CASOS CLÍNICOS

CASO N° 04 ENVENENAMENTO POR CHUMBO Caso: Um rapaz de 22 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma série de sintomas, dentre os quais, a perda de peso, vômitos, fraqueza muscular, irritabilidade, anorexia e palidez eram os mais evidentes. Ele trabalhava em uma fábrica de tubos de ferro, era soldador e usava chumbo nas soldagens. Os exames laboratoriais revelaram uma grave anemia, denominada sideroblástica e o exame de urina de 24 horas, mostrou 0,24mg de chumbo, sendo que a análise de raios X, apresentou depósito do metal nas epífises. Questões: 1- Citar as principais fontes e formas de contaminação pelo chumbo e correlacioná-las com atividades profissionais. 2- Porque o chumbo é tóxico para o nosso organismo? 3- Explique os principais sintomas da intoxicação causada pelo chumbo. 4- Porque este metal deposita-se nos ossos? 5- Como é feito o tratamento da intoxicação pelo chumbo? Comentário: •As principais fontes onde o chumbo poderá ser encontrado são as tintas (usado como agente corante e estabilizador), a gasolina (aditivo antidetonante na forma de tetra etila de chumbo), ligas para soldas e baterias de automóveis. Nos grandes centros urbanos e em regiões siderúrgicas (Vale do aço, Cubatão, etc.), o ar e a água locais, apresentam concentrações de chumbo bem maiores que em outros locais (tolerância máxima é de 4 a 10 ppm de Pb2+ ). Sendo estas as fontes mais importantes, os trabalhadores que lidam diretamente com materiais que contém este metal, devem ser os principais alvos de contaminações agudas ou crônicas, podendo ser incluídas as crianças pequenas que se contaminam com o solo e a poeira doméstica. Também os locais de trânsito muito intenso, como nas grandes cidades, o chumbo que escapa da exaustão de automóveis movidos a gasolina, poderá ser facilmente absorvido pelos pulmões e afetar gradualmente os profissionais que diariamente ali permanecem. Deve-se mencionar que o

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chumbo é também absorvido pelo trato gastrointestinal, tendo a sua absorção aumentada pela deficiência de ferro e cálcio na alimentação. O caso deste rapaz é decorrente de uma intoxicação causada pela inalação gradual de sais de chumbo, que escapavam quando a liga do metal era fundida para ser utilizada nas suas diversas finalidades. O chumbo ao atingir a corrente sangüínea, irá depositar-se principalmente nos ossos longos (incorporação aos cristais de hidroxiapatita, onde são relativamente inertes), no cérebro, rins, fígado e pulmões. O seu efeito tóxico é devido a formação de ligações covalentes com grupos SH das cisteínas, presentes principalmente em sítios ativos das enzimas e caracterizando uma inibição enzimática irreversível. Em altas concentrações, poderá também ligar com cargas negativas presentes nas superfícies externas de proteínas intracelulares, precipitando-as e causando morte celular com resultante inflamação tecidual. •Uma das enzimas mais sensíveis é a ferroquelatase, a qual insere o ferro 2+ (Fe ) no anel da protoporfirina, uma via de síntese do anel das porfirinas, um constituinte do grupo heme, presente nos eritrócitos. Uma das conseqüências do bloqueio enzimático é uma forte anemia, denominada sideroblástica. Também, o δ-aminolevulinato (δ-ALA), o substrato da enzima ferroquelatase, acumula-se e escapa para a corrente sangüínea, sendo que em níveis elevados atinge áreas do sistema nervoso central, provocando uma psicose que é típica do pulhismo. Isto, porque o δ-ALA é semelhante estruturalmente ao γ-aminobutirato (GABA), um inibidor das transmissões sinápticas, e por competição, toma o lugar deste, resultando numa psicose desconhecida até pouco tempo. Outras proteínas e enzimas importantes de vias metabólicas, poderão ser inibidas ou desnaturadas pelo chumbo através de mecanismos semelhantes e resultar numa sintomatologia bastante diversa. Anos anteriores, algumas bebidas eram contaminadas com o chumbo em suas manufaturas, e isto causava a gota saturnina nos seus consumidores. Isto porque os rins afetados pelo metal, não conseguiam excretar normalmente o ácido úrico que acumulava-se no sangue e depositava nas articulações principalmente dos dedos, causando a gota. •O chumbo deposita-se principalmente nos ossos, porque algumas de suas propriedades são muito semelhantes ao cálcio e o nosso organismo não consegue distinguí-los claramente. Por ser mais denso que o cálcio, as chapas de raios-X mostrarão os locais ósseos de maior contaminação pelo chumbo, sendo que, em jovens e crianças, o mais comum é a placa metafisária de ossos longos em crescimento nos quais ocorre a formação de uma linha, denominada “linha de chumbo”.

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Este metal incorporado à hidroxiapatita poderá ser removido todas às vezes em que houver necessidade de remoção do cálcio dos ossos. Assim, dietas adequadas de vitaminas de cálcio, poderá minimizar a necessidade de reabsorção deste mineral, e daí, remover menos o chumbo. O tratamento essencial da intoxicação pelo chumbo, constitui primeiro na remoção da fonte de exposição; segundo, a retirada deste do organismo intoxicado através de agentes quelantes como a penicilamina, a qual forma um complexo estável com o chumbo (também com outros metais pesados ou íons de cálcio). Outros agentes quelantes (figura 1) poderão der utilizados, como o EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético) ou o dimercaprol (BAL). Os complexos formados por estes, são não-iônicos, não tóxicos e mais solúveis, sendo que, os efeitos são mais pronunciados com as formas de chumbo circulantes. O problema é que, estes agentes quelantes não são absolutamente específicos e podem quelar vários íons essenciais; por isto, o acompanhamento de pacientes em tratamento, deve ser rigoroso para não induzir uma deficiência de cálcio. Um novo agente quelante oral, o ácido dimercaptosuccínico (DMSA) está em experiência clínica.

Figura 1 – Estrutura de dois agentes quelantes.

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CASO N° 5 CÁRIE DENTÁRIA Caso: A.S.E., 22 anos, foi a um dentista e este constatou a ocorrência de vários dentes com cáries e doenças periodontais. O rapaz morava no interior de Minas Gerais, numa cidade em que a água consumida pela população local não era tratada. Além disso, constatou-se que o mesmo não tinha hábitos de higiene bucal e que o consumo de doces e sorvetes eram hábitos rotineiros. Questões: 1- As placas dentárias podem causar que tipos de doenças da boca? 2- Explique a relação entre alta incidência de destruição dos dentes em pessoas que consomem grandes quantidades de doces. 3- Explique o papel da sacarose (açúcar de cana) na adesão de bactérias nos dentes. 4- Porque limpar a língua é tão importante quanto escovar os dentes e usar fio dental? 5- O acréscimo de flúor (fluoreto de sódio) na água a uma concentração e 1 ppm reduz a incidência de cáries dentárias. Explique. 6- Em concentrações elevadas, o flúor poderá causar sérios danos ao nosso organismo. Por quê? Comentário: •As placas dentárias causam duas doenças da boca: cárie dentária e doença periodontal. A placa (constituída de microorganismos com cerca de 4 x 108 por miligrama de placa) tem uma atividade metabólica muito intensa. As bactérias dessa placa produzem diversas enzimas, sendo que muitas delas já foram isoladas, tais como: proteases, colagenases, hialuronidases, etc.. Vários são os produtos do catabolismo microbiano (ácido láctico, ácido cítrico, amônia, etc.) que juntamente com as enzimas produzidas, contribuem para a destruição dos tecidos orais, que são os epitélios, tecido conjuntivo, dentina e esmalte. Além

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desses fatores de formação de placa dentária, diversos alimentos também têm a sua contribuição, sobretudo aqueles que contêm sacarose. O envolvimento desses alimentos, aumenta se o indivíduo não tiver hábitos de higiene bucal. •A cárie dentária é a doença de maior prevalência no globo, a qual atinge cerca de 98% da população mundial. Todas as formas de cáries são causadas por microorganismos, principalmente o Streptococcus mutans. A sacarose é utilizada na síntese de dextrano, um polissacarídeo de reserva bacteriano, que é semelhante com as dextrinas limites, sendo viscoso e pegajoso, o que facilita a adesão da placa. O alongamento das cadeias de dextrano é catalisado pela enzima dextrano-sacarase do S. mutans, específica para sacarose, a qual libera a frutose e liga à extremidade de uma cadeia de dextrano que assim fica acrescida de uma unidade. dextrano-sacarase (Glicose)n + sacarose (Glicose)n+1 + frutose Os dextranos são formados por unidades de glicose α ligadas em 1-6. Sobre esta cadeia principal enxertam-se (por ligação 1-4) cadeias mais curtas. Também vale ressaltar que o ácido lipoteicóico (polímero aniônico que tem alta afinidade pelo esmalte e por hidroxiapatita de cálcio) também é produzido pelos microorganismos e também age como um fixador de placa. Este polímero, e outros, formam uma verdadeira barreira na placa, impedindo a difusão de ácidos formados pelos microorganismos, os quais promoverão a deterioração do esmalte e da dentina, resultando em inflamação e descalcificação dos dentes. •As doenças periodontais, geralmente estão associadas a microorganismos, que na sua maioria são anaeróbios. A suspeita do envolvimento de microorganismos nessa doença se fundamenta nas respostas imunológicas do paciente, que sugerem infecção. Contudo, existem evidências de que a invasão das bolsas gengivais pela placa, favoreça o aparecimento de doenças periodontais. •Escovar a língua é tão importante quanto os dentes, devendo ser recomendado para adultos e crianças, tão logo comecem a escová-los. Encontrase no comércio, limpadores de língua que são instrumentos manuais e simples como uma escova de dentes. São melhores para limpar porque são capazes de atuar em toda a região superior da língua e retiram restos de alimentos e bactérias, principalmente do dorso posterior onde as escovas não alcançam. Seu uso reduz a placa bacteriana, a incidência de cárie, tártaro, as infecções de garganta e gengiva, além de praticamente eliminar o mau hálito, um problema

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que ocorre com elevada freqüência, sendo que, aproximadamente 90% destes casos, são devido à saburra na língua ou à instalação da placa e suas complicações. •O fluoreto de sódio, a uma concentração de 1 ppm, pode ser utilizado como coadjuvante em águas tratadas. O mineral cristalino insolúvel dos dentes e ossos é a hidroxiapatita de cálcio [(Ca3P208)3.Ca(OH)2]. Semelhante na carga e tamanho, o flúor pode substituir o hidróxido na hidroxiapatita, formando fluorapatita de cálcio. Estes cristais são mais duros e mais resistentes ao ataque dos ácidos bacterianos, o que faz com que as camadas externas do esmalte se tornem mais duras e resistentes à desmineralização. Não devemos deixar de levar em consideração que as ações farmacológicas do fluoreto sobre o organismo são tóxicas (exceto o efeito sobre ossos e dentes, se administrado em dose correta). Ele é um inibidor da enzima enolase da via glicolítica e portanto um inibidor da respiração tecidual, já que a glicose é a nossa principal fonte de energia •A dose letal de fluoreto de sódio para o homem é da ordem de 5g, sendo que em crianças é de 0,5g. O fluoreto liga-se ao cálcio livre circulante, sendo utilizado in vitro como anticoagulante. Esse seqüestro do cálcio livre leva ao quadro de hipocalcemia, tendo como conseqüência o aumento da excitabilidade neuronal, levando os indivíduos a uma maior irritabilidade do sistema nervoso central, chegando a provocar convulsões. Esse aumento da excitabilidade também provoca o quadro de tetania hipocalcêmica, que pode levar o indivíduo a uma contração permanente dos músculos respiratórios (parada respiratória) e/ou insuficiência cardíaca, o que acarreta a sua morte. Nos exames laboratoriais de indivíduos intoxicados com fluoreto, é comum observar a hipoglicemia e a hipocalcemia. Para tratá-los, administra solução salina glicosada intravenosamente e procede-se lavagem gástrica com solução de hidróxido de cálcio a 0,15% para precipitar o fluoreto nos casos de ingestão acidental. As fontes acidentais de fluoreto incluem a ingestão de raticidas e inseticidas que contem sais de fluoreto. A inalação de fluoreto presente em poeiras e gases, constitui a principal via de exposição industrial. No homem, as principais manifestações da ingestão crônica de quantidades excessivas de fluoreto consistem em osteosclerose e esmalte mosqueado. A osteosclerose é um fenômeno em que a densidade e a calcificação do osso aumentam, provavelmente pela substituição da hidroxiapatita pela fluorapatita, que é mais densa. O mosqueamento dos dentes consiste em pequenas áreas opacas de cor, espalhadas irregularmente pela superfície dos dentes. Isto é resultado de uma deficiência parcial das células formadoras de esmalte envolvidas na elaboração e depósito adequados do esmalte. Como o esmalte mosqueado é uma lesão de desenvolvimento, a profilaxia feita com

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fluoreto após a erupção dos dentes não exerce qualquer efeito. É bom observar que uma água tratada com doses maiores de fluoreto de sódio, em torno de 4 a 6 ppm, já é o bastante para se caracterizar uma ingestão crônica excessiva de fluoreto e a incidência de mosqueamento em crianças poderá chegar a 100%.

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CASO N° 6 FIBRAS Caso: Um pós-graduando proveniente da área biológica observou em seus trabalhos que a incidência de câncer de cólon era menor entre os Africanos (Kampala – 3,5/100.000 habitantes/ano; Moçambique – 5,3/100.00 habitantes/ano do que entre os europeus e norte-americanos (Escócia – 51,5/100.000 habitantes/ano e Connecticut – 51,8/100.000 habitantes/ano). Esta possível correlação, muito provavelmente, está ligada aos hábitos alimentares destes povos. Desta maneira, fica evidenciado a importância da presença de fibras em nossa alimentação. Questões: 1)- O que são fibras? 2)- Quais são os principais tipos de fibras e relacione-as com seus benefícios em nossa alimentação. 3)- Qual a composição química das fibras? 4)- Existe relação significativa entre as fibras da dieta e algumas patologias? 5)- Existe uma quantidade adequada de fibra a ser ingerida diariamente? Comentário: •Fibra é a parte dos vegetais ingeridos na dieta e que são resistentes à digestão pelas secreções do trato gastrointestinal humano. O conceito atual está modificado ao englobar componentes vegetais que em alguns casos não são digeríveis, em outros, são apenas parcialmente, e por último, existem componentes que retardam a digestão e absorção dos nutrientes que acompanham o alimento. Assim, é incorreto assumir que fibras não são digeridas, uma vez que algumas fibras são, de fato, quebradas, pelo menos parcialmente, por bactérias intestinais. Nosso entendimento atual dos papéis metabólicos das fibras da dieta é baseado em três importantes observações: (1) há vários tipos diferentes de fibras da dieta; (2) cada uma tem propriedades químicas e físicas diferentes e (3) cada uma tem um papel diferente sobre o metabolismo humano, que pode ser entendido, em parte, a partir de suas propriedades particulares. •Os componentes das fibras da dieta compreendem um grupo heterogêneo de carboidratos, principalmente polissacarídeos que incluem celulose, hemicelulose, gomas, mucilagens, polissacarídeos algáceos e pectina, e uma substância não carboidrato chamada lignina. Os principais tipos de fibras e suas propriedades estão resumidas na tabela 1:

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Polissacarídeos
Celulose Hemicelulose polímero de glicose polímero de xilose, manose, galactose e glicose. polímero de galacturônico. ácido --cadeias secundárias de arabinose e ácido glucurônico. cadeias secundárias de arabinose e xilose cadeia secund. de galactose. xilose, frutose e galactose formam cadeias secun. cadeias secundárias de galactose. principal componente estrutural da parede celular das plantas, não digerível e insolúvel em água 15 a 30% da parede celular das plantas que se entrelaça com as fibras de celulose, sendo parcialmente digerida pelas bactérias do cólon. 1-4% dos poliss. das plantas; solúvel em água e muito digerida pelas bactérias do cólon. associada a poliss. armazenados nas sementes das plantas. Propriedades emulsificantes. produzidas pelas células secretoras nos locais de lesão.

Pectina

Mucilagens Gomas

poliss. de galactosemanose, glicosemanose e arab.-xilose. pol. de gal. e glucurônico

Poliss. algáceos

manose, xilose, galactose e ácido glucurônico.

conteúdo de glucurônico e sulfato é variável; derivado das algas e plantas merinhas.

Não polissacarídeos Lignina polímero de ácidos polifenólicos

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Subst. saponinas, fitatos -associadas Tabela 1- Principais tipos de fibras e suas propriedades.

resistente à degradação bacteriana, constituinte da parte lenhosa dos vegetais. Não digerível, insolúvel em água e adsorve substâncias orgânicas. --

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•Burkitt e col. demonstraram que nos países onde há pouca industrialização, ocorre maior ingesta de fibras, resultando em trânsito intestinal mais rápido. Por outro lado, as dietas pobres em fibras, dos países economicamente desenvolvidos, produzem fezes endurecidas e pequenas e têm trânsito intestinal mais lento. Estas modificações do comportamento do trato gastrointestinal poderiam, em parte, explicar a ocorrência de doenças como cardiopatia esquêmica, apendicite, doença diverticular, doenças da vesícula biliar, veias varicosas, trombose venosa profunda, hérnia de hiato e tumores do intestino grosso. Ingesta calórica, tempo de trânsito intestinal, tipos de bactérias, níveis de colesterol sérico e as mudanças do metabolismo de sais biliares também têm sido relacionados à quantidade de fibras consumidas na dieta. Em relação às funções fisiológicas exercidas pelas fibras da dieta pode ser correlacionado: peso, volume fecal e tempo de trânsito – uma dieta rica em fibras aumenta o volume e o peso das fezes. A hemicelulose e a pectina são mais eficientes em aumentar o peso das fezes, provavelmente pela formação de um gel com água; a celulose não é tão efetiva e os resíduos ricos em lignina, que é mais hidrofóbica, são constipantes. É certo que as fibras são perdidas quando ocorre o refinamento dos carboidratos, ou seja, quanto mais refinada for a dieta, menores serão as fezes e mais vagaroso é o tempo de trânsito, que é definido como o tempo decorrido pela passagem dos alimentos desde a boca até o ânus. Os africanos que vivem em área rural e que ingerem dieta rica em fibras, não só produzem um grande volume de fezes, mas também, têm um tempo de trânsito na ordem de 30 horas, ao passo que os europeus e norte-americanos têm um tempo de trânsito de 48 horas ou mais. Isto fica claro que os alimentos naturais contendo carboidratos não refinados com fibras devem assumir o lugar de carboidratos muito refinados que são pobres em fibras. Percebe-se a importância da indicação do uso de grãos inteiros, vegetais e frutas com cascas e sementes comestíveis. A correlação entre dieta rica em fibras e colesterolemia pode ser resumida da seguinte maneira: a habilidade de certas fibras, em particular as gelificadoras e micilaginosas, em seqüestrar os componentes micelares (agregados de sais biliares com material lipídico resultante da digestão, incluindo colesterol), sugerem que as fibras exerçam efeito significante sobre o metabolismo dos lipídeos pela interferência direta na sua absorção. Assim, o seqüestro, principalmente de sais biliares pelas fibras da dieta, não somente influencia a solubilização e difusibilidade do colesterol e gorduras, mas também, reduz a influência destes importantes detergentes sobre a barreira de difusão celular aos lipídeos. A resultante destas interações, é alguma diminuição na taxa de colesterol do sangue. Portanto, um indivíduo que estiver com os níveis de colesterol sangüíneo acima dos valores normais, deverá ser orientado pelos profissionais capacitados a ingerir mais fibras em sua alimentação.

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•A relação documentada entre as fibras da dieta e algumas patologias poderá ser direcionada para o câncer de cólon, as colecistopatias, doença diverticular e aterosclerose. A maioria das evidências é epidemiológica, ao comparar a incidência de doenças entre países com grande ingesta de fibras e onde a ingesta de fibras é relativamente baixa, mas onde vários outros fatores são também diferentes. Assim, em reforço a estes dados, pesquisadores observaram que as fezes dos indivíduos ocidentais continham maiores concentrações de esteróides do que as fezes dos africanos e orientais. Da mesma forma, a flora bacteriana dos ocidentais apresentava uma maior contagem de bacteriódes e menor de enterococcus e outras bactérias aeróbicas do que as fezes das pessoas orientais. A hipótese observada é a de que o câncer se origina pela ação de carcinógenos formados no intestino grosso, por ação das bactérias sobre os ácidos biliares. A dieta pobre em fibras determina estase fecal, permitindo maior tempo para a proliferação bacteriana e sua ação sobre os ácidos biliares, aumentando o contato entre os carcinógenos formados e a mucosa intestinal. Quanto a colecistopatias, doenças causadas pelos cálculos de colesterol, foi postulado por Heaton, que o defeito metabólico causador da formação do cálculo, é determinado por uma bile supersaturada com colesterol, estando associada a uma ingesta de alimentos pobres em fibras e rica em açúcar. O argumento principal é que uma dieta mais artificial, rica em açúcar, é mais fácil, sendo a relação caloria/saciedade maior e de melhor paladar. Em relação à doença diverticular, que é a patologia mais comum do intestino grosso, as pesquisas nesse sentido têm mostrado que uma dieta pobre em resíduos causa diverticulose e isto deve estar relacionado à segmentação do cólon, que é o mecanismo responsável pela herniação da mucosa. Ademais, foi sugerido que dieta não refinada contendo fibras adequadas pode prevenir diverticulose por evitar a retenção de fezes no cólon, ficando assim, menos propenso a tornar-se “trabeculado” e com divertículos. Quanto à aterosclerose, Burkitt em uma excelente revisão, sugere que as dietas pobres em fibras possam ser importantes no desenvolvimento da doença isquêmica do coração. Entretanto, deve-se ter em mente que a aterosclerose é doença multifatorial envolvendo além da hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, fumo e obesidade, dentre outros fatores. As fibras da dieta podem atuar na diminuição da absorção de colesterol e com isto, diminuir a hipercolesterolemia. Em geral, as fibras mucilaginosas tais como a pectina e o farelo de aveia são mais efetivas do que as fibras do farelo de trigo em reduzir o colesterol plasmático. •Embora seja importante a ingesta de fibras na dieta, até o presente momento não foi possível determinar a quantidade adequada de fibra a ser ingerida. No entanto, Varo Duarte recomenda uma ingesta diária de 2 a 10 gramas de fibras integrais ou 0,5 grama de fibras para cada 100 kcal.

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Concluindo, as fibras são componentes essenciais na dieta humana. Várias patologias como constipação, síndrome do cólon irritável e outras, têm seu curso modificado pela ação das fibras. Da mesma forma, atuam sobre o metabolismo dos lipídeos, podendo interferir na aterogênese e sobre o metabolismo dos carboidratos. Entretanto, os mecanismos bioquímicos devem ser melhor investigados, afim de trazer à tona, melhores evidências do papel das fibras na alimentação humana.

CASO N° 7 GALACTOSEMIA Caso: Um recém-nascido apresentou vômitos e diarréia freqüentes a partir do 4º dia de vida, o que causou uma perda de peso significativa. Foi constatado no 20º dia de vida, icterícia, hepatomegalia e ligeira opacificação do cristalino. Os exames laboratoriais revelaram aumento de bilirrubina conjugada e não conjugada, aumento de açúcares redutores na corrente sangüínea e presença de galactose na urina (galactosúria). O diagnóstico de galactosemia foi estabelecido e receitada uma dieta à base de soja. Gradativamente, os sintomas foram desaparecendo com esta dieta e a criança apresentou um desenvolvimento normal. Questões: 1- A galactosemia pode ser causada pela ausência ou deficiência de quais enzimas? 2- Quais os sintomas que aparecem em decorrência da galactosemia? 3- Quais as principais fontes alimentares que contem a galactose? 4- Explique os eventos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento dos sintomas da galactosemia. 5- Como pode ser feito o diagnóstico da galactosemia? 6- Qual o tratamento mais adequado para os indivíduos galactosêmicos? 7- Algumas crianças com galactosemia, se tratadas convenientemente, poderão ingerir leite quando adultas. Por quê? 8- A galactose é um monossacarídeo constituinte de glicoproteínas de membranas plasmáticas. Como os indivíduos galactosêmicos poderão sintetizar galactose para as suas glicoproteínas, se suas dietas deverão ter um baixo teor de lactose?

