose-6-P fumarato alfa-cetogl

Apo-B100
succinato

VLDL glicose

Glicogênio glicose-1-P

Figura 1- Esquema da via de metabolização do etanol no fígado.

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CASO Nº 13
ESTEATORRÉIA

Caso:
Um indivíduo de 40 anos de idade, alcoólatra, foi hospitalizado devido a
fortes dores abdominais, febre, náuseas e vômitos. Após uma série de exames
clínicos e laboratoriais, foi constatado tratar-se de uma pancreatite, uma vez que,
o paciente apresentava esteatorréia e concentrações plasmáticas de amilase e
lipase, bastante elevadas.

Questões:
1- A esteatorréia é caracterizada por uma excessiva quantidade de lipídeos nas
fezes e pode ser causada por diversas disfunções orgânicas. Explique quais
são estas disfunções e como podem provocar a perda de lipídeos pelas fezes.
2- Explique como estas disfunções podem ser diferenciadas através da análise
das fezes.
3- Quais são os fatores mais comuns que podem causar uma pancreatite aguda?
4- Este paciente, evoluindo para uma fase crônica, poderá apresentar
futuramente, deficiência de ácidos graxos poliinsaturados. Explique.
5- A concentração plasmática de palmitato será normal ou baixa neste
indivíduo? Explique.
6- O paciente poderá apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis?
Explique.
7- A pancreatite poderá também afetar o metabolismo de maneira uma geral?
8- Uma atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os pacientes
acometidos por pancreatite. Explique.

Comentário:
•Problemas na digestão e absorção de lipídeos, resulta na excreção de
quantidades excessivas de gordura nas fezes, sendo o distúrbio denominado
esteatorréia. Vários fatores podem causar alterações nos processos de digestão e
absorção de lipídeos da dieta, mas os mais importantes, incluem deficiência de
bile, deficiência de lipase pancreática ou defeitos de absorção ao nível da
mucosa intestinal.
•A deficiência de sais biliares poderá ocorrer em conseqüência de
disfunção hepática grave, obstrução do trato biliar, fístulas biliares ou um

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crescimento exagerado de bactérias no intestino (estas desconjugam os sais


biliares, formando ácidos biliares, que são menos eficientes na formação de
micelas, causando agregação do material gorduroso e excreção pelas fezes).
Os sais biliares são necessários tanto para a emulsificação de lipídeos
antes de sua hidrólise, quanto para a solubilização dos produtos da hidrólise dos
triacilgliceróis antes de sua absorção intestinal. O papel dos sais biliares na
absorção dos ácidos graxos, encontra-se associado à formação de micelas mistas
com 2-monoacilglicerol, sabões ou outros materiais lipossolúveis. Estas micelas
migram através da camada de água na superfície da mucosa, propiciando a
absorção de seus constituintes. Os sais biliares são reabsorvidos principalmente
no íleo, penetram no sangue da veia porta de onde são removidos pelo fígado e
devolvidos ao duodeno. Têm sido reportado que bactérias intestinais podem
converter os ácidos biliares em compostos carcinogênicos (metil colantreno, por
exemplo). Isto merece atenção especial na etiologia do câncer do cólon.
•A mucosa intestinal exibe uma certa seletividade em relação à absorção
de esteróis, sobretudo os de origem vegetal. Dentre os principais esteróis da
dieta, somente o colesterol (mas não os seus ésteres) atravessa facilmente a
parede intestinal, seguindo o trajeto via quilomícrons.
Quando a esteatorréia é devido à exclusão biliar, verifica-se uma notável
dificuldade na absorção de lipídeos. Consequentemente, eleva-se o conteúdo de
lipídeos nas fezes (com quantidade abundante de sais de cálcio, insolúveis de
ácidos graxos), as quais tornam-se acólicas, de coloração esbranquiçada e
argilosa, resultante da falta dos pigmentos biliares. Normalmente, a bilirrubina é
convertida em urobilinogenio pelas bactérias intestinais, reabsorvido e excretado
pela urina. Nestas circunstâncias, verifica-se a sua ausência na urina. A absorção
prejudicada de gorduras, devido à deficiência biliar, é também acompanhada de
comprometimento na absorção de vitaminas lipossolúveis. Conseqüências como
distúrbios da coagulação sangüínea poderá ocorrer tardiamente, uma vez que, a
vitamina K é necessária como um cofator de uma carboxilase que introduz
gama-carboxilato no glutamato da protrombina e dos fatores VII, IX e X da
coagulação. Portanto, se os lipídeos das fezes contiverem TG hidrolisados, uma
secreção biliar insuficiente será sugerida como causa provável.
•Quando a esteatorréia é devido à deficiência de secreção pancreática de
lipases (casos de pancreatite crônica, remoção cirúrgica da glândula, fibrose
cística ou obstrução do ducto pancreático), verifica-se a presença de
triacilgliceróis não hidrolisados, mas as fezes geralmente possuem coloração
normal e os indivíduos não apresentam deficiência das vitaminas lipossolúveis.
•A esteatorréia pode também ser causada pelas doenças que afetam a
mucosa do intestino delgado (doença celíaca da infância, espru-não tropical do

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adulto, doenças inflamatórias e outras), as quais prejudicam a absorção de


lipídeos. Nestas condições, a emulsificação e a digestão dos lipídeos ocorre
normalmente, visto que, o fluxo de bile e o suco pancreático não são afetados.
Geralmente, os pacientes afetados por estes problemas apresentam um amplo
espectro de deficiências vitamínicas e de nutrientes, ocasionado pelo defeito de
mal absorção geral.
A esteatorréia destas síndromes, pode às vezes, ser parcialmente aliviada
pela ingestão de dietas contendo triglicerídeos ricos em ácidos graxos de cadeia
média e curta, uma vez que, estes ácidos graxos são mais solúveis, sendo
absorvidos com mais facilidade e liberados diretamente na circulação porta.
Conclui-se que a determinação quantitativa e qualitativa da gordura fecal
é a melhor forma de estabelecer a presença e a possível causa de esteatorréia (em
condições normais, a excreção fecal de gordura no homem é de
aproximadamente 6% da gordura ingerida).
•As células pancreáticas sintetizam as enzimas proteolíticas em formas
inativas, chamadas zimogênios, isto porque, se estas enzimas fossem sintetizadas
em formas ativas, poderiam digerir o próprio tecido pancreático. Pancreatite
aguda, uma condição muitas vezes fatal, pode ser ocasionada por problemas nas
secreções pancreáticas (certas infeções virais, como caxumba e hepatite, refluxo
de bile para dentro dos canalículos pancreáticos, alcoolismo severo, traumas
pancreáticos, etc.), caracterizada por uma ativação prematura das enzimas
digestivas, principalmente das proteinases, as quais iniciam uma auto-digestão
do pâncreas. Células danificadas ou mortas, resultantes da inflamação tecidual,
podem ter suas enzimas solúveis extravasadas para a corrente sangüínea,
principalmente lipases e amilases, sendo que a quantificação destas enzimas,
constitui num dos principais métodos diagnósticos da pancreatite.
O paciente acometido por uma pancreatite crônica, poderá ao longo dos
anos, apresentar deficiência de ácidos graxos poliinsaturados (linoleico e
linolênico), uma vez que, sendo essenciais, o nosso organismo não os sintetiza.
Eles devem ser adquiridos pelos animais na forma de TG, os quais são
hidrolisados no intestino delgado pelas lipases pancreáticas. A concentração do
palmitato será normal, porque o fígado e outros tecidos podem sintetizá-lo
normalmente.
•As vitaminas lipossolúveis são absorvidas através das micelas, as quais
são formadas pela ação dos sais biliares, não dependendo portanto, da presença
do suco pancreático (veja a figura 1). Daí, a pancreatite não afetar de maneira
significativa a absorção das vitaminas lipossolúveis.
Certamente, que uma pancreatite poderá afetar a integração do
metabolismo de maneira geral. Isto, porque o pancreas é uma glândula mista,
tendo uma porção endócrina responsável pela síntese dos hormônios insulina e

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glucagon. A insulina, sintetizada pelas células β das ilhotas, é um hormônio


hipoglicêmico, ao promover a captação de glicose pelos tecidos muscular e
adiposo. Também, promove a captação de aminoácidos e a biossíntese de
proteínas, além de outros efeitos biológicos que serão vistos na integração do
metabolismo. O glucagon, sintetizado pelas células α das ilhotas de Langerhans,
promove efeitos opostos à insulina, ou seja, é um hormônio hiperglucemiante, e
ao ativar a lipólise, causa elevação da concentração de ácidos graxos na corrente
sangüínea.
•Vale lembrar que a porção exócrina do pâncreas, sintetiza também
as outras enzimas digestivas amilase, nucleotidases e as proteases tripsina,
quimotripsina, elastase e carboxipeptidases A e B. Por isto, a digestão dos
carboidratos (amido e glicogênio), das proteínas e dos nucleotídeos presentes na
dieta, estará comprometida quando o pâncreas estiver doente.
•Conclui-se, portanto, que o pâncreas é uma glândula de importância
crucial, tanto para a integração do metabolismo, quanto para a digestão, e
quando afetado, ocasiona sérios transtornos para os pacientes. Por isto, uma
atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os indivíduos acometidos
por uma pancreatite.

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CASO No 14
CÁLCULOS BILIARES

Caso:
Uma mulher de 40 anos de idade, consultou um especialista, devido a uma
intermitente dor abdominal. O desconforto, usualmente era seguido da ingestão
de grandes quantidades de alimentos, sendo que, muitas vezes, estes continham
gordura. A dor era localizada na parte mais alta do abdome e algumas vezes se
espalhava pela região do tórax. A paciente sentia-se inchada durante estes
episódios e ocasionalmente náuseas e vômitos (após os quais, sentia-se aliviada)
nas fases mais agudas. Ela não havia experimentado episódios anteriores de
icterícia ou hemorragia gastrointestinal. Inicialmente um diagnóstico de
síndrome irritável foi sugerido, seu médico prescreveu antiácidos e recomendou
uma dieta mais leve. Exames adicionais, incluindo um colecistograma,
demonstraram a presença de numerosos cálculos na vesícula biliar, compostos
principalmente de colesterol.

Questões:
1)- Citar os principais componentes da bile vesicular.
2)- Explicar o metabolismo dos sais biliares.
3)- Quais os prováveis fatores responsáveis pela formação dos cálculos biliares e
explique também a constituição química destes.
4)- Qual ou quais os tratamentos mais indicados para os casos de colelitíase?
5)- Hábitos alimentares contendo dietas ricas em gorduras de origem animal,
além de predispor aos conhecidos problemas cardiovasculares, poderá também
induzir mudanças na composição da bile. Explique.

Comentário:
•A bile vesicular é composta de uma solução de micelas mistas de sais
biliares, fosfatidilcolina, colesterol, diglucuronato de bilirrubina, sais minerais,
algumas enzimas e água.
•Os principais sais biliares sintetizados pelo fígado são o colato de sódio e
o quenodeoxicolato (quênico) de sódio. Estes sais biliares são sintetizados a
partir do colesterol, constituindo na mais importante via de excreção deste
esteról , uma vez que, não temos enzimas capazes de degradar o núcleo

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ciclopentanoperidrofenantreno. Os sais biliares são lançados no duodeno através


da bile (exercem funções de emulsificação e solubilização dos lipídeos da dieta,
sendo essenciais para a absorção), retornando ao fígado através da circulação
entero-hepática, num eficiente sistema de reciclagem (figura 1).
A biossíntese destes sais é regulada pela quantidade que retorna ao fígado
via intestino, sendo que, esta biossíntese diminui quando o retorno aumenta, e se
eleva, quando o retorno diminui. Baseado nestas informações, um dos
tratamentos recomendados para reduzir o colesterol plasmático visa quebrar um
pouco esta reciclagem. Daí, a conduta é ter dieta mais rica em fibras, as quais
podem se ligar aos sais biliares, reduzindo um pouco a sua reabsorção, ou uma
dieta contendo resinas sintéticas que têm a mesma finalidade, ou conter esteróis
vegetais como o β-sitosterol, que compete com o colesterol pelos sítios de
absorção.
O colesterol presente na bile, representa também um caminho de
excreção, sendo quantitativamente menos importante que a conversão colesterol
- sais biliares. A maior parte deste colesterol lançado pela bile é reabsorvido pelo
íleo por difusão micelar e o restante, normalmente é convertido em esteróis
neutros (coprostanol e colestanol) por enzimas bacterianas e excretados pelas
fezes. Portanto, um funcionamento inadequado destas vias de excreção, poderá
resultar em doenças cardiovasculares, cálculos biliares, esteatorréia, etc..
Abordaremos os problemas relacionados à formação de cálculos biliares, uma
doença conhecida como colelitíase.
Entre os constituintes biliares, o colesterol sendo apolar e insolúvel
no meio salino aquoso da bile, deverá ser carreado em solução numa associação
molecular com sais biliares e fosfatidilcolina. Desta maneira, o colesterol é
transportado desde o trato biliar até o intestino delgado, incluindo o
armazenamento temporário de forma solubilizada na vesícula biliar. Estas
micelas mistas, têm a capacidade limitada de solubilizar o colesterol, sendo que,
a quantidade deste que pode ser mantida por agregados micelares, depende das
proporções relativas de lecitina (fosfatidilcolina), sais biliares, água e do próprio
colesterol. Usando coordenadas triangulares (figura 2), Redinger e Snall
conseguiram determinar a solubilidade máxima do colesterol na bile humana da
vesícula. O diagrama foi construído a partir de estudos in vitro utilizando
misturas de colesterol, lecitina e sais biliares em água, para ilustrar os limites da
solubilidade do colesterol neste sistema quaternário. Qualquer ponto triangular,
incidindo acima da linha ABC, representa uma bile cuja composição é tal, que o
colesterol ou está supersaturado ou precipitado.
Acredita-se que em algum tempo durante a vida de um paciente com
cálculos biliares, foi formada uma bile anormal, que se tornou supersaturada com
colesterol. Com o tempo, vários fatores poderiam ter causado a precipitação

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deste excesso de colesterol. A não ser que os cristais formados sejam


prontamente excretados para o intestino com a bile, eles crescerão formando
cálculos.
Praticamente, todos apresentam um núcleo interno de proteína corado por
pigmentos biliares. Os mais comuns, formados por camadas alternadas de
colesterol e bilirrubina cálcica, contêm cerca de 80% de colesterol. Os pequenos
cálculos de bilirrubina-cálcio, são observados com menos freqüência, enquanto
os cálculos de bilirrubina pura ou de carbonato de cálcio são muito raros no
homem, porém comuns no gado.
•Provavelmente, os fatores que ocasionam mudanças na composição
normal da bile, ou formação de uma bile litogênica, são os responsáveis pela
formação destes cálculos. Dentre estes, podemos citar, além do excesso de
colesterol excretado pela bile, excesso de bilirrubina (ocorre nas anemias
hemolíticas), presença de substâncias estranhas ou mudanças nos constituintes
traços, infeções, estase ou retenção biliar, perda excessiva de sais biliares pelas
fezes e decréscimo da síntese destes sais pelo fígado. A importância da infeção
na formação de cálculos foi muito bem definida e, em geral, parece constituir a
origem de múltiplos cálculos mistos de colesterol-pigmento biliar-cálcio. A
infeção ou injúria da mucosa biliar, produz um núcleo de microorganismos ou
um pequeno coágulo redondo sobre o qual deposita-se colesterol, pigmentos ou
carbonato de cálcio. As bactérias presentes aumentam a atividade de beta-
glucuronidase na bile, com conseqüente hidrólise dos conjugados de bilirrubina,
fornecendo assim a bilirrubina pouco solúvel, a qual também poderá servir de
núcleo para a formação dos cálculos. Desde que a vesícula tende a concentrar
bile, estas condições tornam-se favoráveis para precipitações posteriores.
•O tratamento usual da colelitíase é a remoção cirúrgica da vesícula.
Alternativamente, a colelitíase tem sido tratada através da administração de
ácido quenico ou do ácido ursodeoxicolato. Provavelmente, a alimentação
contendo estes ácidos biliares, eleva a porcentagem molar dos sais biliares na
bile, aumentando a capacidade das micelas incorporarem o colesterol, além de
exercer ação benéfica na solubilização dos colesterol precipitado. Parece
também, que ocorre inibição específica da HMG-CoA (hidroximetil glutaril CoA
redutase) redutase do fígado, com a conseqüente redução na síntese do
colesterol. Esta conduta é mais indicada para os pacientes que apresentam
cálculos radiotransparentes, assintomáticos e com vesículas funcionantes. Outras
tentativas não cirúrgicas para dissolver os cálculos, incluem a inserção de um
cateter na vesícula e perfusão dos cálculos com solvente orgânico como o metil
éter butil terciário. O colesterol é solúvel neste solvente e as “pedras” podem ser
dissolvidas. Caso o cálculo for grande, ele poderá ser pulverizado por ondas

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eletromagnéticas e os pequenos pedaços resultantes poderão ser expelidos


através do ducto biliar.
•Quanto aos hábitos alimentares, lembre-se que o colesterol é um dos
componentes das membranas plasmáticas das células animais, estando presente
nos alimentos de origem animal. Investigações clínicas adicionais, mostraram
que a ingestão de 1 a 2 gramas de colesterol por dia, durante 1 a 3 meses,
aumenta o conteúdo do colesterol biliar a valores supersaturantes. Estes
resultados sugerem que uma ingestão elevada de alimentos ricos em colesterol,
também poderá predispor a formação de cálculos através da produção de uma
bile anormal ou litogênica.

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Figura 1- Circulação enterohepática de sais biliares – QL = quilomícrons remanescentes; SB


=sais biliares; FC = fosfatidilcolina; DB = diglucuronato de bilirrubina.
CASO N° 15
HIPERCOLESTEROLEMIA E ATEROSCLEROSE

Caso:
Um homem de 50 anos, procurou um serviço cardiológico por
apresentar fortes dores no tórax, relacionadas ao esforço físico. Duas dosagens
de colesterol feitas em jejum, mostraram teores de 10 e 11 mmol/L ( N = 4,5 a
7,0 mmol/L ). Eletroforese de lipoproteínas plasmáticas mostrou aumento de
LDL. Angiocoronariografia mostrou estreitamento e irregularidades em dois dos
três ramos coronários. O paciente foi submetido à cirurgia cardíaca e após alta
hospitalar foi recomendada dieta pobre em colesterol. Durante a evolução em
ambulatório foi ainda constatado aumento de colesterol plasmático e introduzido
o tratamento com administração oral de resinas que se ligam aos sais biliares. O
paciente apresentou também histórico familiar de hipercolesterolemia.

Questões:
1- Qual é o erro bioquímico responsável pelo aumento do colesterol plasmático
na hipercolesterolemia familiar ?
2 – Os termos arteriosclerose e aterosclerose não são sinônimos. Explique.
3 – Quais as outras doenças que podem estar associadas à aterosclerose ?
4 – Descreva o mecanismo de regulação da biossíntese de colesterol.
5 – Explique as bases do tratamento da hipercolesterolemia.

Comentário:
•A hipercolesterolemia familiar ( ou hiperlipoproteinemia familiar tipo II )
é a mais comum das hiperlipoproteinemias, podendo apresentar-se nas formas
homozigóticas (mais grave) e heterozigótica (mais comum). Ambos tipos são
aparentemente herdados de traços autossômicos dominantes e pode ocorrer em
diferentes membros de uma mesma família. Na forma homozigótica da doença,
ocorre uma completa ausência de receptores LDL (ou defeito estrutural destes)
que resulta na incapacidade das células de absorver estas lipoproteínas (Fig.1).
Por isto, os homozigotos apresentam níveis plasmáticos de LDL-colesterol 3 a 5
vezes maior que o normal. As consequências aparecem inevitavelmente desde a
infância, surgindo xantomas tuberosos e tendinosos, arcus corneae, doença
coronária prematura, etc. A morte por infarto do miocárdio geralmente ocorre
antes dos 30 anos de idade.

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•Na forma heterozigota da doença, as células do indivíduo apresentam a


metade dos receptores, o que resultará numa concentração plasmática de LDL-
colesterol, em média, duas vezes o valor normal. As consequências são menos
graves, mas a aterosclerose lentamente poderá se instalar e resultar nos infartos
que geralmente acomete estes pacientes, após os 40 anos de idade.
•A arteriosclerose é uma degeneração e endurecimento das paredes das
artérias , capilares e veias, devido a uma inflamação crônica a qual resulta na
formação de tecido fibroso. Ela pode ter diversas etiologias, incluindo defeitos
na membrana basal. A aterosclerose é um tipo de arteriosclerose, a qual envolve
especificamente um acúmulo (na íntima arterial) de placas de lipídeos, os quais
sofrem calcificação. Os esteres de colesterol e outros lipídeos são depositados no
tecido conjuntivo das paredes arteriais. É importante notar que aterosclerose é
um subtipo de arteriosclerose e que os dois não são sinônimos.
•Diabetes mellitus, nefrose lipídica, hipotireoidismo e outras
manifestações hiperlipêmicas, nas quais os níveis de LDL e VLDL estão
elevados, podem conduzir a aterosclerose. Também a obesidade, pressão
sanguínea elevada, hábitos sedentários, tabagismo e estresse, podem
desempenhar um papel relevante no desenvolvimento da aterosclerose. Todas
estas disfunções são consideradas como fatores de risco e necessitam cuidados
especiais.
•Vemos que a aterosclerose (caso ocorra nas artérias coronárias ou
cerebrais, poderá resultar em infartos graves e morte) é decorrente
principalmente da hipercolesterolemia, a qual significa uma elevação do
colesterol na corrente sanguínea. Torna-se evidente que, a espécie humana ainda
não desenvolveu um mecanismo eficiente para transportar este lipídeo na
corrente sanguínea, e isto, tem resultado em sérios transtornos.
•O colesterol é um lipídeo da classe dos esteróides, componente das
membranas plasmáticas das células animais e precursor dos sais biliares e dos
hormônios esteróides (hormônios masculinos, femininos e do córtex da supra-
renal). Ele pode ser adquirido através da dieta (alimentos de origem animal) ou
ser sintetizado pelas nossas células, principalmente do fígado e intestino delgado.
•A síntese do colesterol ocorre através de várias reações citoplasmáticas
(Fig.1), as quais consomem um gasto considerável de substrato (18 moles de
Acetil-CoA), energia (36 moles de ATP) e equivalentes redutores (16 moles de
NADPH) por mol de colesterol sintetizado. O mecanismo biossintético, é
regulado pela enzima HMG-CoA redutase através de repressão genética ou
modificação covalente, exceto a nível do intestino delgado. A enzima pode sofrer
estes efeitos a partir do colesterol captado da dieta, pela ingestão calórica, certos
hormônios e ácidos biliares. O colesterol proveniente da dieta, chega ao fígado a

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partir de quilomícrons remanescentes e daí provoca a inibição da síntese da


enzima da HMG-CoA redutase por repressão genética, diminuindo com isto a
síntese endógena. Dois outros mecanismos inibitórios da síntese do colesterol
têm sido reportados: um ocorre nas glândulas endócrinas que sintetizam o
esterol, tais como ovário e córtex adrenal, sendo mediado pela lipoproteína HDL
e o segundo nos outros tecidos, sendo mediado pela LDL. Nas células hepáticas,
a alta ingestão calórica propicia uma super oferta dos precursores Acetil-CoA,
ATP e NADPH, os quais podem “empurrar” o processo biossintético. Já o jejum,
diminui a síntese por reduzir a disponibilidade destes precursores, além da
enzima HMG-CoA redutase ser fosforilada pela proteína cinase A (PK-A), a qual
é ativada pelo AMPc que tem sua síntese aumentada no jejum, um mecanismo
acionado pelo glucagon, o qual é liberado em maior quantidade durante o estado
citado acima. Outros hormônios também influenciam a síntese de colesterol pelo
fígado. Os efeitos recaem na atividade da redutase, provavelmente por controle
da produção da enzima ou por modificação covalente semelhante ao mecanismo
ativado pelo glucagon. Insulina e T3 aumentam a atividade da enzima, enquanto
cortisol e estrógenos diminuem.
•O colesterol sintetizado ou da dieta, sendo uma molécula insolúvel em
água, antes de deixar os hepatócitos, deve ser incorporado nas lipoproteínas
VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa). Estas na corrente sanguínea
recebem as apoproteínas E e CII das HDL (lipoproteína de densidade alta), e, ao
passar pelos capilares dos tecidos periféricos são transformadas em IDL
(lipoproteína de densidade intermediária), convertidas depois em LDL. Os
receptores de LDL desempenham um importante papel na manutenção dos níveis
plasmáticos de colesterol-LDL. Em indivíduos normais, aproximadamente
metade das IDL retornam ao fígado através dos receptores LDL por endocitose
(LDL e IDL contêm apoproteínas que ligam–se especificamente aos receptores
LDL), e os remanescentes IDL são convertidos em LDL. Portanto, a
concentração sérica das LDLs depende da velocidade de remoção não só delas,
mas também da remoção das IDLs e do número de receptores LDLs funcionais
da superfície hepática e das outras células. Calcula-se que exista
aproximadamente 1500 receptores por célula, os quais estão distribuídos
desigualmente na superfície celular, estando agrupados em regiões
especializadas em endocitose. Após ligação com LDL, a região da membrana
contendo o complexo receptor-lipoproteína, invagina-se , migra através do
citoplasma celular e funde-se com lisossomos. A LDL é degradada nestas
organelas e os ésteres de colesterol hidrolisados pela colesterol esterase
lisossômica. O colesterol liberado é ressintetisado a éster dentro da célula e pode
inibir a produção da redutase dentro de poucas horas, diminuindo com isto, a
síntese do colesterol intracelular. Células normais geralmente estão inibidas

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devido aos receptores LDL de alta afinidade estarem saturados em concentrações


baixas de LDL. Dados adicionais sugerem que as células intestinais (as quais
também podem responder substancialmente pelos níveis de colesterol
plasmático) não exibem o mecanismo de controle demonstrado pelas células
hepáticas. Desta maneira, fechamos a síntese, a regulação, o transporte e a
captação do colesterol. A hipercolesterolemia, provavelmente é resultante de
falhas em um ou mais destes processos.
•O tratamento da hipercolesterolemia é baseado em algumas estratégias,
uma vez que, o colesterol sanguíneo pode ser influenciado pela dieta e por
drogas hipocolesterolêmicas. O primeiro passo é a correção de outros fatores de
risco como obesidade, hipertensão, tabagismo, diabetes melitus, alcoolismo,
dentre outros. Segundo, o controle da dieta é crucial neste caso. A restrição
dietética de colesterol (menos de 300 mg/dia) e de gordura saturada é o ponto
inicial de combate. Sabe-se que a ingestão de uma dieta rica em colesterol
poderá causar uma elevação deste na corrente sanguínea de maneira semelhante
à hipercolesterolemia familiar. O colesterol chega ao fígado através dos
quilomícrons remanescentes e reprime a síntese de receptores LDL; daí, ocorre
aumento das lipoproteínas LDLs resultante da queda da captação de IDL e LDL.
Com isto, uma redução moderada da concentração do colesterol plasmático (10 a
15%), quase sempre, pode ser alcançada por redução da captação de colesterol
ingerido. Atualmente, recomenda-se que pacientes que possuem níveis elevados
de colesterol plasmático, tenham uma dieta mais pobre em colesterol e isto,
deverá ser uma conduta desde a infância. Outro fator dietético que deve ser
considerado é o nível de ácidos graxos saturados e insaturados presentes na
alimentação. Quando pessoas são alimentadas com uma dieta rica em ácidos
graxos saturados, a concentração do colesterol plasmático é aumentada. Quando
estes são substituídos por ácidos graxos mono e poliinsaturados tais como ácido
oléico, linoléico, e outros como os ω3 (EPA e DHA), ocorre uma diminuição da
concentração do colesterol plasmático. O mecanismo pelo qual os
poliinsaturados produzem este efeito é desconhecido até o presente. Talvez
ocorra um aumento da taxa de metabolização dos ésteres de colesterol, uma vez
que, os ésteres de colesterol de ácidos graxos poliinsaturados são mais
rapidamente metabolizados no fígado e outros tecidos do que os ésteres de
ácidos graxos saturados. Sabe-se que os saturados, como também os trans,
inibem a enzima 7-alfa-hidroxilase, reguladora da síntese de ácidos biliares a
partir do colesterol, como também inibem a transcrição de receptores de LDL.
Provavelmente, são estas as razões de uma dieta rica em saturados provocar
elevação dos níveis de colesterol plasmático. A quantidade e a relação gordura
saturada versus insaturada deverá ser calculada pelos nutricionistas; se o ácido

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oléico reduz a concentração da LDL, ou se os ω-3 e/ou ω-6 devem ser


eqüilibrados na alimentação, também é de competenção destes profissionais. A
questão da importância das fibras solúveis em água deverá também ser
considerada. Elas aceleram o trânsito intestinal e o esvasiamento gástrico, o que
é essencial para a educação do intestino, além de reduzir a absorção de glicose.
Esta questão está abordada no caso clínico de fibras.
•Terceiro, a utilização de drogas hipocolesterolêmicas tem apresentado
resultados satisfatórios na redução da hipercolesterolemia. O colesterol é o
precursor dos sais biliares e quantitativamente, esta conversão é a mais
importante via de excreção do colesterol nos mamíferos. Os sais biliares são
sintetizados pelo fígado e secretados no duodeno onde atuam como agentes
emulsificantes dos lipídeos, importante para a absorção destes, mas também, são
essenciais para a solubilização do material lipídico hidrolisado (formação de
micelas) crucial para a absorção. Um eficiente sistema de reciclagem destes sais
propicia o seu retorno ao fígado (cerca de 95%). Esta reciclagem pode ser
reduzida pela utilização de resinas de troca iônica (resina+ Cl− a qual troca Cl−
por sais biliares− ), colestiramina e hidrocloreto de colestipol, os quais formam
complexos resina-sais biliares, não absorvíveis e facilmente eliminados pelas
fezes (são conhecidos como seqüestradores de ácidos biliares). A presença de
fibras solúveis na alimentação poderá desempenhar papel semelhante. Isto reduz
a reciclagem enterohepática e conduz ao aumento da via de síntese de ácidos
biliares a partir do colesterol com o objetivo de repor a perda de sais biliares. O
consequente decréscimo do nível sérico de LDL, induz a síntese de receptores
LDL (exceto na hipercolesterolemia familiar homozigótica). Infelizmente, a
queda do colesterol plasmático também induz a síntese da enzima HMG-CoA
redutase, a qual eleva a biossíntese do colesterol, resultando numa queda de
apenas 5 a 10% do nível sérico do lipídeo. O tratamento com inibidores
competitivos da HMG-CoA redutase (estatinas – compactina, lovastatina,
pravastatina), substâncias semelhantes ao β-hidroxi-β-metil glutaril-CoA, o qual
é um inibidor competitivo deste substrato , poderá também reduzir a biossíntese
do colesterol. Estas substâncias têm sido utilizadas na clínica com boa aceitação.
A queda do colesterol plasmático induz a síntese de receptores LDL e o nível
sérico deste, poderá abaixar até 30%. Outras drogas hipocolesterolêmicas são o
ácido nicotínico (sem relação com a função vitamínica, porque inibe a secreção
hepática de VLDL e suprime a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo),
os derivados do ácido fíbrico (clofibrato e gemfibrozil, onde ativam a lipase
lipoprotéica e promovem um rápido turnover de VLDL) e o probucol (este
bloqueia o transporte intestinal de colesterol).

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•Portanto, concluímos que, o uso combinado de medicamentos e dieta,


poderá resultar numa queda plasmática de colesterol de 50 a 60%. Em históricos
familiares de hipercolesterolemia, alerta-se a necessidade de instituir tratamento
desde a infância do indivíduo como conduta preventiva indispensável. Para
finalizar, a tabela abaixo mostra os valores de referência para o diagnóstico das
dislipidemias em adultos > 20 anos.
Lípides Valores Categoria
LDL-colesterol < 100 Ótimo
100 – 129 Desejável
130 – 159 Limítrofe
160 – 189 Alto
> 190 Muito alto
HDL < 40 Baixo
> 60 Alto
Colesterol total < 200 Ótimo
200 – 239 Limítrofe
> 240 Alto
triglicérides < 150 Ótimo
150 – 200 Limítrofe
200 – 499 Alto
> 500 Muito alto
Fonte: Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias da Sociedade Brasileira de Cardiologia.

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CASO Nº16
FENILCETONÚRIA

Caso:
Uma criança de 10 anos de idade, foi hospitalizada devido a uma série de
sintomas. Dentre estes, destacava-se um comportamento agitado e agressivo, um
retardo no desenvolvimento psicomotor, convulsões, microcefalia e uma redução
do crescimento. Foi constatado também que a criança apresentava cabelos
amarelados, pele clara e extremamente seca. Os testes neurológicos indicaram
retardamento mental. Como a urina dessa criança reagiu com cloreto férrico
(FeCl3) adquirindo uma cor verde oliva, foi feita dosagem sérica de fenilalanina,
cujo resultado foi acima de 20 mg ⁄ dL (Normal: 1,2 a 4,0mg/dL).

Questões:
1- Definir fenilcetonúria clássica (PKU) e distinguí-la das outras variantes
fenilcetonúricas.
2- Quais os sintomas e sinais característicos da fenilcetonúria?
3- Discutir as hipóteses prováveis que possam explicar estes sintomas.
4- Quais os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados no
diagnóstico da fenilcetonúria?
5- Após a confirmação de um diagnóstico de PKU, qual ou quais as condutas
que deverão ser seguidas?
6- A fenilcetonúria materna deverá ter um acompanhamento rigoroso. Por que?
7- Por que indivíduos fenilcetonúricos não podem ingerir bebidas adoçadas com
aspartame?

Comentário:
•A fenilcetonúria (PKU de PhenylKetonUria em inglês) é a mais comum
das deficiências enzimáticas do metabolismo de aminoácidos, sendo um erro
inato do metabolismo da fenilalanina (Phe), causado por um gene autossômico
recessivo. A incidência da doença, gira em torno de 1:10.000 (um caso para cada
10.000 nascimentos), sendo que a presença de um gene defeituoso resulta no
heterozigoto (1,5% de uma população típica) e uma produção menor da enzima
pelo fígado.
A conversão da fenilalanina em tirosina (Tyr) é feita pela enzima
fenilalanina hidroxilase ou fenilalanina 1,2-monooxigenase, a qual requer o
cofator tetrahidrobiopterina (TH4), de acordo com a reação abaixo:

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A incapacidade de converter a fenilalanina em tirosina pode ser atribuída a


uma das três enzimas envolvidas na reação; ausência ou deficiência da
fenilalanina hidroxilase (PKU clássica), defeitos na dihidrobiopterina redutase
(tipos II e III) e defeitos na biossíntese da biopterina (hiperfenilalaninemias IV e
V). As variantes fenilcetonúricas (3% dos pacientes) são bem mais raras que a
PKU clássica, mas podem causar uma hiperfenilalaninemia, podendo ser
distinguidas da clássica através da dosagem de Tyr plasmática e medida da
atividade das outras enzimas. Para as variantes II e III não existe tratamento, mas
IV e V as quais envolvem a biossíntese do cofator TH4, além da restrição
dietética da fenilalanina, a dieta deverá ser suplementada com tirosina, L-dopa e
5-hidroxitriptofano. O cofator TH4 é requerido na biossíntese das catecolaminas
e da serotonina (veja figura 1), o que faz crer que as vias metabólicas dos
neurotransmissores são afetadas, o que justifica o tratamento com estas
substâncias. (Obs.: o composto 5,6,7,8 –TH4 não pode ser utilizado na dieta
porque não atravessa a barreira hematoencefálica e também é instável).