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9- Explique as diferenças clínicas e bioquímicas dos quadros de galactosemia e o de uma intolerância secundária à lactose. Comentário: •A galactosemia refere-se a qualquer um dos erros inatos do metabolismo da galactose, ambos de caráter autossômico recessivos. A galactosemia clássica deve-se à deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase e suas principais manifestações clínicas surgem dentro de poucos dias ou semanas após o nascimento e normalmente o recém-nascido tem vômitos e diarréia severos depois da ingestão de leite ou preparados do leite. Pode surgir icterícia, hepatomegalia, problemas renais e cataratas que se desenvolvem gradualmente durante semanas a meses. O retardo mental torna-se evidente após seis a doze meses. Calcula-se que a incidência desta deficiência enzimática esteja em torno de 1:18000 nascimentos (USA). A deficiência da 2ª enzima, a galactoquinase, leva primordialmente à formação de cataratas e estima-se que 1:40000 nascimentos apresenta o problema. •A principal fonte alimentar que contem a galactose é a lactose, um dissacarídeo presente no leite, formado por uma molécula de galactose e uma de glicose unidas por uma ligação do tipo beta (1→4). Este dissacarídeo é normalmente hidrolizado pela lactase intestinal, e a galactose absorvida é convertida em intermediários da via glicolítica ou em glicogênio pelo fígado. A deficiência da uridiltransferase causa o acúmulo de galactose-1-fosfato, principalmente nas células do tecido nervoso, fígado, rins e cristalino. O acúmulo de galactose-1-fosfato, além de ser responsável pelos danos teciduais locais (eventos bioquímicos ainda não totalmente esclarecidos), causa inibição da enzima galactoquinase. Parte da galactose retorna à corrente sangüínea, o que causa a hipergalactosemia com galactosúria. Parte da galactose pode ser reduzida em galactitol pela enzima aldose redutase, presente principalmente nas células hepáticas, epitélio do cristalino, células de Schwann dos nervos periféricos, papilas renais e vesículas seminais. Nas células do epitélio do cristalino, o acúmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade (devido a sua difícil difusão), o que resulta na retenção de água, além da diminuição da solubilidade das proteínas da lente. •A conseqüência é a inchação e opacificação do cristalino com formação da catarata. A deficiência da galactoquinase causa o mesmo problema. Danos hepáticos comprometem o metabolismo dos pigmentos porfirínicos; normalmente, a bilirrubina proveniente da degradação da hemoglobina nos tecidos hemocateréticos, é captada pelo fígado, conjugada com o ácido glucurônico e lançada na bile para ser excretada. Distúrbios hepáticos,

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freqüentemente prejudicam a captação da bilirrubina, o que causa a sua elevação na corrente sangüínea. •Quanto ao diagnóstico, a galactosemia clássica pode ser considerada quando se encontra um ou mais dos aspectos clínicos descritos. O diagnóstico definitivo consiste na demonstração de ausência ou deficiência da uridiltransferase nas hemácias. Atualmente, utilizando técnicas mais sofisticadas, o diagnóstico também pode ser realizado no período pré-natal, pela demonstração de aumento do galactitol no líquido amniótico ou mediante estudos enzimáticos em células cultivadas obtidas por aminocentese. Vale lembrar, que estes testes são particularmente importantes em famílias com histórico da doença. O tratamento da galactosemia consiste na remoção dos alimentos que contém galactose da dieta, especialmente o leite, sendo que, freqüentemente pode ser substituído por preparações de soja (área de competência de nutricionistas). Ressaltamos que, se tratados convenientemente, os pacientes sobrevivem normalmente e alguns poderão ingerir leite quando adultos devido a síntese de uma outra enzima (galactose-1-fosfato pirofosforilase), a qual catalisa a mesma reação que a uridiltransferase. •A intolerância secundária à lactose é decorrente da deficiência da enzima lactase intestinal. Nesta deficiência, a lactose não é hidrolisada, e alcançando o intestino grosso, será utilizada pelas bactérias da flora normal. Glicose e galactose serão fermentadas por estas, e os produtos finais (lactato, acetato, gases, etc.) são lançados ao meio. A presença destes ácidos e mesmo da lactose no lúmen, causa fortes efeitos osmóticos, com muita saída de água das células do epitélio para a luz. O resultado é a diarréia que aparece de três a seis horas após a ingestão do leite. •Observando a via de utilização da galactose, vemos que as reações 3, 4 e 5 (figura 1) são livremente reversíveis. Isto possibilita às células sintetizarem a UDP-galactose a partir da glicose da dieta. Portanto, mesmo que a nossa alimentação não contenha a galactose, temos capacidade de sintetizá-la e daí ofertá-la às vias de síntese das glicoproteínas e glicolipídios que necessitarem dela. O mesmo ocorrerá com as lactantes na síntese da lactose pelas glândulas mamarias. A figura 1 mostra a via de utilização da galactose pelas nossas células. Lactose, glicoproteínas e glicolipídeos Galactose
NADPH NADP
+

1 ARase

galactose-1-P UDP-glicose 6 2 UDP-galactose glicose-1-P 3

PPi 4 UTP

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galactitol

lactose

UDP-glicose 4 glicose-1-P 5 glicose-6-P via glicolítica

glicogênio glicose

Figura 1- Enzimas: ARase (aldose redutase) encontrada principalmente no fígado, cristalino, células de Schwann, papilas renais e vesículas seminais (fisiológicamente não importante a menos que a galactose esteja em concentrações elevadas); 1 = galactoquinase; 2 = galactose-1fosfato uridiltransferase; 3 = UDP-hexose-4-epimerase; 4 = glicose-1-P-pirofosforilase; 5 = fosfoglucomutase e 6 = galactose-1-P-pirofosforilase.

CASO N° 8 DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE Caso: Um rapaz proveniente de uma região endêmica de malária, foi internado com sintomas desta doença. O diagnóstico laboratorial confirmou a suspeita e prontamente foi instituído o tratamento a base de antimaláricos. Dois dias depois, o paciente piorou e começou a apresentar urina escura e icterícia. Exames laboratoriais foram novamente realizados, sendo que, a hemoglobina mostrou uma queda acentuada juntamente com o número de hemácias. A dosagem de bilirrubina não-conjugada mostrou-se bastante elevada. A suspeita de uma deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi levantada e para comprovar, foi realizada a determinação quantitativa desta enzima nas hemácias, o que mostrou uma atividade catalítica muito baixa. Questões: 1- A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase pertence a qual via metabólica? 2- Esta via metabólica ocorre em quais tecidos? 3- Os indivíduos que apresentarem a deficiência desta enzima, poderão ter sérias conseqüências em determinadas circunstâncias. Explique. 4- Quais os medicamentos que podem induzir anemia hemolítica em pessoas com deficiência da G6PD? 5- Existe alguma correlação entre anemia falciforme e deficiência da G6PD? 6- Em termos profiláticos, o que deverá ser feito para proteger os indivíduos deficientes na enzima G6PD? Comentário:

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•A enzima glicose-6-P-desidrogenase é a primeira enzima da via das pentoses. Esta via, também chamada ciclo das pentoses ou via do fosfogluconato, ocorre principalmente nos tecidos que sintetizam ativamente ácidos graxos e esteróis, como é o caso do fígado, tecido adiposo, córtex da supra renal, testículos e glândulas mamarias. Ela pode ser dividida em duas fases: a primeira consiste em três reações irreversíveis e tem o propósito de sintetizar NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato = transportador de energia química na forma de força redutora, essencial para a biossíntese de ácidos graxos e esteróis nos tecidos acima), e ribose-5-P (precursora de nucleotídeos e ácidos nucleícos); a segunda fase corresponde a uma série de interconversões reversíveis de açúcar fosfato (ligação reversível entre intermediários da via glicolítica e ciclo das pentoses). A figura 1 mostra as reações da via das pentoses: NADPH G6PDH 6-fosfogluconato frutose-6-P NADPH CO2 frutose-1,6-bifosfato gliceraldeido-3-P + DHP xilulose-5-P + ribose-5-P glicose glicose-6-P

ribulose-5-fosfato

sedoep.7-P eritrose-4-P

+

Gliceraldeido-3-P

1,3-Bifosfoglicerato 3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato

frutose-6-P

xilulose-5-P + eritrose-4-P PEP Frutose-6-P + gliceraldeido-3-P Piruvato CK + CR lactato

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Figura 1- reações da via das pentoses e via glicolítica. No fígado, a via das pentoses, além de fornecer o NADPH para a biossíntese de ácidos graxos, abastece o sistema citocromo P450, que corresponde a principal via de hidroxilação de compostos aromáticos e alifáticos, tais como álcoois, esteróides e outras drogas. Estas hidroxilações têm como objetivo, a desintoxicação de drogas e compostos estranhos, os quais tornam-se mais solúveis, sendo facilmente excretados pelos rins. Calcula-se que cerca de 30% da glicose metabolisada pelo fígado, ocorra através desta via. •A via das pentoses é também muito ativa nos eritrócitos (é a única fonte de produção de NADPH). Aproximadamente 90% da glicose utilizada pelas hemácias é convertida em lactato através da glicólise (devido a ausência de organelas, a fermentação láctica é a única via de síntese de ATP, essencial para a manutenção da bomba Na+-K+, sendo que nestas células, a glicólise também é importante para a síntese do 2,3-difosfoglicerato, um regulador do transporte de oxigênio pelas moléculas de hemoglobina), e 10% é oxidada pela via das pentoses. Os produtos da via: a ribose-5-P é convertida em intermediários da via glicolítica através da segunda fase e o NADPH é um produto extremamente importante para a manutenção da integridade da membrana do eritrócito. Nestas células, o NADPH é requerido em duas reações enzimáticas de vital importância: redução do Fe+++ a Fe++ das moléculas de hemoglobina e redução da glutationa pela glutationa redutase. No curso normal do transporte de oxigênio pelas hemoglobinas das hemácias, ocorre formação de metahemoglobina (Hb-Fe+++) em aproximadamente 3% por dia. A Hb-Fe+++ é reduzida de volta a Hb-Fe++ pela enzima NADH-metahemoglobina redutase de acordo com a reação abaixo: Meta-Hb (Fe+++) + NADH Hb (Fe++) + NAD+

Outra enzima que requer NADPH realiza catálise semelhante. Portanto, os processos pelos quais a Hb é mantida no estado Fe++ dentro dos eritrócitos é de capital importância para a nossa saúde, uma vez que, somente a Hb (Fe ++) é capaz de transportar o oxigênio. A segunda reação enzimática que requer o NADPH é catalisada pela glutationa redutase, uma enzima importante que reduz o tripeptídeo glutation, de acordo com a reação abaixo: Y – Glu – Cys – Gly S

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S

+ NADPH + H

2 Y-Glu-Cys-Gly + NADP+ SH (Glutation red.)

Y – Glu – Cys – Gly (Glutation ox.)

O tripeptídeo glutation reduzido funciona dentro das hemácias como um tampão de grupos sulfidrilos dos resíduos de cisteína da Hb e outras proteínas, sendo também importante para bloquear a H2O2 e os peróxidos orgânicos. A enzima glutationa peroxidase (requer Selenio) emprega o glutation reduzido para bloquear a H2O2 que normalmente é formada dentro dos eritrócitos através de vários mecanismos. A reação catalisada pela enzima é: 2 GSH + H2O2 → GS-SG + 2H2O glut.red. Glut.ox. O glutation reduzido também poderá ser utilizado para bloquear os peróxidos orgânicos: 2 GSH + R-O-OH → GSSG + H2O + ROH A água oxigenada pode danificar as hemácias por dois caminhos: 1o – a oxidação do Fe++ a Fe+++ de acordo com a reação: Hb(Fe++) + H2O2 → Hb (Fe+++) + H2O + H2O•

2o – é o ataque de duplas ligações dos ácidos graxos poliinsaturados dos fosfolipídeos das membranas celulares. Os hidroperóxidos dos ácidos graxos resultantes podem reagir posteriormente e ocorrer clivagens de ligações C-C e resultar em rupturas da membrana. Portanto, a via das pentoses nas hemácias é extremamente importante para a produção do NADPH. •Indivíduos com um defeito genético resultante da deficiência da enzima Glicose-6-P-Desidrogenase desenvolvem uma severa anemia hemolítica, principalmente quando tratados com drogas oxidantes como os antimaláricos (primaquina e pamaquina), anestésicos, sulfonamidas, aspirina, ácido acetilsalicílico, nitrofuranos, fenacetina, cloranfenicol, análogos da vitamina K e algumas substâncias vegetais encontradas no feijão fava (vicia fava) ou no pólen desta. Estas substâncias oxidam o NADPH, grupos sulfidrílicos livres da Hb e de outras proteínas. A água oxigenada também é gerada por tais drogas: Hemácia + agente oxidante → H2O2

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Aí a glutationa peroxidase requer para bloqueá-la o glutation reduzido. O resultado da deficiência da G6PD é uma produção reduzida do NADPH e que na presença de tais drogas torna-se impossível a manutenção da glutationa reduzida. A conseqüência é a destruição de células vermelhas e a instalação de uma severa anemia hemolítica aguda. O interessante também é que na maioria dos outros órgãos, a G6PD é especificada por um gene diferente. Vale lembrar que mutações do gene para a G6PD pode gerar a produção de uma enzima alterada com diminuição da atividade catalítica, diminuição da estabilidade ou afinidade alterada para Glicose-6-P ou NADP+. Concluímos que a ausência da enzima é incompatível com a vida. Calcula-se que cerca de 200 milhões de pessoas são deficientes na enzima G6PD. A incidência maior ocorre nas áreas tropicais e do mediterrâneo. A elevada incidência nestas áreas sugere que a deficiência possa ser favorável debaixo de certas condições ambientais. De fato, a deficiência da G6PD nas hemácias, parece proteger o indivíduo da malária, uma vez que, os parasitos que produzem esta enfermidade requerem a via das pentoses e o glutation reduzido para um desenvolvimento ótimo. Portanto, a deficiência da G6PD e anemia falciforme, são mecanismos paralelos de proteção contra a malária, o que justifica suas altas freqüências genéticas nas regiões maláricas. Parece também que os heterozigotos para a G6PD têm a síntese da glutationa reduzida suficiente para suas necessidades, mas não o suficiente para os parasitos, o que irá dificultar a sua multiplicação. •Ressaltamos também que o gene para a enzima G6PD está localizado no cromossomo X, sendo daí a gravidade de hemólise induzida por drogas nas mulheres heterozigotas, quase sempre de grau intermediário. Portanto, a detecção precoce da deficiência enzimática pode constituir-se num verdadeiro salva-vidas, e é por isso recomendada para pessoas que devem se submeter a cirurgias (uso de anestésicos, metahemoglobinizantes, etc) ou tratamentos quimioterápicos. Também, caso for administrado a pacientes possivelmente sensíveis, a primaquina ou qualquer outra droga potencionalmente hemolítica, deve-se realizar hemogramas repetidos, e caso ocorrer queda súbita na concentração da hemoglobina ou escurecimento da urina, a suspensão imediata do medicamento. Caso contrário, o paciente poderá desenvolver anemia hemolítica aguda ou crônica, esplenomegalia, e às vezes até morte. Drogas Oxidantes (XH2) X

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O2

H2O2 H2O•, H2O

Hemoglobina (Fe2+) Metahemoblobina (Fe2+)

Ácidos graxos insaturados ( C=C ) → ác.graxos de fosfolipídeos das membranas

( C- OOH ) hidroperóxidos de

FIG. 2 – Danos celulares que podem ser causados pelo acúmulo da H2O2

H2O2

2GSH

NADP+

Glicose-6-P Via das pentoses (G6 PD)

2H2O

GS-SG

NADPH

6-Fosfogluconato

Ribose-5-P Meta-Hb (Fe3+) Hb(Fe2+) FIG.3 – Mecanismos celulares de bloqueio da água oxigenada, e funções do NADPH. Enzimas (1) Glutationa peroxidase ; (2) Glutationa redutase

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CASO N° 10 INTOXICAÇÃO POR CIANETO Caso: Um rapaz com aproximadamente 20 anos, foi hospitalizado em estado comatoso, com suspeita de envenenamento por alguma substância química. Após exame clínico e pericial, constatou-se tratar-se de intoxicação por cianeto de potássio, um potente inibidor da respiração mitocondrial. Questões: 1)- Citar as principais fontes e formas de intoxicação e envenenamento por cianeto. 2)- Explique as razões da toxicidade elevada do cianeto. 3)- Explique as bases do tratamento da intoxicação por cianeto. Comentário: •A intoxicação por cianeto pode resultar da inalação do gás (HCN) ou da ingestão do sal (KCN). Os caroços de alguns frutos (pêssego, cereja brava, damasco e amêndoa amarga), as raízes da mandioca brava e as folhas do sabugueiro, contém a amigdalina que libera cianeto à digestão. A combustão de plásticos que contém nitrogênio, pode provocar a liberação de HCN (incêndios a bordo de aviões mataram 119 passageiros em Paris em 1973 e 303 peregrinos na cidade de Riad em 1980, devido à combustão de material plástico que produziu HCN). Ele também é usado nas câmaras de gás, e foi utilizado por mais de 900 assassinatos suicidas religiosos na Guiana Inglesa em 1987. Os cianetos são também amplamente utilizados na indústria (principalmente na purificação do ouro e em outros processamentos de metais pela formação de complexos); ele chega às residências na forma de substâncias químicas fotográficas ou poluidores de prata. •O cianeto é o veneno mais potente e de ação mais rápida que se conhece. A extrema toxicidade decorre de sua rápida inibição do transporte de elétrons das cadeias respiratórias celulares. Ele liga-se ao Fe+3 do grupo heme do citocromo a3 (último aceptor de elétrons das cadeias respiratórias) e impede a reação do oxigênio com este citocromo. A respiração mitocondrial e a produção de energia são bloqueados e órgãos mais vascularizados como o cérebro e o coração podem ser rapidamente asfixiados, resultando em morte celular imediata. Lembremo-nos que os componentes das cadeias respiratórias não são consumidos durante o transporte de elétrons, e por isso, uma célula não necessita

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tê-los em quantidades elevadas. Daí, uma pequena quantidade de cianeto é capaz de envenenar um tecido inteiro (calcula-se que 300 mg de KCN possa matar um adulto). •Se o envenenamento não for letal, o tratamento para ser eficaz, precisa ser instituído rapidamente. Este, consiste na administração de nitritos (inalação de amila, seguido da injeção intravenosa de 10 mL de nitrito de sódio a 3% ao longo de um período de 3 minutos), os quais convertem a oxihemoglobina em metahemoglobina (Fe+2 das hemácias é oxidado a Fe3+). A metahemoglobina (Fe+3) compete com citocromo a3 (Fe+3) pelo cianeto e resulta na formação de um complexo metahemoglobina cianeto. A seguir, administra-se tiossulfato (50 mL de tiossulfato de sódio a 25%, via I.V. durante 10 minutos), o qual desloca o cianeto, reação catalisada pela enzima rodanase, e forma o tiocianato, que é relativamente atóxico e rapidamente excretado pela urina (figura 1). Medidas de apoio, especialmente respiração artificial com oxigênio a 100%, devem ser instituídas o mais cedo possível. Se o paciente sobreviver após cerca de quatro horas, a recuperação é provável, embora possam persistir sintomas cerebrais residuais. HbO2 (Fe++) NO2− Met.HbOH(Fe+++) CN− → NO3− citocromo a, a3 (Fe+++)-CN− citocromo a, a3 (Fe+++)-livre rodanase (tiossulfurase) Met.-HbOH(Fe )-CN
+++ −

SCN (tiocianato) S2O3
2-

SO3

2-

Ciclo de Krebs Piruvato → NADH → FMN →Coenz.Q →cit.b →citc1 → cit.a →cit.a3 Glicerol-3-P Oxidação de ácidos graxos 1/2O2 → H2O Figura 1- Esquema do tratamento do envenenamento por cianeto.

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CASO Nº 11 DOENÇA DE VON GIERKE´S Caso: Um menino de 11 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma hepatomegalia acentuada, fraqueza e palidez que se exacerbavam principalmente durante os espaços entre as refeições. O exame clínico do paciente revelou um desenvolvimento físico e mental abaixo da expectativa mínima, ou seja, rendimento escolar insatisfatório, altura e peso abaixo do normal. Os exames laboratoriais realizados a partir de uma amostra de sangue colhida em jejum foram os seguintes: paciente valores normais Glicose (mg% ou mg/dL) 46,0 60,0 a 110,0 Piruvato (mmol/L) 0,40 0,05 a 0,10 Lactato (mmol/L) 6,40 0,56 a 2,0 Ácidos graxos livres (mmol/L) 1,40 0,30 a 0,80 Triglicerídeos (g/L) 3,05 1,50 Corpos cetônicos (mg/dL) 40,0 até 3,0 Ácido úrico (mg/dL) 9,50 6,0 a 7,0 pH 7,25 7,35 a 7,45 CO2 total (mmol/L) 14,0 24,0 a 30,0 A análise de um fragmento de fígado, mostrou células dilatadas e ausência de reações inflamatórias. Testes bioquímicos revelaram um glicogênio com estrutura normal (11g/100g de tecido hepático – normal = 8g/100g de tecido) e com teor de lipídeos de 20g/100g de tecido (normal = menos que 5%). A medida da atividade da enzima glicose-6-fosfatase mostrou apenas 20 unidades/g de nitrogênio hepático (normal = 214 ± 45 unidades/g). Questões: 1- A doença de Von Gierke's é causada pela deficiência de qual enzima? 2- Esta enzima é encontrada normalmente em quais tecidos? 3- Explique as razões da hepatomegalia, fraqueza, palidez, desenvolvimento físico e mental insatisfatório. 4- Explique os valores laboratoriais encontrados nos exames realizados. 5- Qual o tratamento indicado para a doença de Von Gierke's? 6- O diagnóstico desta doença pode ser baseado em quais observações? Comentário:

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•Esta doença de armazenamento do glicogênio é a mais comum das 12 descritas, sendo causada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase do fígado. O diagnóstico pode ser feito através de uma biópsia hepática. Esta anormalidade genética ocorre em aproximadamente 1:200.000 nascimentos e é transmitida por um gene autossômico recessivo. •As manifestações clínicas incluem hipoglicemia entre as refeições, acidemia láctica, hiperlipidemia, cetose e hiperuricemia com artrite gotosa. A hipoglicemia é explicada como conseqüência da deficiência da enzima glicose-6fosfatase, necessária na liberação da glicose do glicogênio hepático e da neoglicogênese. O fígado destes pacientes pode liberar pequena quantidade de glicose através da ação da enzima desramificante do glicogênio (cerca de 8% do total da glicose normalmente liberada pelo fígado, através da glicogenólise ou neoglicogênese). A hipoglicemia persistente nos primeiros meses de vida, compromete o desenvolvimento do sistema nervoso central, levando aos problemas relacionados ao desenvolvimento mental insatisfatório. Os outros sintomas como fraqueza, palidez e desenvolvimento físico inferior, provavelmente são causados pela hipoglicemia constante nestes indivíduos. •A acidemia láctica ocorre porque o fígado não pode usar efetivamente o lactato para a síntese de glicose. O glucagon ativa a glicogenólise hepática, daí a concentração de glicose-6-fosfato torna-se elevada (isto devido a deficiência da enzima glicose-6-fosfatase) e sendo um efetor positivo da enzima glicogênio sintase (fosforilada), retorna para o estoque de glicogênio, causando gradualmente o aumento do fígado (hepatomegalia). Também, esta concentração elevada da glicose-6-P resulta numa reativação da via glicolítica, ocasionando uma concentração elevada de piruvato, daí acetil-CoA, os quais são deslocados para a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos, culminando na hiperlipidemia, juntamente com a cetogênese (responsável pelo abaixamento do pH sangüíneo e queda do CO2, uma vez que, os corpos cetônicos são ácidos, cujo pKa está em torno de 4,7, ou seja, liberam H+ para a corrente sangüínea. •A via das pentoses também torna-se ativada (consumo de NADPH pela síntese elevada de ácidos graxos), com produção excessiva de ribose-5-P que ativa a síntese de purinas, resultando numa degradação muito elevada destas bases, culminando numa produção concomitante alta de ácido úrico (hiperuricemia com artrite gotosa). A concentração elevada de ácidos graxos na corrente sangüínea é decorrente da mobilização destes do tecido adiposo pelo glucagon (lembre-se que a hipoglicemia causa a liberação deste hormônio pelo pâncreas). •Os tratamentos desta doença têm incluído a indução, por drogas, da inibição da captação de glicose pelo fígado (para aumentar a concentração de

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glicose do sangue), a alimentação intragástrica contínua durante a noite (novamente, para aumentar a concentração de glicose no sangue), a transposição cirúrgica da veia porta, que comumente supre o fígado diretamente dos intestinos (para permitir que esse sangue rico em glicose alcance tecidos periféricos antes de chegar ao fígado), e o transplante hepático. •O diagnóstico desta doença pode ser concluído através das observações clínicas e dos valores laboratoriais alterados como retratado pelo quadro acima e das biópsias hepáticas.