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Portanto, vemos que a maioria dos pacientes com PKU apresenta


problemas no gene responsável pela síntese da fenilalanina hidroxilase.
A ausência desta enzima, impede a conversão de Phe em Tyr, a principal
via de metabolização da fenilalanina. Uma forma desta enzima é encontrada em
todos os tecidos (atividade muito baixa) e a outra, bem mais ativa, somente no
fígado.
As conseqüências deste defeito enzimático, além de causar uma elevação
da concentração da fenilalanina no sangue e nos tecidos, causa uma ativação das
vias secundárias do catabolismo da Phe, normalmente muito pouco utilizadas.
No metabolismo normal, o único destino conhecido da fenilalanina, além de sua
utilização na síntese de proteínas, consiste na sua conversão em tirosina. Por isto,
grande parte da necessidade dietética da Phe, se deve de fato, à necessidade de
tirosina. Se a ultima for ingerida, verifica-se uma redução substancial de
demanda de fenilalanina. A via secundaria do catabolismo da fenilalanina, estão
abaixo:

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•O resultado dessas vias metabólicas secundarias, é o acumulo dos


diversos catabólitos na corrente sangüínea e nos tecidos. A presença na urina do
fenilpiruvato, além de ser responsável pelo cheiro de rato, deu origem ao nome
fenilcetonúria. Entretanto, os outros sub-produtos, fenilacetato, fenil lactato,
fenilacetil glutamina e O-hidroxifenil acetato são também encontrados na urina
dos pacientes fenilcetonúricos.
•Os sintomas e sinais característicos da PKU são decorrentes do acúmulo
da fenilalanina e desses catabólitos na corrente sangüínea e tecidos. Durante o
primeiro ano de vida, existem poucos indícios específicos para levar alguém a
suspeitar que um paciente apresenta fenilcetonúria. Este é o aspecto devastador
do curso clínico habitual dos pacientes não tratados com este distúrbio. Tem sido
estimado que sem tratamento, um paciente perde aproximadamente 50 pontos no
QI (quociente de inteligência) durante o primeiro ano de vida. Estima-se que 1%
dos pacientes das instituições mentais são fenilcetonúricos (E.U.A.).
•Depois do primeiro ano de vida, a diluição do pigmento, o retardo no
desenvolvimento psicomotor, a deficiência em andar e falar, as convulsões (35 a
50% dos pacientes), a hiperatividade, o comportamento agitado e agressivo, a
microcefalia e a redução da velocidade do crescimento, tornam-se evidentes.
Vemos que, a conseqüência mais séria do PKU é uma inibição do
desenvolvimento cerebral, devido ao acúmulo da fenilalanina e de seus
metabólitos. Sabe-se que o período critico do crescimento e desenvolvimento do
cérebro humano estende-se pelos primeiros seis meses do período neonatal.
Pouca divisão celular ocorre no cérebro humano depois dos seis meses, e um
crescimento adicional ocorre por aumentos nas proteínas, no DNA e no conteúdo
lipídico das células. A mielinização pode não ser completada ate cinco ou seis
anos de idade. A maioria dos pacientes não tratados necessita de cuidados de
custodia e a expectativa de vida é dramaticamente diminuída, sendo que, a
metade está morta aos 20 anos de idade e 70% aos 30 anos.
•Existem várias hipóteses que tentam explicar o severo retardo mental dos
pacientes não tratados. Recentemente, tem sido encontrado que o fenilpiruvato é
um potente inibidor da translocase mitocondrial do piruvato. Em crianças não
tratadas, a concentração do fenilpiruvato pode alcançar valores de 0,1 a 0,5
mmol/L, mais que o suficiente para bloquear o transporte de piruvato para dentro
da mitocondria cerebral. Com isto, a formação de ATP será bem menor, podendo
ser um fator adicional, uma vez que, a síntese da bainha de mielina requer
quantidades satisfatórias de ATP. Na PKU, ocorre uma mielinização defeituosa
da bainha, e há uma incidência aumentada de ataques epilépticos e ECGs
anormais. Defeitos no metabolismo do triptofano também parece estar envolvido

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na fenilcetonúria, como pode ser evidenciado pela ocorrência de derivados


anormais do indol na urina e baixos níveis de serotonina (um neurotransmissor
derivado do triptofano) no sangue e cérebro. Existem diversos pontos onde o
metabolismo da fenilalanina e do triptofano se inter-relacionam; como exemplo,
podemos citar a enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilase (a qual catalisa a
conversão do 5-hidroxitriptofano em serotonina) que é inibida in vitro pela
fenilalanina e por alguns de seus metabólitos.
Também já foi relatado na literatura que fenilpiruvato e fenilacetato podem
inibir a descarboxilase do ácido glutâmico, a qual sintetiza o Gaba, uma
substância envolvida em transmissões sinápticas. O excesso de fenilalanina no
sangue, pode interferir com o transporte seletivo de outros aminoácidos através
de membranas celulares, sendo que, no cérebro e fluído cerebroespinal poderá
conduzir a séries distorções do padrão de aminoácidos.
A deficiência da fenilalanina hidroxilase é responsável por um outro
sintoma da PKU: os pacientes têm cabelos e pele mais claros que os outros
irmãos. Níveis elevados de fenilalanina inibem por competição a tirosinase, a
qual converte tirosina em L-dopa, caminho de formação da melanina nos
melanócitos. Fator adicional, poderia ser também devido a uma concentração
menor de tirosina, uma vez que, a deficiência de fenilalanina hidroxilase, torna a
tirosina um aminoácido essencial, e isto, pode refletir numa redução da
disponibilidade deste, ocasionando uma deficiência de pigmentação.
Os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados para
estabelecer um diagnostico seguro da PKU humana são: 1- uma ausência virtual
de atividade hepática da Phe hidroxilase; 2- níveis persistentemente elevados de
fenilalanina e seus metabólitos no plasma (maior que 20 mg/dL) e nos tecidos; 3-
níveis deprimidos de tirosina no plasma. Uma vez que não existem sintomas
específicos nos primeiros meses de vida em indivíduos com
hiperfenilalaninemia, para o diagnóstico deve-se realizar um exame laboratorial
que detecte a fenilalanina ou seus metabólitos no sangue ou na urina. A reação
com FeCl3 (teste da fralda, o qual consiste numa reação entre fenilpiruvato e
cloreto férrico, o que resulta numa cor verde oliva), apesar de ser fácil, exige
uma concentração de fenilpiruvato elevada na urina e uma vez que, a Phe
transaminase pode estar retardada na maturação no recém-nascido, o cetoácido
acumulado pode estar atrasado no seu aparecimento na urina, retardando dessa
maneira o diagnóstico. Portanto, o diagnóstico precoce pode ser alcançado
somente pela determinação do nível sangüíneo da fenilalanina. Esta se eleva a
níveis anormais, depois que a criança tenha recebido alimentos contendo
proteína. Todavia, é importante salientar que, em alguns casos, os níveis de Phe
não se elevam nos primeiros dias pós-parto (terceiro ou ate quarto dias de vida).

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Para evitar que crianças fenilcetonúricas sejam perdidas no diagnóstico, o ideal é


que o exame seja repetido de duas a quatro semanas após o nascimento.
Quando um valor anormal de fenilalanina na corrente sangüínea for
detectado, é da responsabilidade do laboratório que fez a avaliação, notificar a
agência responsável pelo cuidado da criança (médico, hospital, etc.). Esta deve
ser admitida para a realização de exames adicionais e para o controle dietético.
Se o nível sangüíneo de Phe estiver persistentemente acima de 20 mg/dL e a
urina proporcionar um teste de FeCl3 positivo, quando a criança estiver sob uma
formula láctea 1:2 com leite em pó, durante três dias, o diagnostico presumível
será de fenilalanina.
As reações seguintes mostram alguns destes pontos:

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•O tratamento deverá ser instituído rapidamente, e uma dieta regulada com


baixo teor de fenilalanina é a conduta a ser seguida. Sem tratamento, acima de
90% dos pacientes com fenilcetonúria irão apresentar um QI (quociente de
inteligência) abaixo de 50. O ingrediente primário da dieta com baixo teor de
Phe é o Lofenalac ou PKUaid nos E.U.A, Minafen, Aminogran e Albumaid XP
na Europa. A criança recebe a formula com baixo teor de Phe como fonte
primaria de proteína, e outros alimentos como frutas, vegetais e cereais em
quantidades medidas. A criança irá necessitar de aproximadamente 30 a 35 mg
de Phe por Kg de peso corporal por dia. A fenilalanina sérica será monitorizada
semanalmente durante o primeiro ano e a cada 2 a 4 semanas a partir de então. A
dieta será regulada para manter um nível de fenilalanina de 3 a 10mg% (limites
arbitrários, mas seguro).
A interrupção do controle dietético, segundo a maioria dos especialistas,
poderá ocorrer por volta dos oito anos de idade, sendo que, todos os pacientes
devem ser monitorizados quanto a regressão intelectual e emocional com
verificação dos níveis plasmáticos da fenilalanina. Já os pacientes do sexo
feminino devem continuar o tratamento durante os anos de vida reprodutiva.
•Deve-se chamar a atenção para o fato de que um nível alto de Phe no
sangue de uma gestante, pode resultar em desenvolvimento anormal do feto.
Existem vários relatos de crianças de mães portadoras de PKU.
Aproximadamente 25% tiveram anomalias congênitas. O retardo no crescimento
intra-uterino e a microcefalia estavam quase uniformemente presentes e acima de
90% eram retardados. Portanto, percebe-se que o efeito sobre o feto está
diretamente relacionado com o nível sérico de fenilalanina. Estas crianças não
devem ser amamentadas no peito, porque o leite dessas mães possui uma elevada
concentração de Phe. A implicação óbvia dessas observações é que as mães com
fenilcetonúria devem estar sob uma dieta com restrição de fenilalanina durante a
gravidez.
•Conclui-se que o diagnóstico precoce da fenilcetonúria é essencial, e por
isto, todos os recém-nascidos devem ser submetidos ao teste de fenilalanina
(teste do pezinho). Além disso, o gene para a fenilalanina hidroxilase humana foi
recentemente clonado, de modo que, atualmente, é exeqüível o diagnóstico pré-
natal da fenilcetonúria, o que é realizado com sondas de DNA.
•O aspartame não deve ser ingerido pelos pacientes fenilcetonúricos
porque é um dipeptídeo formado por L-aspartil-L-fenilalanina com um grupo
metila no final C-terminal. Isto pode significar um aporte extra de Phe na
alimentação após a quebra da ligação peptídica do aspartame por enzimas
peptidases intracelulares. Por isto, refrigerantes adoçados com aspartame trazem

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no rótulo recomendações sobre a presença da fenilalanina. Esta informação é de


importância vital para as pessoas que tem fenilcetonúria.

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Figura 4- Desenho esquemático da relação entre fenilcetonúria e suas


conseqüências.

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CASO Nº 17
GOTA

Caso:
Um senhor de 45 anos de idade, empresário, um pouco obeso, referiu ao
clínico da família dores nos pés, principalmente no dedo grande. Sempre teve
boa saúde e comentou, nos seus antecedentes, um episódio anterior de dor no
pulso esquerdo que desaparecera sem tratamento alguns dias depois. Foi
realizado um histórico familiar e constatou gota no pai, no avô paterno e em dois
tios, o que demonstrou uma incidência familiar elevada desta doença. A
concentração de ácido úrico plasmático do paciente foi determinada e estava em
torno de 10,2 mg /dL (valores normais: homens = 3,5 a 7,0 mg /dL ou 208 a 416
µmol /dL; mulheres = 2,6 a 6,0 mg / dL ou 154 a 357 µmol /dL).

Questões:
1)- Definir gota e classificá-la de acordo com as causas hiperuricêmicas.
2)- Descrever as manifestações clínicas da gota e o mecanismo inflamatório
causado pelo ácido úrico.
3)- Discutir os mecanismos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento da
hiperuricemia.
4)- Comentar sobre as outras alterações metabólicas que podem ocasionar uma
elevação da concentração do ácido úrico da corrente sangüínea.
5)- Descreva o tratamento mais adequado para a gota.
6)- Discutir os mecanismos de ação dos medicamentos empregados no
tratamento da gota.
7)- Em síntese, citar as estratégias que podem ser empregadas para abaixar a
concentração de ácido úrico da corrente sangüínea.

Comentário:
•Gota é um termo que representa um grupo heterogêneo de doenças, sendo
que, a característica bioquímica e pré-requisito é a hiperuricemia que pode
elevar-se com base em vários mecanismos operando isoladamente ou em
combinação. Os mecanismos patológicos que resultam em hiperuricemia são
heterogêneos e complexos. A doença é caracterizada por manifestações
articulares, envolvimentos tofosos ou problemas renais, visto que, hiperuricemia
assintomática isolada não é uma doença.
•A gota é classificada como primária, quando parece ser inata e não é nem
uma conseqüência de outra doença adquirida nem uma manifestação tardia e
subordinada a um erro congênito que leve inicialmente a uma alteração clínica

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diferente da gota. Todos os subtipos de gota primária têm uma base hereditária.
Ela é ocasionada por uma superprodução ou uma baixa excreção de ácido
úrico, ou mais provavelmente por uma combinação de ambos. A gota primária
renal é devido a uma baixa excreção, causada por um defeito enzimático que
afeta o transporte de ácido úrico.
A gota secundária se desenvolve como conseqüência de outra alteração ou
de sua terapia, ou como manifestação tardia de erro congênito que inicialmente
se apresenta totalmente diferente da gota. Existem muitas variedades e causas de
gota secundária. Como exemplo, podemos citar os distúrbios mieloproliferativos,
mieloma múltiplo, policitemia secundária, anemia perniciosa, certas
hemoglobinopatias e outras anemias hemolíticas. Todas estas condições estão
associadas com atividade aumentada da medula óssea e turnover elevado de
ácidos nucleícos. Em distúrbios de proliferação celular, mesmo antes que se
tornem clínicamente manifestos, pode ocorrer hiperuricemia ou cálculos de ácido
úrico, o que seria uma primeira pista para a anormalidade. Note que a
hiperuricemia é suficiente para produzir os sintomas clínicos da gota.
A gota é muito rara em crianças e adolescentes. Quando isto ocorre, ela
pode apresentar uma forma de gota secundária. De fato, ela é incomum antes dos
30 anos, e a incidência maior de ataques iniciais aparece no homem por volta dos
40 a 50 anos. Tais pacientes têm provavelmente tido hiperuricemia por muitos
anos, mas não experiência de ataques agudos de gota até mais tarde na vida.
O termo gota idiopática é usado quando a colocação nas categorias
primária ou secundária é incerta.
A incidência familiar da gota apresenta um padrão variável de região para
região, indo desde 6 a 75%. A ocorrência na mulher é incomum e quando ocorre,
é usualmente encontrada após a menopausa, o que demonstra o envolvimento de
fatores sexuais.
Muitos dos sintomas clínicos da gota são causados por dois motivos:
primeiro, a insolubilidade relativa do ácido úrico, um produto final do
metabolismo das purinas no homem; segundo, pela ausência no homem da
enzima uricase, a qual degrada o ácido úrico em alantoína (um produto muito
mais solúvel).
A forma predominante do ácido úrico é determinada pelo pH do meio
(sangue, urina, etc), sendo que o pK do grupo mais ácido é 5,75. Em um fluido
em que o pH é inferior a 5,75, a espécie molecular predominante será o ácido
úrico (solubilidade igual a 0,07 g /L). Em um pH superior a 5,75 o urato de sódio
(solubilidade igual a 1,2 g/L) irá predominar na solução. Vemos portanto, que a
forma urato é 17 vezes mais solúvel que a forma ácido úrico.
O reservatório de urato miscível do organismo é avaliado pela
concentração de urato de sódio no soro. Quando esse nível excede a solubilidade

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do urato no soro (hiperuricemia), cristais de urato de sódio podem precipitar e


gerar os problemas da gota. As manifestações clínicas da gota, incluem: artrite
gotosa, artrite gotosa crônica e doença renal. A artrite gotosa aguda caracteriza-se
por uma reação inflamatória aguda que geralmente surge repentinamente em
qualquer articulação do corpo como pé, tornozelo, joelho, pulso e principalmente
no dedo grande. A lesão patognomônica da gota crônica é o tofo, que é um
depósito de urato de sódio circundado por tecido inflamatório. Componentes
proteícos, lipídicos e polissacarídicos são também encontrados no tofo. Nas
articulações, pode-se desenvolver degeneração cartilaginosa, proliferação
sinovial, destruição de osso subcondral, proliferação de osso marginal e algumas
vezes anquilose fibrosa ou óssea. Nota-se que a doença renal é a complicação
mais freqüente da gota, exceto a artrite. Pelo fato do pH urinário de pessoas
normais ser geralmente abaixo do pK do ácido úrico (isto é, 5,75) a forma
predominante de urato na urina é o ácido úrico (forma menos solúvel). Dessa
forma, a maior parte dos cálculos que se acumulam no sistema urinário são de
ácido úrico. A precipitação dos cálculos de ácido úrico pode ser evitada em grau
considerável pela alcalinização da urina, para garantir a predominância do urato
de sódio, a forma mais solúvel da substância.
No mecanismo proposto para os episódios da inflamação gotosa, pequenas
quantidades de urato de sódio inicialmente precipitam e são fagocitadas por
leucócitos polimorfonucleares (PMN). Após a fagocitose, os cristais de urato
interagem com as membranas dos lisossomos e com a membrana celular dos
PMNs. Esta interação ocorre devido a possibilidade do urato formar pontes de
hidrogênio com grupos da membrana dos PMNs e conduzir a destruição desta
com a liberação dos componentes lisossômicos dentro do citossol. As enzimas
lisossômicas (proteases, lipases, fosfolipases, etc.) destroem
indiscriminadamente o tecido e resulta em inflamação. Têm sido divulgado que o
17 β-estradiol (presente na mulher antes da menopausa, mas ausente no homem e
na mulher após a menopausa), confere uma maior estabilidade às membranas,
mas o mecanismo ainda permanece desconhecido.
•A hiperuricemia poderá ser ocasionada por uma variedade de causas as
quais podem ser enzimáticas ou então causadas por outras alterações
metabólicas. Dentre as enzimáticas, podemos ressaltar:
a- superatividade ou anormalidade na função da enzima glutamina PRPP
amidotransferase. Esta enzima reguladora, catalisa a segunda reação da via de
síntese das purinas. Os produtos finais da via, IMP, AMP e GMP inibem
alostericamente esta enzima, sendo que, alterações ou defeitos nos sítios
alostéricos pode resultar em uma produção aumentada de nucleotídeos purínicos
e causar uma degradação excessiva que culmina no produto final, ácido úrico.

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b- defeitos da enzima PRPP-sintetase: esta enzima catalisa a primeira reação da


via de síntese dos nucleotídeos purínicos, sendo também reguladora, a qual
requer Pi (fosfato) para atividade ótima e é inibida pelo nucleotídeo ADP.
Formas mutantes desta enzima têm sido detectada, a qual não está sujeita a
regulação alostérica por Pi ou a inibição feedback por ADP. Nestas condições, a
concentração intracelular de PRPP torna-se elevada, e isto conduz a elevação da
formação de 5-fosforribosilamina. Recentemente foi demonstrado que a enzima
amidofosforribosilamina transferase (ou glutamina PRPP amidotransferase)
apresenta uma curva sigmoidal para o substrato PRPP, ou seja, qualquer elevação
na concentração deste, provoca uma forte ativação da enzima, uma vez que a
concentração intracelular do PRPP é de 10 a 100 vezes menor que o Km do
substrato PRPP.
c- variantes da glutationa redutase: a enzima glutationa redutase catalisa a reação
GSSG + NADPH + H+ → 2GSH + NADP+
O NADPH requerido nesta reação é produzido pela via das pentoses. Em alguns
pacientes com gota, têm sido observado que há uma atividade aumentada da
glutationa redutase. Isto força um dreno de suprimento de NADPH e um
processo de cascata estimula a via das pentoses, aumentando a produção de
ribose-5-fosfato (produto final da primeira fase desta via), que estimula a
produção de PRPP. Isto conduz a superprodução de nucleotídeos purínicos,
resultando também numa degradação acentuada com formação excessiva de
ácido úrico.
d- deficiência da glutamato desidrogenase: esta enzima catalisa a reação
glutamato + NAD+ (NADP+) + H2O → α-cetoglutarato + NADH + +NH4
Níveis elevados de glutamato no plasma têm sido observado em pacientes com
gota, sugerindo a possibilidade, de um defeito no controle da atividade da
glutamato desidrogenase. Presume-se que quantidades elevadas de glutamato
podem ser deslocadas para a síntese de glutamina e daí resultar numa produção
elevada de purinas, culminando com excessiva formação de ácido úrico.
e- deficiência da hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT): esta
enzima participa da via de salvação ou recuperação de nucleotídeos.
Guanina ou hipoxantina + PRPP → GMP ou IMP
Na ausência da enzima, estas bases são convertidas em ácido úrico; na ausência
da enzima, o PRPP é usado primariamente para a síntese de novo de
nucleotídeos; na ausência da enzima, diminui o pool de nucleotídeos, os quais
normalmente inibem as duas enzimas da via de síntese das purinas.
Existem duas categorias de defeitos enzimáticos da HGPRT: 1- deficiência
completa da enzima ocorre na síndrome de Lesch-Nyhan. Esta é uma desordem
ligada ao cromossoma X, a qual afeta os homens, sendo caracterizada por uma

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produção excessiva de ácido úrico e que conduz a artrite gotosa, superexcreção


de urato e formação de cálculos renais. Desordens neurológicas, tais como
retardo mental, tendência a automutilação, estão presentes em algum grau em
todos os casos. A relação entre os sintomas neurológicos e a deficiência desta
enzima não esta clara até o momento, mas levanta-se a questão de que os
produtos de degradação das purinas (hipoxantina, xantina e ácido úrico) não
podem ser tóxicos para o sistema nervoso central (SNC). Porém, é possível que
estes metabólitos sejam tóxicos ao desenvolvimento do SNC ou que a perda da
enzima leve a um desequilíbrio na concentração de nucleotídeos purínicos no
período crítico durante o desenvolvimento. Se a atividade da desidrogenase IMP
do cérebro for extremamente baixa, a perda da HGPRT poderá conduzir a
diminuição dos níveis do GTP intracelular devido a diminuição da salvação da
guanina. Desde que o GTP serve como precursor da tetrabiopterina, um cofator
requerido na biossíntese de neurotransmissores, e é requerido também em outras
funções, tais como transdutor sinal via proteínas-G e síntese de proteínas, níveis
baixos de GTP durante o desenvolvimento poderá ser um fator responsável pelas
manifestações neurológicas.
uma deficiência parcial da enzima tem sido observada em alguns adultos
hiperuricêmicos.
f- deficiência da enzima glicose-6-fosfatase (doença de Von Gierke): esta enzima
é encontrada principalmente no fígado, sendo responsável pela liberação da
glicose hepática para a corrente sangüínea. A deficiência desta enzima gera uma
série de transtornos (vide caso 8), dos quais a hiperuricemia.
•A gota poderá ser associada a outras alterações metabólicas, as quais
podem ocasionar a hiperuricemia. Dentre estas podemos discorrer:
a- obesidade - a associação da gota com a obesidade e alimentação em excesso,
foi reconhecida a vários anos. A manutenção do peso corporal nos obesos
geralmente requer grandes quantidades de alimentos e isto contribui para uma
elevação da uricemia;
b- diabetes mellitus – apesar da aparente alta incidência de hiperuricemia em
pacientes selecionados pela diabetes, e de intolerância à glicose em pacientes
selecionados pela gota, estudos epidemiológicos não demonstraram qualquer
relação entre gota e diabetes ou entre concentração de urato sérico e glicose
sangüínea. O fator comum, pode bem ser a obesidade, que predispõe tanto a
hiperuricemia como a hiperglicemia. A questão dos pacientes diabéticos
dependentes de insulina descompensados, é que nestes ocorre a cetoacidose,
sendo que os corpos cetônicos diminuem a excreção renal do urato devido a
competição entre estes ácidos orgânicos nos túbulos renais, e isto aumenta a
concentração do urato na corrente sangüínea, gerando a hiperuricemia.

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c- hiperlipidemia: apesar da alta incidência de hiperuricemia em pacientes com


hipertrigliceridemia, aqui também, o fator comum pode ser a obesidade. Muitos
estudos foram também incapazes de mostrar uma correlação entre os valores de
urato sérico e colesterol. Hipertensão e doença cardíaca coronariana são outras
alterações associadas com gota, sendo bem discutidas por Stanbury e
Wyngaarden.
d- insuficiência renal crônica: uma redução da taxa de filtração glomerular leva a
um decréscimo no ácido úrico filtrado.
e- gota saturnínica: a hiperuricemia em intoxicação crônica por chumbo é devido
à diminuição da excreção de ácido úrico.
f- exercício: a atividade muscular intensa leva à retenção renal de ácido úrico
devido ao acúmulo de lactato e cetoácidos. Também o exercício leva à depleção
de ATP com liberação de nucleotídeos adenílicos do músculo e subsequente
formação de ácido úrico.
g- psoríase: o turnover aumentado de nucleotídeos e ácidos nucleícos nas lesões
psoríaticas são os prováveis fatores patogênicos na hiperuricemia.
h- Hiperuricemia induzida por drogas: a hiperuricemia induzida por drogas
antecede quase sempre a artrite gotosa aguda e crônica. As drogas mais
importantes capazes de produzir hiperuricemia são os agentes diuréticos: tiazida,
clortalidona, furosemida, acetazolamina, etc.. Existem mecanismos pelos quais
agentes diuréticos potentes podem produzir hiperuricemia.
Evidências sugerem que um pré-requisito para o efeito hiperuricemico dos
agentes diuréticos é a perda de sal e água suficiente para produzir contração de
volume e ávida reabsorção de soluto no túbulo proximal, mas outros fatores
podem contribuir para o efeito hiperuricêmico. A hiperuricemia induzida por
diuréticos pode ser prontamente controlada com agentes uricosúricos ou com
alopurinol. Outros agentes capazes de produzir hiperuricemia mantida incluem
salicilatos em doses baixas (inibem a secreção tubular de ácido úrico), a
pirazinamida (agente anti-tuberculoso que tem efeito antiuricosúrico), ácido
nicotínico, etambutol (anti-tuberculoso) e o etanol (sua metabolização gera
ácidos orgânicos como lactato, malato e acetato, os quais inibem a secreção
tubular do ácido úrico, além das cervejas conterem quantidades apreciáveis de
purinas). Finalmente, um número de drogas pode produzir hiperuricemia notável,
embora transitória, como os agentes citotóxicos e a 2-etilamino-1,3,4-tiadizole.
•O tratamento da gota baseia-se na dieta e principalmente na utilização de
medicamentos, diferindo quanto a conduta na artrite gotosa aguda, intervalo de
gota e gota tofácea crônica. Aqui, a discussão se limitará aos mecanismos de
ação das drogas que têm efeitos específicos na gota ou sobre o metabolismo
purínico, e não na terapia específica destas manifestações. As drogas mais
utilizadas são:

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a- alopurinol – é a mais empregada, sendo uma substância estruturalmente


semelhante a hipoxantina, que primeiro atua como um substrato e depois como
um inibidor da enzima xantina oxidase. Esta enzima hidroxila o alopurinol a
aloxantina, que permanece firmemente ligada ao centro ativo. O átomo de
molibdênio da xantina oxidase é mantido no estado de oxidação (+4) pela ligação
da aloxantina em vez de retornar ao estado de oxidação (+6) como faz em um
ciclo catalítico normal.

A síntese de urato a partir de hipoxantina e xantina diminui logo após a


administração do alopurinol. Portanto, as concentrações de hipoxantina e xantina
no soro aumentam após a administração de alopurinol, enquanto cai a
concentração de urato. A formação de cálculos de urato é virtualmente abolida
pelo alopurinol, e há alguma melhoria na artrite. Também, há um decréscimo na
taxa total de biossíntese das purinas. Essa reação inibitória do alopurinol
depende de sua reação com o PRPP para formar o ribonucleotídeo. Em
conseqüência, o nível de PRPP, o substrato limitante na síntese de novo das
purinas, é reduzido. Além disso, o alopurinol ribonucleotídeo inibe a conversão
do PRPP em fosforribosilamina pela enzima amido fosforribosil transferase.
Entretanto, sendo o alopurinol um antagonista purínico, ele deverá ser
usado com cuidado no tratamento de gota secundária dos pacientes leucêmicos
que estão sendo tratados com análogos purínicos (6-mercaptopurina). Isto é
especialmente importante quando os análogos são administrados oralmente em
combinação com alopurinol. A xantina oxidase intestinal, normalmente degrada
muitos dos análogos administrados, mas quando ela é inibida por alopurinol,
muitos dos análogos podem entrar na corrente sangüínea e atingir concentrações
tóxicas.

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b- colchicina: um alcalóide produzido pelo açafrão do campo é uma droga usada


no tratamento da dor e da artrite gotosa aguda. A natureza da ação
antiinflamatória da colchicina pode ser atribuída aos seus processos inibitórios
dos microtúbulos ao impedir a polimerização dos protômeros. Com isto, ela
bloqueia a mitose nas células dos animais e plantas na metáfase ao impedir a
formação do fuso mitótico, inibindo também uma variedade de funções
leucocitárias, as quais podemos incluir adesividade leucocitária, motilidade
amebóide, quimiotaxia, motilidade ao acaso sob a influência de urato,
degranulação de lisossomos e metabolismo leucocitário durante a fagocitose.

c- uricosúricos: são drogas que promovem a excreção de ácido úrico ao diminuir


a sua reabsorção tubular ao nível do túbulo proximal, diminuindo com isto a
uricemia. Estes são o probenecid, a sulfinpirazona e a benziodarona. O problema
é que devido a baixa solubilidade do ácido úrico e mesmo do urato de sódio, o
uso destas drogas pode propiciar a formação de cálculos no trato urinário quando
os níveis de ácido úrico forem muito elevados.
•Quanto a dieta, é aconselhável uma restrição de alimentos que contem
purinas (fígado, pâncreas, sardinha, etc.), uma vez que, a maior parte destas
bases são convertidas em urato pela xantina oxidade intestinal. A restrição
proteíca também é aconselhável, porque os aminoácidos glicina, glutamina e
aspartato sendo precursores da biossíntese das purinas poderão ativar as enzimas
da via ou em excesso levar às mesmas conseqüências. Quanto a ingestão de
alimentos ricos em xantinas como o café (cafeína), guaraná (cafeína), chá mate
(teofilina), chocolate (teobromina) e derivados, há controvérsias. Apesar destes
alimentos conterem a cafeína, teofilina e a teobromina respectivamente,
sabidamente estas xantinas não são convertidas em ácido úrico, mas fica a
questão da excreção. Será que ocorre competição nos mecanismos de secreção
tubular entre substâncias e o urato?
Portanto, concluímos que quatro aspectos podem ser abordados na
tentativa de reduzir os níveis de urato sérico em indivíduos hiperuricêmicos.
Estes incluem: 1- redução da síntese de ácido úrico por meio de restrição
dietética de purinas e de calorias; 2- promoção de aumento da excreção de ácido
úrico pela administração de agentes uricosúricos; 3- destruição de urato dentro
do corpo por administração de uricase (enzima que hidrolisa o urato em
alantoína, substancia muito mais solúvel; 4- inibição da síntese de ácido úrico
pela administração de agentes que inibem a xantina oxidase ou a síntese purínica
de novo, ou ambos.

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Figura 1- Esquema geral da síntese e degradação dos ribonucleotídeos purínicos.

CASO N° 18
DIABETES MELLITUS TIPO 1

Caso:
Uma jovem de 21 anos de idade, que tinha diabetes tipo 1 por 5 anos, foi
conduzida a um hospital em coma. Ela não havia administrado sua insulina
desde 48 horas (92 unidades eram requeridas diariamente para a manutenção da
concentração da glicose sangüínea dentro de valores aceitáveis e para prevenir
excessiva glicosúria), sendo que o cheiro de acetona podia ser percebido em sua
respiração. Ela tinha sinais físicos de uma desidratação que podia ser
considerada de moderada a intensa. Uma amostra de sangue foi retirada para a
determinação dos parâmetros laboratoriais que estão apresentados abaixo:

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Glicose sangüínea: 990 mg/dL ou 990 mg% ou 55 mmoles/L (normal = 70 a 110


mg/dL ou 3,9 a 6,1mmoles/L);
Hematócrito: 49% (N = 37 a 47%);
Sódio: 134 mmol/L (N = 136 a 145 mmol/L);
Potássio: 5,9 mmol/L (N = 3,5 a 5,0 mmol/L);
Cloreto: 94 mmoles/L (N = 100 a 106 mmol/L);
Concentração total de CO2: 3 mmol/L;
Ácidos graxos: 1200 µmol/L (N = 200 a 800 µmol/L);
Triglicerídeos ou triacilgliceróis: 450 mg% (N = 35 a 160 mg%);
Uréia: 85 mg% (N = 15 a 38,5 mg%)
pH plasmático = 7,05.
Uma amostra de urina foi 4 cruzes (++++) para glicose (normal é não aparecer
glicose na urina) e fortemente positiva para corpos cetônicos. A paciente foi
rapidamente tratada com insulina e reidratada obedecendo a conduta
ambulatorial recomendada para o caso.

Questões:
1)- Explique as causas da elevada hiperglicemia ocorrida nesta paciente.
2)- Como a cetose desenvolveu-se diante da elevada concentração da glicose
sangüínea?
3)- Explique as causas da desidratação desta paciente.
4)- Explicar as causas das concentrações elevadas de triglicerídeos, ácidos
graxos e uréia.
5)- A paciente, caso não tratada, perderá peso. Explique.
6)- Na entrada da paciente no hospital, qual seria a expectativa dos níveis de seu
glicogênio armazenado no fígado?
7)- A insulina pode ser considerada o agente anabolizante mais potente que
conhecemos. Faça um desenho esquemático e mostre a transdução do sinal da
insulina (ou sua via de sinalização ou mecanismo de ação) que ocorreu após a
sua ligação no receptor da membrana.

Comentário:
• Diabetes mellitus tipo 1 (era também denominado diabetes dependente
de insulina), geralmente aparece na infância ou na adolescência, não estando
entretanto, limitada somente a esses pacientes. A insulina não é sintetizada (ou
não é sintetizada em quantidades suficientes) nessa doença, devido a células β,
no pâncreas estarem defeituosas ou ausentes. Neste caso, as células β foram
destruídas total ou parcialmente, provavelmente por processos auto-imunes. Não
tratada, esta doença é caracterizada por hiperglicemia, hiperlipoproteinemia

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(hipertrigliceridemia e hipequilomicronemia), episódios de cetoacidose grave e


acentuada perda de peso. As alterações metabólicas causadas pela liberação
inadequada de insulina, são agravadas pelo glucagon e pelos glicocorticóides,
presentes nesta condição e que se manifestam no metabolismo de carboidratos,
lipídeos e proteínas.
A hiperglicemia pode ser explicada da seguinte maneira: a ausência da
insulina promove uma diminuição da síntese e translocação dos transportadores
de glicose (Glut-4) pelos tecidos adiposo e muscular, diminuindo com isto, a
captação de glicose por estes tecidos. No fígado, a ausência de insulina, gera
alterações metabólicas muito importantes. A começar pela queda da transcrição
da enzima glicoquinase, crucial na fosforilação de grandes quantidades de
glicose, oriundas da alimentação, devido a seu Km elevado (10mM). A ausência
desta enzima no fígado, leva a uma redução muito acentuada da concentração de
um substrato chave que é a glicose-6-fosfato, tanto para a via glicolítica, quanto
para o ciclo das pentoses e síntese de glicogênio. Desta maneira, a glicose já está
deixando de ser “aprisionada” pelo fígado e escapando para a corrente
sangüínea, principalmente após as refeições. Portanto, a baixa captação de
glicose pelos tecidos adiposo e muscular e o não aprisionamento desta pelo
fígado, mecanismos dependentes da insulina, já respondem pela maior parte do
excesso de glicose plasmática de um diabético dependente de insulina não
tratado ou descompensado. Assim, a degradação da glicose (via glicolítica e
ciclo das pentoses) torna-se bastante reduzida, uma vez que, enzimas reguladoras
como a FFQ II (fosfofrutoquinase II), piruvato quinase e glicose-6-P
desidrogenase são ativadas por mecanismo dependente da insulina através das
fosfatases que as desfosforilam. O mesmo raciocínio é válido para as enzimas
reguladoras do metabolismo do glicogênio, a glicogênio sintase e a PP1-G
(fosfatase 1 associada ao glicogênio). Neste ponto, o resultado é uma queda na
síntese do glicogênio. A neoglicogênese com a deficiência da insulina, torna-se
acelerada, uma vez que, as enzimas chaves desta via, como a PEPCK
(fosfoenolpiruvato carboxiquinase), a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-
fosfatase têm as sínteses normalmente reprimidas por um mecanismo dependente
da insulina, ficando assim com as suas concentrações elevadas. Portanto, o
resultado é uma neoglicogênese hepática acelerada e contínua, que canaliza
grandes quantidades de glicose para a corrente sangüínea e que juntamente com
a reduzida via glicolítica e síntese de glicogênio, comprometem ainda mais o
quadro hiperglicêmico.
A glicosúria presente na paciente é conseqüência da elevada concentração
de glicose na corrente sangüínea, ultrapassando com isto, o seu limiar de
reabsorção renal.