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CASO Nº 12 COMA ALCOÓLICO/CIRROSE HEPÁTICA Caso: Um senhor de 45 anos, comerciante e com história pregressa de alcoolismo crônico, após ser encontrado desmaiado na rua, foi transportado imediatamente para um pronto socorro. No exame físico, foi constatado um estado semi-comatoso, hálito alcoólico, desidratação, debilidade física, edema de membros inferiores e fígado aumentado. A dosagem de álcool no plasma, revelou um valor de 395 mg% (86 mmol/L) e as seguintes alterações: Álcool = 86 mmol/L (nível máximo permitido = 17,4 mmol/L) Glicose = 3,1 mmol/L (normal = 3,3 a 8,4) Lactato = 2,8 mmol/L (normal = 0,7 a 2,0) Urato = 0,6 mmol/L (normal = 0,2 a 0,5) TGO (transaminase glutamica oxaloacética = 100 U/mL (normal = 5,0 a 50,0) TGP (transaminase glutamica pirúvica = 470 U/mL (normal = 5,0 a 35,0) Amilase = 800 U/mL (normal = 50,0 a 150,0) Bilirrubina total = 4,8 mg% (normal = 0,2 a 1,0) Uréia = 10,0 mg% (normal = 14,0 a 18,0) Proteínas totais = 4,5 mg% (normal = 6,0 a 8,0) K+ = 3,1 mmol/L (normal = 3,5 a 5,0) Na+ = 152 mmol/L (normal = 136 a 145) Cl– = 91 mmol/L (normal = 100 a 106) CO2 total = 29 mmol/L (normal = 24 a 30). O paciente recebeu líquido endovenoso (contendo KCl e glicose) para rehidratação e 20 horas depois, respondia a estímulos e conversava normalmente. Queixava-se de dores abdominais e apresentava tremores. Questões: 1- O comprometimento hepático deste paciente estava bastante avançado. Explique as possíveis causas que geralmente conduzem ao quadro cirrótico característico do alcoolismo crônico. 2- Explique as alterações das dosagens bioquímicas plasmáticas do paciente. 3- Provavelmente o paciente apresenta um quadro de anemia sideroblástica, juntamente com alguns sintomas nervosos como irritabilidade, nervosismo e neuropatia periférica. Por quê? 4- O alcoólatra passa de uma fase de maior tolerância ao álcool para nos estágios mais avançados do alcoolismo, uma tolerância bem menor. Explique.

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5- Sabendo-se que o valor calórico do álcool é de 7,1 kcal/g e sua densidade 0,8 g/L e que o teor alcoólico é de 40% (na pinga), quantos mL de bebida o paciente deveria tomar por dia para manter as suas necessidades basais. Necessidade calórica basal = 24 Kcal/Kg/peso/dia. 6- Por que o álcool, embora fornecendo 7,1 Kcal/g não é considerado um bom alimento? 7- A ingestão do medicamento Antabuse (dissulfiram) causa uma aversão às bebidas alcoólicas. Por quê? 8- A administração intravenosa de glicose nesta situação e em casos de intoxicação alcoólica é essencial para restituir a glicemia do paciente. Sabese também que a glicose aumenta a metabolização hepática do álcool. Entretanto, a frutose é mais eficiente. Explique. Comentário: •O alcoolismo crônico, causado pelo consumo de bebidas alcoólicas por longos períodos, além de gerar problemas sociais e econômicos para as famílias, normalmente resulta em problemas de saúde para o alcoólatra. Geralmente, um dos órgãos mais afetados, é o fígado, principal sítio de metabolização do álcool, mas pâncreas, estomago e intestinos também inflamam, resultando em problemas na digestão e absorção de nutrientes. Problemas secundários no sistema nervoso central, associados com o baixo consumo de proteínas e de vitaminas é outra resultante do alcoolismo. •A figura 1, mostra um desenho esquemático da via de oxidação do álcool e enzimas envolvidas. Na primeira reação, o etanol é convertido em acetaldeído, uma substância tóxica que pode escapar para a corrente sangüínea e provocar desde um rubor facial, até náuseas e vômitos intensos. A segunda reação é uma conversão do acetaldeído em acetato, o qual poderá ser transformado em acetilCoA, um precursor da síntese de ácidos graxos no citossol hepático. Observamos que as duas primeiras reações elevam os níveis citossólicos da coenzima NADH, a qual poderá reduzir a velocidade do ciclo de Krebs e diminuir a oxidação de ácidos graxos que normalmente ocorre no interior das mitocondrias. Também, este excesso de NADH poderá deslocar a reação diidroxiacetona fosfato a glicerol-3-fosfato catalisada pela enzima glicerol-3-P desidrogenase, um produto que é esqueleto chave para a síntese de triglicerídeos. Portanto, a síntese de triglicerídeos poderá ser acelerada e associada a uma baixa produção de apoproteínas hepáticas, resultar em acúmulo de lipídeos no interior dos hepatócitos, originando um fígado gorduroso. Portanto, a produção de hepatopatia gordurosa parece resultar da combinação de vários fatores: ação de poupança da oxidação do etanol sobre a utilização de triacilgliceróis do fígado, mobilização excessiva de triacilgliceróis do tecido adiposo para o fígado,

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ocasionada em parte, pela ação do etanol, que estimula a liberação dos hormônios lipolíticos, e a incapacidade de sintetizar lipoproteínas suficientes para o transporte de triacilgliceróis, devido a alterações na disponibilidade de aminoácidos. O fígado gorduroso caracteriza-se por células parenquimatosas intensamente infiltradas de triacilgliceróis que podem ser substituídas e o órgão perder gradualmente o parênquima, sendo substituído por um tecido cicatricial, caracterizando o quadro de cirrose hepática (calcula-se que aproximadamente 10% dos pacientes com alcoolismo severo desenvolvem cirrose, segundo OMS. •As funções hepáticas normais tornam-se comprometidas: a síntese de proteínas é reduzida (várias proteínas plasmáticas são sintetizadas pelo fígado e lançadas na corrente sangüínea), a concentração de bilirrubina está elevada no plasma, reflexo da redução da captação e conjugação desta substância pelos hepatócitos (normalmente a bilirrubina é captada e conjugada com ácido glucurônico pelo fígado e excretada pela bile). A concentração de uréia está baixa, o que mostra um comprometimento hepático perigoso, uma vez que, a amônia (substância tóxica para o cérebro, o que será visto no capítulo de metabolismo de aminoácidos), proveniente do catabolismo de aminoácidos, é normalmente convertida em uréia através de cinco reações enzimáticas conhecidas como ciclo da uréia, localizado no fígado. Por isto, os pacientes portadores de cirrose deverão ter uma dieta especial, principalmente pobre em proteínas, além de outras restrições alimentares que deverão ser vistas dentro da área específica do curso de Nutrição. •As duas transaminases (TGO e TGP) estão elevadas, um reflexo do dano celular com escape destas e outras enzimas intracelulares para a corrente sangüínea, caracterizando o quadro cirrótico do paciente. A concentração de ácido úrico está elevada, porque a excreção de ácidos orgânicos (lactato, malato, corpos cetônicos, etc.) pelos rins é competitiva. Como o ácido úrico é menos solúvel, os outros são excretados preferencialmente pelos rins. O fígado cirrótico contribui para as anormalidades eletrolíticas, onde K+ e Cl– estão baixos, o Na+ e o CO2 elevados. Parte do desequilíbrio dos cátions é resultante do edema; a baixa concentração de albumina, reduz a pressão osmótica, causando acúmulo de água nos espaços tissulares e redução do fluxo sangüíneo nos rins. Isto causa a liberação de aldosterona e aí, o Na + é conservado às expensas do K+. Poderá haver retenção de água na cavidade abdominal (ascite ou barriga d'água) e nas extremidades inferiores (edema). A baixa do K + poderá também provocar distúrbios neurotransmissores. •O alcoolismo crônico apresenta um risco considerável de deficiências nutricionais. Os problemas mais comuns são os sintomas neurológicos, como irritabilidade, nervosismo, neuropatia periférica e psicose de Wernicke-korsakoff

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(caracterizada por apatia, perda de memória e um movimento rítmico dos globos oculares), associados com deficiências das vitaminas B1 e B6. Disfunções hematológicas também podem ser associadas com carências de ácido fólico e de vitamina B6. Estas três vitaminas fazem parte de coenzimas, importantes para o funcionamento de algumas enzimas. A vitamina B1 (tiamina) é convertida na coenzima tiamina pirofosfato pelas nossas células e atua como um cofator de três complexos enzimáticos que catalisam reações de descarboxilações oxidativas de alfa-cetoácidos, além de ser cofator da transcetolase da via das pentoses. As três reações básicas do metabolismo que envolvem a participação da tiamina são: conversão de piruvato em acetil-CoA pelo complexo piruvato desidrogenase, uma reação que ocorre dentro das mitocondrias, muito importante para as células nervosas, as quais utilizam a glicose como combustível primordial; conversão de alfa-cetoglutarato em succinil-CoA, outra reação mitocondrial pertencente ao ciclo de Krebs e a descarboxilação de alfa-cetoácidos de cadeia ramificada. Assim, as células nervosas serão afetadas pela deficiência da vitamina B1, resultando em baixa atividade das duas primeiras reações das desidrogenases, e daí, numa baixa produção de ATP e função celular diminuída, causando com isto, os transtornos nervosos citados acima. A vitamina B6 (piridoxal ou piridoxamina) é convertida em piridoxal fosfato, uma coenzima de várias enzimas, particularmente daquelas que catalisam reações envolvendo aminoácidos como as transaminases, desaminases e descarboxilases. Os problemas nervosos envolvidos com a deficiência são decorrentes do bloqueio da síntese de biomoléculas como a dopamina (neurotransmissor de algumas áreas cerebrais associadas à locomoção e γaminobutirato ou Gaba (inibidor de transmissões sinápticas). Veja as reações abaixo: Enzima-coenzima-B6 Glutamato Gaba (γ-aminobutirato) + H CO2 Enzima-coenzima-B6 Tirosina L-dopa H
+

dopamina CO2

NE

E

O problema hematológico (anemia sideroblástica) associado com a deficiência desta coenzima é decorrente do bloqueio da síntese do grupo heme nas células da medula vermelha. A segunda reação de formação do anel das porfirinas, é uma descarboxilação enzimática da succinil-glicina, a qual requer a coenzima B6. Observe a via de síntese deste anel:

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Enz.-coenz. B6 Gly + succinil-CoA heme succinil-Gly δ-aminolevulinato porphibilinogenio

Aproximadamente 30% dos alcoólatras hospitalizados apresentam anemia sideroblástica caracterizada por deficiência da piridoxamina. Outra disfunção hematológica está associada à deficiência do ácido fólico. Cerca de 40% dos alcoólatras hospitalizados apresentam eritropoiese megaloblástica devido a deficiência do folato. Esta vitamina é convertida em coenzimas do ácido fólico, importantes para algumas enzimas da via de síntese do anel das purinas e da timina, precursores de DNA e RNA. Portanto, a deficiência do folato interfere indiretamente com a multiplicação celular, causando com isto, transtornos nos tecidos de multiplicação rápida, como o hematopoiético e o trato gastrointestinal. As deficiências de vitaminas vistas nos alcoólatras não são necessariamente devidas a dietas apenas, embora na maioria das vezes, seja um fator contribuinte. O álcool e seus metabólitos, causam algumas alterações patológicas no trato gastrointestinal, as quais na maioria das vezes, interfere diretamente na absorção de certos nutrientes. O fígado é o órgão responsável pela ativação e armazenamento de muitas vitaminas e um dano hepático severo associado com o alcoolismo crônico, poderá interferir diretamente com estas funções. •Antes do estado cirrótico, o alcoólatra apresenta uma tolerância maior às bebidas alcoólicas, devido a uma maior síntese e ativação das enzimas que metabolizam o etanol. Depois de instalado o quadro cirrótico, a área funcional do fígado torna-se bem menor, e aí, a tolerância ao álcool, também será menor. Uma combinação perigosa entre bebidas alcoólicas e substâncias depressoras do sistema nervoso central (barbitúricos, etc.) deverá ser considerada. A oxidação hepática do etanol causa inibição da metabolização dos barbitúricos, prolongando a meia vida destas substâncias, uma vez que, são hidroxiladas no retículo endoplasmático numa reação catalisada pelo sistema NADPH-citocromo P450, que também participa da oxidação do etanol. Portanto, os níveis sangüíneos dos barbitúricos permanecem elevados quando o etanol está presente, prolongando com isto, os efeitos depressores no Sistema Nervoso Central, podendo resultar numa depressão respiratória e morte. •Apesar do álcool fornecer 7,1 kcal/g (a glicose fornece 4,2 kcal/g), do ponto de vista nutricional, é pobre em calorias, uma vez que, a bebida destilada

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não contém vitaminas, aminoácidos ou ácidos graxos. Para satisfazer as necessidades basais, um alcoólatra deverá ingerir cerca de 740mL de pinga por dia. Veja os cálculos abaixo: 1g de álcool x x = 273g 7,1 kcal 24kcal x 70kg d = m/v ⇐ v = m/d ⇐ v = 237/0,8 = 296mL de álcool 100 mL de pinga x 40 mL é álcool 296mL de álcool

x = 740 mL de pinga. •No tratamento do alcoolismo crônico, utiliza-se o medicamento Antabuse (dissulfiram), que complexa com os grupos SH essenciais da enzima acetaldeído desidrogenase, provocando inibição irreversível desta enzima. Desta maneira, ocorrerá o acúmulo do acetaldeído quando o indivíduo ingerir bebidas alcoólicas, o qual escapará em quantidades elevadas para a corrente sangüínea. As conseqüências são as náuseas e vômitos intensos que causarão uma aversão às bebidas alcoólicas. Entretanto, deve-se tomar precauções com esta medicação, porque outras enzimas poderão ser inibidas pelo dissulfiram, como a dopamina beta-hidroxilase envolvida na síntese das catecolaminas, podendo causar transtornos cerebrais. •A concentração de glicose na corrente sangüínea (glicemia) normalmente é mantida pelo fígado (durante o sono e entre as refeições) através da glicogenólise (degradação do glicogênio) e da neoglicogênese (biossíntese da glicose a partir de fontes não-carboidratadas pelo fígado, tendo como precursores, o piruvato, glicerol, lactato e a maioria dos aminoácidos). O consumo de bebidas alcoólicas, principalmente por uma pessoa em jejum ou após a realização de exercícios físicos intensos, poderá resultar numa hipoglicemia severa, uma vez que, o estoque de glicogênio hepático é depletado nestas circunstâncias, passando a neoglicogênese a exercer papel fundamental na manutenção da glicemia. •Podemos observar pela figura 1, que a metabolização de etanol, bloqueia a neoglicogênese, isto porque as coenzimas NADH geradas através das duas primeiras reações, propiciarão o deslocamento no sentido piruvato a lactato e oxaloacetato a malato, fundamentais no sentido contrário para a biossíntese da glicose. As conseqüências são a queda da glicemia (hipoglicemia) e escape do lactato e malato para a corrente sangüínea (acidemia láctica e málica respectivamente). Devido a disponibilidade reduzida de glicose no hepatócito,

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ocorre excessiva produção de corpos cetônicos em alguns alcoólatras, mimetizando a cetose em diabéticos com conseqüências previstas nestes casos. Vale lembrar que altas doses de álcool, têm efeito depressor sobre o SNC, e que juntamente aos baixos níveis de glicose do sangue, poderá ser fatal ou resultar em danos cerebrais irreversíveis, uma vez que, este órgão utiliza a glicose como seu principal combustível. Nestas situações, é imprescindível a administração de glicose através da veia, para restabelecer a glicemia do paciente afim de preservar as áreas cerebrais. •Observa-se também, que a glicose melhora a metabolização do etanol, isto porque, a via glicolítica dentro do hepatócito torna-se ativada, daí, aumentase a concentração de DHP (diidroxiacetona fosfato), a qual é convertida pela enzima glicerol-P-desidrogenase em glicerol-3-P-fosfato, reciclando com isto, a coenzima NAD+. Veja as reações: Glicose glicose-6-P frutose-6-P DHP +
NADH + H Acil-CoAs graxos NAD+
+

frutose-1,6-BF Gliceraldeído-3-P

TG(triglicerídeos)

Glicerol-3-P

A frutose é a mais eficaz neste mecanismo, uma vez que, o fígado sendo o principal sítio de metabolização desta hexose, pode reciclar mais rapidamente a coenzima NADH, através das seguintes reações:
NADH NAD+

Frutose

frutose-1-P

gliceraldeído

glicerol
ATP ADP

DHP
NADH + NAD+

glicerol-3-P

TG Portanto, estas reações consomem a coenzima NADH, tornando-a na forma NAD+, prontamente disponível para as enzimas álcool desidrogenase e acetaldeído desidrogenase envolvidas na metabolização do etanol.

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Relação entre concentração alcoólica e intoxicação
Estado Normal Social Préintoxicação Concentração alcoólica 1-3mmol/L (5-15mg%) sangue ou urina. Até 11mmol/L ou (50mg%) no sangue; 2-13 mmol/L (1060mg%) na urina. 11-33mmol/L (50-150mg%) no sangue; 13-43 mmol/L (60200mg%) na urina. Limite para direção de veículos = 22 mmol/L. Efeitos Nenhum Ligeira euforia, mas sóbrio Liberação da inibição e alguns sinais de instabilidade. Um em cada três continua sóbrio. Não tem mais sobriedade. Coordenação motora descoordenada Resposta somente a fortes estímulos Depressão de reflexos, não se levanta facilmente, hipotermia e respiração irregular. Pode resultar em morte. Equivalência de doses ------------------------1 a 2 garrafas de cerveja ou uma dose de whisque. 3 a 6 cervejas ou 2 a 6 doses de whisque.

Intoxicação

33-65 mmol/L(150-300mg%)-S 43-87mmol/L(375-500mg%)-U

6 ou mais cervejas ou 6 ou mais doses de whisque.

Pré-comatoso

65-87mmol/L(300-400mg%)-S 82-109mmol/L(375-500mg%)-U 87-130 mmol/L (400-600mg%) ou mais

Cerca de 0,5L de whisque

Comatoso

--------------

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HEPATÓCITO
CH3CH2OH CH3CH2OH etanol NAD
+

lactato NAD
+

malato NAD+ NADH OAA

Etanol

NADH CH3CHO acetaldeído NAD+ NADH CH3COO- acetato ATP, CoA-SH AMP + PPi CH3CO-ScoA acetil-CoA malato

NADH piruvato

PEP

piruvato

aacs

Acetil-CoA

Ácido graxo

OAA Malato Ciclo de Krebs

citrato isocit.

TG Apo-B100

glicose-6-P

glicose-6-P

fumarato

alfa-cetogl

succinato

VLDL

glicose

Glicogênio

glicose-1-P

Figura 1- Esquema da via de metabolização do etanol no fígado.

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CASO Nº 13 ESTEATORRÉIA Caso: Um indivíduo de 40 anos de idade, alcoólatra, foi hospitalizado devido a fortes dores abdominais, febre, náuseas e vômitos. Após uma série de exames clínicos e laboratoriais, foi constatado tratar-se de uma pancreatite, uma vez que, o paciente apresentava esteatorréia e concentrações plasmáticas de amilase e lipase, bastante elevadas. Questões: 1- A esteatorréia é caracterizada por uma excessiva quantidade de lipídeos nas fezes e pode ser causada por diversas disfunções orgânicas. Explique quais são estas disfunções e como podem provocar a perda de lipídeos pelas fezes. 2- Explique como estas disfunções podem ser diferenciadas através da análise das fezes. 3- Quais são os fatores mais comuns que podem causar uma pancreatite aguda? 4- Este paciente, evoluindo para uma fase crônica, poderá apresentar futuramente, deficiência de ácidos graxos poliinsaturados. Explique. 5- A concentração plasmática de palmitato será normal ou baixa neste indivíduo? Explique. 6- O paciente poderá apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis? Explique. 7- A pancreatite poderá também afetar o metabolismo de maneira uma geral? 8- Uma atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os pacientes acometidos por pancreatite. Explique. Comentário: •Problemas na digestão e absorção de lipídeos, resulta na excreção de quantidades excessivas de gordura nas fezes, sendo o distúrbio denominado esteatorréia. Vários fatores podem causar alterações nos processos de digestão e absorção de lipídeos da dieta, mas os mais importantes, incluem deficiência de bile, deficiência de lipase pancreática ou defeitos de absorção ao nível da mucosa intestinal. •A deficiência de sais biliares poderá ocorrer em conseqüência de disfunção hepática grave, obstrução do trato biliar, fístulas biliares ou um

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crescimento exagerado de bactérias no intestino (estas desconjugam os sais biliares, formando ácidos biliares, que são menos eficientes na formação de micelas, causando agregação do material gorduroso e excreção pelas fezes). Os sais biliares são necessários tanto para a emulsificação de lipídeos antes de sua hidrólise, quanto para a solubilização dos produtos da hidrólise dos triacilgliceróis antes de sua absorção intestinal. O papel dos sais biliares na absorção dos ácidos graxos, encontra-se associado à formação de micelas mistas com 2-monoacilglicerol, sabões ou outros materiais lipossolúveis. Estas micelas migram através da camada de água na superfície da mucosa, propiciando a absorção de seus constituintes. Os sais biliares são reabsorvidos principalmente no íleo, penetram no sangue da veia porta de onde são removidos pelo fígado e devolvidos ao duodeno. Têm sido reportado que bactérias intestinais podem converter os ácidos biliares em compostos carcinogênicos (metil colantreno, por exemplo). Isto merece atenção especial na etiologia do câncer do cólon. •A mucosa intestinal exibe uma certa seletividade em relação à absorção de esteróis, sobretudo os de origem vegetal. Dentre os principais esteróis da dieta, somente o colesterol (mas não os seus ésteres) atravessa facilmente a parede intestinal, seguindo o trajeto via quilomícrons. Quando a esteatorréia é devido à exclusão biliar, verifica-se uma notável dificuldade na absorção de lipídeos. Consequentemente, eleva-se o conteúdo de lipídeos nas fezes (com quantidade abundante de sais de cálcio, insolúveis de ácidos graxos), as quais tornam-se acólicas, de coloração esbranquiçada e argilosa, resultante da falta dos pigmentos biliares. Normalmente, a bilirrubina é convertida em urobilinogenio pelas bactérias intestinais, reabsorvido e excretado pela urina. Nestas circunstâncias, verifica-se a sua ausência na urina. A absorção prejudicada de gorduras, devido à deficiência biliar, é também acompanhada de comprometimento na absorção de vitaminas lipossolúveis. Conseqüências como distúrbios da coagulação sangüínea poderá ocorrer tardiamente, uma vez que, a vitamina K é necessária como um cofator de uma carboxilase que introduz gama-carboxilato no glutamato da protrombina e dos fatores VII, IX e X da coagulação. Portanto, se os lipídeos das fezes contiverem TG hidrolisados, uma secreção biliar insuficiente será sugerida como causa provável. •Quando a esteatorréia é devido à deficiência de secreção pancreática de lipases (casos de pancreatite crônica, remoção cirúrgica da glândula, fibrose cística ou obstrução do ducto pancreático), verifica-se a presença de triacilgliceróis não hidrolisados, mas as fezes geralmente possuem coloração normal e os indivíduos não apresentam deficiência das vitaminas lipossolúveis. •A esteatorréia pode também ser causada pelas doenças que afetam a mucosa do intestino delgado (doença celíaca da infância, espru-não tropical do

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adulto, doenças inflamatórias e outras), as quais prejudicam a absorção de lipídeos. Nestas condições, a emulsificação e a digestão dos lipídeos ocorre normalmente, visto que, o fluxo de bile e o suco pancreático não são afetados. Geralmente, os pacientes afetados por estes problemas apresentam um amplo espectro de deficiências vitamínicas e de nutrientes, ocasionado pelo defeito de mal absorção geral. A esteatorréia destas síndromes, pode às vezes, ser parcialmente aliviada pela ingestão de dietas contendo triglicerídeos ricos em ácidos graxos de cadeia média e curta, uma vez que, estes ácidos graxos são mais solúveis, sendo absorvidos com mais facilidade e liberados diretamente na circulação porta. Conclui-se que a determinação quantitativa e qualitativa da gordura fecal é a melhor forma de estabelecer a presença e a possível causa de esteatorréia (em condições normais, a excreção fecal de gordura no homem é de aproximadamente 6% da gordura ingerida). •As células pancreáticas sintetizam as enzimas proteolíticas em formas inativas, chamadas zimogênios, isto porque, se estas enzimas fossem sintetizadas em formas ativas, poderiam digerir o próprio tecido pancreático. Pancreatite aguda, uma condição muitas vezes fatal, pode ser ocasionada por problemas nas secreções pancreáticas (certas infeções virais, como caxumba e hepatite, refluxo de bile para dentro dos canalículos pancreáticos, alcoolismo severo, traumas pancreáticos, etc.), caracterizada por uma ativação prematura das enzimas digestivas, principalmente das proteinases, as quais iniciam uma auto-digestão do pâncreas. Células danificadas ou mortas, resultantes da inflamação tecidual, podem ter suas enzimas solúveis extravasadas para a corrente sangüínea, principalmente lipases e amilases, sendo que a quantificação destas enzimas, constitui num dos principais métodos diagnósticos da pancreatite. O paciente acometido por uma pancreatite crônica, poderá ao longo dos anos, apresentar deficiência de ácidos graxos poliinsaturados (linoleico e linolênico), uma vez que, sendo essenciais, o nosso organismo não os sintetiza. Eles devem ser adquiridos pelos animais na forma de TG, os quais são hidrolisados no intestino delgado pelas lipases pancreáticas. A concentração do palmitato será normal, porque o fígado e outros tecidos podem sintetizá-lo normalmente. •As vitaminas lipossolúveis são absorvidas através das micelas, as quais são formadas pela ação dos sais biliares, não dependendo portanto, da presença do suco pancreático (veja a figura 1). Daí, a pancreatite não afetar de maneira significativa a absorção das vitaminas lipossolúveis. Certamente, que uma pancreatite poderá afetar a integração do metabolismo de maneira geral. Isto, porque o pancreas é uma glândula mista, tendo uma porção endócrina responsável pela síntese dos hormônios insulina e

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glucagon. A insulina, sintetizada pelas células β das ilhotas, é um hormônio hipoglicêmico, ao promover a captação de glicose pelos tecidos muscular e adiposo. Também, promove a captação de aminoácidos e a biossíntese de proteínas, além de outros efeitos biológicos que serão vistos na integração do metabolismo. O glucagon, sintetizado pelas células α das ilhotas de Langerhans, promove efeitos opostos à insulina, ou seja, é um hormônio hiperglucemiante, e ao ativar a lipólise, causa elevação da concentração de ácidos graxos na corrente sangüínea. •Vale lembrar que a porção exócrina do pâncreas, sintetiza também as outras enzimas digestivas amilase, nucleotidases e as proteases tripsina, quimotripsina, elastase e carboxipeptidases A e B. Por isto, a digestão dos carboidratos (amido e glicogênio), das proteínas e dos nucleotídeos presentes na dieta, estará comprometida quando o pâncreas estiver doente. •Conclui-se, portanto, que o pâncreas é uma glândula de importância crucial, tanto para a integração do metabolismo, quanto para a digestão, e quando afetado, ocasiona sérios transtornos para os pacientes. Por isto, uma atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os indivíduos acometidos por uma pancreatite.