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•A concentração elevada de uréia (presente principalmente no início do


diabetes não tratado) pode ser explicada por uma neoglicogênese hepática
acelerada; no início, o fluxo de aminoácidos para o fígado, provém tanto da
alimentação, quanto de uma proteólise muscular elevada, gerando com isto, um
grande aporte destes substratos neoglicogênicos. O catabolismo elevado de
aminoácidos no fígado, provoca um fluxo de grupos amino para o ciclo da uréia,
o que explica uma concentração deste catabólito bem acima dos valores normais.
•A perda de peso pode ser explicada sob dois aspectos: primeiro, o
armazenamento de triglicerídeos pelo tecido adiposo é prejudicado nesta
situação, pela falta da insulina. Ocorre uma queda acentuada na síntese e
liberação da enzima lipase lipoproteíca, o que compromete a hidrólise dos
triglicerídeos presentes nas VLDLs (lipoproteínas de densidade muito baixa) e
nos QLs (quilomícrons) da corrente sangüínea reduzindo em muito a oferta de
ácidos graxos a serem captados pelo tecido adiposo para que possam ser
armazenados com TG. Isto explica a hipertrigliceridemia e a
hiperquilomicronemia, características do diabetes tipo 1 não tratado. A falta da
insulina prejudica também a síntese e a translocação dos transportadores de
membrana, os GLUTs-4, nas células adiposas, caindo em muito a captação da
glicose e assim a síntese do glicerol-3-fosfato, esqueleto chave para a síntese dos
triacilgliceróis. Além disso, no tecido adiposo, a lipólise continua ativa, uma vez
que, o glucagon está presente e a insulina deficiente, o que faz a via só funcionar
na direção lipolítica. Isto explica a elevada concentração de ácidos graxos no
diabetes tipo 1. Segundo, ocorreu perda de massa muscular porque a insulina
ativa a captação de aminoácidos, a síntese de proteínas e inibe a degradação
destas no tecido muscular. Portanto, a deficiência da insulina reflete-se na
musculatura esquelética de maneira direta, porque este tecido deixa de sintetizar
proteínas e as vias proteolíticas, cálcio dependente e a dependente de ATP,
ubiquitina e proteassoma tornam-se bastante ativadas (esta via de proteólise
intracelular é regulada por mecanismos que se contrapõem entre insulina e
glicocorticóides) e o resultado é uma acentuada proteólise muscular (em coelhos,
chega em média 30% de perda de massa muscular nos primeiros dias) que
juntamente com o problema de armazenamento de triacilgliceróis no tecido
adiposo respondem pela perda de peso.
•A lipólise predominando nesta situação, gera uma liberação acentuada de
ácidos graxos livres para a corrente sangüínea, um combustível importante para
os tecidos musculares e o fígado. A presença de corpos cetônicos na urina, é
reflexo de uma concentração elevada no sangue, indicando uma cetogênese alta
no fígado. Esta pode ser explicada de várias maneiras. A ausência da insulina
(normalmente nesta condição, os hormônios glucagon e glicocorticóides “ficam

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livres” e os seus efeitos aparecem de maneira significativa) prejudica bastante a


via glicolítica no hepatócito, além de permitir a liberação da neoglicogênese. A
via glicolítica operando em baixa (principalmente após as refeições), traz como
conseqüências, uma concentração insuficiente de piruvato e consequentemente
de oxaloacetato (OAA) e uma não síntese de ATPs, normalmente gerados pela
via (2 ATPs + 2 NADH = 7 ATPs). A questão é que os hepatócitos terão que
buscar nos ácidos graxos, o combustível energético para as suas necessidades.
Acontece que a oxidação de ácidos graxos (que é intramitocondrial) ocorre em
dois estágios: o primeiro, também denominado β-oxidação, dividido em quatro
etapas, onde a última requer CoA-SH (coenzima A) e o segundo estágio,
corresponde a entrada das moléculas de Acetil-CoAs no ciclo de Krebs. No
estado diabético, a concentração de OAA torna-se muito baixa (uma vez que é
desviado para a neoglicogênese), o que reduz em muito a entrada de Acetil-CoAs
no ciclo de Krebs. A CoA-SH é essencial para que a β-oxidação continue, sendo
que a sua reciclagem provém da condensação do oxaloacetato com o Acetil-CoA
ou da via de síntese de corpos cetônicos. Como a concentração de OAA é muito
baixa nesta situação, a reciclagem da CoA-SH ocorre praticamente pela via de
síntese de corpos cetônicos. Podemos considerar que o ciclo de Krebs no estado
diabético, é praticamente inoperante, o que induziria uma cetogênese elevada.
Como o hepatócito nesta situação não sintetiza ácidos graxos, o mecanismo de
transporte intramitocondrial deste combustível fica sempre ativo, ou seja, o fluxo
é contínuo e a β-oxidação super ativa.
Esta cetogênese acentuada, normalmente causa o quadro de cetose, caso
não for tratada. Esta é caracterizada por uma cetonemia, cetonúria e cheiro de
acetona. A cetonemia poderá causar uma queda do pH sangüíneo (os corpos
cetônicos são ácidos fracos com pK aproximado de 4,5) e uma hiperventilação. A
cetonúria pode gerar um desequilíbrio hidroeletrolítico, uma vez que os corpos
cetônicos são ânions e para serem excretados, os rins precisam neutralizá-los
com cátions, o que arrasta Na+ ou K+, juntamente com água. Lembrando também
que ocorre excreção de H+ + NH3 → NH4+Cl− que também necessita de água
para ser excretado. Portanto, a cetonúria juntamente com a glicosúria podem ser
responsabilizadas pelo desequílibrio hidroeletrolítico.
•A insulina modifica a expressão ou atividade de várias enzimas e
sistemas de transporte em quase todas as células. Seu mecanismo de ação é
mediado através do receptor de insulina, uma glicoproteína transmembrana com
atividade intrínseca tirosina quinase. Uma vez estimulado, o receptor sofre
autofosforilação, ligando a várias proteínas da transdução do sinal que contém
domínios SH2, disparando assim uma cascata de fosforilações Ser/Thr (serina-
treonina), o que resultará nos efeitos fisiológicos conhecidos da insulina

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(captação da glicose nos tecidos muscular e adiposo, captação de aminoácidos


em todas as células, estímulo da síntese de ácidos graxos no fígado e tecido
adiposo, síntese do glicogênio no fígado e músculo, inibição da neoglicogênese
no fígado, estímulo da bomba Na+-K+ no músculo e adiposo, estímulo da síntese
de proteínas em todas as células, inibição da apoptose em todas as células,
ativação ou inibição da expressão de genes em todas as células e estímulo da
síntese de DNA em todas as células (ver figura 1).

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CASO N° 19
DIABETES MELLITUS TIPO 2

Caso:
Um senhor de 62 anos de idade foi atendido em uma clínica para
diabéticos, sendo que suas principais queixas eram cansaço, dificuldades de
enxergar, formigamento nas pernas, problemas renais, dificuldades de
cicatrização, aumento de sede e da freqüência urinária. Ele se considerava bem
até uns 5 a 6 anos atrás, embora já manifestasse problemas de visão. O paciente
relatou vários casos na família que demonstravam elevada incidência do
diabetes tipo 2, como de um dos avós que tivera amputação de uma das pernas e
que um ou dois anos após viera a falecer. Outro caso semelhante ocorrera com
uma tia. Exames laboratoriais acusaram glicose na urina e densidade específica
1040 (elevada devido a presença da glicose) e apenas traços para corpos
cetônicos. Foram encontrados 14% de hemoglobina glicosilada (normal = 6%) e
concentração de triglicerídeos 450 mg/dL. Um teste de tolerância à glicose foi
realizado e o resultado mostrado abaixo:

Teste de tolerância à glicose paciente normal


Jejum 8,9 mmol/L 3,3 a 5,6 mmol/L
30 min. 13,3 mmol/L < 10
60 min. 18,1 mml/L < 10
90 min. 16,9 mmol/L < 7,8
120 min. 15,8 mmol/L < 6,7 mmol/L

Questões:
1- Explique as bases bioquímicas responsáveis pelo aparecimento dos
sintomas e os níveis elevados de glicose e triglicerídeos na corrente sangüínea do
paciente?
2- Explicar o que é hemoglobina glicosilada e o significado do valor
elevado.
3- Explicar o teste de tolerância à glicose.
4- Qual o tratamento mais adequado para indivíduos diabéticos tipo 2?
5- Pacientes diabéticos tipo 2, podem às vezes, desenvolver coma
hiperglicêmico, hiperosmolar. Por quê?
6- O que é considerado um diabetes “bem controlado”? Quais os
parâmetros considerados ideais atualmente para um bom controle do diabetes?
7- Quais as conseqüências de um mal controle do diabetes a médio e a longo
prazo?

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8- Por que a glicemia de jejum isoladamente não é um bom indicativo de bom


controle do diabetes?
9- Por que é importante controlar a glicemia pós-prandial?

Comentário:
•Diabetes mellitus é uma doença crônica, caracterizada por alterações no
metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Clinicamente dois tipos
principais podem ser diferenciados: o tipo 1 e o tipo 2. O tipo 2 é responsável
por 80 a 90% dos casos diagnosticados, ocorrendo geralmente em pessoas
obesas, de meia idade, sendo caracterizado por uma hiperglicemia crônica,
muitas vezes com hipertrigliceridemia. A cetoacidose característica do tipo 1,
normalmente não é observada no Tipo 2. Possivelmente porque os ácidos graxos
livres não estão sempre elevados ou porque existem concentrações adequadas de
insulina no sangue portal para inibir a cetogênese (apesar de não ser elevada o
suficiente para inibir a neoglicogênese). Níveis elevados de VLDL são
provavelmente resultado da síntese hepática de triglicerídeos, estimulada por
hiperglicemia e hiperinsulinemia. Nessa forma da doença, geralmente a insulina
encontra-se em níveis normais a elevados. Na maioria das vezes, a obesidade
precede o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e parece ser o principal fator
contribuinte. Pacientes obesos são geralmente hiperinsulinêmicos. Pesquisas
recentes têm mostrado uma associação entre resistência à insulina e elevação da
expressão do fator de necrose tumoral α (TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α) em
adipócitos de indivíduos obesos. Quanto maior a massa do tecido adiposo, maior
a produção de TNF-α que atua prejudicando o funcionamento do receptor da
insulina. Também foi estabelecida uma relação inversa entre os níveis de insulina
e o número de receptores. Quanto maior o nível basal da insulina, menos
receptores de insulina estão presentes na membrana plasmática. Além disso,
existem defeitos nas células responsivas à insulina, em locais além do receptor.
Nesta questão, provavelmente a insulina liga-se ao seu receptor, mas os eventos
de transdução do sinal após a ligação não se concretiza e o translocamento dos
GLUTs-4 para as membranas plasmáticas dos adipócitos e células musculares
não ocorre, e assim, os níveis de glicose plasmática continuam elevados.
Portanto, os níveis de glicose são pouco controlados devido a falta de uma
resposta normal à insulina. Por outro lado, o diabetes tipo 2 pode ser encarado
como uma associação de resistência à insulina com uma deficiência progressiva
da secreção de insulina. Com certa freqüência, a doença manifesta-se
inicialmente com um discreto quadro clínico, prevalecendo a resistência à
insulina como mecanismo fisiopatológico. Com o tempo, a deficiência da célula
beta pancreática manifesta-se de forma mais evidente e faz-se necessária a

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introdução de uma droga secretagoga. Desta maneira, o diabetes tipo 2 pode ser
encarada como uma doença progressiva, com deterioração da função da célula
beta pancreática e que deve ser controlado da maneira mais completa possível,
de maneira a evitar suas futuras e nefastas complicações.
•As complicações características do diabetes como catarata, retinopatia,
nefropatia, neuropatia periférica, problemas circulatórios e de cicatrização
surgem em decorrência do não tratamento. Estas complicações geralmente são
decorrentes da hiperglicemia crônica ou constante que é muito comum no
diabetes tipo 2. Estes sintomas aparecem silenciosamente e podem ser
explicados por dois mecanismos. O cristalino, os nervos periféricos, a papila
renal, as células de Schwann, o glomérulo e possivelmente os capilares retinais
captam glicose sem depender de insulina. Assim, a concentração intracelular de
glicose pode aproximar-se daquela do sangue. Parte desta glicose é reduzida pela
sorbitol desidrogenase dependente de NADPH. O sorbitol é retido no interior
dessas células provocando problemas osmóticos dentre outros, resultando
provavelmente nos problemas fisiopatológicos associados aos diabéticos como
os descritos acima. Também tem sido proposto que a glicação ou glicosilação de
proteínas possa contribuir para as complicações clínicas causadas pelo diabetes,
por exemplo, doença coronária cardíaca, problemas de cicatrização e as outras. A
glicação aumentada de proteínas do cristalino pode contribuir para o
desenvolvimento da catarata diabética. Colágeno, laminina, vitronectina e outras
proteínas da matriz podem ser glicadas e sofrer alterações nas suas propriedades
biológicas como auto-agregação e ligação a outras moléculas da matriz.
Proteínas glicadas e lipoproteínas também podem ser reconhecidas por
receptores presentes em macrófagos, que estão intimamente envolvidos na
formação de placas ateroscleróticas. É bem provável que esses fenômenos
favoreçam a aterosclerose acelerada que ocorre em diabéticos. O composto
aminoguanidina inibe a formação de produtos glicosilados e está sendo testado
por sua capacidade de impedir as complicações diabéticas.
•Uma hemoglobina glicosilada, designada por HbA1c, é formada
espontaneamente nos eritrócitos pela combinação de grupos amino com a função
aldeídica da glicose. O grupo aldeído da glicose reage com o grupo amino NH2-
terminal das cadeias da hemoglobina, ou com resíduos de lisina, formando uma
base de Schiff (aldimina) que se rearranja numa ligação amino cetona mais
estável (reação espontânea, não enzimática) conhecida como rearranjo de
Amadori. A concentração de HbA1c é dependente da concentração de glicose no
sangue e da duração da hiperglicemia. Numa hiperglicemia prolongada, a
concentração pode chegar a 12% ou mais da hemoglobina total. Pacientes com
diabetes mellitus têm altas concentrações de glicose no sangue e, assim, altas
quantidades de HbA1c. As alterações na concentração de HbA1c nos pacientes

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diabéticos podem ser usadas para acompanhar o sucesso do tratamento do


diabetes.
•Em pacientes que não apresentam hiperglicemia no jejum, o teste de
tolerância a glicose (TTG) por via oral pode ser usado para o diagnóstico de
diabetes. Consiste na determinação dos níveis de glicose sangüínea após um
período de jejum e, a intervalos de 30-60 min., por 2h ou mais, após o consumo
de uma solução contendo 100g de glicose. Num indivíduo normal, a glicose
sangüínea retorna aos níveis normais em 2h após a ingestão do carboidrato. Em
pacientes diabéticos, a glicose no sangue atingirá níveis mais elevados e
permanecerá alta por períodos de tempo mais longos, dependendo da gravidade
da doença. Entretanto, vários fatores podem contribuir para um TTG anormal. O
paciente deve ter consumido uma dieta rica em carboidratos nos três dias
precedentes, presumivelmente para permitir a indução de enzimas das vias de
utilização de glicose, por exemplo, a glicoquinase, a acil graxo sintase e a acetil-
CoA carboxilase. Além disso, quase todas as infecções (até mesmo um resfriado)
e um estresse, mais indefinido (presumivelmente por efeitos sobre o sistema
nervoso simpático) pode resultar em anormalidades (transitória) no teste de
tolerância a glicose. Devido aos problemas com o TTG, o aumento na glicemia
de jejum seria, provavelmente o teste mais adequado para o diagnóstico de
diabetes.
•A dieta é essencial no controle da glicemia dos diabéticos obesos.
Exercícios físicos realizados regularmente, também têm sido reconhecidos como
componentes importantes na manutenção do controle da glicemia. Isto significa
que o exercício crônico aumenta a eficácia no consumo periférico de glicose e
melhora o quadro metabólico dos diabéticos. Se o paciente perde peso, os
receptores de insulina aumentam em número e as anormalidades pós receptores
melhoram, o que aumentará tanto a sensibilidade a insulina, quanto a tolerância a
glicose. Lembrando, a captação de glicose pelas células dos tecidos sensíveis a
insulina, isto é, músculo e tecido adiposo, é diminuída no estado diabético. A
insulina é necessária para a captação de glicose por esses tecidos e o paciente
diabético ou não tem insulina ou desenvolveu uma resistência a insulina nesses
tecidos. A resistência a insulina é uma alteração anormal no receptor de insulina
ou nas etapas subseqüentes, mediadoras dos efeitos metabólicos da insulina. As
células do parênquima hepático não precisam de insulina para captar glicose.
Entretanto, sem insulina, o fígado tem capacidade enzimática diminuída para
remover glicose do sangue. Isto é explicado, em parte, por uma atividade de
glicoquinase reduzida, juntamente com a perda da ação da insulina sobre
enzimas chaves da glicogênese e da via glicolítica.