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CASO No 14 CÁLCULOS BILIARES Caso: Uma mulher de 40 anos de idade, consultou um especialista, devido a uma intermitente dor abdominal. O desconforto, usualmente era seguido da ingestão de grandes quantidades de alimentos, sendo que, muitas vezes, estes continham gordura. A dor era localizada na parte mais alta do abdome e algumas vezes se espalhava pela região do tórax. A paciente sentia-se inchada durante estes episódios e ocasionalmente náuseas e vômitos (após os quais, sentia-se aliviada) nas fases mais agudas. Ela não havia experimentado episódios anteriores de icterícia ou hemorragia gastrointestinal. Inicialmente um diagnóstico de síndrome irritável foi sugerido, seu médico prescreveu antiácidos e recomendou uma dieta mais leve. Exames adicionais, incluindo um colecistograma, demonstraram a presença de numerosos cálculos na vesícula biliar, compostos principalmente de colesterol. Questões: 1)- Citar os principais componentes da bile vesicular. 2)- Explicar o metabolismo dos sais biliares. 3)- Quais os prováveis fatores responsáveis pela formação dos cálculos biliares e explique também a constituição química destes. 4)- Qual ou quais os tratamentos mais indicados para os casos de colelitíase? 5)- Hábitos alimentares contendo dietas ricas em gorduras de origem animal, além de predispor aos conhecidos problemas cardiovasculares, poderá também induzir mudanças na composição da bile. Explique. Comentário: •A bile vesicular é composta de uma solução de micelas mistas de sais biliares, fosfatidilcolina, colesterol, diglucuronato de bilirrubina, sais minerais, algumas enzimas e água. •Os principais sais biliares sintetizados pelo fígado são o colato de sódio e o quenodeoxicolato (quênico) de sódio. Estes sais biliares são sintetizados a partir do colesterol, constituindo na mais importante via de excreção deste esteról , uma vez que, não temos enzimas capazes de degradar o núcleo

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ciclopentanoperidrofenantreno. Os sais biliares são lançados no duodeno através da bile (exercem funções de emulsificação e solubilização dos lipídeos da dieta, sendo essenciais para a absorção), retornando ao fígado através da circulação entero-hepática, num eficiente sistema de reciclagem (figura 1). A biossíntese destes sais é regulada pela quantidade que retorna ao fígado via intestino, sendo que, esta biossíntese diminui quando o retorno aumenta, e se eleva, quando o retorno diminui. Baseado nestas informações, um dos tratamentos recomendados para reduzir o colesterol plasmático visa quebrar um pouco esta reciclagem. Daí, a conduta é ter dieta mais rica em fibras, as quais podem se ligar aos sais biliares, reduzindo um pouco a sua reabsorção, ou uma dieta contendo resinas sintéticas que têm a mesma finalidade, ou conter esteróis vegetais como o β-sitosterol, que compete com o colesterol pelos sítios de absorção. O colesterol presente na bile, representa também um caminho de excreção, sendo quantitativamente menos importante que a conversão colesterol - sais biliares. A maior parte deste colesterol lançado pela bile é reabsorvido pelo íleo por difusão micelar e o restante, normalmente é convertido em esteróis neutros (coprostanol e colestanol) por enzimas bacterianas e excretados pelas fezes. Portanto, um funcionamento inadequado destas vias de excreção, poderá resultar em doenças cardiovasculares, cálculos biliares, esteatorréia, etc.. Abordaremos os problemas relacionados à formação de cálculos biliares, uma doença conhecida como colelitíase. Entre os constituintes biliares, o colesterol sendo apolar e insolúvel no meio salino aquoso da bile, deverá ser carreado em solução numa associação molecular com sais biliares e fosfatidilcolina. Desta maneira, o colesterol é transportado desde o trato biliar até o intestino delgado, incluindo o armazenamento temporário de forma solubilizada na vesícula biliar. Estas micelas mistas, têm a capacidade limitada de solubilizar o colesterol, sendo que, a quantidade deste que pode ser mantida por agregados micelares, depende das proporções relativas de lecitina (fosfatidilcolina), sais biliares, água e do próprio colesterol. Usando coordenadas triangulares (figura 2), Redinger e Snall conseguiram determinar a solubilidade máxima do colesterol na bile humana da vesícula. O diagrama foi construído a partir de estudos in vitro utilizando misturas de colesterol, lecitina e sais biliares em água, para ilustrar os limites da solubilidade do colesterol neste sistema quaternário. Qualquer ponto triangular, incidindo acima da linha ABC, representa uma bile cuja composição é tal, que o colesterol ou está supersaturado ou precipitado. Acredita-se que em algum tempo durante a vida de um paciente com cálculos biliares, foi formada uma bile anormal, que se tornou supersaturada com colesterol. Com o tempo, vários fatores poderiam ter causado a precipitação

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deste excesso de colesterol. A não ser que os cristais formados sejam prontamente excretados para o intestino com a bile, eles crescerão formando cálculos. Praticamente, todos apresentam um núcleo interno de proteína corado por pigmentos biliares. Os mais comuns, formados por camadas alternadas de colesterol e bilirrubina cálcica, contêm cerca de 80% de colesterol. Os pequenos cálculos de bilirrubina-cálcio, são observados com menos freqüência, enquanto os cálculos de bilirrubina pura ou de carbonato de cálcio são muito raros no homem, porém comuns no gado. •Provavelmente, os fatores que ocasionam mudanças na composição normal da bile, ou formação de uma bile litogênica, são os responsáveis pela formação destes cálculos. Dentre estes, podemos citar, além do excesso de colesterol excretado pela bile, excesso de bilirrubina (ocorre nas anemias hemolíticas), presença de substâncias estranhas ou mudanças nos constituintes traços, infeções, estase ou retenção biliar, perda excessiva de sais biliares pelas fezes e decréscimo da síntese destes sais pelo fígado. A importância da infeção na formação de cálculos foi muito bem definida e, em geral, parece constituir a origem de múltiplos cálculos mistos de colesterol-pigmento biliar-cálcio. A infeção ou injúria da mucosa biliar, produz um núcleo de microorganismos ou um pequeno coágulo redondo sobre o qual deposita-se colesterol, pigmentos ou carbonato de cálcio. As bactérias presentes aumentam a atividade de betaglucuronidase na bile, com conseqüente hidrólise dos conjugados de bilirrubina, fornecendo assim a bilirrubina pouco solúvel, a qual também poderá servir de núcleo para a formação dos cálculos. Desde que a vesícula tende a concentrar bile, estas condições tornam-se favoráveis para precipitações posteriores. •O tratamento usual da colelitíase é a remoção cirúrgica da vesícula. Alternativamente, a colelitíase tem sido tratada através da administração de ácido quenico ou do ácido ursodeoxicolato. Provavelmente, a alimentação contendo estes ácidos biliares, eleva a porcentagem molar dos sais biliares na bile, aumentando a capacidade das micelas incorporarem o colesterol, além de exercer ação benéfica na solubilização dos colesterol precipitado. Parece também, que ocorre inibição específica da HMG-CoA (hidroximetil glutaril CoA redutase) redutase do fígado, com a conseqüente redução na síntese do colesterol. Esta conduta é mais indicada para os pacientes que apresentam cálculos radiotransparentes, assintomáticos e com vesículas funcionantes. Outras tentativas não cirúrgicas para dissolver os cálculos, incluem a inserção de um cateter na vesícula e perfusão dos cálculos com solvente orgânico como o metil éter butil terciário. O colesterol é solúvel neste solvente e as “pedras” podem ser dissolvidas. Caso o cálculo for grande, ele poderá ser pulverizado por ondas

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eletromagnéticas e os pequenos pedaços resultantes poderão ser expelidos através do ducto biliar. •Quanto aos hábitos alimentares, lembre-se que o colesterol é um dos componentes das membranas plasmáticas das células animais, estando presente nos alimentos de origem animal. Investigações clínicas adicionais, mostraram que a ingestão de 1 a 2 gramas de colesterol por dia, durante 1 a 3 meses, aumenta o conteúdo do colesterol biliar a valores supersaturantes. Estes resultados sugerem que uma ingestão elevada de alimentos ricos em colesterol, também poderá predispor a formação de cálculos através da produção de uma bile anormal ou litogênica.

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Figura 1- Circulação enterohepática de sais biliares – QL = quilomícrons remanescentes; SB =sais biliares; FC = fosfatidilcolina; DB = diglucuronato de bilirrubina.

CASO N° 15 HIPERCOLESTEROLEMIA E ATEROSCLEROSE Caso: Um homem de 50 anos, procurou um serviço cardiológico por apresentar fortes dores no tórax, relacionadas ao esforço físico. Duas dosagens de colesterol feitas em jejum, mostraram teores de 10 e 11 mmol/L ( N = 4,5 a 7,0 mmol/L ). Eletroforese de lipoproteínas plasmáticas mostrou aumento de LDL. Angiocoronariografia mostrou estreitamento e irregularidades em dois dos três ramos coronários. O paciente foi submetido à cirurgia cardíaca e após alta hospitalar foi recomendada dieta pobre em colesterol. Durante a evolução em ambulatório foi ainda constatado aumento de colesterol plasmático e introduzido o tratamento com administração oral de resinas que se ligam aos sais biliares. O paciente apresentou também histórico familiar de hipercolesterolemia. Questões: 1- Qual é o erro bioquímico responsável pelo aumento do colesterol plasmático na hipercolesterolemia familiar ? 2 – Os termos arteriosclerose e aterosclerose não são sinônimos. Explique. 3 – Quais as outras doenças que podem estar associadas à aterosclerose ? 4 – Descreva o mecanismo de regulação da biossíntese de colesterol. 5 – Explique as bases do tratamento da hipercolesterolemia. Comentário: •A hipercolesterolemia familiar ( ou hiperlipoproteinemia familiar tipo II ) é a mais comum das hiperlipoproteinemias, podendo apresentar-se nas formas homozigóticas (mais grave) e heterozigótica (mais comum). Ambos tipos são aparentemente herdados de traços autossômicos dominantes e pode ocorrer em diferentes membros de uma mesma família. Na forma homozigótica da doença, ocorre uma completa ausência de receptores LDL (ou defeito estrutural destes) que resulta na incapacidade das células de absorver estas lipoproteínas (Fig.1). Por isto, os homozigotos apresentam níveis plasmáticos de LDL-colesterol 3 a 5 vezes maior que o normal. As consequências aparecem inevitavelmente desde a infância, surgindo xantomas tuberosos e tendinosos, arcus corneae, doença coronária prematura, etc. A morte por infarto do miocárdio geralmente ocorre antes dos 30 anos de idade.

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•Na forma heterozigota da doença, as células do indivíduo apresentam a metade dos receptores, o que resultará numa concentração plasmática de LDLcolesterol, em média, duas vezes o valor normal. As consequências são menos graves, mas a aterosclerose lentamente poderá se instalar e resultar nos infartos que geralmente acomete estes pacientes, após os 40 anos de idade. •A arteriosclerose é uma degeneração e endurecimento das paredes das artérias , capilares e veias, devido a uma inflamação crônica a qual resulta na formação de tecido fibroso. Ela pode ter diversas etiologias, incluindo defeitos na membrana basal. A aterosclerose é um tipo de arteriosclerose, a qual envolve especificamente um acúmulo (na íntima arterial) de placas de lipídeos, os quais sofrem calcificação. Os esteres de colesterol e outros lipídeos são depositados no tecido conjuntivo das paredes arteriais. É importante notar que aterosclerose é um subtipo de arteriosclerose e que os dois não são sinônimos. •Diabetes mellitus, nefrose lipídica, hipotireoidismo e outras manifestações hiperlipêmicas, nas quais os níveis de LDL e VLDL estão elevados, podem conduzir a aterosclerose. Também a obesidade, pressão sanguínea elevada, hábitos sedentários, tabagismo e estresse, podem desempenhar um papel relevante no desenvolvimento da aterosclerose. Todas estas disfunções são consideradas como fatores de risco e necessitam cuidados especiais. •Vemos que a aterosclerose (caso ocorra nas artérias coronárias ou cerebrais, poderá resultar em infartos graves e morte) é decorrente principalmente da hipercolesterolemia, a qual significa uma elevação do colesterol na corrente sanguínea. Torna-se evidente que, a espécie humana ainda não desenvolveu um mecanismo eficiente para transportar este lipídeo na corrente sanguínea, e isto, tem resultado em sérios transtornos. •O colesterol é um lipídeo da classe dos esteróides, componente das membranas plasmáticas das células animais e precursor dos sais biliares e dos hormônios esteróides (hormônios masculinos, femininos e do córtex da suprarenal). Ele pode ser adquirido através da dieta (alimentos de origem animal) ou ser sintetizado pelas nossas células, principalmente do fígado e intestino delgado. •A síntese do colesterol ocorre através de várias reações citoplasmáticas (Fig.1), as quais consomem um gasto considerável de substrato (18 moles de Acetil-CoA), energia (36 moles de ATP) e equivalentes redutores (16 moles de NADPH) por mol de colesterol sintetizado. O mecanismo biossintético, é regulado pela enzima HMG-CoA redutase através de repressão genética ou modificação covalente, exceto a nível do intestino delgado. A enzima pode sofrer estes efeitos a partir do colesterol captado da dieta, pela ingestão calórica, certos hormônios e ácidos biliares. O colesterol proveniente da dieta, chega ao fígado a

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partir de quilomícrons remanescentes e daí provoca a inibição da síntese da enzima da HMG-CoA redutase por repressão genética, diminuindo com isto a síntese endógena. Dois outros mecanismos inibitórios da síntese do colesterol têm sido reportados: um ocorre nas glândulas endócrinas que sintetizam o esterol, tais como ovário e córtex adrenal, sendo mediado pela lipoproteína HDL e o segundo nos outros tecidos, sendo mediado pela LDL. Nas células hepáticas, a alta ingestão calórica propicia uma super oferta dos precursores Acetil-CoA, ATP e NADPH, os quais podem “empurrar” o processo biossintético. Já o jejum, diminui a síntese por reduzir a disponibilidade destes precursores, além da enzima HMG-CoA redutase ser fosforilada pela proteína cinase A (PK-A), a qual é ativada pelo AMPc que tem sua síntese aumentada no jejum, um mecanismo acionado pelo glucagon, o qual é liberado em maior quantidade durante o estado citado acima. Outros hormônios também influenciam a síntese de colesterol pelo fígado. Os efeitos recaem na atividade da redutase, provavelmente por controle da produção da enzima ou por modificação covalente semelhante ao mecanismo ativado pelo glucagon. Insulina e T3 aumentam a atividade da enzima, enquanto cortisol e estrógenos diminuem. •O colesterol sintetizado ou da dieta, sendo uma molécula insolúvel em água, antes de deixar os hepatócitos, deve ser incorporado nas lipoproteínas VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa). Estas na corrente sanguínea recebem as apoproteínas E e CII das HDL (lipoproteína de densidade alta), e, ao passar pelos capilares dos tecidos periféricos são transformadas em IDL (lipoproteína de densidade intermediária), convertidas depois em LDL. Os receptores de LDL desempenham um importante papel na manutenção dos níveis plasmáticos de colesterol-LDL. Em indivíduos normais, aproximadamente metade das IDL retornam ao fígado através dos receptores LDL por endocitose (LDL e IDL contêm apoproteínas que ligam–se especificamente aos receptores LDL), e os remanescentes IDL são convertidos em LDL. Portanto, a concentração sérica das LDLs depende da velocidade de remoção não só delas, mas também da remoção das IDLs e do número de receptores LDLs funcionais da superfície hepática e das outras células. Calcula-se que exista aproximadamente 1500 receptores por célula, os quais estão distribuídos desigualmente na superfície celular, estando agrupados em regiões especializadas em endocitose. Após ligação com LDL, a região da membrana contendo o complexo receptor-lipoproteína, invagina-se , migra através do citoplasma celular e funde-se com lisossomos. A LDL é degradada nestas organelas e os ésteres de colesterol hidrolisados pela colesterol esterase lisossômica. O colesterol liberado é ressintetisado a éster dentro da célula e pode inibir a produção da redutase dentro de poucas horas, diminuindo com isto, a síntese do colesterol intracelular. Células normais geralmente estão inibidas

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devido aos receptores LDL de alta afinidade estarem saturados em concentrações baixas de LDL. Dados adicionais sugerem que as células intestinais (as quais também podem responder substancialmente pelos níveis de colesterol plasmático) não exibem o mecanismo de controle demonstrado pelas células hepáticas. Desta maneira, fechamos a síntese, a regulação, o transporte e a captação do colesterol. A hipercolesterolemia, provavelmente é resultante de falhas em um ou mais destes processos. •O tratamento da hipercolesterolemia é baseado em algumas estratégias, uma vez que, o colesterol sanguíneo pode ser influenciado pela dieta e por drogas hipocolesterolêmicas. O primeiro passo é a correção de outros fatores de risco como obesidade, hipertensão, tabagismo, diabetes melitus, alcoolismo, dentre outros. Segundo, o controle da dieta é crucial neste caso. A restrição dietética de colesterol (menos de 300 mg/dia) e de gordura saturada é o ponto inicial de combate. Sabe-se que a ingestão de uma dieta rica em colesterol poderá causar uma elevação deste na corrente sanguínea de maneira semelhante à hipercolesterolemia familiar. O colesterol chega ao fígado através dos quilomícrons remanescentes e reprime a síntese de receptores LDL; daí, ocorre aumento das lipoproteínas LDLs resultante da queda da captação de IDL e LDL. Com isto, uma redução moderada da concentração do colesterol plasmático (10 a 15%), quase sempre, pode ser alcançada por redução da captação de colesterol ingerido. Atualmente, recomenda-se que pacientes que possuem níveis elevados de colesterol plasmático, tenham uma dieta mais pobre em colesterol e isto, deverá ser uma conduta desde a infância. Outro fator dietético que deve ser considerado é o nível de ácidos graxos saturados e insaturados presentes na alimentação. Quando pessoas são alimentadas com uma dieta rica em ácidos graxos saturados, a concentração do colesterol plasmático é aumentada. Quando estes são substituídos por ácidos graxos mono e poliinsaturados tais como ácido oléico, linoléico, e outros como os ω3 (EPA e DHA), ocorre uma diminuição da concentração do colesterol plasmático. O mecanismo pelo qual os poliinsaturados produzem este efeito é desconhecido até o presente. Talvez ocorra um aumento da taxa de metabolização dos ésteres de colesterol, uma vez que, os ésteres de colesterol de ácidos graxos poliinsaturados são mais rapidamente metabolizados no fígado e outros tecidos do que os ésteres de ácidos graxos saturados. Sabe-se que os saturados, como também os trans, inibem a enzima 7-alfa-hidroxilase, reguladora da síntese de ácidos biliares a partir do colesterol, como também inibem a transcrição de receptores de LDL. Provavelmente, são estas as razões de uma dieta rica em saturados provocar elevação dos níveis de colesterol plasmático. A quantidade e a relação gordura saturada versus insaturada deverá ser calculada pelos nutricionistas; se o ácido

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oléico reduz a concentração da LDL, ou se os ω-3 e/ou ω-6 devem ser eqüilibrados na alimentação, também é de competenção destes profissionais. A questão da importância das fibras solúveis em água deverá também ser considerada. Elas aceleram o trânsito intestinal e o esvasiamento gástrico, o que é essencial para a educação do intestino, além de reduzir a absorção de glicose. Esta questão está abordada no caso clínico de fibras. •Terceiro, a utilização de drogas hipocolesterolêmicas tem apresentado resultados satisfatórios na redução da hipercolesterolemia. O colesterol é o precursor dos sais biliares e quantitativamente, esta conversão é a mais importante via de excreção do colesterol nos mamíferos. Os sais biliares são sintetizados pelo fígado e secretados no duodeno onde atuam como agentes emulsificantes dos lipídeos, importante para a absorção destes, mas também, são essenciais para a solubilização do material lipídico hidrolisado (formação de micelas) crucial para a absorção. Um eficiente sistema de reciclagem destes sais propicia o seu retorno ao fígado (cerca de 95%). Esta reciclagem pode ser reduzida pela utilização de resinas de troca iônica (resina+ Cl− a qual troca Cl− por sais biliares− ), colestiramina e hidrocloreto de colestipol, os quais formam complexos resina-sais biliares, não absorvíveis e facilmente eliminados pelas fezes (são conhecidos como seqüestradores de ácidos biliares). A presença de fibras solúveis na alimentação poderá desempenhar papel semelhante. Isto reduz a reciclagem enterohepática e conduz ao aumento da via de síntese de ácidos biliares a partir do colesterol com o objetivo de repor a perda de sais biliares. O consequente decréscimo do nível sérico de LDL, induz a síntese de receptores LDL (exceto na hipercolesterolemia familiar homozigótica). Infelizmente, a queda do colesterol plasmático também induz a síntese da enzima HMG-CoA redutase, a qual eleva a biossíntese do colesterol, resultando numa queda de apenas 5 a 10% do nível sérico do lipídeo. O tratamento com inibidores competitivos da HMG-CoA redutase (estatinas – compactina, lovastatina, pravastatina), substâncias semelhantes ao β-hidroxi-β-metil glutaril-CoA, o qual é um inibidor competitivo deste substrato , poderá também reduzir a biossíntese do colesterol. Estas substâncias têm sido utilizadas na clínica com boa aceitação. A queda do colesterol plasmático induz a síntese de receptores LDL e o nível sérico deste, poderá abaixar até 30%. Outras drogas hipocolesterolêmicas são o ácido nicotínico (sem relação com a função vitamínica, porque inibe a secreção hepática de VLDL e suprime a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo), os derivados do ácido fíbrico (clofibrato e gemfibrozil, onde ativam a lipase lipoprotéica e promovem um rápido turnover de VLDL) e o probucol (este bloqueia o transporte intestinal de colesterol).

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•Portanto, concluímos que, o uso combinado de medicamentos e dieta, poderá resultar numa queda plasmática de colesterol de 50 a 60%. Em históricos familiares de hipercolesterolemia, alerta-se a necessidade de instituir tratamento desde a infância do indivíduo como conduta preventiva indispensável. Para finalizar, a tabela abaixo mostra os valores de referência para o diagnóstico das dislipidemias em adultos > 20 anos.
Lípides LDL-colesterol Valores Categoria < 100 Ótimo 100 – 129 Desejável 130 – 159 Limítrofe 160 – 189 Alto > 190 Muito alto HDL < 40 Baixo > 60 Alto Colesterol total < 200 Ótimo 200 – 239 Limítrofe > 240 Alto triglicérides < 150 Ótimo 150 – 200 Limítrofe 200 – 499 Alto > 500 Muito alto Fonte: Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias da Sociedade Brasileira de Cardiologia.

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CASO Nº16 FENILCETONÚRIA Caso: Uma criança de 10 anos de idade, foi hospitalizada devido a uma série de sintomas. Dentre estes, destacava-se um comportamento agitado e agressivo, um retardo no desenvolvimento psicomotor, convulsões, microcefalia e uma redução do crescimento. Foi constatado também que a criança apresentava cabelos amarelados, pele clara e extremamente seca. Os testes neurológicos indicaram retardamento mental. Como a urina dessa criança reagiu com cloreto férrico (FeCl3) adquirindo uma cor verde oliva, foi feita dosagem sérica de fenilalanina, cujo resultado foi acima de 20 mg ⁄ dL (Normal: 1,2 a 4,0mg/dL). Questões: 1- Definir fenilcetonúria clássica (PKU) e distinguí-la das outras variantes fenilcetonúricas. 2- Quais os sintomas e sinais característicos da fenilcetonúria? 3- Discutir as hipóteses prováveis que possam explicar estes sintomas. 4- Quais os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados no diagnóstico da fenilcetonúria? 5- Após a confirmação de um diagnóstico de PKU, qual ou quais as condutas que deverão ser seguidas? 6- A fenilcetonúria materna deverá ter um acompanhamento rigoroso. Por que? 7- Por que indivíduos fenilcetonúricos não podem ingerir bebidas adoçadas com aspartame? Comentário: •A fenilcetonúria (PKU de PhenylKetonUria em inglês) é a mais comum das deficiências enzimáticas do metabolismo de aminoácidos, sendo um erro inato do metabolismo da fenilalanina (Phe), causado por um gene autossômico recessivo. A incidência da doença, gira em torno de 1:10.000 (um caso para cada 10.000 nascimentos), sendo que a presença de um gene defeituoso resulta no heterozigoto (1,5% de uma população típica) e uma produção menor da enzima pelo fígado. A conversão da fenilalanina em tirosina (Tyr) é feita pela enzima fenilalanina hidroxilase ou fenilalanina 1,2-monooxigenase, a qual requer o cofator tetrahidrobiopterina (TH4), de acordo com a reação abaixo:

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A incapacidade de converter a fenilalanina em tirosina pode ser atribuída a uma das três enzimas envolvidas na reação; ausência ou deficiência da fenilalanina hidroxilase (PKU clássica), defeitos na dihidrobiopterina redutase (tipos II e III) e defeitos na biossíntese da biopterina (hiperfenilalaninemias IV e V). As variantes fenilcetonúricas (3% dos pacientes) são bem mais raras que a PKU clássica, mas podem causar uma hiperfenilalaninemia, podendo ser distinguidas da clássica através da dosagem de Tyr plasmática e medida da atividade das outras enzimas. Para as variantes II e III não existe tratamento, mas IV e V as quais envolvem a biossíntese do cofator TH4, além da restrição dietética da fenilalanina, a dieta deverá ser suplementada com tirosina, L-dopa e 5-hidroxitriptofano. O cofator TH4 é requerido na biossíntese das catecolaminas e da serotonina (veja figura 1), o que faz crer que as vias metabólicas dos neurotransmissores são afetadas, o que justifica o tratamento com estas substâncias. (Obs.: o composto 5,6,7,8 –TH4 não pode ser utilizado na dieta porque não atravessa a barreira hematoencefálica e também é instável).

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Portanto, vemos que a maioria dos pacientes com PKU apresenta problemas no gene responsável pela síntese da fenilalanina hidroxilase. A ausência desta enzima, impede a conversão de Phe em Tyr, a principal via de metabolização da fenilalanina. Uma forma desta enzima é encontrada em todos os tecidos (atividade muito baixa) e a outra, bem mais ativa, somente no fígado. As conseqüências deste defeito enzimático, além de causar uma elevação da concentração da fenilalanina no sangue e nos tecidos, causa uma ativação das vias secundárias do catabolismo da Phe, normalmente muito pouco utilizadas. No metabolismo normal, o único destino conhecido da fenilalanina, além de sua utilização na síntese de proteínas, consiste na sua conversão em tirosina. Por isto, grande parte da necessidade dietética da Phe, se deve de fato, à necessidade de tirosina. Se a ultima for ingerida, verifica-se uma redução substancial de demanda de fenilalanina. A via secundaria do catabolismo da fenilalanina, estão abaixo:

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•O resultado dessas vias metabólicas secundarias, é o acumulo dos diversos catabólitos na corrente sangüínea e nos tecidos. A presença na urina do fenilpiruvato, além de ser responsável pelo cheiro de rato, deu origem ao nome fenilcetonúria. Entretanto, os outros sub-produtos, fenilacetato, fenil lactato, fenilacetil glutamina e O-hidroxifenil acetato são também encontrados na urina dos pacientes fenilcetonúricos. •Os sintomas e sinais característicos da PKU são decorrentes do acúmulo da fenilalanina e desses catabólitos na corrente sangüínea e tecidos. Durante o primeiro ano de vida, existem poucos indícios específicos para levar alguém a suspeitar que um paciente apresenta fenilcetonúria. Este é o aspecto devastador do curso clínico habitual dos pacientes não tratados com este distúrbio. Tem sido estimado que sem tratamento, um paciente perde aproximadamente 50 pontos no QI (quociente de inteligência) durante o primeiro ano de vida. Estima-se que 1% dos pacientes das instituições mentais são fenilcetonúricos (E.U.A.). •Depois do primeiro ano de vida, a diluição do pigmento, o retardo no desenvolvimento psicomotor, a deficiência em andar e falar, as convulsões (35 a 50% dos pacientes), a hiperatividade, o comportamento agitado e agressivo, a microcefalia e a redução da velocidade do crescimento, tornam-se evidentes. Vemos que, a conseqüência mais séria do PKU é uma inibição do desenvolvimento cerebral, devido ao acúmulo da fenilalanina e de seus metabólitos. Sabe-se que o período critico do crescimento e desenvolvimento do cérebro humano estende-se pelos primeiros seis meses do período neonatal. Pouca divisão celular ocorre no cérebro humano depois dos seis meses, e um crescimento adicional ocorre por aumentos nas proteínas, no DNA e no conteúdo lipídico das células. A mielinização pode não ser completada ate cinco ou seis anos de idade. A maioria dos pacientes não tratados necessita de cuidados de custodia e a expectativa de vida é dramaticamente diminuída, sendo que, a metade está morta aos 20 anos de idade e 70% aos 30 anos. •Existem várias hipóteses que tentam explicar o severo retardo mental dos pacientes não tratados. Recentemente, tem sido encontrado que o fenilpiruvato é um potente inibidor da translocase mitocondrial do piruvato. Em crianças não tratadas, a concentração do fenilpiruvato pode alcançar valores de 0,1 a 0,5 mmol/L, mais que o suficiente para bloquear o transporte de piruvato para dentro da mitocondria cerebral. Com isto, a formação de ATP será bem menor, podendo ser um fator adicional, uma vez que, a síntese da bainha de mielina requer quantidades satisfatórias de ATP. Na PKU, ocorre uma mielinização defeituosa da bainha, e há uma incidência aumentada de ataques epilépticos e ECGs anormais. Defeitos no metabolismo do triptofano também parece estar envolvido

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na fenilcetonúria, como pode ser evidenciado pela ocorrência de derivados anormais do indol na urina e baixos níveis de serotonina (um neurotransmissor derivado do triptofano) no sangue e cérebro. Existem diversos pontos onde o metabolismo da fenilalanina e do triptofano se inter-relacionam; como exemplo, podemos citar a enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilase (a qual catalisa a conversão do 5-hidroxitriptofano em serotonina) que é inibida in vitro pela fenilalanina e por alguns de seus metabólitos. Também já foi relatado na literatura que fenilpiruvato e fenilacetato podem inibir a descarboxilase do ácido glutâmico, a qual sintetiza o Gaba, uma substância envolvida em transmissões sinápticas. O excesso de fenilalanina no sangue, pode interferir com o transporte seletivo de outros aminoácidos através de membranas celulares, sendo que, no cérebro e fluído cerebroespinal poderá conduzir a séries distorções do padrão de aminoácidos. A deficiência da fenilalanina hidroxilase é responsável por um outro sintoma da PKU: os pacientes têm cabelos e pele mais claros que os outros irmãos. Níveis elevados de fenilalanina inibem por competição a tirosinase, a qual converte tirosina em L-dopa, caminho de formação da melanina nos melanócitos. Fator adicional, poderia ser também devido a uma concentração menor de tirosina, uma vez que, a deficiência de fenilalanina hidroxilase, torna a tirosina um aminoácido essencial, e isto, pode refletir numa redução da disponibilidade deste, ocasionando uma deficiência de pigmentação. Os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados para estabelecer um diagnostico seguro da PKU humana são: 1- uma ausência virtual de atividade hepática da Phe hidroxilase; 2- níveis persistentemente elevados de fenilalanina e seus metabólitos no plasma (maior que 20 mg/dL) e nos tecidos; 3níveis deprimidos de tirosina no plasma. Uma vez que não existem sintomas específicos nos primeiros meses de vida em indivíduos com hiperfenilalaninemia, para o diagnóstico deve-se realizar um exame laboratorial que detecte a fenilalanina ou seus metabólitos no sangue ou na urina. A reação com FeCl3 (teste da fralda, o qual consiste numa reação entre fenilpiruvato e cloreto férrico, o que resulta numa cor verde oliva), apesar de ser fácil, exige uma concentração de fenilpiruvato elevada na urina e uma vez que, a Phe transaminase pode estar retardada na maturação no recém-nascido, o cetoácido acumulado pode estar atrasado no seu aparecimento na urina, retardando dessa maneira o diagnóstico. Portanto, o diagnóstico precoce pode ser alcançado somente pela determinação do nível sangüíneo da fenilalanina. Esta se eleva a níveis anormais, depois que a criança tenha recebido alimentos contendo proteína. Todavia, é importante salientar que, em alguns casos, os níveis de Phe não se elevam nos primeiros dias pós-parto (terceiro ou ate quarto dias de vida).

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Para evitar que crianças fenilcetonúricas sejam perdidas no diagnóstico, o ideal é que o exame seja repetido de duas a quatro semanas após o nascimento. Quando um valor anormal de fenilalanina na corrente sangüínea for detectado, é da responsabilidade do laboratório que fez a avaliação, notificar a agência responsável pelo cuidado da criança (médico, hospital, etc.). Esta deve ser admitida para a realização de exames adicionais e para o controle dietético. Se o nível sangüíneo de Phe estiver persistentemente acima de 20 mg/dL e a urina proporcionar um teste de FeCl3 positivo, quando a criança estiver sob uma formula láctea 1:2 com leite em pó, durante três dias, o diagnostico presumível será de fenilalanina. As reações seguintes mostram alguns destes pontos:

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•O tratamento deverá ser instituído rapidamente, e uma dieta regulada com baixo teor de fenilalanina é a conduta a ser seguida. Sem tratamento, acima de 90% dos pacientes com fenilcetonúria irão apresentar um QI (quociente de inteligência) abaixo de 50. O ingrediente primário da dieta com baixo teor de Phe é o Lofenalac ou PKUaid nos E.U.A, Minafen, Aminogran e Albumaid XP na Europa. A criança recebe a formula com baixo teor de Phe como fonte primaria de proteína, e outros alimentos como frutas, vegetais e cereais em quantidades medidas. A criança irá necessitar de aproximadamente 30 a 35 mg de Phe por Kg de peso corporal por dia. A fenilalanina sérica será monitorizada semanalmente durante o primeiro ano e a cada 2 a 4 semanas a partir de então. A dieta será regulada para manter um nível de fenilalanina de 3 a 10mg% (limites arbitrários, mas seguro). A interrupção do controle dietético, segundo a maioria dos especialistas, poderá ocorrer por volta dos oito anos de idade, sendo que, todos os pacientes devem ser monitorizados quanto a regressão intelectual e emocional com verificação dos níveis plasmáticos da fenilalanina. Já os pacientes do sexo feminino devem continuar o tratamento durante os anos de vida reprodutiva. •Deve-se chamar a atenção para o fato de que um nível alto de Phe no sangue de uma gestante, pode resultar em desenvolvimento anormal do feto. Existem vários relatos de crianças de mães portadoras de PKU. Aproximadamente 25% tiveram anomalias congênitas. O retardo no crescimento intra-uterino e a microcefalia estavam quase uniformemente presentes e acima de 90% eram retardados. Portanto, percebe-se que o efeito sobre o feto está diretamente relacionado com o nível sérico de fenilalanina. Estas crianças não devem ser amamentadas no peito, porque o leite dessas mães possui uma elevada concentração de Phe. A implicação óbvia dessas observações é que as mães com fenilcetonúria devem estar sob uma dieta com restrição de fenilalanina durante a gravidez. •Conclui-se que o diagnóstico precoce da fenilcetonúria é essencial, e por isto, todos os recém-nascidos devem ser submetidos ao teste de fenilalanina (teste do pezinho). Além disso, o gene para a fenilalanina hidroxilase humana foi recentemente clonado, de modo que, atualmente, é exeqüível o diagnóstico prénatal da fenilcetonúria, o que é realizado com sondas de DNA. •O aspartame não deve ser ingerido pelos pacientes fenilcetonúricos porque é um dipeptídeo formado por L-aspartil-L-fenilalanina com um grupo metila no final C-terminal. Isto pode significar um aporte extra de Phe na alimentação após a quebra da ligação peptídica do aspartame por enzimas peptidases intracelulares. Por isto, refrigerantes adoçados com aspartame trazem

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no rótulo recomendações sobre a presença da fenilalanina. Esta informação é de importância vital para as pessoas que tem fenilcetonúria.

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Figura 4- Desenho esquemático da relação entre fenilcetonúria e suas conseqüências.

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CASO Nº 17 GOTA Caso: Um senhor de 45 anos de idade, empresário, um pouco obeso, referiu ao clínico da família dores nos pés, principalmente no dedo grande. Sempre teve boa saúde e comentou, nos seus antecedentes, um episódio anterior de dor no pulso esquerdo que desaparecera sem tratamento alguns dias depois. Foi realizado um histórico familiar e constatou gota no pai, no avô paterno e em dois tios, o que demonstrou uma incidência familiar elevada desta doença. A concentração de ácido úrico plasmático do paciente foi determinada e estava em torno de 10,2 mg /dL (valores normais: homens = 3,5 a 7,0 mg /dL ou 208 a 416 µmol /dL; mulheres = 2,6 a 6,0 mg / dL ou 154 a 357 µmol /dL). Questões: 1)- Definir gota e classificá-la de acordo com as causas hiperuricêmicas. 2)- Descrever as manifestações clínicas da gota e o mecanismo inflamatório causado pelo ácido úrico. 3)- Discutir os mecanismos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento da hiperuricemia. 4)- Comentar sobre as outras alterações metabólicas que podem ocasionar uma elevação da concentração do ácido úrico da corrente sangüínea. 5)- Descreva o tratamento mais adequado para a gota. 6)- Discutir os mecanismos de ação dos medicamentos empregados no tratamento da gota. 7)- Em síntese, citar as estratégias que podem ser empregadas para abaixar a concentração de ácido úrico da corrente sangüínea. Comentário: •Gota é um termo que representa um grupo heterogêneo de doenças, sendo que, a característica bioquímica e pré-requisito é a hiperuricemia que pode elevar-se com base em vários mecanismos operando isoladamente ou em combinação. Os mecanismos patológicos que resultam em hiperuricemia são heterogêneos e complexos. A doença é caracterizada por manifestações articulares, envolvimentos tofosos ou problemas renais, visto que, hiperuricemia assintomática isolada não é uma doença. •A gota é classificada como primária, quando parece ser inata e não é nem uma conseqüência de outra doença adquirida nem uma manifestação tardia e subordinada a um erro congênito que leve inicialmente a uma alteração clínica

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diferente da gota. Todos os subtipos de gota primária têm uma base hereditária. Ela é ocasionada por uma superprodução ou uma baixa excreção de ácido úrico, ou mais provavelmente por uma combinação de ambos. A gota primária renal é devido a uma baixa excreção, causada por um defeito enzimático que afeta o transporte de ácido úrico. A gota secundária se desenvolve como conseqüência de outra alteração ou de sua terapia, ou como manifestação tardia de erro congênito que inicialmente se apresenta totalmente diferente da gota. Existem muitas variedades e causas de gota secundária. Como exemplo, podemos citar os distúrbios mieloproliferativos, mieloma múltiplo, policitemia secundária, anemia perniciosa, certas hemoglobinopatias e outras anemias hemolíticas. Todas estas condições estão associadas com atividade aumentada da medula óssea e turnover elevado de ácidos nucleícos. Em distúrbios de proliferação celular, mesmo antes que se tornem clínicamente manifestos, pode ocorrer hiperuricemia ou cálculos de ácido úrico, o que seria uma primeira pista para a anormalidade. Note que a hiperuricemia é suficiente para produzir os sintomas clínicos da gota. A gota é muito rara em crianças e adolescentes. Quando isto ocorre, ela pode apresentar uma forma de gota secundária. De fato, ela é incomum antes dos 30 anos, e a incidência maior de ataques iniciais aparece no homem por volta dos 40 a 50 anos. Tais pacientes têm provavelmente tido hiperuricemia por muitos anos, mas não experiência de ataques agudos de gota até mais tarde na vida. O termo gota idiopática é usado quando a colocação nas categorias primária ou secundária é incerta. A incidência familiar da gota apresenta um padrão variável de região para região, indo desde 6 a 75%. A ocorrência na mulher é incomum e quando ocorre, é usualmente encontrada após a menopausa, o que demonstra o envolvimento de fatores sexuais. Muitos dos sintomas clínicos da gota são causados por dois motivos: primeiro, a insolubilidade relativa do ácido úrico, um produto final do metabolismo das purinas no homem; segundo, pela ausência no homem da enzima uricase, a qual degrada o ácido úrico em alantoína (um produto muito mais solúvel). A forma predominante do ácido úrico é determinada pelo pH do meio (sangue, urina, etc), sendo que o pK do grupo mais ácido é 5,75. Em um fluido em que o pH é inferior a 5,75, a espécie molecular predominante será o ácido úrico (solubilidade igual a 0,07 g /L). Em um pH superior a 5,75 o urato de sódio (solubilidade igual a 1,2 g/L) irá predominar na solução. Vemos portanto, que a forma urato é 17 vezes mais solúvel que a forma ácido úrico. O reservatório de urato miscível do organismo é avaliado pela concentração de urato de sódio no soro. Quando esse nível excede a solubilidade

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do urato no soro (hiperuricemia), cristais de urato de sódio podem precipitar e gerar os problemas da gota. As manifestações clínicas da gota, incluem: artrite gotosa, artrite gotosa crônica e doença renal. A artrite gotosa aguda caracteriza-se por uma reação inflamatória aguda que geralmente surge repentinamente em qualquer articulação do corpo como pé, tornozelo, joelho, pulso e principalmente no dedo grande. A lesão patognomônica da gota crônica é o tofo, que é um depósito de urato de sódio circundado por tecido inflamatório. Componentes proteícos, lipídicos e polissacarídicos são também encontrados no tofo. Nas articulações, pode-se desenvolver degeneração cartilaginosa, proliferação sinovial, destruição de osso subcondral, proliferação de osso marginal e algumas vezes anquilose fibrosa ou óssea. Nota-se que a doença renal é a complicação mais freqüente da gota, exceto a artrite. Pelo fato do pH urinário de pessoas normais ser geralmente abaixo do pK do ácido úrico (isto é, 5,75) a forma predominante de urato na urina é o ácido úrico (forma menos solúvel). Dessa forma, a maior parte dos cálculos que se acumulam no sistema urinário são de ácido úrico. A precipitação dos cálculos de ácido úrico pode ser evitada em grau considerável pela alcalinização da urina, para garantir a predominância do urato de sódio, a forma mais solúvel da substância. No mecanismo proposto para os episódios da inflamação gotosa, pequenas quantidades de urato de sódio inicialmente precipitam e são fagocitadas por leucócitos polimorfonucleares (PMN). Após a fagocitose, os cristais de urato interagem com as membranas dos lisossomos e com a membrana celular dos PMNs. Esta interação ocorre devido a possibilidade do urato formar pontes de hidrogênio com grupos da membrana dos PMNs e conduzir a destruição desta com a liberação dos componentes lisossômicos dentro do citossol. As enzimas lisossômicas (proteases, lipases, fosfolipases, etc.) destroem indiscriminadamente o tecido e resulta em inflamação. Têm sido divulgado que o 17 β-estradiol (presente na mulher antes da menopausa, mas ausente no homem e na mulher após a menopausa), confere uma maior estabilidade às membranas, mas o mecanismo ainda permanece desconhecido. •A hiperuricemia poderá ser ocasionada por uma variedade de causas as quais podem ser enzimáticas ou então causadas por outras alterações metabólicas. Dentre as enzimáticas, podemos ressaltar: a- superatividade ou anormalidade na função da enzima glutamina PRPP amidotransferase. Esta enzima reguladora, catalisa a segunda reação da via de síntese das purinas. Os produtos finais da via, IMP, AMP e GMP inibem alostericamente esta enzima, sendo que, alterações ou defeitos nos sítios alostéricos pode resultar em uma produção aumentada de nucleotídeos purínicos e causar uma degradação excessiva que culmina no produto final, ácido úrico.

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b- defeitos da enzima PRPP-sintetase: esta enzima catalisa a primeira reação da via de síntese dos nucleotídeos purínicos, sendo também reguladora, a qual requer Pi (fosfato) para atividade ótima e é inibida pelo nucleotídeo ADP. Formas mutantes desta enzima têm sido detectada, a qual não está sujeita a regulação alostérica por Pi ou a inibição feedback por ADP. Nestas condições, a concentração intracelular de PRPP torna-se elevada, e isto conduz a elevação da formação de 5-fosforribosilamina. Recentemente foi demonstrado que a enzima amidofosforribosilamina transferase (ou glutamina PRPP amidotransferase) apresenta uma curva sigmoidal para o substrato PRPP, ou seja, qualquer elevação na concentração deste, provoca uma forte ativação da enzima, uma vez que a concentração intracelular do PRPP é de 10 a 100 vezes menor que o Km do substrato PRPP. c- variantes da glutationa redutase: a enzima glutationa redutase catalisa a reação GSSG + NADPH + H+ → 2GSH + NADP+ O NADPH requerido nesta reação é produzido pela via das pentoses. Em alguns pacientes com gota, têm sido observado que há uma atividade aumentada da glutationa redutase. Isto força um dreno de suprimento de NADPH e um processo de cascata estimula a via das pentoses, aumentando a produção de ribose-5-fosfato (produto final da primeira fase desta via), que estimula a produção de PRPP. Isto conduz a superprodução de nucleotídeos purínicos, resultando também numa degradação acentuada com formação excessiva de ácido úrico. d- deficiência da glutamato desidrogenase: esta enzima catalisa a reação glutamato + NAD+ (NADP+) + H2O → α-cetoglutarato + NADH + +NH4 Níveis elevados de glutamato no plasma têm sido observado em pacientes com gota, sugerindo a possibilidade, de um defeito no controle da atividade da glutamato desidrogenase. Presume-se que quantidades elevadas de glutamato podem ser deslocadas para a síntese de glutamina e daí resultar numa produção elevada de purinas, culminando com excessiva formação de ácido úrico. e- deficiência da hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT): esta enzima participa da via de salvação ou recuperação de nucleotídeos. Guanina ou hipoxantina + PRPP → GMP ou IMP Na ausência da enzima, estas bases são convertidas em ácido úrico; na ausência da enzima, o PRPP é usado primariamente para a síntese de novo de nucleotídeos; na ausência da enzima, diminui o pool de nucleotídeos, os quais normalmente inibem as duas enzimas da via de síntese das purinas. Existem duas categorias de defeitos enzimáticos da HGPRT: 1- deficiência completa da enzima ocorre na síndrome de Lesch-Nyhan. Esta é uma desordem ligada ao cromossoma X, a qual afeta os homens, sendo caracterizada por uma

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produção excessiva de ácido úrico e que conduz a artrite gotosa, superexcreção de urato e formação de cálculos renais. Desordens neurológicas, tais como retardo mental, tendência a automutilação, estão presentes em algum grau em todos os casos. A relação entre os sintomas neurológicos e a deficiência desta enzima não esta clara até o momento, mas levanta-se a questão de que os produtos de degradação das purinas (hipoxantina, xantina e ácido úrico) não podem ser tóxicos para o sistema nervoso central (SNC). Porém, é possível que estes metabólitos sejam tóxicos ao desenvolvimento do SNC ou que a perda da enzima leve a um desequilíbrio na concentração de nucleotídeos purínicos no período crítico durante o desenvolvimento. Se a atividade da desidrogenase IMP do cérebro for extremamente baixa, a perda da HGPRT poderá conduzir a diminuição dos níveis do GTP intracelular devido a diminuição da salvação da guanina. Desde que o GTP serve como precursor da tetrabiopterina, um cofator requerido na biossíntese de neurotransmissores, e é requerido também em outras funções, tais como transdutor sinal via proteínas-G e síntese de proteínas, níveis baixos de GTP durante o desenvolvimento poderá ser um fator responsável pelas manifestações neurológicas. uma deficiência parcial da enzima tem sido observada em alguns adultos hiperuricêmicos. f- deficiência da enzima glicose-6-fosfatase (doença de Von Gierke): esta enzima é encontrada principalmente no fígado, sendo responsável pela liberação da glicose hepática para a corrente sangüínea. A deficiência desta enzima gera uma série de transtornos (vide caso 8), dos quais a hiperuricemia. •A gota poderá ser associada a outras alterações metabólicas, as quais podem ocasionar a hiperuricemia. Dentre estas podemos discorrer: a- obesidade - a associação da gota com a obesidade e alimentação em excesso, foi reconhecida a vários anos. A manutenção do peso corporal nos obesos geralmente requer grandes quantidades de alimentos e isto contribui para uma elevação da uricemia; b- diabetes mellitus – apesar da aparente alta incidência de hiperuricemia em pacientes selecionados pela diabetes, e de intolerância à glicose em pacientes selecionados pela gota, estudos epidemiológicos não demonstraram qualquer relação entre gota e diabetes ou entre concentração de urato sérico e glicose sangüínea. O fator comum, pode bem ser a obesidade, que predispõe tanto a hiperuricemia como a hiperglicemia. A questão dos pacientes diabéticos dependentes de insulina descompensados, é que nestes ocorre a cetoacidose, sendo que os corpos cetônicos diminuem a excreção renal do urato devido a competição entre estes ácidos orgânicos nos túbulos renais, e isto aumenta a concentração do urato na corrente sangüínea, gerando a hiperuricemia.