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•Pacientes diabéticos tipo 2 desenvolvem, às vezes, uma condição


denominada coma hiperglicêmico, hiperosmolar. Isso é particularmente comum
nos mais idosos e pode ocorrer mesmo em indivíduos sob estresse metabólico
grave, que não foram reconhecidos como tendo diabetes anteriormente. A
hiperglicemia, talvez agravada por um não tratamento com insulina ou por um
paciente que não tenha tomado as drogas hipoglicêmicas, ou uma infecção ou
um problema médico coincidente como ataque cardíaco, leva a perda urinária de
água, de glicose e de eletrólitos (sódio, cloreto e potássio). Essa diurese osmótica
reduz o volume sangüíneo circulante, um estresse que resulta na liberação de
hormônios que agravam a resistência à insulina e a hiperglicemia. Além disso,
pacientes idosos podem ser menos capazes de sentir sede ou obter líquidos. Com
o decurso de vários dias, esses pacientes podem se tornar extremamente
hiperglicêmicos (glicose > 1.000 mg/dL), desidratados e comatosos. A terapia é
dirigida ao restabelecimento de água e do balanço de eletrólitos e à correção da
hiperglicemia com insulina. A mortalidade dessa síndrome é consideravelmente
maior que a da cetoacidose diabética.
•O controle metabólico do diabetes do tipo 2 inclui vários parâmetros e
não apenas a medida dos valores de glicemia. Assim, além da glicemia de jejum
e da glicemia pós-prandial dentro dos valores normais (< 110 mg/dL e < 140
mg/dL 2 horas após, respectivamente), há também a necessidade da hemoglobina
glicosilada (HbA1c) permanecer abaixo do limite superior para o método
empregado. É o que se conhece por controle global da glicemia no paciente
diabético. Outros parâmetros, hoje essenciais para considerar que o diabetes
esteja bem-controlado, são a manutenção dos níveis de colesterol total inferiores
a 200 mg/dL, dos níveis de LDL-colesterol menores que 100 mg/dL e dos
triglicérides inferiores a 200 mg/dL, além de valores de HDH-colesterol maiores
que 45 mg/dL para mulheres e 35 mg/dL para homens. Igualmente, os diabéticos
do tipo 2 deverão estar com os níveis de pressão arterial normais, com seu índice
de massa corpórea < 25 kg/m2 e não serem fumantes.
•Infelizmente, o diabetes do tipo 2 não controlado adequadamente pode
resultar nas chamadas complicações crônicas. Estas são divididas em
microangiopatias, como a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabética, e
em macroangiopatias. Dentre as microangiopatias, a retinopatia diabética já é a
principal causa de cegueira adquirida no mundo. A nefropatia diabética é
responsável por mais de 35% dos casos de insuficiência renal terminal em
pacientes sob hemodiálise ou candidatos à transplante renal. Por outro lado, a
neuropatia diabética, que acomete pelo menos 1/3 dos pacientes com diabetes do
tipo 2, juntamente com as macroangiopatias – como insuficiência arterial
periférica – é uma das responsáveis pelo grande número das amputações atuais

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em membros inferiores. As macroangiopatias, representadas pelas doenças


arteriais coronarianas e cerebrovasculares, são responsáveis pela elevada
mortalidade dos pacientes diabéticos, que geralmente ocorre por infarto agudo
do miocárdio ou por acidente vascular cerebral.
Diversos estudos prospectivos e retrospectivos indicam que os pacientes
considerados bem-controlados, apenas pelos valores da glicemia de jejum, em
geral apresentam níveis elevados de HbA1c, que pode ser explicado pela elevação
muitas vezes não detectada da glicemia pós-prandial. Assim, faz-se necessário
um controle global dos níveis de glicose do paciente diabético.
A mortalidade cardiovascular aumentada nos pacientes diabéticos do tipo
2 está mais relacionada à presença de hiperglicemia pós-prandial do que a níveis
elevados de glicemia de jejum. Para comprovar este fato, o recente estudo
DECODE mostrou que pacientes com glicemia de jejum normal, mas com
hiperglicemia pós-prandial, têm risco bastante elevado de desenvolver doença
cardiovascular e mortalidade.
•O prandin (repaglinida) foi especialmente desenvolvido para controlar a
glicemia pós-prandial, já que ao ser administrado às refeições, possui uma ação
secretagoga de insulina sobre as células pancreáticas muito mais rápida e fugaz
do que as sulfoniluréias. Conseqüentemente, com o controle da hiperglicemia
pós-prandial, ocorrerá diminuição da glicotoxidade e da resistência à insulina,
além da diminuição da produção hepática de glicose, levando a uma natural
diminuição e controle de glicemia de jejum, assim como dos níveis de HbA1c.

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CASO No 20
OBESIDADE

Caso:

Uma jovem de 20 anos de idade, altura 165 cm, procurou auxílio médico porque
além de estar pesando 88 kg, sentia-se afligida pela obesidade há mais tempo.
Ela foi gorda durante toda a infância, mas ganhou peso rapidamente durante os
anos de colégio e faculdade. Ela apresenta uma história familiar tanto de
obesidade como de diabetes. Seu pai e várias tias e tios, do lado materno, eram
diabéticos. Sua avó materna sofreu oclusão coronariana. A maioria de seu
excesso de peso estava na forma de triacilgliceróis do tecido adiposo. Sua
atividade pode ser descrita como sedentária a moderada. Grande parte de sua
ingestão calórica era constituída por massas, balas, biscoitos, bolos, sorvetes,
refrigerantes e cerveja.

Questões:
1)- Como se define obesidade?
2)- A história da paciente fornece algumas pistas como causas da sua obesidade ?
3)- Quais os mecanismos que podem causar obesidade?
4)- Qual a enzima reguladora da velocidade da biossíntese de novo de ácidos
graxos?
5)- Como o acetil-CoA gerado dentro das mitocôndrias chega ao citoplasma para
ser usado na via de síntese de novo de ácidos graxos?
6)- Como poderiam os carboidratos ingeridos por esta paciente suprir os
equivalentes redutores necessários para a biossíntese de ácidos graxos?
7)- Como é possível formar quantidades excessivas de triacilgliceróis no corpo
se a dieta contiver predominantemente carboidratos?
8)- O que é leptina? Qual é o seu mecanismo de ação?
9)- Que outros fatores poderão acompanhar a obesidade e aumentar o risco de
mortalidade?
10)- Citar as principais condutas envolvidas no tratamento da obesidade.

Comentário:
♦ Os termos obesidade e excesso de peso referem-se ao peso corpóreo
elevado com relação à estatura. Suas definições são arbitrárias e baseadas nas

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estimativas atuais de peso corpóreo ideal (ideal body weight, ou IBW), isto é, o
peso corpóreo associado às menores taxas de morbidade e mortalidade. Peso
relativo é o peso corpóreo com relação ao IBW: excesso de peso é definido como
peso relativo até cerca de 20% acima do normal e obesidade é o peso relativo
acima de 20% do IBW. O índice de massa corpórea (body mass index ou BMI ou
IMC) está bem correlacionado com as medidas de gordura corpórea e é definido
por peso (em Kg) dividido pela estatura2 (m2). Excesso de peso é definido como
um IMC maior do que 25-30 Kg por m2 e a obesidade como um IMC maior do
que 30 Kg por m2. A espessura da pele também é uma medida do acúmulo de
gordura corpórea.
A paciente tem o IMC = 88 kg / (1,65)2 = 32,33 kg/m2, o que indica
obesidade. A tabela abaixo mostra a classificação da obesidade de acordo com o
IMC.
Classificação IMC (Kg/m2)
Baixo peso < 18,5
Normal 18,5 – 24,9
Sobrepeso 25,0 – 29,9
Obesidade I 30,0 – 34,9
II 35,0 – 39,9
III ≥ 40
Tabela – classificação da obesidade segundo IMC em adultos acima de 20 anos.

♦ Freqüentemente, a obesidade tem um componente familiar ou genético,


mas também envolve fatores ambientais. Diversos estudos mostraram que se um
dos pais é obeso, então aproximadamente 40 a 50% dos filhos desenvolverão
obesidade. Se ambos os pais forem obesos, 80% das crianças poderão ser obesas,
enquanto somente 14% das crianças com ambos os pais normais são obesas.
♦ O principal mecanismo de ganho de peso é o consumo de calorias em
quantidade maior do que as necessidades energéticas diárias, mas os processos
normais que controlam o consumo de alimentos não estão muito bem entendidos.
Doenças endócrinas, como o hipotireoidismo ou a Doença de Cushing (produção
excessiva de corticosteróides), são causas raras. Raramente, tumores no
hipotálamo resultam em consumo patológico de alimentos (hiperfagia).
Entretanto, os defeitos específicos, na maioria dos casos de obesidade no
homem, ainda não foram demonstrados claramente.
♦ A acetil-CoA carboxilase, um ponto chave no controle geral da síntese de
todos os ácidos graxos, pode ser isolada em um estado protomérico, que é
inativo. Os protômeros agregam-se para formar polímeros enzimaticamente
ativos com a adição de citrato in vitro. Palmitoil-coA in vitro inibe a enzima

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ativa. A ação desses dois efetores é muito lógica. O aumento da síntese de ácido
graxo para armazenar energia é desejável quando citrato está em altas
concentrações, e a diminuição desta síntese é necessária se altos níveis de
produto se acumulam. Entretanto, os graus em que esses mecanismos
regulatórios operam in vivo ainda não estão esclarecidos. A acetil-CoA
carboxilase é controlada, também, pelo mecanismo de fosforilação-
defosforilação mediado pelo AMPc, no qual a enzima fosforilada é menos ativa
que a defosforilada. Há evidências sugerindo que a fosforilação seja promovida
pelo glucagon (via AMPc), assim como pelo AMP (via uma quinase AMP-
ativada), e que a forma ativa seja favorecida pela insulina. Esses efeitos de
fosforilação mediada por hormônios são separados dos efeitos alostéricos do
citrato e do palmitoil-CoA. A velocidade de síntese da acetil-CoA carboxilase
também é regulada. Mais enzima é produzida pelos animais sujeitos a dietas
ricas em carboidratos ou sem gordura, enquanto no jejum, ou em dietas ricas em
gordura, a síntese da enzima é diminuída.
A ácido graxo sintase e a acetil-CoA carboxilase são encontradas,
principalmente, no citosol, onde a biossíntese do palmitato ocorre. Tecidos de
mamíferos devem usar mecanismos especiais para assegurar um suprimento
adequado de acetil-CoA e NADPH para essa síntese no citosol. A principal fonte
de acetil-CoA é a reação da piruvato desidrogenase na matriz mitocondrial.
Como a membrana interna das mitocôndrias não é permeável a acetil-CoA, um
processo envolvendo citrato move a unidade C2 ao citosol, para a biossíntese de
palmitato. Esse mecanismo é vantajoso porque o citrato move-se livremente da
mitocôndria para o citosol e há uma enzima no citosol que converte citrato em
acetil-CoA e oxaloacetato (fig. 1). Quando há um excesso de citrato do ciclo de
Krebs, esse intermediário passará para o citosol e fornecerá acetil-CoA para a
biossíntese de ácidos graxos. A reação de quebra, que requer energia, é catalisada
pela ATP-citrato liase:

Citrato + ATP + CoA → acetil-CoA + ADP + Pi + oxaloacetato

Esse mecanismo tem outras vantagens porque CO2 e NADPH para a síntese do
palmitato podem ser produzidos a partir do excesso de oxaloacetato citossólico.
O NADH reduz oxaloacetato a malato, via malato desidrogenase, e o malato é,
então, descarboxilado pela enzima málica NADP+-ligada (ME = Malic Enzyme,
para produzir NADPH, piruvato e CO2. Assim, o NADPH é produzido a partir do
NADH gerado na glicólise. O ciclo é completado pelo retorno do piruvato à
mitocôndria, onde pode ser carboxilado para regenerar oxaloacetato, como
descrito no processo da gliconeogênese. Entretanto, dependendo do tipo celular,
o NADPH requerido origina-se de duas fontes principais: no fígado é a partir da

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via das pentoses; nas células adiposas é gerado principalmente pela enzima
málica. Tanto a via das pentoses, quanto a enzima málica, ocorrem no citosol,
onde a razão molar NADPH/NADP+ é muito alta ou cerca de 75, ao contrário da
razão molar NADH/NAD+ que é cerca de 0,0008.

A conversão do excesso de carboidratos da dieta em triglicerídeos é


realizada pelo fígado, o órgão mais ativo do ponto de vista metabólico (fig.2).
Esse processo, denominado lipogênese, é ativado pela insulina, tanto no fígado,
como no tecido adiposo. No fígado, a maior parte da glicose proveniente da
alimentação, é captada, fosforilada no C6 pela glicoquinase, uma enzima
induzível pela insulina. Assim, a concentração de glicose-6-P torna-se elevada,
podendo ser direcionada para a via glicolítica, síntese de glicogênio e via das
pentoses. A via glicolítica no hepatócito, é ativada pela insulina, uma vez que, as
enzimas fosfofrutoquinase II (FFQ II) e piruvato quinase (PK) são
desfosforiladas por fosfatases, estando assim, ativas. A síntese de frutose –2,6-
difosfato pela FFQ II, sinaliza um estado intracelular rico em glicose ou glicose-
6-P. A concentração elevada de piruvato, proveniente de glicose ou frutose,
promove uma acentuada concentração de acetil-CoA, um precursor de 2
carbonos, importante para a síntese de ácidos graxos. Citrato intramitocondrial
eleva-se, difunde-se para o citosol, ativa a enzima acetil CoA carboxilase, além
de fazer uma ponte de acetil-CoA para o citosol. Desta maneira, o complexo
ácido graxo sintase dispõe de todo aparato (acetil-CoA e NADPH abundantes)
para sintetizar o palmitato. A síntese de triacilgliceróis é favorecida, uma vez
que, o glicerol-3-fosfato é disponível nesta hora, e o empacotamento dos TG,
juntamente com ester de colesterol, fosfolipídeos e apoproteínas específicas,
finalizam as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs). Vemos portanto,
que o fígado pode converter todo o excesso de carboidratos da dieta em
triacilgliceróis, empacotá-los nas lipoproteínas e secretá-los na corrente
sangüínea. No tecido adiposo, o glicerol fosfato, esqueleto base dos TG é
derivado da glicose, proveniente da corrente sangüínea. O transporte da glicose
para o interior dos adipócitos é estimulado pela insulina. Os ácidos graxos
incorporados aos TG podem ser sintetisados dentro dos adipócitos a partir de
glicose. Outra parte, é captada do plasma, oriunda de triglicerídeos contidos nas
lipoproteínas, tanto de VLDLs, quanto de quilomícrons. Em ambos os casos, os

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triglicerídeos das lipoproteínas devem ser hidrolisados pela lipase lipoproteíca e


os ácidos graxos liberados, podem passar através do endotélio capilar e entrar
nos adipócitos. Insulina também promove este processo ao estimular a produção
e secreção da lipase lipoproteíca.

Fig.2- Desenho esquemático que mostra o fluxo de carbonos indo de


carboidratos (glicose e frutose) até triglicerídeos.
♦ Atualmente, há um grande interesse em compreender os mecanismos que
regulam a nossa massa corporal e o armazenamento de triacilgliceróis no tecido
adiposo. A teoria lipostática postula um mecanismo de retroalimentação
originado no tecido adiposo, que modula centros no cérebro reguladores do
comportamento alimentar, atividade metabólica e motora. A leptina (do grego
leptos, fino) uma proteína de 167 aminoácidos, foi descoberta em 1994, sendo
sintetizada principalmente pelos adipócitos e em menos escala por células do
epitélio intestinal e placenta. Após liberação pelos adipócitos, circula na corrente
sangüínea até receptores específicos no hipotálamo (núcleos arqueados,
ventromedial e paraventricular), locais que controlam o apetite. A leptina carrega
a mensagem, indicando que as reservas gordurosas de tecido adiposo são
suficientes e promove a redução do consumo de alimentos, além de aumentar o
gasto energético. Este mecanismo, pode ser explicado através da interação da
leptina com os receptores no hipotálamo que alteram a liberação de sinais que
afetam o apetite. Ela também estimula o sistema nervoso simpático, aumenta a
pressão sangüínea, os batimentos cardíacos e a termogênese (produção de calor

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às custas da energia metabólica) ao desacoplar a síntese de ATP, do transporte de


elétrons nas mitocondrias de tecido adiposo (fig. 3). Portanto, este é o
mecanismo neural da regulação.
Outros fatores, também regulam o comportamento alimentar e o gasto
energético. Por exemplo, o nível de insulina reflete tanto o tamanho da reserva
de gordura (adiposidade), quanto o fluxo do balanço energético (concentração de
glicose sangüínea). Ela atua nos receptores do hipotálamo e inibe a alimentação.
Diversos neuropeptídeos anorexígenos (supressores do apetite) produzidos pelo
hipotálamo (α-MSH = hormônio estimulante de melanócito, CRH = hormônio
liberador de corticotrofina, produzido pelo núcleo paraventricular e o CART =
transcripto regulador para cocaína e anfetamina) têm a transcrição ativada pela
leptina. Contrariamente, do ponto de vista metabólico, o neuropeptídeo Y (NPY),
um peptídeo de 36 aminoácidos, produzido pelo núcleo arqueado do hipotálamo,
é orexígeno, ou seja, estimulante do apetite e redutor da termogênese. Sua
secreção e ação são reguladas pela leptina e os neuropeptídeos melanocortina,
CRH e o peptídeo glucagon-like-1 (GLP-1). Portanto, o mecanismo do sistema
da leptina que mostra o seu possível papel na prevenção da obesidade, pode ser
resumido da seguinte maneira: a leptina liberada pelos adipócitos, chega até as
células receptoras do hipotálamo e promove a síntese dos neuropeptídeos
anorexígenos CRH, CART e α-MSH. Estes inibem a síntese do NPY e o
resultado é a diminuição do apetite, da massa adiposa e aumento da termogênese.
A obesidade humana pode ser resultante de uma produção insuficiente de leptina,
ou defeitos nos receptores de leptina, ou problemas na transdução do sinal, ou
mesmo problemas nas interações do sistema leptina que esta associado a outros
sistemas envolvidos na manutenção da massa corporal. Todas estas
possibilidades estão sendo investigadas atualmente.
Os outros fatores envolvidos: ADIPONECTINA atua através da AMPK
(ver figura) – tem 224 aminoácidos sendo produzida exclusivamente pelo tecido
adiposo. Tem seus efeitos no fígado (↑ glicólise, ↓ neoglicogênese e ↓ síntese de
ácidos graxos) e no músculo esquelético (↑ β-oxidação, ↑ captação de glicose e
de ácidos graxos). Talvez este hormônio seja um elo entre o diabetes tipo 2 e os
mais importantes fatores de predisposição à obesidade.
Podem ser citados também a GRELINA produzida pelas células luminais
do estômago, um polipeptídeo que possui 28 aminoácidos. Seus receptores estão
no núcleo arqueado sendo um estimulador da síntese do NPY. Já o PYY-3-36,
contendo 34 aminoácidos é produzido pelas células do cólon, tendo função
oposta à grelina. Não devemos esquecer que a insulina também age no
hipotálamo exercendo ações semelhantes à leupeptina.