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c- hiperlipidemia: apesar da alta incidência de hiperuricemia em pacientes com hipertrigliceridemia, aqui também, o fator comum pode ser a obesidade. Muitos estudos foram também incapazes de mostrar uma correlação entre os valores de urato sérico e colesterol. Hipertensão e doença cardíaca coronariana são outras alterações associadas com gota, sendo bem discutidas por Stanbury e Wyngaarden. d- insuficiência renal crônica: uma redução da taxa de filtração glomerular leva a um decréscimo no ácido úrico filtrado. e- gota saturnínica: a hiperuricemia em intoxicação crônica por chumbo é devido à diminuição da excreção de ácido úrico. f- exercício: a atividade muscular intensa leva à retenção renal de ácido úrico devido ao acúmulo de lactato e cetoácidos. Também o exercício leva à depleção de ATP com liberação de nucleotídeos adenílicos do músculo e subsequente formação de ácido úrico. g- psoríase: o turnover aumentado de nucleotídeos e ácidos nucleícos nas lesões psoríaticas são os prováveis fatores patogênicos na hiperuricemia. h- Hiperuricemia induzida por drogas: a hiperuricemia induzida por drogas antecede quase sempre a artrite gotosa aguda e crônica. As drogas mais importantes capazes de produzir hiperuricemia são os agentes diuréticos: tiazida, clortalidona, furosemida, acetazolamina, etc.. Existem mecanismos pelos quais agentes diuréticos potentes podem produzir hiperuricemia. Evidências sugerem que um pré-requisito para o efeito hiperuricemico dos agentes diuréticos é a perda de sal e água suficiente para produzir contração de volume e ávida reabsorção de soluto no túbulo proximal, mas outros fatores podem contribuir para o efeito hiperuricêmico. A hiperuricemia induzida por diuréticos pode ser prontamente controlada com agentes uricosúricos ou com alopurinol. Outros agentes capazes de produzir hiperuricemia mantida incluem salicilatos em doses baixas (inibem a secreção tubular de ácido úrico), a pirazinamida (agente anti-tuberculoso que tem efeito antiuricosúrico), ácido nicotínico, etambutol (anti-tuberculoso) e o etanol (sua metabolização gera ácidos orgânicos como lactato, malato e acetato, os quais inibem a secreção tubular do ácido úrico, além das cervejas conterem quantidades apreciáveis de purinas). Finalmente, um número de drogas pode produzir hiperuricemia notável, embora transitória, como os agentes citotóxicos e a 2-etilamino-1,3,4-tiadizole. •O tratamento da gota baseia-se na dieta e principalmente na utilização de medicamentos, diferindo quanto a conduta na artrite gotosa aguda, intervalo de gota e gota tofácea crônica. Aqui, a discussão se limitará aos mecanismos de ação das drogas que têm efeitos específicos na gota ou sobre o metabolismo purínico, e não na terapia específica destas manifestações. As drogas mais utilizadas são:

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a- alopurinol – é a mais empregada, sendo uma substância estruturalmente semelhante a hipoxantina, que primeiro atua como um substrato e depois como um inibidor da enzima xantina oxidase. Esta enzima hidroxila o alopurinol a aloxantina, que permanece firmemente ligada ao centro ativo. O átomo de molibdênio da xantina oxidase é mantido no estado de oxidação (+4) pela ligação da aloxantina em vez de retornar ao estado de oxidação (+6) como faz em um ciclo catalítico normal.

A síntese de urato a partir de hipoxantina e xantina diminui logo após a administração do alopurinol. Portanto, as concentrações de hipoxantina e xantina no soro aumentam após a administração de alopurinol, enquanto cai a concentração de urato. A formação de cálculos de urato é virtualmente abolida pelo alopurinol, e há alguma melhoria na artrite. Também, há um decréscimo na taxa total de biossíntese das purinas. Essa reação inibitória do alopurinol depende de sua reação com o PRPP para formar o ribonucleotídeo. Em conseqüência, o nível de PRPP, o substrato limitante na síntese de novo das purinas, é reduzido. Além disso, o alopurinol ribonucleotídeo inibe a conversão do PRPP em fosforribosilamina pela enzima amido fosforribosil transferase. Entretanto, sendo o alopurinol um antagonista purínico, ele deverá ser usado com cuidado no tratamento de gota secundária dos pacientes leucêmicos que estão sendo tratados com análogos purínicos (6-mercaptopurina). Isto é especialmente importante quando os análogos são administrados oralmente em combinação com alopurinol. A xantina oxidase intestinal, normalmente degrada muitos dos análogos administrados, mas quando ela é inibida por alopurinol, muitos dos análogos podem entrar na corrente sangüínea e atingir concentrações tóxicas.

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b- colchicina: um alcalóide produzido pelo açafrão do campo é uma droga usada no tratamento da dor e da artrite gotosa aguda. A natureza da ação antiinflamatória da colchicina pode ser atribuída aos seus processos inibitórios dos microtúbulos ao impedir a polimerização dos protômeros. Com isto, ela bloqueia a mitose nas células dos animais e plantas na metáfase ao impedir a formação do fuso mitótico, inibindo também uma variedade de funções leucocitárias, as quais podemos incluir adesividade leucocitária, motilidade amebóide, quimiotaxia, motilidade ao acaso sob a influência de urato, degranulação de lisossomos e metabolismo leucocitário durante a fagocitose. c- uricosúricos: são drogas que promovem a excreção de ácido úrico ao diminuir a sua reabsorção tubular ao nível do túbulo proximal, diminuindo com isto a uricemia. Estes são o probenecid, a sulfinpirazona e a benziodarona. O problema é que devido a baixa solubilidade do ácido úrico e mesmo do urato de sódio, o uso destas drogas pode propiciar a formação de cálculos no trato urinário quando os níveis de ácido úrico forem muito elevados. •Quanto a dieta, é aconselhável uma restrição de alimentos que contem purinas (fígado, pâncreas, sardinha, etc.), uma vez que, a maior parte destas bases são convertidas em urato pela xantina oxidade intestinal. A restrição proteíca também é aconselhável, porque os aminoácidos glicina, glutamina e aspartato sendo precursores da biossíntese das purinas poderão ativar as enzimas da via ou em excesso levar às mesmas conseqüências. Quanto a ingestão de alimentos ricos em xantinas como o café (cafeína), guaraná (cafeína), chá mate (teofilina), chocolate (teobromina) e derivados, há controvérsias. Apesar destes alimentos conterem a cafeína, teofilina e a teobromina respectivamente, sabidamente estas xantinas não são convertidas em ácido úrico, mas fica a questão da excreção. Será que ocorre competição nos mecanismos de secreção tubular entre substâncias e o urato? Portanto, concluímos que quatro aspectos podem ser abordados na tentativa de reduzir os níveis de urato sérico em indivíduos hiperuricêmicos. Estes incluem: 1- redução da síntese de ácido úrico por meio de restrição dietética de purinas e de calorias; 2- promoção de aumento da excreção de ácido úrico pela administração de agentes uricosúricos; 3- destruição de urato dentro do corpo por administração de uricase (enzima que hidrolisa o urato em alantoína, substancia muito mais solúvel; 4- inibição da síntese de ácido úrico pela administração de agentes que inibem a xantina oxidase ou a síntese purínica de novo, ou ambos.

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Figura 1- Esquema geral da síntese e degradação dos ribonucleotídeos purínicos.

CASO N° 18 DIABETES MELLITUS TIPO 1 Caso: Uma jovem de 21 anos de idade, que tinha diabetes tipo 1 por 5 anos, foi conduzida a um hospital em coma. Ela não havia administrado sua insulina desde 48 horas (92 unidades eram requeridas diariamente para a manutenção da concentração da glicose sangüínea dentro de valores aceitáveis e para prevenir excessiva glicosúria), sendo que o cheiro de acetona podia ser percebido em sua respiração. Ela tinha sinais físicos de uma desidratação que podia ser considerada de moderada a intensa. Uma amostra de sangue foi retirada para a determinação dos parâmetros laboratoriais que estão apresentados abaixo:

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Glicose sangüínea: 990 mg/dL ou 990 mg% ou 55 mmoles/L (normal = 70 a 110 mg/dL ou 3,9 a 6,1mmoles/L); Hematócrito: 49% (N = 37 a 47%); Sódio: 134 mmol/L (N = 136 a 145 mmol/L); Potássio: 5,9 mmol/L (N = 3,5 a 5,0 mmol/L); Cloreto: 94 mmoles/L (N = 100 a 106 mmol/L); Concentração total de CO2: 3 mmol/L; Ácidos graxos: 1200 µmol/L (N = 200 a 800 µmol/L); Triglicerídeos ou triacilgliceróis: 450 mg% (N = 35 a 160 mg%); Uréia: 85 mg% (N = 15 a 38,5 mg%) pH plasmático = 7,05. Uma amostra de urina foi 4 cruzes (++++) para glicose (normal é não aparecer glicose na urina) e fortemente positiva para corpos cetônicos. A paciente foi rapidamente tratada com insulina e reidratada obedecendo a conduta ambulatorial recomendada para o caso. Questões: 1)- Explique as causas da elevada hiperglicemia ocorrida nesta paciente. 2)- Como a cetose desenvolveu-se diante da elevada concentração da glicose sangüínea? 3)- Explique as causas da desidratação desta paciente. 4)- Explicar as causas das concentrações elevadas de triglicerídeos, ácidos graxos e uréia. 5)- A paciente, caso não tratada, perderá peso. Explique. 6)- Na entrada da paciente no hospital, qual seria a expectativa dos níveis de seu glicogênio armazenado no fígado? 7)- A insulina pode ser considerada o agente anabolizante mais potente que conhecemos. Faça um desenho esquemático e mostre a transdução do sinal da insulina (ou sua via de sinalização ou mecanismo de ação) que ocorreu após a sua ligação no receptor da membrana. Comentário: • Diabetes mellitus tipo 1 (era também denominado diabetes dependente de insulina), geralmente aparece na infância ou na adolescência, não estando entretanto, limitada somente a esses pacientes. A insulina não é sintetizada (ou não é sintetizada em quantidades suficientes) nessa doença, devido a células β, no pâncreas estarem defeituosas ou ausentes. Neste caso, as células β foram destruídas total ou parcialmente, provavelmente por processos auto-imunes. Não tratada, esta doença é caracterizada por hiperglicemia, hiperlipoproteinemia

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(hipertrigliceridemia e hipequilomicronemia), episódios de cetoacidose grave e acentuada perda de peso. As alterações metabólicas causadas pela liberação inadequada de insulina, são agravadas pelo glucagon e pelos glicocorticóides, presentes nesta condição e que se manifestam no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. A hiperglicemia pode ser explicada da seguinte maneira: a ausência da insulina promove uma diminuição da síntese e translocação dos transportadores de glicose (Glut-4) pelos tecidos adiposo e muscular, diminuindo com isto, a captação de glicose por estes tecidos. No fígado, a ausência de insulina, gera alterações metabólicas muito importantes. A começar pela queda da transcrição da enzima glicoquinase, crucial na fosforilação de grandes quantidades de glicose, oriundas da alimentação, devido a seu Km elevado (10mM). A ausência desta enzima no fígado, leva a uma redução muito acentuada da concentração de um substrato chave que é a glicose-6-fosfato, tanto para a via glicolítica, quanto para o ciclo das pentoses e síntese de glicogênio. Desta maneira, a glicose já está deixando de ser “aprisionada” pelo fígado e escapando para a corrente sangüínea, principalmente após as refeições. Portanto, a baixa captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular e o não aprisionamento desta pelo fígado, mecanismos dependentes da insulina, já respondem pela maior parte do excesso de glicose plasmática de um diabético dependente de insulina não tratado ou descompensado. Assim, a degradação da glicose (via glicolítica e ciclo das pentoses) torna-se bastante reduzida, uma vez que, enzimas reguladoras como a FFQ II (fosfofrutoquinase II), piruvato quinase e glicose-6-P desidrogenase são ativadas por mecanismo dependente da insulina através das fosfatases que as desfosforilam. O mesmo raciocínio é válido para as enzimas reguladoras do metabolismo do glicogênio, a glicogênio sintase e a PP1-G (fosfatase 1 associada ao glicogênio). Neste ponto, o resultado é uma queda na síntese do glicogênio. A neoglicogênese com a deficiência da insulina, torna-se acelerada, uma vez que, as enzimas chaves desta via, como a PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinase), a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6fosfatase têm as sínteses normalmente reprimidas por um mecanismo dependente da insulina, ficando assim com as suas concentrações elevadas. Portanto, o resultado é uma neoglicogênese hepática acelerada e contínua, que canaliza grandes quantidades de glicose para a corrente sangüínea e que juntamente com a reduzida via glicolítica e síntese de glicogênio, comprometem ainda mais o quadro hiperglicêmico. A glicosúria presente na paciente é conseqüência da elevada concentração de glicose na corrente sangüínea, ultrapassando com isto, o seu limiar de reabsorção renal.

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•A concentração elevada de uréia (presente principalmente no início do diabetes não tratado) pode ser explicada por uma neoglicogênese hepática acelerada; no início, o fluxo de aminoácidos para o fígado, provém tanto da alimentação, quanto de uma proteólise muscular elevada, gerando com isto, um grande aporte destes substratos neoglicogênicos. O catabolismo elevado de aminoácidos no fígado, provoca um fluxo de grupos amino para o ciclo da uréia, o que explica uma concentração deste catabólito bem acima dos valores normais. •A perda de peso pode ser explicada sob dois aspectos: primeiro, o armazenamento de triglicerídeos pelo tecido adiposo é prejudicado nesta situação, pela falta da insulina. Ocorre uma queda acentuada na síntese e liberação da enzima lipase lipoproteíca, o que compromete a hidrólise dos triglicerídeos presentes nas VLDLs (lipoproteínas de densidade muito baixa) e nos QLs (quilomícrons) da corrente sangüínea reduzindo em muito a oferta de ácidos graxos a serem captados pelo tecido adiposo para que possam ser armazenados com TG. Isto explica a hipertrigliceridemia e a hiperquilomicronemia, características do diabetes tipo 1 não tratado. A falta da insulina prejudica também a síntese e a translocação dos transportadores de membrana, os GLUTs-4, nas células adiposas, caindo em muito a captação da glicose e assim a síntese do glicerol-3-fosfato, esqueleto chave para a síntese dos triacilgliceróis. Além disso, no tecido adiposo, a lipólise continua ativa, uma vez que, o glucagon está presente e a insulina deficiente, o que faz a via só funcionar na direção lipolítica. Isto explica a elevada concentração de ácidos graxos no diabetes tipo 1. Segundo, ocorreu perda de massa muscular porque a insulina ativa a captação de aminoácidos, a síntese de proteínas e inibe a degradação destas no tecido muscular. Portanto, a deficiência da insulina reflete-se na musculatura esquelética de maneira direta, porque este tecido deixa de sintetizar proteínas e as vias proteolíticas, cálcio dependente e a dependente de ATP, ubiquitina e proteassoma tornam-se bastante ativadas (esta via de proteólise intracelular é regulada por mecanismos que se contrapõem entre insulina e glicocorticóides) e o resultado é uma acentuada proteólise muscular (em coelhos, chega em média 30% de perda de massa muscular nos primeiros dias) que juntamente com o problema de armazenamento de triacilgliceróis no tecido adiposo respondem pela perda de peso. •A lipólise predominando nesta situação, gera uma liberação acentuada de ácidos graxos livres para a corrente sangüínea, um combustível importante para os tecidos musculares e o fígado. A presença de corpos cetônicos na urina, é reflexo de uma concentração elevada no sangue, indicando uma cetogênese alta no fígado. Esta pode ser explicada de várias maneiras. A ausência da insulina (normalmente nesta condição, os hormônios glucagon e glicocorticóides “ficam

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livres” e os seus efeitos aparecem de maneira significativa) prejudica bastante a via glicolítica no hepatócito, além de permitir a liberação da neoglicogênese. A via glicolítica operando em baixa (principalmente após as refeições), traz como conseqüências, uma concentração insuficiente de piruvato e consequentemente de oxaloacetato (OAA) e uma não síntese de ATPs, normalmente gerados pela via (2 ATPs + 2 NADH = 7 ATPs). A questão é que os hepatócitos terão que buscar nos ácidos graxos, o combustível energético para as suas necessidades. Acontece que a oxidação de ácidos graxos (que é intramitocondrial) ocorre em dois estágios: o primeiro, também denominado β-oxidação, dividido em quatro etapas, onde a última requer CoA-SH (coenzima A) e o segundo estágio, corresponde a entrada das moléculas de Acetil-CoAs no ciclo de Krebs. No estado diabético, a concentração de OAA torna-se muito baixa (uma vez que é desviado para a neoglicogênese), o que reduz em muito a entrada de Acetil-CoAs no ciclo de Krebs. A CoA-SH é essencial para que a β-oxidação continue, sendo que a sua reciclagem provém da condensação do oxaloacetato com o Acetil-CoA ou da via de síntese de corpos cetônicos. Como a concentração de OAA é muito baixa nesta situação, a reciclagem da CoA-SH ocorre praticamente pela via de síntese de corpos cetônicos. Podemos considerar que o ciclo de Krebs no estado diabético, é praticamente inoperante, o que induziria uma cetogênese elevada. Como o hepatócito nesta situação não sintetiza ácidos graxos, o mecanismo de transporte intramitocondrial deste combustível fica sempre ativo, ou seja, o fluxo é contínuo e a β-oxidação super ativa. Esta cetogênese acentuada, normalmente causa o quadro de cetose, caso não for tratada. Esta é caracterizada por uma cetonemia, cetonúria e cheiro de acetona. A cetonemia poderá causar uma queda do pH sangüíneo (os corpos cetônicos são ácidos fracos com pK aproximado de 4,5) e uma hiperventilação. A cetonúria pode gerar um desequilíbrio hidroeletrolítico, uma vez que os corpos cetônicos são ânions e para serem excretados, os rins precisam neutralizá-los com cátions, o que arrasta Na+ ou K+, juntamente com água. Lembrando também que ocorre excreção de H+ + NH3 → NH4+Cl− que também necessita de água para ser excretado. Portanto, a cetonúria juntamente com a glicosúria podem ser responsabilizadas pelo desequílibrio hidroeletrolítico. •A insulina modifica a expressão ou atividade de várias enzimas e sistemas de transporte em quase todas as células. Seu mecanismo de ação é mediado através do receptor de insulina, uma glicoproteína transmembrana com atividade intrínseca tirosina quinase. Uma vez estimulado, o receptor sofre autofosforilação, ligando a várias proteínas da transdução do sinal que contém domínios SH2, disparando assim uma cascata de fosforilações Ser/Thr (serinatreonina), o que resultará nos efeitos fisiológicos conhecidos da insulina

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(captação da glicose nos tecidos muscular e adiposo, captação de aminoácidos em todas as células, estímulo da síntese de ácidos graxos no fígado e tecido adiposo, síntese do glicogênio no fígado e músculo, inibição da neoglicogênese no fígado, estímulo da bomba Na+-K+ no músculo e adiposo, estímulo da síntese de proteínas em todas as células, inibição da apoptose em todas as células, ativação ou inibição da expressão de genes em todas as células e estímulo da síntese de DNA em todas as células (ver figura 1).

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CASO N° 19 DIABETES MELLITUS TIPO 2 Caso: Um senhor de 62 anos de idade foi atendido em uma clínica para diabéticos, sendo que suas principais queixas eram cansaço, dificuldades de enxergar, formigamento nas pernas, problemas renais, dificuldades de cicatrização, aumento de sede e da freqüência urinária. Ele se considerava bem até uns 5 a 6 anos atrás, embora já manifestasse problemas de visão. O paciente relatou vários casos na família que demonstravam elevada incidência do diabetes tipo 2, como de um dos avós que tivera amputação de uma das pernas e que um ou dois anos após viera a falecer. Outro caso semelhante ocorrera com uma tia. Exames laboratoriais acusaram glicose na urina e densidade específica 1040 (elevada devido a presença da glicose) e apenas traços para corpos cetônicos. Foram encontrados 14% de hemoglobina glicosilada (normal = 6%) e concentração de triglicerídeos 450 mg/dL. Um teste de tolerância à glicose foi realizado e o resultado mostrado abaixo: Teste de tolerância à glicose Jejum 30 min. 60 min. 90 min. 120 min. paciente 8,9 mmol/L 13,3 mmol/L 18,1 mml/L 16,9 mmol/L 15,8 mmol/L normal 3,3 a 5,6 mmol/L < 10 < 10 < 7,8 < 6,7 mmol/L

Questões: 1- Explique as bases bioquímicas responsáveis pelo aparecimento dos sintomas e os níveis elevados de glicose e triglicerídeos na corrente sangüínea do paciente? 2- Explicar o que é hemoglobina glicosilada e o significado do valor elevado. 3- Explicar o teste de tolerância à glicose. 4- Qual o tratamento mais adequado para indivíduos diabéticos tipo 2? 5- Pacientes diabéticos tipo 2, podem às vezes, desenvolver coma hiperglicêmico, hiperosmolar. Por quê? 6- O que é considerado um diabetes “bem controlado”? Quais os parâmetros considerados ideais atualmente para um bom controle do diabetes? 7- Quais as conseqüências de um mal controle do diabetes a médio e a longo prazo?

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8- Por que a glicemia de jejum isoladamente não é um bom indicativo de bom controle do diabetes? 9- Por que é importante controlar a glicemia pós-prandial? Comentário: •Diabetes mellitus é uma doença crônica, caracterizada por alterações no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Clinicamente dois tipos principais podem ser diferenciados: o tipo 1 e o tipo 2. O tipo 2 é responsável por 80 a 90% dos casos diagnosticados, ocorrendo geralmente em pessoas obesas, de meia idade, sendo caracterizado por uma hiperglicemia crônica, muitas vezes com hipertrigliceridemia. A cetoacidose característica do tipo 1, normalmente não é observada no Tipo 2. Possivelmente porque os ácidos graxos livres não estão sempre elevados ou porque existem concentrações adequadas de insulina no sangue portal para inibir a cetogênese (apesar de não ser elevada o suficiente para inibir a neoglicogênese). Níveis elevados de VLDL são provavelmente resultado da síntese hepática de triglicerídeos, estimulada por hiperglicemia e hiperinsulinemia. Nessa forma da doença, geralmente a insulina encontra-se em níveis normais a elevados. Na maioria das vezes, a obesidade precede o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e parece ser o principal fator contribuinte. Pacientes obesos são geralmente hiperinsulinêmicos. Pesquisas recentes têm mostrado uma associação entre resistência à insulina e elevação da expressão do fator de necrose tumoral α (TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α) em adipócitos de indivíduos obesos. Quanto maior a massa do tecido adiposo, maior a produção de TNF-α que atua prejudicando o funcionamento do receptor da insulina. Também foi estabelecida uma relação inversa entre os níveis de insulina e o número de receptores. Quanto maior o nível basal da insulina, menos receptores de insulina estão presentes na membrana plasmática. Além disso, existem defeitos nas células responsivas à insulina, em locais além do receptor. Nesta questão, provavelmente a insulina liga-se ao seu receptor, mas os eventos de transdução do sinal após a ligação não se concretiza e o translocamento dos GLUTs-4 para as membranas plasmáticas dos adipócitos e células musculares não ocorre, e assim, os níveis de glicose plasmática continuam elevados. Portanto, os níveis de glicose são pouco controlados devido a falta de uma resposta normal à insulina. Por outro lado, o diabetes tipo 2 pode ser encarado como uma associação de resistência à insulina com uma deficiência progressiva da secreção de insulina. Com certa freqüência, a doença manifesta-se inicialmente com um discreto quadro clínico, prevalecendo a resistência à insulina como mecanismo fisiopatológico. Com o tempo, a deficiência da célula beta pancreática manifesta-se de forma mais evidente e faz-se necessária a

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introdução de uma droga secretagoga. Desta maneira, o diabetes tipo 2 pode ser encarada como uma doença progressiva, com deterioração da função da célula beta pancreática e que deve ser controlado da maneira mais completa possível, de maneira a evitar suas futuras e nefastas complicações. •As complicações características do diabetes como catarata, retinopatia, nefropatia, neuropatia periférica, problemas circulatórios e de cicatrização surgem em decorrência do não tratamento. Estas complicações geralmente são decorrentes da hiperglicemia crônica ou constante que é muito comum no diabetes tipo 2. Estes sintomas aparecem silenciosamente e podem ser explicados por dois mecanismos. O cristalino, os nervos periféricos, a papila renal, as células de Schwann, o glomérulo e possivelmente os capilares retinais captam glicose sem depender de insulina. Assim, a concentração intracelular de glicose pode aproximar-se daquela do sangue. Parte desta glicose é reduzida pela sorbitol desidrogenase dependente de NADPH. O sorbitol é retido no interior dessas células provocando problemas osmóticos dentre outros, resultando provavelmente nos problemas fisiopatológicos associados aos diabéticos como os descritos acima. Também tem sido proposto que a glicação ou glicosilação de proteínas possa contribuir para as complicações clínicas causadas pelo diabetes, por exemplo, doença coronária cardíaca, problemas de cicatrização e as outras. A glicação aumentada de proteínas do cristalino pode contribuir para o desenvolvimento da catarata diabética. Colágeno, laminina, vitronectina e outras proteínas da matriz podem ser glicadas e sofrer alterações nas suas propriedades biológicas como auto-agregação e ligação a outras moléculas da matriz. Proteínas glicadas e lipoproteínas também podem ser reconhecidas por receptores presentes em macrófagos, que estão intimamente envolvidos na formação de placas ateroscleróticas. É bem provável que esses fenômenos favoreçam a aterosclerose acelerada que ocorre em diabéticos. O composto aminoguanidina inibe a formação de produtos glicosilados e está sendo testado por sua capacidade de impedir as complicações diabéticas. •Uma hemoglobina glicosilada, designada por HbA1c, é formada espontaneamente nos eritrócitos pela combinação de grupos amino com a função aldeídica da glicose. O grupo aldeído da glicose reage com o grupo amino NH2terminal das cadeias da hemoglobina, ou com resíduos de lisina, formando uma base de Schiff (aldimina) que se rearranja numa ligação amino cetona mais estável (reação espontânea, não enzimática) conhecida como rearranjo de Amadori. A concentração de HbA1c é dependente da concentração de glicose no sangue e da duração da hiperglicemia. Numa hiperglicemia prolongada, a concentração pode chegar a 12% ou mais da hemoglobina total. Pacientes com diabetes mellitus têm altas concentrações de glicose no sangue e, assim, altas quantidades de HbA1c. As alterações na concentração de HbA1c nos pacientes

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diabéticos podem ser usadas para acompanhar o sucesso do tratamento do diabetes. •Em pacientes que não apresentam hiperglicemia no jejum, o teste de tolerância a glicose (TTG) por via oral pode ser usado para o diagnóstico de diabetes. Consiste na determinação dos níveis de glicose sangüínea após um período de jejum e, a intervalos de 30-60 min., por 2h ou mais, após o consumo de uma solução contendo 100g de glicose. Num indivíduo normal, a glicose sangüínea retorna aos níveis normais em 2h após a ingestão do carboidrato. Em pacientes diabéticos, a glicose no sangue atingirá níveis mais elevados e permanecerá alta por períodos de tempo mais longos, dependendo da gravidade da doença. Entretanto, vários fatores podem contribuir para um TTG anormal. O paciente deve ter consumido uma dieta rica em carboidratos nos três dias precedentes, presumivelmente para permitir a indução de enzimas das vias de utilização de glicose, por exemplo, a glicoquinase, a acil graxo sintase e a acetilCoA carboxilase. Além disso, quase todas as infecções (até mesmo um resfriado) e um estresse, mais indefinido (presumivelmente por efeitos sobre o sistema nervoso simpático) pode resultar em anormalidades (transitória) no teste de tolerância a glicose. Devido aos problemas com o TTG, o aumento na glicemia de jejum seria, provavelmente o teste mais adequado para o diagnóstico de diabetes. •A dieta é essencial no controle da glicemia dos diabéticos obesos. Exercícios físicos realizados regularmente, também têm sido reconhecidos como componentes importantes na manutenção do controle da glicemia. Isto significa que o exercício crônico aumenta a eficácia no consumo periférico de glicose e melhora o quadro metabólico dos diabéticos. Se o paciente perde peso, os receptores de insulina aumentam em número e as anormalidades pós receptores melhoram, o que aumentará tanto a sensibilidade a insulina, quanto a tolerância a glicose. Lembrando, a captação de glicose pelas células dos tecidos sensíveis a insulina, isto é, músculo e tecido adiposo, é diminuída no estado diabético. A insulina é necessária para a captação de glicose por esses tecidos e o paciente diabético ou não tem insulina ou desenvolveu uma resistência a insulina nesses tecidos. A resistência a insulina é uma alteração anormal no receptor de insulina ou nas etapas subseqüentes, mediadoras dos efeitos metabólicos da insulina. As células do parênquima hepático não precisam de insulina para captar glicose. Entretanto, sem insulina, o fígado tem capacidade enzimática diminuída para remover glicose do sangue. Isto é explicado, em parte, por uma atividade de glicoquinase reduzida, juntamente com a perda da ação da insulina sobre enzimas chaves da glicogênese e da via glicolítica.

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•Pacientes diabéticos tipo 2 desenvolvem, às vezes, uma condição denominada coma hiperglicêmico, hiperosmolar. Isso é particularmente comum nos mais idosos e pode ocorrer mesmo em indivíduos sob estresse metabólico grave, que não foram reconhecidos como tendo diabetes anteriormente. A hiperglicemia, talvez agravada por um não tratamento com insulina ou por um paciente que não tenha tomado as drogas hipoglicêmicas, ou uma infecção ou um problema médico coincidente como ataque cardíaco, leva a perda urinária de água, de glicose e de eletrólitos (sódio, cloreto e potássio). Essa diurese osmótica reduz o volume sangüíneo circulante, um estresse que resulta na liberação de hormônios que agravam a resistência à insulina e a hiperglicemia. Além disso, pacientes idosos podem ser menos capazes de sentir sede ou obter líquidos. Com o decurso de vários dias, esses pacientes podem se tornar extremamente hiperglicêmicos (glicose > 1.000 mg/dL), desidratados e comatosos. A terapia é dirigida ao restabelecimento de água e do balanço de eletrólitos e à correção da hiperglicemia com insulina. A mortalidade dessa síndrome é consideravelmente maior que a da cetoacidose diabética. •O controle metabólico do diabetes do tipo 2 inclui vários parâmetros e não apenas a medida dos valores de glicemia. Assim, além da glicemia de jejum e da glicemia pós-prandial dentro dos valores normais (< 110 mg/dL e < 140 mg/dL 2 horas após, respectivamente), há também a necessidade da hemoglobina glicosilada (HbA1c) permanecer abaixo do limite superior para o método empregado. É o que se conhece por controle global da glicemia no paciente diabético. Outros parâmetros, hoje essenciais para considerar que o diabetes esteja bem-controlado, são a manutenção dos níveis de colesterol total inferiores a 200 mg/dL, dos níveis de LDL-colesterol menores que 100 mg/dL e dos triglicérides inferiores a 200 mg/dL, além de valores de HDH-colesterol maiores que 45 mg/dL para mulheres e 35 mg/dL para homens. Igualmente, os diabéticos do tipo 2 deverão estar com os níveis de pressão arterial normais, com seu índice de massa corpórea < 25 kg/m2 e não serem fumantes. •Infelizmente, o diabetes do tipo 2 não controlado adequadamente pode resultar nas chamadas complicações crônicas. Estas são divididas em microangiopatias, como a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabética, e em macroangiopatias. Dentre as microangiopatias, a retinopatia diabética já é a principal causa de cegueira adquirida no mundo. A nefropatia diabética é responsável por mais de 35% dos casos de insuficiência renal terminal em pacientes sob hemodiálise ou candidatos à transplante renal. Por outro lado, a neuropatia diabética, que acomete pelo menos 1/3 dos pacientes com diabetes do tipo 2, juntamente com as macroangiopatias – como insuficiência arterial periférica – é uma das responsáveis pelo grande número das amputações atuais

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em membros inferiores. As macroangiopatias, representadas pelas doenças arteriais coronarianas e cerebrovasculares, são responsáveis pela elevada mortalidade dos pacientes diabéticos, que geralmente ocorre por infarto agudo do miocárdio ou por acidente vascular cerebral. Diversos estudos prospectivos e retrospectivos indicam que os pacientes considerados bem-controlados, apenas pelos valores da glicemia de jejum, em geral apresentam níveis elevados de HbA1c, que pode ser explicado pela elevação muitas vezes não detectada da glicemia pós-prandial. Assim, faz-se necessário um controle global dos níveis de glicose do paciente diabético. A mortalidade cardiovascular aumentada nos pacientes diabéticos do tipo 2 está mais relacionada à presença de hiperglicemia pós-prandial do que a níveis elevados de glicemia de jejum. Para comprovar este fato, o recente estudo DECODE mostrou que pacientes com glicemia de jejum normal, mas com hiperglicemia pós-prandial, têm risco bastante elevado de desenvolver doença cardiovascular e mortalidade. •O prandin (repaglinida) foi especialmente desenvolvido para controlar a glicemia pós-prandial, já que ao ser administrado às refeições, possui uma ação secretagoga de insulina sobre as células pancreáticas muito mais rápida e fugaz do que as sulfoniluréias. Conseqüentemente, com o controle da hiperglicemia pós-prandial, ocorrerá diminuição da glicotoxidade e da resistência à insulina, além da diminuição da produção hepática de glicose, levando a uma natural diminuição e controle de glicemia de jejum, assim como dos níveis de HbA1c.

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CASO No 20 OBESIDADE Caso: Uma jovem de 20 anos de idade, altura 165 cm, procurou auxílio médico porque além de estar pesando 88 kg, sentia-se afligida pela obesidade há mais tempo. Ela foi gorda durante toda a infância, mas ganhou peso rapidamente durante os anos de colégio e faculdade. Ela apresenta uma história familiar tanto de obesidade como de diabetes. Seu pai e várias tias e tios, do lado materno, eram diabéticos. Sua avó materna sofreu oclusão coronariana. A maioria de seu excesso de peso estava na forma de triacilgliceróis do tecido adiposo. Sua atividade pode ser descrita como sedentária a moderada. Grande parte de sua ingestão calórica era constituída por massas, balas, biscoitos, bolos, sorvetes, refrigerantes e cerveja. Questões: 1)- Como se define obesidade? 2)- A história da paciente fornece algumas pistas como causas da sua obesidade ? 3)- Quais os mecanismos que podem causar obesidade? 4)- Qual a enzima reguladora da velocidade da biossíntese de novo de ácidos graxos? 5)- Como o acetil-CoA gerado dentro das mitocôndrias chega ao citoplasma para ser usado na via de síntese de novo de ácidos graxos? 6)- Como poderiam os carboidratos ingeridos por esta paciente suprir os equivalentes redutores necessários para a biossíntese de ácidos graxos? 7)- Como é possível formar quantidades excessivas de triacilgliceróis no corpo se a dieta contiver predominantemente carboidratos? 8)- O que é leptina? Qual é o seu mecanismo de ação? 9)- Que outros fatores poderão acompanhar a obesidade e aumentar o risco de mortalidade? 10)- Citar as principais condutas envolvidas no tratamento da obesidade. Comentário: ♦ Os termos obesidade e excesso de peso referem-se ao peso corpóreo elevado com relação à estatura. Suas definições são arbitrárias e baseadas nas

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estimativas atuais de peso corpóreo ideal (ideal body weight, ou IBW), isto é, o peso corpóreo associado às menores taxas de morbidade e mortalidade. Peso relativo é o peso corpóreo com relação ao IBW: excesso de peso é definido como peso relativo até cerca de 20% acima do normal e obesidade é o peso relativo acima de 20% do IBW. O índice de massa corpórea (body mass index ou BMI ou IMC) está bem correlacionado com as medidas de gordura corpórea e é definido por peso (em Kg) dividido pela estatura2 (m2). Excesso de peso é definido como um IMC maior do que 25-30 Kg por m2 e a obesidade como um IMC maior do que 30 Kg por m2. A espessura da pele também é uma medida do acúmulo de gordura corpórea. A paciente tem o IMC = 88 kg / (1,65)2 = 32,33 kg/m2, o que indica obesidade. A tabela abaixo mostra a classificação da obesidade de acordo com o IMC. Classificação IMC (Kg/m2) Baixo peso < 18,5 Normal 18,5 – 24,9 Sobrepeso 25,0 – 29,9 Obesidade I 30,0 – 34,9 II 35,0 – 39,9 III ≥ 40 Tabela – classificação da obesidade segundo IMC em adultos acima de 20 anos. ♦ Freqüentemente, a obesidade tem um componente familiar ou genético, mas também envolve fatores ambientais. Diversos estudos mostraram que se um dos pais é obeso, então aproximadamente 40 a 50% dos filhos desenvolverão obesidade. Se ambos os pais forem obesos, 80% das crianças poderão ser obesas, enquanto somente 14% das crianças com ambos os pais normais são obesas. ♦ O principal mecanismo de ganho de peso é o consumo de calorias em quantidade maior do que as necessidades energéticas diárias, mas os processos normais que controlam o consumo de alimentos não estão muito bem entendidos. Doenças endócrinas, como o hipotireoidismo ou a Doença de Cushing (produção excessiva de corticosteróides), são causas raras. Raramente, tumores no hipotálamo resultam em consumo patológico de alimentos (hiperfagia). Entretanto, os defeitos específicos, na maioria dos casos de obesidade no homem, ainda não foram demonstrados claramente. ♦ A acetil-CoA carboxilase, um ponto chave no controle geral da síntese de todos os ácidos graxos, pode ser isolada em um estado protomérico, que é inativo. Os protômeros agregam-se para formar polímeros enzimaticamente ativos com a adição de citrato in vitro. Palmitoil-coA in vitro inibe a enzima

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ativa. A ação desses dois efetores é muito lógica. O aumento da síntese de ácido graxo para armazenar energia é desejável quando citrato está em altas concentrações, e a diminuição desta síntese é necessária se altos níveis de produto se acumulam. Entretanto, os graus em que esses mecanismos regulatórios operam in vivo ainda não estão esclarecidos. A acetil-CoA carboxilase é controlada, também, pelo mecanismo de fosforilaçãodefosforilação mediado pelo AMPc, no qual a enzima fosforilada é menos ativa que a defosforilada. Há evidências sugerindo que a fosforilação seja promovida pelo glucagon (via AMPc), assim como pelo AMP (via uma quinase AMPativada), e que a forma ativa seja favorecida pela insulina. Esses efeitos de fosforilação mediada por hormônios são separados dos efeitos alostéricos do citrato e do palmitoil-CoA. A velocidade de síntese da acetil-CoA carboxilase também é regulada. Mais enzima é produzida pelos animais sujeitos a dietas ricas em carboidratos ou sem gordura, enquanto no jejum, ou em dietas ricas em gordura, a síntese da enzima é diminuída. A ácido graxo sintase e a acetil-CoA carboxilase são encontradas, principalmente, no citosol, onde a biossíntese do palmitato ocorre. Tecidos de mamíferos devem usar mecanismos especiais para assegurar um suprimento adequado de acetil-CoA e NADPH para essa síntese no citosol. A principal fonte de acetil-CoA é a reação da piruvato desidrogenase na matriz mitocondrial. Como a membrana interna das mitocôndrias não é permeável a acetil-CoA, um processo envolvendo citrato move a unidade C2 ao citosol, para a biossíntese de palmitato. Esse mecanismo é vantajoso porque o citrato move-se livremente da mitocôndria para o citosol e há uma enzima no citosol que converte citrato em acetil-CoA e oxaloacetato (fig. 1). Quando há um excesso de citrato do ciclo de Krebs, esse intermediário passará para o citosol e fornecerá acetil-CoA para a biossíntese de ácidos graxos. A reação de quebra, que requer energia, é catalisada pela ATP-citrato liase: Citrato + ATP + CoA → acetil-CoA + ADP + Pi + oxaloacetato Esse mecanismo tem outras vantagens porque CO2 e NADPH para a síntese do palmitato podem ser produzidos a partir do excesso de oxaloacetato citossólico. O NADH reduz oxaloacetato a malato, via malato desidrogenase, e o malato é, então, descarboxilado pela enzima málica NADP+-ligada (ME = Malic Enzyme, para produzir NADPH, piruvato e CO2. Assim, o NADPH é produzido a partir do NADH gerado na glicólise. O ciclo é completado pelo retorno do piruvato à mitocôndria, onde pode ser carboxilado para regenerar oxaloacetato, como descrito no processo da gliconeogênese. Entretanto, dependendo do tipo celular, o NADPH requerido origina-se de duas fontes principais: no fígado é a partir da

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via das pentoses; nas células adiposas é gerado principalmente pela enzima málica. Tanto a via das pentoses, quanto a enzima málica, ocorrem no citosol, onde a razão molar NADPH/NADP+ é muito alta ou cerca de 75, ao contrário da razão molar NADH/NAD+ que é cerca de 0,0008.

. A conversão do excesso de carboidratos da dieta em triglicerídeos é realizada pelo fígado, o órgão mais ativo do ponto de vista metabólico (fig.2). Esse processo, denominado lipogênese, é ativado pela insulina, tanto no fígado, como no tecido adiposo. No fígado, a maior parte da glicose proveniente da alimentação, é captada, fosforilada no C6 pela glicoquinase, uma enzima induzível pela insulina. Assim, a concentração de glicose-6-P torna-se elevada, podendo ser direcionada para a via glicolítica, síntese de glicogênio e via das pentoses. A via glicolítica no hepatócito, é ativada pela insulina, uma vez que, as enzimas fosfofrutoquinase II (FFQ II) e piruvato quinase (PK) são desfosforiladas por fosfatases, estando assim, ativas. A síntese de frutose –2,6difosfato pela FFQ II, sinaliza um estado intracelular rico em glicose ou glicose6-P. A concentração elevada de piruvato, proveniente de glicose ou frutose, promove uma acentuada concentração de acetil-CoA, um precursor de 2 carbonos, importante para a síntese de ácidos graxos. Citrato intramitocondrial eleva-se, difunde-se para o citosol, ativa a enzima acetil CoA carboxilase, além de fazer uma ponte de acetil-CoA para o citosol. Desta maneira, o complexo ácido graxo sintase dispõe de todo aparato (acetil-CoA e NADPH abundantes) para sintetizar o palmitato. A síntese de triacilgliceróis é favorecida, uma vez que, o glicerol-3-fosfato é disponível nesta hora, e o empacotamento dos TG, juntamente com ester de colesterol, fosfolipídeos e apoproteínas específicas, finalizam as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs). Vemos portanto, que o fígado pode converter todo o excesso de carboidratos da dieta em triacilgliceróis, empacotá-los nas lipoproteínas e secretá-los na corrente sangüínea. No tecido adiposo, o glicerol fosfato, esqueleto base dos TG é derivado da glicose, proveniente da corrente sangüínea. O transporte da glicose para o interior dos adipócitos é estimulado pela insulina. Os ácidos graxos incorporados aos TG podem ser sintetisados dentro dos adipócitos a partir de glicose. Outra parte, é captada do plasma, oriunda de triglicerídeos contidos nas lipoproteínas, tanto de VLDLs, quanto de quilomícrons. Em ambos os casos, os

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triglicerídeos das lipoproteínas devem ser hidrolisados pela lipase lipoproteíca e os ácidos graxos liberados, podem passar através do endotélio capilar e entrar nos adipócitos. Insulina também promove este processo ao estimular a produção e secreção da lipase lipoproteíca.

Fig.2- Desenho esquemático que mostra o fluxo de carbonos indo de carboidratos (glicose e frutose) até triglicerídeos. ♦ Atualmente, há um grande interesse em compreender os mecanismos que regulam a nossa massa corporal e o armazenamento de triacilgliceróis no tecido adiposo. A teoria lipostática postula um mecanismo de retroalimentação originado no tecido adiposo, que modula centros no cérebro reguladores do comportamento alimentar, atividade metabólica e motora. A leptina (do grego leptos, fino) uma proteína de 167 aminoácidos, foi descoberta em 1994, sendo sintetizada principalmente pelos adipócitos e em menos escala por células do epitélio intestinal e placenta. Após liberação pelos adipócitos, circula na corrente sangüínea até receptores específicos no hipotálamo (núcleos arqueados, ventromedial e paraventricular), locais que controlam o apetite. A leptina carrega a mensagem, indicando que as reservas gordurosas de tecido adiposo são suficientes e promove a redução do consumo de alimentos, além de aumentar o gasto energético. Este mecanismo, pode ser explicado através da interação da leptina com os receptores no hipotálamo que alteram a liberação de sinais que afetam o apetite. Ela também estimula o sistema nervoso simpático, aumenta a pressão sangüínea, os batimentos cardíacos e a termogênese (produção de calor

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às custas da energia metabólica) ao desacoplar a síntese de ATP, do transporte de elétrons nas mitocondrias de tecido adiposo (fig. 3). Portanto, este é o mecanismo neural da regulação. Outros fatores, também regulam o comportamento alimentar e o gasto energético. Por exemplo, o nível de insulina reflete tanto o tamanho da reserva de gordura (adiposidade), quanto o fluxo do balanço energético (concentração de glicose sangüínea). Ela atua nos receptores do hipotálamo e inibe a alimentação. Diversos neuropeptídeos anorexígenos (supressores do apetite) produzidos pelo hipotálamo (α-MSH = hormônio estimulante de melanócito, CRH = hormônio liberador de corticotrofina, produzido pelo núcleo paraventricular e o CART = transcripto regulador para cocaína e anfetamina) têm a transcrição ativada pela leptina. Contrariamente, do ponto de vista metabólico, o neuropeptídeo Y (NPY), um peptídeo de 36 aminoácidos, produzido pelo núcleo arqueado do hipotálamo, é orexígeno, ou seja, estimulante do apetite e redutor da termogênese. Sua secreção e ação são reguladas pela leptina e os neuropeptídeos melanocortina, CRH e o peptídeo glucagon-like-1 (GLP-1). Portanto, o mecanismo do sistema da leptina que mostra o seu possível papel na prevenção da obesidade, pode ser resumido da seguinte maneira: a leptina liberada pelos adipócitos, chega até as células receptoras do hipotálamo e promove a síntese dos neuropeptídeos anorexígenos CRH, CART e α-MSH. Estes inibem a síntese do NPY e o resultado é a diminuição do apetite, da massa adiposa e aumento da termogênese. A obesidade humana pode ser resultante de uma produção insuficiente de leptina, ou defeitos nos receptores de leptina, ou problemas na transdução do sinal, ou mesmo problemas nas interações do sistema leptina que esta associado a outros sistemas envolvidos na manutenção da massa corporal. Todas estas possibilidades estão sendo investigadas atualmente. Os outros fatores envolvidos: ADIPONECTINA atua através da AMPK (ver figura) – tem 224 aminoácidos sendo produzida exclusivamente pelo tecido adiposo. Tem seus efeitos no fígado (↑ glicólise, ↓ neoglicogênese e ↓ síntese de ácidos graxos) e no músculo esquelético (↑ β-oxidação, ↑ captação de glicose e de ácidos graxos). Talvez este hormônio seja um elo entre o diabetes tipo 2 e os mais importantes fatores de predisposição à obesidade. Podem ser citados também a GRELINA produzida pelas células luminais do estômago, um polipeptídeo que possui 28 aminoácidos. Seus receptores estão no núcleo arqueado sendo um estimulador da síntese do NPY. Já o PYY-3-36, contendo 34 aminoácidos é produzido pelas células do cólon, tendo função oposta à grelina. Não devemos esquecer que a insulina também age no hipotálamo exercendo ações semelhantes à leupeptina.