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Os PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) são fatores de


transcrição, membros de uma superfamília de receptores nucleares, que agem via
outro receptor nuclear o RXR (retinoid X receptor). A síntese destes PPARs é em
resposta a mudanças na dieta, uma vez que eles alteram a expressão de genes
envolvidos no metabolismo de lipídeos e carboidratos. Os PPAR-α são expressos
em hepatócitos e ativam genes envolvidos na β-oxidação e produção de corpos
cetônicos. O PPAR-γ é expressado pelo fígado e tecido adiposo (está envolvido
na diferenciação de fibroblastos e pré-adipócitos em adipócitos), tendo sua
síntese ativada por thiazolidinedione. O PPAR-δ atua no fígado e músculo
estimulando a transcrição de pelo menos 9 genes que codificam enzimas da β-
oxidação e da UCP. Lembrar também que os adipócitos secretam o TNFα- (fator
de necrose tumoral) e a resistina (pequena proteína constituída por 114
aminoácidos), que parecem ser responsáveis pela indução da resistência à
insulina. A resistina está aumentada na obesidade e é capaz de diminuir o
transporte de glicose para o interior dos adipócitos. Outro fator de transcrição
envolvido nestes mecanismos (dieta) é o fator de ligação ao elemento regulatório
de esteróides (SREBP). Quando os níveis de colesterol caem, SREBP, que é
ancorado ao retículo endoplasmático é clivado por uma protease, liberando o
fragmento N-terminal da proteína, que atua como um ativador da transcrição de
enzimas envolvidas na biossíntese de esterol e de ácidos graxos, como ATP
citrato liase, ácido graxo sintase, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintase, 3-
hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase, esqualeno sintase e o receptor de LDL. O
nível de SREBP também é modulado por insulina e pela ingestão de
carboidratos, e provavelmente controla o aumento na síntese de ácidos graxos
que acompanha a ingestão aumentada de carboidratos em longo prazo.
♦ A obesidade é uma desordem metabólica, sendo que, a sua prevalência
tem aumentado nos últimos 50 anos. Em geral, é uma doença que envolve riscos,
freqüentemente acompanhada de doença cardiovascular, aumento de duas a três
vezes nas taxas de hipertensão, pedras nas vesículas, diabetes, dislipidemias,
cinco vezes maior risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens,
fatores que aumentam o risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens,
fatores que aumentam o risco de mortalidade e morbidade. Além disto, pacientes
obesos têm níveis de antitrombina III plasmática diminuídos, o, que predispõe à
trombose venosa. Por isto, está associada à diminuição de expectativa de vida e
até relacionada com problemas, como dor nas costas que aparece porque a
pessoa está carregando muito peso.
O tratamento da obesidade gira em torno de restrição dietética, aumento da
atividade física e modificações comportamentais. O principal problema é
modificar os padrões de consumo de alimentos dos pacientes a longo prazo e,

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mesmo entre aqueles que perdem peso, o retorno do ganho de peso é muito
comum. Cirurgias para limitar o tamanho do reservatório gástrico podem ser
consideradas para os pacientes que estejam 100% acima de IBW.

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Figura 3- Desenho esquemático que mostra o hipotálamo regulando o consumo


de alimentos e o gasto de energia (modificado da 3a edição do Lehninger e
desenhado por Maria Emília Santos Mendes).

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CASO No 21
HIPOGLICEMIA

Caso:
Uma menina de 06 anos, A.P., foi admitida em um hospital, devido a
ataques hipoglicêmicos constantes. Hipoglicemia extremamente acentuada por
jejum, ocorria com freqüência à noite, sendo que os níveis de glicose chegavam
a oscilar entre 20 e 30mg/dL. Glucagon (1 mg intramuscular), dado numa certa
ocasião, não causou aumento dos níveis de glicose; entretanto, quando a mesma
dose de glucagon foi dada uma hora após a alimentação, a concentração de
glicose no sangue subiu para 3,3 mmol/L (60 mg/dL) em 30 minutos. Foi
descartada a suspeita de doença de armazenamento do glicogênio. As atividades
das enzimas glicose-6-fosfatase, fosforilase do glicogênio, fosfatase ácida e
fosfoglicomutase estavam normais, sendo que a frutose-1,6-bifosfatase
apresentou atividade extremamente baixa. A criança, sempre teve episódios de
hipoglicemia (glicemia de jejum na faixa de 30 mg/dL) e grave acidose
metabólica (pH arterial abaixo de 7,15), muitas vezes acompanhada de vômitos.
Foi realizado um teste do efeito do jejum com a finalidade de confirmar
hipoglicemia devido a falha na via neoglicogênica. Após um período de 12, 18 e
21 horas de jejum de um dia para o outro, foram obtidos os resultados que estão
apresentados na tabela abaixo. O teste de tolerância à glicose foi normal, assim
como os níveis de insulina no plasma. Tanto o teste de tolerância à frutose como
de glicerol produziram hipoglicemia.

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Valor 12 horas 18 horas 21 horas


D-glicose (mmol/L) 3,1 1,9 0,6
pH 7,4 -- 7,17
CO2 total (mmol/L) 25,0 -- 9,3

Questões:
1- O que é hipoglicemia?
2- Quais as principais causas de hipoglicemia?
3- Qual a explicação para a hipoglicemia de jejum dessa paciente?
4- Além da glicose, quais os açúcares ou álcoois derivados de açúcares que
poderiam melhorar a hipoglicemia de jejum da paciente? Explicar.
5- Quais as causas da acidose metabólica nessa paciente?
6- Explique porque crianças prematuras apresentam maior sensibilidade à
hipoglicemia do que crianças nascidas a termo, com tamanho certo para a
idade?
7- Intoxicação alcoólica também provoca hipoglicemia. Por que?
8- Por que deficiências genéticas das acil CoAs desidrogenases causam
hipoglicemia hipocetótica e acidúria dicarboxílica?
9- A hipoglicemia pós-prandial pode ser facilmente diagnosticada através do
teste de tolerância à glicose. Explique.
10-Explique as condutas alimentares mais adequadas para cada caso de
hipoglicemia.

Comentário:
•A hipoglicemia (baixas concentrações sangüíneas de glicose) pode ser
definida como uma concentração de glicose sangüínea inferior a 2,5 mmol/L (45
mg/dL).
Normalmente os níveis de glicose na corrente sangüínea são finamente
regulados por mecanismos hormonais, fazendo com que a concentração
permaneça na faixa de 70 a 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L). Uma redução nos
níveis de glicose plasmática estimula os mecanismos de defesa do organismo,
primariamente no sistema nervoso simpático. A adrenalina e o glucagon são
liberados, resultando em uma resposta ao estresse, cujas manifestações podem
incluir sudorese, tremores, aumento da freqüência cardíaca e uma sensação de
fome. Se os níveis de glicose continuam diminuindo, a função cerebral fica
comprometida pela ausência da glicose (neuroglicopenia). O paciente torna-se
confuso e pode perder a consciência. Uma hipoglicemia profunda poderá ser
fatal.

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•A hipoglicemia em indivíduos saudáveis normalmente é branda e pode


ocorrer durante uma atividade física, após um período de jejum, ou pela inibição
da neoglicogênese como resultado da ingestão de álcool. Também, poderá ser
causada por excesso de insulina, proveniente de um tumor de células beta do
pâncreas (tumor raro, secretor de insulina e conhecido como insulinoma),
excesso de IGF-II (fator de crescimento insulina-like), injeções de insulina
exógena, usos de sulfoniluréias ou deficiência de hormônios contra-reguladores
da insulina (glucagon, GH, cortisol ou epinefrina). Diminuição da produção de
glicose pode resultar de falha hepática ou renal, uma vez que fígado e rins são os
principais órgãos responsáveis pela neoglicogênese. Lembrando também que a
doença de Von Gierke, uma doença de armazenamento de glicogênio,
caracterizada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, provoca grave
hipoglicemia. É conveniente manter sempre em mente que a hipoglicemia é a
complicação mais comum do diabetes. O paciente diabético desenvolve uma
hipoglicemia quando há um rompimento do equilíbrio entre a dose de insulina, o
suprimento de glicose, as refeições e a atividade física. Desta maneira, a
hipoglicemia pode ocorrer como resultado de um excesso de insulina ou da
administração de uma quantidade normal de insulina, porém, na supressão de
uma refeição. A atividade física aumenta a captação de glicose pelos tecidos não
dependentes de insulina. Como forma de prevenir a hipoglicemia, o paciente
diabético deve reduzir sua dosagem normal de insulina antes de exercícios
extenuantes. A maioria dos pacientes com hipoglicemia branda pode ser
adequadamente tratada com uma bebida doce ou uma certa quantidade de açúcar.
Muitos pacientes diabéticos pressentem os sintomas iniciais de hipoglicemia e
sempre têm consigo um doce ou uma bala, como forma de prevenção.
Entretanto, a hipoglicemia grave, é uma emergência médica que exige
tratamento imediato com glucagon ou glicose por via endovenosa.

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•A hipoglicemia de jejum desta paciente é causada pela deficiência da


enzima frutose-1,6-bifosfatase, uma das enzimas reguladoras da neoglicogênese.
Durante o jejum, a manutenção da glicemia depende inicialmente da
glicogenólise, posteriormente da neoglicogênese. Nesta criança, a
neoglicogênese está bloqueada, devido a deficiência da enzima frutose-1,6-
bifosfatase, o que resulta em hipoglicemia que torna cada vez mais severa à
medida que o jejum se prolonga. O quadro pode ser confirmado ao administrar
glucagon (teste realizado em jejum) e a hipoglicemia persistir. A administração
de glucagon após a alimentação produziu uma elevação da glicemia na paciente,
mostrando que os mecanismos de mobilização da glicose estocada como
glicogênio no fígado (glicogenólise) estão normais. Devido a deficiência da
frutose-1,6-bifosfatase, a hipoglicemia não poderá ser restabelecida por glicerol
(glicerol glicerol-3-fosfato diidroxiacetona fosfato + gliceraldeído-3-
fosfato → frutose-1,6-bifosfato -x-enzima deficiente-x- frutose-6-fosfato)
ou sorbitol (sorbitol → frutose → frutose-1-fosfato → diidroxiacetona-fosfato +
gliceraldeído → frutose-1,6-bifosfato –x-enzima def.-x-). Os episódios de
hipoglicemia da paciente, deverão estar associados a níveis reduzidos de insulina
e concentração elevada de glucagon. A mobilização excessiva de ácidos graxos
de triglicerídeos do tecido adiposo poderá provocar depósito de gordura no
fígado, hepatomegalia, além de cetose e acidose, caso a paciente não receber
condutas alimentares indicadas para esta situação. A acidose metabólica da
paciente, neste caso, é provocada por acidemia láctica, uma vez que o bloqueio
da neoglicogênese impede a conversão de lactato em glicose pelo fígado.
•Os açúcares ou derivados que poderiam melhorar a hipoglicemia da
paciente são a galactose (convertida em glicose-6-fosfato, daí podendo ser
armazenada como glicogênio ou liberada como glicose para o sangue) e ribitol
ou xilitol (derivados alcoólicos das pentoses ribose e xilose, respectivamente).
Estes derivados são convertidos nas pentoses ribose-5-P e xilulose-5-P, sendo
intermediários da via das pentoses, podendo ser canalisados para a via glicolítica
através das reações reversíveis da 2a fase desta via, entrando assim como frutose-
6-fosfato, uma reação acima da frutose-1,6-bifosfatase.

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•Crianças prematuras apresentam maior sensibilidade a hipoglicemia


devido a vários fatores: em geral, são mais susceptíveis, simplesmente porque
têm relações de peso cérebro/corpo maiores e o cérebro utiliza quantidades
desproporcionalmente maiores de glicose do que o resto do corpo; segundo,
crianças recém-nascidas têm capacidade de cetogênese limitada, aparentemente
porque o transporte de ácidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocôndria
do recém-nascido é pouco desenvolvido. Como o uso de corpos cetônicos pelo
cérebro é diretamente proporcional à concentração de corpos cetônicos
circulantes, o recém-nascido é incapaz de economizar glicose em quantidade
significativa, através do uso de corpos cetônicos. A conseqüência é que o cérebro
do recém-nascido depende quase que exclusivamente da glicose proveniente da
glicogenólise e da gliconeogênese do fígado. Terceiro, a capacidade hepática de
síntese de glicose a partir de lactato e alanina também é limitada, em crianças
recém-nascidas. Isso porque a enzima limitante da velocidade, fosfoenolpiruvato
quinase, está presente em quantidades muito pequenas durante as primeiras
horas, após o nascimento. A indução dessa enzima ao nível necessário para evitar
hipoglicemia durante o estresse do jejum, leva algumas horas. Também, acredita-
se que crianças prematuras e crianças pequenas para a idade gestacional
(prematuras em peso) sejam mais susceptíveis à hipoglicemia que as crianças
normais devido a menores reservas de glicogênio hepático. O jejum depleta suas
reservas de glicogênio mais rapidamente, tornando essas crianças mais
dependentes da gliconeogênese do que as crianças normais.
•Os mecanismos bioquímicos que mostram como a intoxicação alcoólica
provoca hipoglicemia, estão discutidos no caso clínico no 11.

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•As deficiências nas acil CoA desidrogenases constituem um grupo de


defeitos hereditários, que bloqueiam a β-oxidação de ácidos graxos em diferentes
estágios do processo de encurtamento da cadeia. As enzimas afetadas podem ser
a acil CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD), a acil CoA desidrogenase de
cadeia média (MCAD), ou a acil CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD),
cujas especificidades por substratos são, respectivamente, pelas cadeias de acil
CoA maiores que C12, C6-C12 e C4-C6. As três condições são herdadas de forma
autossômica recessiva e compartilham muitos dos mesmos sinais clínicos. A
forma melhor caracterizada é a deficiência de MCAD, sendo atualmente
considerada um dos mais comuns erros inatos de metabolismo. A deficiência de
acil CoA desidrogenase de cadeia média, geralmente manifesta-se durante os 2
primeiros anos de vida, após um período de jejum de 12 horas ou mais. Sintomas
típicos incluem vômitos, letargia e coma, acompanhados de hipoglicemia
hipocetótica e acidúria dicarboxílica. A ausência de cetose por jejum é devida ao
bloqueio na oxidação hepática de ácidos graxos, que causa queda da
gliconeogênese. Esse fato, acompanhado de perda da oxidação de ácidos graxos
no músculo, que promove utilização da glicose, leva a uma profunda
hipoglicemia. Acúmulo de acil CoA de cadeia média dos tecidos, força seu
metabolismo através de vias alternativas, incluindo a ω-oxidação e a
transesterificação a glicina ou carnitina. Excreção urinária excessiva de produtos
de reação (ácidos dicarboxílicos de cadeia média, juntamente com ésteres de
cadeia média de glicina e carnitina) são sinais diagnósticos. Muitos pacientes
com esse defeito passam bem se evitarem períodos prolongados de jejum, o que
é consistente com o fato de que complicações metabólicas na deficiência de
MCAD são vistas apenas quando os tecidos corpóreos tornam-se muito
dependentes de ácidos graxos como fonte de energia (exemplo, privação de
carboidratos).

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•O teste de tolerância à glicose (TTG) é um é teste utilizado para


diagnosticar casos de pessoas que apresentam hipoglicemia pós-prandial
(geralmente devido a uma liberação de insulina maior que o normal, isto em
resposta a elevação da concentração de glicose no sistema porta), sendo também,
muito útil no diagnóstico de diabetes melito e intolerância á glicose (figuras 1 e
tabela 1 e 1a). Todavia, o teste deve ser realizado sob condições padronizadas a
fim de se obter um resultado confiável. O paciente deve comparecer ao
laboratório pela manhã, após um jejum de aproximadamente 10 horas. A fim de
assegurar um estado basal “puro” tanto quanto possível, o paciente deve
permanecer sentado durante todo o tempo do teste, pois a atividade física
interfere com o controle da glicose pelo organismo. O paciente não pode, de
maneira alguma, estar estressado e o exame não deve ser realizado durante ou
imediatamente após uma doença aguda. Primeiramente, deve ser mensurada a
glicose plasmática em jejum. A seguir, o paciente recebe uma quantidade padrão
de glicose a ser ingerida (75g em 300 mL de água) e a glicose é quantificada
novamente após 30, 60, 90 e 120 minutos (fig. 1). Normalmente, durante o TTG,
a glicose plasmática atinge um pico de concentração depois de aproximadamente
60 minutos e retorna ao estado equivalente ao de jejum em 120 minutos. A
manutenção dos níveis acima de 11,1 mmol/L (200 mg/dL/min.) na amostra de
120 minutos é indicativa de diabetes, mesmo que os níveis de glicose sangüínea
em jejum estejam normais. Alguns indivíduos com glicose sangüínea normal em
jejum apresentam um nível de glicose pós-carga situado em algum ponto entre as
concentrações normais e diabéticas. Pacientes com níveis de glicose entre 6,1 e
7,8 mmol/L (≥ 100mg/dL e ≤ 140mg/dL) 2 horas após a carga de glicose são
classificados como portadores de tolerância inadequada à glicose. Embora não
sejam diabéticos, estes indivíduos têm risco aumentado de desenvolver diabetes
no futuro. A tabela 1 e 1a apresentam os critérios para a interpretação do TTG.
Este teste costumava ser referência para o diagnóstico de diabetes mas as
evidências atuais sugerem que a mensuração simples da glicose plasmática em
jejum é igualmente precisa.

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Figura 1- Teste de tolerância à glicose oral (TTG). Para obter as concentrações


de glicose em mg/dL deve-se multiplicar o valor encontrado por 18.

•As condutas alimentares indicadas para cada são de competência de


profissionais especializados. Entretanto, noções destas condutas podem ser
inferidas, como no caso desta paciente que não deve permanecer em jejum por
longos períodos (lembre-se que o diagnóstico de hipoglicemia desta paciente
deve ser confirmado através do teste do glucagon), sendo que, a alimentação
deve ser equilibrada, mas com maior quantidade de amido ou glicogênio, não
resolvendo, entre as refeições, ter um lanche rico em proteínas; intoxicação
alcoólica, caso o paciente estiver inconsciente, deverá ser tratada por injeção
intravenosa de glicose; pacientes que têm deficiência das Acil CoAs
desidrogenases, devem obter uma alimentação mais rica em carboidratos e os
que apresentam hipoglicemia pós-prandial (devido a excesso de liberação de
insulina após alimentação de carboidratos), devem alimentar-se várias vezes ao
dia, em pequenas porções, contendo menos carboidratos e mais proteínas.

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Condição Critérios diagnósticos Critérios diagnósticos Comentários


(mmol/dL) (mg/dL)
glicose plasmática Inferior a 6,1 inferior a 110
normal em jejum
glicose em jejum igual ou superior a 6,1, igual ou inferior a 110,
alterada mas inferior a 7,0 mas inferior a 126
tolerância Glicose plasmática 2 glicose plasmática 2 diagnóstico
alterada à glicose horas após uma carga de horas após uma carga durante o TTG
75g = 7,8 ou superior, de 75g = 140 ou
mas inferior a 11,1 superior, mas inferior a
200
diabetes melito*
critério 1 Glicose randomizada em glicose randomizada
11,1 ou superior** em 200 ou superior**

critério 2 Glicose plasmática em glicose plasmática em


jejum igual a 7,0 ou jejum 126 ou superior
superior
valor de 2 horas
critério 3 valor de 2 horas durante durante o TTG ou
o TTG 11,1 ou superior superior
* se apenas um dos critérios for preenchido, o diagnóstico é provisório e deve ser confirmado
no dia seguinte através de critérios diferentes.
** se acompanhado de sintomas (poliúria, polidipsia, perda de peso inexplicável). Esses são
os critérios formulados pela Associação Americana de Diabetes (American Diabetes
Association) em 1997.
Tabela 1- Critérios diagnósticos para diabetes melito e intolerância à glicose.

Esta tabela pode ser melhor visualizada de maneira simplificada:

Categoria Jejum 2h após 75g de Casual


glicose
Glicemia normal < 110 < 140
Tolerância à > 110 a < 126 ≥ 140 a < 200
glicose diminuída
Diabetes melito ≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 (com
sintomas
clássicos).
Tabela 1a- valores de glicose plasmática (em mg/dL) para diagnóstico de diabetes melito e
seus estágios pré-clínicos. Fonte: Consenso Brasileiro sobre Diabetes da Sociedade Brasileira
de Diabetes (2001).

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CASO No 22
KWASHIORKOR

Caso:
Um menino de dois anos de idade foi levado ao ambulatório do hospital
local. Ao exame, observou-se que o menino era pequeno e pesava pouco para a
sua idade. Sua circunferência braquial estava bem abaixo do normal, consistente
com uma desnutrição protéico-energética. Sua pele descamava e seus cabelos
eram secos e quebradiços. O abdômen encontrava-se levemente distendido, e o
fígado moderamente aumentado, o que evidenciava um edema generalizado. A
mãe comentou que o principal alimento de subsistência consistia de uma papa de
amido, rica em carboidratos e pobre em proteínas. Referiu-se também que o filho
vinha se alimentando mal há um mês, apresentou diarréia intermitente por algum
tempo, desenvolveu recentemente tosse e febre, tornando-se muito irritável e
apático. O médico plantonista estabeleceu o diagnóstico de Kwashiorkor,
diarréia, pneumonia e, possivelmente, bacteremia. Os dados laboratoriais
mostraram o seguinte: hemoglobina de 6,0 g/dL (normal para uma criança de 2
anos = 11-14 g/dL); proteína total do soro de 4,4 g/dL (normal = 6-8 g/dL) e uma
albumina de 2,0 g/dL (normal = 3,5 a 5,5 g/dL). A contagem de leucócitos foi de
18.000/mm3 (normal = 4.000 a 10.000/mm3). Exames de raios X de tórax
revelaram opacificações no lobo inferior do pulmão esquerdo, consistente com
broncopneumonia aguda.

Questões:
1)- Explique a origem e o significado da palavra kwashiorkor?
2)- E marasmo? Qual o significado?
3)- Quais as principais diferenças entre estas duas doenças?.
4)- Explique as causas dos principais sintomas que aparecem no Kwashiorkor.
5)- Explique os mecanismos hormonais envolvidos no desencadeamento da
desnutrição protéico-energética.
6)- Por que infecções, principalmente pneumonia, são problemas que podem
levar ao óbito, não só em crianças gravemente desnutridas, como também em
idosos que sofrem de problemas semelhantes?

Comentário:
• A desnutrição protéico-energética é um dos distúrbios nutricionais mais
comuns em muitas partes do mundo. A característica principal do kwashiorkor é
a deficiência protéica, com ingestão de energia relativamente adequada.
Kwashiorkor é uma palavra utilizada por membros da tribo Ga em Gana, para
descrever “a doença que o mais velho adquire, quando nasce a próxima criança”.

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Após o desmame, a criança passa a receber uma alimentação deficiente em


proteínas e rica em carboidratos. É o início do problema.
• Já o marasmo deve-se à restrição severa e prolongada, não só de proteína, mas
de todos os alimentos. Nesta deficiência nutricional, ocorre perda maciça de
gordura e músculo esquelético.
• As principais diferenças entre o Kwashiorkor e o marasmo estão apresentadas
na tabela 1:
Kwashiorkor Marasmo
Edema presente ausente
Hipoalbuminemia presente, podendo ser severa Leve
Esteatose hepática presente ausente
Níveis de insulina mantidos reduzidos
Níveis de cortisol normais elevados
Atrofia muscular ausente ou leve pode ser muito severa
Gordura corpórea diminuída ausente
Tabela 1: quadro comparativo entre as diferenças do Kwashiorkor e o marasmo

• O Kwashiorkor caracteriza-se por uma hipoalbuminemia, que pode ser seguida


de edema e agravada por esteatose hepática. A baixa ingestão de proteínas, reduz
o fornecimento de aminoácidos para o fígado, o que irá causar uma baixa síntese
de albumina, como também, de outras proteínas (exemplo, transferrina,
ceruloplasmina, apoproteínas, etc.). Devido a baixa liberação hepática de
albumina para a corrente sangüínea, a pressão oncótica deverá cair, o que
resultará em edema generalizado. Como também estão diminuídas as sínteses
hepáticas de outras proteínas, como as apoproteínas envolvidas no
encapsulamento de triacilgliceróis e outros lipídeos, que devem ser exportados
para o plasma, o processamento deste material torna-se comprometido, continua
assim, estocado no interior dos hepatócitos, podendo evoluir para a esteatose
hepática, que é o fígado gorduroso. Deficiências de vitaminas e minerais são
também freqüentemente encontrados em pacientes portadores de Kwashiorkor.
Estas deficiências agravarão ainda mais o quadro da doença, levando a uma
sintomatologia bastante diversificada, uma vez que as vitaminas hidrossolúveis
são, na sua maioria, essenciais como constituintes de coenzimas que agem como
cofatores de numerosas enzimas. Muitas reações metabólicas, como as geradoras
de energia, outras envolvidas na síntese de ácidos nucléicos, neurotransmissores,
hormônios, etc. estarão comprometidas.
• Hormônios são importantes no desencadeamento da desnutrição protéico-
energética. A exposição a quantidades elevadas de carboidratos na alimentação
mantém elevados os níveis de insulina e reduzidos os de epinefrina e cortisol no

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Kwashiorkor, em oposição ao marasmo. Portanto, a combinação de insulina


baixa e cortisol elevado, como no marasmo, favorecerá grandemente o
catabolismo muscular, que resultará em uma acentuada atrofia muscular que é
muito maior do que no Kwashiorkor. Além disso, devido aos níveis reduzidos de
adrenalina, a gordura não é mobilizada com a mesma intensidade do que no
marasmo. Formas intermediárias destas desnutrições podem ser denominadas de
Kwashiorkor marasmático.
• O sistema imune estará comprometido na desnutrição protéico-energética,
particularmente as funções da célula T, como a síntese de anticorpos e os níveis
dos fatores de complemento produzidos pelo fígado. Assim, os indivíduos
tornam-se mais susceptíveis às infecções (ex., as que causam diarréia), e estas
pioram a situação, aumentam a demanda metabólica do organismo, causam
febre, apatia e outros sintomas relacionados.
• Quanto ao tratamento, não é desejável, em muitos casos, que se trate pacientes
portadores de desnutrição leve a moderada em nível hospitalar, pois isto apenas
aumenta a possibilidade de infecções. Quanto a esta criança, em face à febre,
fraqueza, desidratação e edema severo, ela foi internada, sendo tratada de
imediato, com antibióticos de amplo espectro e infusão intravenosa de dextrose-
salina. Tragicamente, sua condição piorou e ela faleceu. A necropsia revelou
esteatose hepática severa e broncopneumonia. Finalmente, a figura abaixo
resume alguns dos mecanismos envolvidos com as causas do Kwashiorkor.
Baixa ingestão de proteína/elevada de carboidratos

Deficiência de aminoácidos Precursores adequados para a síntese de gorduras, na


presença de síntese protéica diminuída

Síntese diminuída de Hb,


transferrina e albumina Esteatose hepática

Hipoalbuminemia, o que
contribui para com o Hepatomegalia moderada
edema

Abdômen distendido

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CASO No 23
METABOLISMO ENERGÉTICO APLICADO AO ESFORÇO FÍSICO

Caso:

O centro de Metabolismo e Nutrição da Faculdade de Medicina da


UNESP-Botucatu recebeu a senhora J.A.A., interessada em saber sobre seu
estado de saúde. Algumas avaliações ergoespirométricas e bioquímicas foram
realizadas: idade de 61 anos, peso 92 Kg, índice de massa corporal (IMC) 37,4,
% de gordura 44% (normal 15-22%), história familiar de doença cardíaca,
triglicérides totais de 75 mg/dL, colesterol total 246 mg/dL, HDL 62 mg/dL,
glicose 160 mg/dL, pressão arterial de repouso 156x98 mmHg, VO2máx absoluto
de 1,8 L.min., VO2máx relativo 19,5 mL/Kg/min., VO2máx limiar anaeróbico 16,3
mL/Kg/min. e RER limiar anaeróbico de 0,95. Com base nesses dados, foi
diagnosticado um quadro de síndrome plurimetabólica ou síndrome X. A
paciente foi incluída em um programa de treinamento físico e dieta durante
quatro meses.

Questões:
01)- O que significa síndrome metabólica ou X ou síndrome plurimetabólica?
02)- O que são fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV) e como
podem ser divididos?
03)- Sabe-se que os estrógenos afetam o perfil lipídico na mulher antes da
menopausa. Que efeitos (gerais) os estrógenos exercem sobre o metabolismo
lipídico na mulher?
04)- Quais os principais recursos utilizados para estudar o metabolismo
energético do esforço?
05)- Faça um comentário sobre os tipos de fibra muscular.
06)- Quais os principais tipos de atividade física?
07)- Que substratos são utilizados nas atividades de sprint? Que é fadiga de
sprint e quais as principais causas?
08)- Descreva o mecanismo da modulação hormonal da utilização da glicose.
09)- E as atividades aeróbicas? Seus substratos. A modulação hormonal. A fatiga.
10)- Descreva a produção de espécies reativas de O2 (EROs ou radicais livres
derivados do oxigênio) durante a atividade motora, os mecanismos de defesa
contra os EROs e o uso de antioxidantes e suplementos nutricionais no exercício.
11)- Quanto à reposição hídrica no esforço físico, quais são as recomendações?
12)- Que implicações metabólicas devem ser mencionadas em relação aos
lipídeos, carboidratos e proteínas no esforço físico?

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13)- Explique o ciclo dos nucleotídeos de purina que é importante na atividade


muscular.

Comentário:
• Síndrome metabólica ou X é devotada a indivíduos que apresentam um quadro
de obesidade associada a um conjunto de anormalidades metabólicas
caracterizado por resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia aterogênica
(concentração de colesterol total acima dos limites, concentração elevada de
triglicérides ou triacilgliceróis, partículas LDL pequenas e densas e concentração
reduzida de HDL-c). Alguns autores incluem nesta síndrome as anormalidades
do sistema de coagulação. Portanto é o quarteto constituído por obesidade,
resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Os mecanismos que conduzem
à síndrome X não estão totalmente esclarecidos, mas os indivíduos que nela se
enquadram, precisam de atenção especial porque passam a apresentar risco
elevado de morte por problemas cardiovasculares.
• Os fatores de risco podem ser divididos em tradicionais e emergentes. Dentre
os fatores de risco tradicionais podemos citar: sexo masculino, idade avançada,
histórico familiar, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemias
(obesidade, níveis elevados de LDL, níveis séricos reduzidos de HDL) e diabetes
melitus. Os emergentes são: níveis elevados de triacilgliceróis, subclasses de
LDL-c (partículas LDL pequenas e densas – são facilmente oxidadas, menores
que as outras LDLs, o que facilita sua entrada na parede arterial, sendo portanto,
mais aterogênicas, ou seja, risco maior de desenvolver DCI = doença cardíaca
isquêmica e DCV = doença cardiovascular), hiperinsulinemia,
hiperhomocisteinemia (valores acima de 15 µmol/L; ela pode contribuir para
doença vascular através de disfunção endotelial, injúria celular endotelial e
proliferação de células musculares lisas, além de ter efeitos pró-coagulantes e
aumentar a ligação da Lp(a) à fibrina) e a lipoproteína a simplificada como
Lp(a). Portanto, são cinco. A Lp (a) é uma partícula estruturalmente semelhante à
lipoproteína de baixa densidade (LDL), sendo formada pela associação da
apolipoproteína B100 (também presente na LDL) com a apolipoproteína (a). A
característica patológica da Lip (a) parece estar relacionada com a homologia do
gene apo (a) ao plasminogênio e com a semelhança estrutural ao LDL. Existem
controvérsias sobre o papel da Lp (a) como fator de risco para as DCV. Alguns
autores demonstraram que níveis elevados de Lp (a) estavam relacionados as
DCV, enquanto outros não encontraram associação significativa. Portanto, seu
papel patológico não está bem definido, embora outros estudos tenham indicado
que, pela sua homologia ao plasminogênio e pela composição similar ao LDL, a
Lp (a) poderia estar relacionada aos processos ateroscleróticos e trombóticos.

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• Os estrógenos induzem elevação da transcrição de mRNAs específicos de


receptores de LDL nas células do organismo, levando assim, a uma elevação da
síntese destes receptores. Estimulam também a síntese hepática das VLDLs;
reduzem a atividade da lípase hepática; aumentam a resistência das LDLs a
fenômenos oxidativos, dificultando a formação de LDL-oxidadas, partículas
sabidamente envolvidas na aterogênese; reduzem a síntese de Lp(a) e impedem a
formação de LDLs pequenas e densas, partículas que possuem maior poder
aterogênico.
• Diversos recursos são utilizados no acesso à função orgânica, como a
ergometria, as dosagens sanguíneas e a análise física do movimento. O leitor
com maior interesse em fisiologia do exercício é convidado a consultar o livro de
G.A. Brooks e cols (1996).
• A musculatura estriada esquelética pode ser considerada, em sua totalidade,
como o maior órgão do corpo. Responde por aproximadamente 25% da massa
corporal do recém-nascido, 40% no adulto jovem e 30% no idoso, além de variar
sua taxa metabólica em até 200 vezes o valor de repouso. Sua função não se
restringe somente à locomoção, exercendo, por exemplo, função de reserva
protéica quando o organismo se encontra sob privação extrema e sintetiza
substratos de vital importância para outros tecidos, como a glutamina para as
células do sistema imune. A estrutura do tecido muscular nos seus diversos
níveis é estudada com maior profundidade na Histologia Especial e aqui será
vista superficialmente. De forma geral, temos dois tipos de fibras musculares: as
de contração lenta, oxidativas, do tipo I, ou ainda, vermelhas, e fibras de
contração rápida com subtipos glicolítica-oxidativa e glicolítica, ou de tipo II
(com subtipos a e b, ou a, b e c, ou ainda, a, x e b, respectivamente).
• Quanto aos principais tipos de atividade física: atividades de breve duração
(sustentadas principalmente pelo metabolismo anaeróbico), designadas aqui
atividades de sprint e atividades de longa duração (preponderantemente
sustentadas pelo metabolismo aeróbico) designadas aeróbicas. As atividades de
sprint às vezes são enquadradas em tarefas executadas em até quatro segundos,
como o arremesso de peso, o lançamento de dardo e o halterofilismo. Essas
atividades requerem um fornecimento imediato de energia, estocada no ATP e na
creatina-fosfato, localizados no citossol e dependentes da ação de um única
enzima, a fosfocreatina cinase (CK).

...... não terminou

BIBLIOGRAFIA

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1- MONTGOMERY, R. and DAVID CHAPPELL, M.D. (1996). Biochemistry A


Case Oriented Approach (Sixth Edition, Ed. Mosby). Um ótimo livro de
Bioquímica que contém uma coleção de casos clínicos.
2- LUBERT STRYER et. al. (2002). Biochemistry (Fifth Edition). Livro de
bioquímica contendo ótimas ilustrações.
3- LEHNINGER et. al. (2004. Principles of Biochemistry (Quarta edição) um
livro livro atualizado, contendo excelentes exercícios.
4- VANCE, D.E. and VANCE, J.E. (1996). Biochemistry of Lipids, Lipoproteins
and Membranes. Elsevier.
5- MICHAEL B. and GOLDSTEIN, J. (1984). How LDL receptors influence
cholesterol and atherosclerosis. Scientific American.v.251(5): 58-66.
6- THOMAS DEVLIN (1998). Manual de Bioquímica com Correlações
Clínicas. Livro de Bioquímica Humana com correlações clínicas dentro de
cada capítulo.
7- Vários artigos que preciso catalogá-los e inserir aqui na bibliografia. ...

Prof. Elisio Alberto Evangelista

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