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Os PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) são fatores de transcrição, membros de uma superfamília de receptores nucleares, que agem via outro receptor nuclear o RXR (retinoid X receptor). A síntese destes PPARs é em resposta a mudanças na dieta, uma vez que eles alteram a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídeos e carboidratos. Os PPAR-α são expressos em hepatócitos e ativam genes envolvidos na β-oxidação e produção de corpos cetônicos. O PPAR-γ é expressado pelo fígado e tecido adiposo (está envolvido na diferenciação de fibroblastos e pré-adipócitos em adipócitos), tendo sua síntese ativada por thiazolidinedione. O PPAR-δ atua no fígado e músculo estimulando a transcrição de pelo menos 9 genes que codificam enzimas da βoxidação e da UCP. Lembrar também que os adipócitos secretam o TNFα- (fator de necrose tumoral) e a resistina (pequena proteína constituída por 114 aminoácidos), que parecem ser responsáveis pela indução da resistência à insulina. A resistina está aumentada na obesidade e é capaz de diminuir o transporte de glicose para o interior dos adipócitos. Outro fator de transcrição envolvido nestes mecanismos (dieta) é o fator de ligação ao elemento regulatório de esteróides (SREBP). Quando os níveis de colesterol caem, SREBP, que é ancorado ao retículo endoplasmático é clivado por uma protease, liberando o fragmento N-terminal da proteína, que atua como um ativador da transcrição de enzimas envolvidas na biossíntese de esterol e de ácidos graxos, como ATP citrato liase, ácido graxo sintase, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintase, 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase, esqualeno sintase e o receptor de LDL. O nível de SREBP também é modulado por insulina e pela ingestão de carboidratos, e provavelmente controla o aumento na síntese de ácidos graxos que acompanha a ingestão aumentada de carboidratos em longo prazo. ♦ A obesidade é uma desordem metabólica, sendo que, a sua prevalência tem aumentado nos últimos 50 anos. Em geral, é uma doença que envolve riscos, freqüentemente acompanhada de doença cardiovascular, aumento de duas a três vezes nas taxas de hipertensão, pedras nas vesículas, diabetes, dislipidemias, cinco vezes maior risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens, fatores que aumentam o risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens, fatores que aumentam o risco de mortalidade e morbidade. Além disto, pacientes obesos têm níveis de antitrombina III plasmática diminuídos, o, que predispõe à trombose venosa. Por isto, está associada à diminuição de expectativa de vida e até relacionada com problemas, como dor nas costas que aparece porque a pessoa está carregando muito peso. O tratamento da obesidade gira em torno de restrição dietética, aumento da atividade física e modificações comportamentais. O principal problema é modificar os padrões de consumo de alimentos dos pacientes a longo prazo e,

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mesmo entre aqueles que perdem peso, o retorno do ganho de peso é muito comum. Cirurgias para limitar o tamanho do reservatório gástrico podem ser consideradas para os pacientes que estejam 100% acima de IBW.

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Figura 3- Desenho esquemático que mostra o hipotálamo regulando o consumo de alimentos e o gasto de energia (modificado da 3a edição do Lehninger e desenhado por Maria Emília Santos Mendes).

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CASO No 21 HIPOGLICEMIA Caso: Uma menina de 06 anos, A.P., foi admitida em um hospital, devido a ataques hipoglicêmicos constantes. Hipoglicemia extremamente acentuada por jejum, ocorria com freqüência à noite, sendo que os níveis de glicose chegavam a oscilar entre 20 e 30mg/dL. Glucagon (1 mg intramuscular), dado numa certa ocasião, não causou aumento dos níveis de glicose; entretanto, quando a mesma dose de glucagon foi dada uma hora após a alimentação, a concentração de glicose no sangue subiu para 3,3 mmol/L (60 mg/dL) em 30 minutos. Foi descartada a suspeita de doença de armazenamento do glicogênio. As atividades das enzimas glicose-6-fosfatase, fosforilase do glicogênio, fosfatase ácida e fosfoglicomutase estavam normais, sendo que a frutose-1,6-bifosfatase apresentou atividade extremamente baixa. A criança, sempre teve episódios de hipoglicemia (glicemia de jejum na faixa de 30 mg/dL) e grave acidose metabólica (pH arterial abaixo de 7,15), muitas vezes acompanhada de vômitos. Foi realizado um teste do efeito do jejum com a finalidade de confirmar hipoglicemia devido a falha na via neoglicogênica. Após um período de 12, 18 e 21 horas de jejum de um dia para o outro, foram obtidos os resultados que estão apresentados na tabela abaixo. O teste de tolerância à glicose foi normal, assim como os níveis de insulina no plasma. Tanto o teste de tolerância à frutose como de glicerol produziram hipoglicemia.

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Valor D-glicose (mmol/L) pH CO2 total (mmol/L)

12 horas 3,1 7,4 25,0

18 horas 1,9 ---

21 horas 0,6 7,17 9,3

Questões: 1- O que é hipoglicemia? 2- Quais as principais causas de hipoglicemia? 3- Qual a explicação para a hipoglicemia de jejum dessa paciente? 4- Além da glicose, quais os açúcares ou álcoois derivados de açúcares que poderiam melhorar a hipoglicemia de jejum da paciente? Explicar. 5- Quais as causas da acidose metabólica nessa paciente? 6- Explique porque crianças prematuras apresentam maior sensibilidade à hipoglicemia do que crianças nascidas a termo, com tamanho certo para a idade? 7- Intoxicação alcoólica também provoca hipoglicemia. Por que? 8- Por que deficiências genéticas das acil CoAs desidrogenases causam hipoglicemia hipocetótica e acidúria dicarboxílica? 9- A hipoglicemia pós-prandial pode ser facilmente diagnosticada através do teste de tolerância à glicose. Explique. 10-Explique as condutas alimentares mais adequadas para cada caso de hipoglicemia. Comentário: •A hipoglicemia (baixas concentrações sangüíneas de glicose) pode ser definida como uma concentração de glicose sangüínea inferior a 2,5 mmol/L (45 mg/dL). Normalmente os níveis de glicose na corrente sangüínea são finamente regulados por mecanismos hormonais, fazendo com que a concentração permaneça na faixa de 70 a 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L). Uma redução nos níveis de glicose plasmática estimula os mecanismos de defesa do organismo, primariamente no sistema nervoso simpático. A adrenalina e o glucagon são liberados, resultando em uma resposta ao estresse, cujas manifestações podem incluir sudorese, tremores, aumento da freqüência cardíaca e uma sensação de fome. Se os níveis de glicose continuam diminuindo, a função cerebral fica comprometida pela ausência da glicose (neuroglicopenia). O paciente torna-se confuso e pode perder a consciência. Uma hipoglicemia profunda poderá ser fatal.

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•A hipoglicemia em indivíduos saudáveis normalmente é branda e pode ocorrer durante uma atividade física, após um período de jejum, ou pela inibição da neoglicogênese como resultado da ingestão de álcool. Também, poderá ser causada por excesso de insulina, proveniente de um tumor de células beta do pâncreas (tumor raro, secretor de insulina e conhecido como insulinoma), excesso de IGF-II (fator de crescimento insulina-like), injeções de insulina exógena, usos de sulfoniluréias ou deficiência de hormônios contra-reguladores da insulina (glucagon, GH, cortisol ou epinefrina). Diminuição da produção de glicose pode resultar de falha hepática ou renal, uma vez que fígado e rins são os principais órgãos responsáveis pela neoglicogênese. Lembrando também que a doença de Von Gierke, uma doença de armazenamento de glicogênio, caracterizada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, provoca grave hipoglicemia. É conveniente manter sempre em mente que a hipoglicemia é a complicação mais comum do diabetes. O paciente diabético desenvolve uma hipoglicemia quando há um rompimento do equilíbrio entre a dose de insulina, o suprimento de glicose, as refeições e a atividade física. Desta maneira, a hipoglicemia pode ocorrer como resultado de um excesso de insulina ou da administração de uma quantidade normal de insulina, porém, na supressão de uma refeição. A atividade física aumenta a captação de glicose pelos tecidos não dependentes de insulina. Como forma de prevenir a hipoglicemia, o paciente diabético deve reduzir sua dosagem normal de insulina antes de exercícios extenuantes. A maioria dos pacientes com hipoglicemia branda pode ser adequadamente tratada com uma bebida doce ou uma certa quantidade de açúcar. Muitos pacientes diabéticos pressentem os sintomas iniciais de hipoglicemia e sempre têm consigo um doce ou uma bala, como forma de prevenção. Entretanto, a hipoglicemia grave, é uma emergência médica que exige tratamento imediato com glucagon ou glicose por via endovenosa.

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•A hipoglicemia de jejum desta paciente é causada pela deficiência da enzima frutose-1,6-bifosfatase, uma das enzimas reguladoras da neoglicogênese. Durante o jejum, a manutenção da glicemia depende inicialmente da glicogenólise, posteriormente da neoglicogênese. Nesta criança, a neoglicogênese está bloqueada, devido a deficiência da enzima frutose-1,6bifosfatase, o que resulta em hipoglicemia que torna cada vez mais severa à medida que o jejum se prolonga. O quadro pode ser confirmado ao administrar glucagon (teste realizado em jejum) e a hipoglicemia persistir. A administração de glucagon após a alimentação produziu uma elevação da glicemia na paciente, mostrando que os mecanismos de mobilização da glicose estocada como glicogênio no fígado (glicogenólise) estão normais. Devido a deficiência da frutose-1,6-bifosfatase, a hipoglicemia não poderá ser restabelecida por glicerol (glicerol glicerol-3-fosfato diidroxiacetona fosfato + gliceraldeído-3fosfato → frutose-1,6-bifosfato -x-enzima deficiente-x- frutose-6-fosfato) ou sorbitol (sorbitol → frutose → frutose-1-fosfato → diidroxiacetona-fosfato + gliceraldeído → frutose-1,6-bifosfato –x-enzima def.-x-). Os episódios de hipoglicemia da paciente, deverão estar associados a níveis reduzidos de insulina e concentração elevada de glucagon. A mobilização excessiva de ácidos graxos de triglicerídeos do tecido adiposo poderá provocar depósito de gordura no fígado, hepatomegalia, além de cetose e acidose, caso a paciente não receber condutas alimentares indicadas para esta situação. A acidose metabólica da paciente, neste caso, é provocada por acidemia láctica, uma vez que o bloqueio da neoglicogênese impede a conversão de lactato em glicose pelo fígado. •Os açúcares ou derivados que poderiam melhorar a hipoglicemia da paciente são a galactose (convertida em glicose-6-fosfato, daí podendo ser armazenada como glicogênio ou liberada como glicose para o sangue) e ribitol ou xilitol (derivados alcoólicos das pentoses ribose e xilose, respectivamente). Estes derivados são convertidos nas pentoses ribose-5-P e xilulose-5-P, sendo intermediários da via das pentoses, podendo ser canalisados para a via glicolítica através das reações reversíveis da 2a fase desta via, entrando assim como frutose6-fosfato, uma reação acima da frutose-1,6-bifosfatase.

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•Crianças prematuras apresentam maior sensibilidade a hipoglicemia devido a vários fatores: em geral, são mais susceptíveis, simplesmente porque têm relações de peso cérebro/corpo maiores e o cérebro utiliza quantidades desproporcionalmente maiores de glicose do que o resto do corpo; segundo, crianças recém-nascidas têm capacidade de cetogênese limitada, aparentemente porque o transporte de ácidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocôndria do recém-nascido é pouco desenvolvido. Como o uso de corpos cetônicos pelo cérebro é diretamente proporcional à concentração de corpos cetônicos circulantes, o recém-nascido é incapaz de economizar glicose em quantidade significativa, através do uso de corpos cetônicos. A conseqüência é que o cérebro do recém-nascido depende quase que exclusivamente da glicose proveniente da glicogenólise e da gliconeogênese do fígado. Terceiro, a capacidade hepática de síntese de glicose a partir de lactato e alanina também é limitada, em crianças recém-nascidas. Isso porque a enzima limitante da velocidade, fosfoenolpiruvato quinase, está presente em quantidades muito pequenas durante as primeiras horas, após o nascimento. A indução dessa enzima ao nível necessário para evitar hipoglicemia durante o estresse do jejum, leva algumas horas. Também, acreditase que crianças prematuras e crianças pequenas para a idade gestacional (prematuras em peso) sejam mais susceptíveis à hipoglicemia que as crianças normais devido a menores reservas de glicogênio hepático. O jejum depleta suas reservas de glicogênio mais rapidamente, tornando essas crianças mais dependentes da gliconeogênese do que as crianças normais. •Os mecanismos bioquímicos que mostram como a intoxicação alcoólica provoca hipoglicemia, estão discutidos no caso clínico no 11.

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•As deficiências nas acil CoA desidrogenases constituem um grupo de defeitos hereditários, que bloqueiam a β-oxidação de ácidos graxos em diferentes estágios do processo de encurtamento da cadeia. As enzimas afetadas podem ser a acil CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD), a acil CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), ou a acil CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD), cujas especificidades por substratos são, respectivamente, pelas cadeias de acil CoA maiores que C12, C6-C12 e C4-C6. As três condições são herdadas de forma autossômica recessiva e compartilham muitos dos mesmos sinais clínicos. A forma melhor caracterizada é a deficiência de MCAD, sendo atualmente considerada um dos mais comuns erros inatos de metabolismo. A deficiência de acil CoA desidrogenase de cadeia média, geralmente manifesta-se durante os 2 primeiros anos de vida, após um período de jejum de 12 horas ou mais. Sintomas típicos incluem vômitos, letargia e coma, acompanhados de hipoglicemia hipocetótica e acidúria dicarboxílica. A ausência de cetose por jejum é devida ao bloqueio na oxidação hepática de ácidos graxos, que causa queda da gliconeogênese. Esse fato, acompanhado de perda da oxidação de ácidos graxos no músculo, que promove utilização da glicose, leva a uma profunda hipoglicemia. Acúmulo de acil CoA de cadeia média dos tecidos, força seu metabolismo através de vias alternativas, incluindo a ω-oxidação e a transesterificação a glicina ou carnitina. Excreção urinária excessiva de produtos de reação (ácidos dicarboxílicos de cadeia média, juntamente com ésteres de cadeia média de glicina e carnitina) são sinais diagnósticos. Muitos pacientes com esse defeito passam bem se evitarem períodos prolongados de jejum, o que é consistente com o fato de que complicações metabólicas na deficiência de MCAD são vistas apenas quando os tecidos corpóreos tornam-se muito dependentes de ácidos graxos como fonte de energia (exemplo, privação de carboidratos).

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•O teste de tolerância à glicose (TTG) é um é teste utilizado para diagnosticar casos de pessoas que apresentam hipoglicemia pós-prandial (geralmente devido a uma liberação de insulina maior que o normal, isto em resposta a elevação da concentração de glicose no sistema porta), sendo também, muito útil no diagnóstico de diabetes melito e intolerância á glicose (figuras 1 e tabela 1 e 1a). Todavia, o teste deve ser realizado sob condições padronizadas a fim de se obter um resultado confiável. O paciente deve comparecer ao laboratório pela manhã, após um jejum de aproximadamente 10 horas. A fim de assegurar um estado basal “puro” tanto quanto possível, o paciente deve permanecer sentado durante todo o tempo do teste, pois a atividade física interfere com o controle da glicose pelo organismo. O paciente não pode, de maneira alguma, estar estressado e o exame não deve ser realizado durante ou imediatamente após uma doença aguda. Primeiramente, deve ser mensurada a glicose plasmática em jejum. A seguir, o paciente recebe uma quantidade padrão de glicose a ser ingerida (75g em 300 mL de água) e a glicose é quantificada novamente após 30, 60, 90 e 120 minutos (fig. 1). Normalmente, durante o TTG, a glicose plasmática atinge um pico de concentração depois de aproximadamente 60 minutos e retorna ao estado equivalente ao de jejum em 120 minutos. A manutenção dos níveis acima de 11,1 mmol/L (200 mg/dL/min.) na amostra de 120 minutos é indicativa de diabetes, mesmo que os níveis de glicose sangüínea em jejum estejam normais. Alguns indivíduos com glicose sangüínea normal em jejum apresentam um nível de glicose pós-carga situado em algum ponto entre as concentrações normais e diabéticas. Pacientes com níveis de glicose entre 6,1 e 7,8 mmol/L (≥ 100mg/dL e ≤ 140mg/dL) 2 horas após a carga de glicose são classificados como portadores de tolerância inadequada à glicose. Embora não sejam diabéticos, estes indivíduos têm risco aumentado de desenvolver diabetes no futuro. A tabela 1 e 1a apresentam os critérios para a interpretação do TTG. Este teste costumava ser referência para o diagnóstico de diabetes mas as evidências atuais sugerem que a mensuração simples da glicose plasmática em jejum é igualmente precisa.

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Figura 1- Teste de tolerância à glicose oral (TTG). Para obter as concentrações de glicose em mg/dL deve-se multiplicar o valor encontrado por 18. •As condutas alimentares indicadas para cada são de competência de profissionais especializados. Entretanto, noções destas condutas podem ser inferidas, como no caso desta paciente que não deve permanecer em jejum por longos períodos (lembre-se que o diagnóstico de hipoglicemia desta paciente deve ser confirmado através do teste do glucagon), sendo que, a alimentação deve ser equilibrada, mas com maior quantidade de amido ou glicogênio, não resolvendo, entre as refeições, ter um lanche rico em proteínas; intoxicação alcoólica, caso o paciente estiver inconsciente, deverá ser tratada por injeção intravenosa de glicose; pacientes que têm deficiência das Acil CoAs desidrogenases, devem obter uma alimentação mais rica em carboidratos e os que apresentam hipoglicemia pós-prandial (devido a excesso de liberação de insulina após alimentação de carboidratos), devem alimentar-se várias vezes ao dia, em pequenas porções, contendo menos carboidratos e mais proteínas.

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Condição glicose plasmática normal em jejum glicose em jejum alterada tolerância alterada à glicose

Critérios diagnósticos (mmol/dL) Inferior a 6,1 igual ou superior a 6,1, mas inferior a 7,0 Glicose plasmática 2 horas após uma carga de 75g = 7,8 ou superior, mas inferior a 11,1 Glicose randomizada em 11,1 ou superior** Glicose plasmática em jejum igual a 7,0 ou superior

Critérios diagnósticos (mg/dL) inferior a 110 igual ou inferior a 110, mas inferior a 126 glicose plasmática 2 horas após uma carga de 75g = 140 ou superior, mas inferior a 200 glicose randomizada em 200 ou superior** glicose plasmática em jejum 126 ou superior

Comentários

diagnóstico durante o TTG

diabetes melito* critério 1 critério 2

valor de 2 horas valor de 2 horas durante durante o TTG ou o TTG 11,1 ou superior superior * se apenas um dos critérios for preenchido, o diagnóstico é provisório e deve ser confirmado no dia seguinte através de critérios diferentes. ** se acompanhado de sintomas (poliúria, polidipsia, perda de peso inexplicável). Esses são os critérios formulados pela Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association) em 1997. Tabela 1- Critérios diagnósticos para diabetes melito e intolerância à glicose. critério 3

Esta tabela pode ser melhor visualizada de maneira simplificada: Categoria Jejum 2h após 75g de Casual glicose < 140 ≥ 140 a < 200 ≥ 200 ≥ 200 sintomas clássicos). (com

Glicemia normal < 110 Tolerância à > 110 a < 126 glicose diminuída Diabetes melito ≥ 126

Tabela 1a- valores de glicose plasmática (em mg/dL) para diagnóstico de diabetes melito e seus estágios pré-clínicos. Fonte: Consenso Brasileiro sobre Diabetes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2001).

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CASO No 22 KWASHIORKOR Caso: Um menino de dois anos de idade foi levado ao ambulatório do hospital local. Ao exame, observou-se que o menino era pequeno e pesava pouco para a sua idade. Sua circunferência braquial estava bem abaixo do normal, consistente com uma desnutrição protéico-energética. Sua pele descamava e seus cabelos eram secos e quebradiços. O abdômen encontrava-se levemente distendido, e o fígado moderamente aumentado, o que evidenciava um edema generalizado. A mãe comentou que o principal alimento de subsistência consistia de uma papa de amido, rica em carboidratos e pobre em proteínas. Referiu-se também que o filho vinha se alimentando mal há um mês, apresentou diarréia intermitente por algum tempo, desenvolveu recentemente tosse e febre, tornando-se muito irritável e apático. O médico plantonista estabeleceu o diagnóstico de Kwashiorkor, diarréia, pneumonia e, possivelmente, bacteremia. Os dados laboratoriais mostraram o seguinte: hemoglobina de 6,0 g/dL (normal para uma criança de 2 anos = 11-14 g/dL); proteína total do soro de 4,4 g/dL (normal = 6-8 g/dL) e uma albumina de 2,0 g/dL (normal = 3,5 a 5,5 g/dL). A contagem de leucócitos foi de 18.000/mm3 (normal = 4.000 a 10.000/mm3). Exames de raios X de tórax revelaram opacificações no lobo inferior do pulmão esquerdo, consistente com broncopneumonia aguda. Questões: 1)- Explique a origem e o significado da palavra kwashiorkor? 2)- E marasmo? Qual o significado? 3)- Quais as principais diferenças entre estas duas doenças?. 4)- Explique as causas dos principais sintomas que aparecem no Kwashiorkor. 5)- Explique os mecanismos hormonais envolvidos no desencadeamento da desnutrição protéico-energética. 6)- Por que infecções, principalmente pneumonia, são problemas que podem levar ao óbito, não só em crianças gravemente desnutridas, como também em idosos que sofrem de problemas semelhantes? Comentário: • A desnutrição protéico-energética é um dos distúrbios nutricionais mais comuns em muitas partes do mundo. A característica principal do kwashiorkor é a deficiência protéica, com ingestão de energia relativamente adequada. Kwashiorkor é uma palavra utilizada por membros da tribo Ga em Gana, para descrever “a doença que o mais velho adquire, quando nasce a próxima criança”.

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Após o desmame, a criança passa a receber uma alimentação deficiente em proteínas e rica em carboidratos. É o início do problema. • Já o marasmo deve-se à restrição severa e prolongada, não só de proteína, mas de todos os alimentos. Nesta deficiência nutricional, ocorre perda maciça de gordura e músculo esquelético. • As principais diferenças entre o Kwashiorkor e o marasmo estão apresentadas na tabela 1: Kwashiorkor Marasmo Edema presente ausente Hipoalbuminemia presente, podendo ser severa Leve Esteatose hepática presente ausente Níveis de insulina mantidos reduzidos Níveis de cortisol normais elevados Atrofia muscular ausente ou leve pode ser muito severa Gordura corpórea diminuída ausente
Tabela 1: quadro comparativo entre as diferenças do Kwashiorkor e o marasmo

• O Kwashiorkor caracteriza-se por uma hipoalbuminemia, que pode ser seguida de edema e agravada por esteatose hepática. A baixa ingestão de proteínas, reduz o fornecimento de aminoácidos para o fígado, o que irá causar uma baixa síntese de albumina, como também, de outras proteínas (exemplo, transferrina, ceruloplasmina, apoproteínas, etc.). Devido a baixa liberação hepática de albumina para a corrente sangüínea, a pressão oncótica deverá cair, o que resultará em edema generalizado. Como também estão diminuídas as sínteses hepáticas de outras proteínas, como as apoproteínas envolvidas no encapsulamento de triacilgliceróis e outros lipídeos, que devem ser exportados para o plasma, o processamento deste material torna-se comprometido, continua assim, estocado no interior dos hepatócitos, podendo evoluir para a esteatose hepática, que é o fígado gorduroso. Deficiências de vitaminas e minerais são também freqüentemente encontrados em pacientes portadores de Kwashiorkor. Estas deficiências agravarão ainda mais o quadro da doença, levando a uma sintomatologia bastante diversificada, uma vez que as vitaminas hidrossolúveis são, na sua maioria, essenciais como constituintes de coenzimas que agem como cofatores de numerosas enzimas. Muitas reações metabólicas, como as geradoras de energia, outras envolvidas na síntese de ácidos nucléicos, neurotransmissores, hormônios, etc. estarão comprometidas. • Hormônios são importantes no desencadeamento da desnutrição protéicoenergética. A exposição a quantidades elevadas de carboidratos na alimentação mantém elevados os níveis de insulina e reduzidos os de epinefrina e cortisol no

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Kwashiorkor, em oposição ao marasmo. Portanto, a combinação de insulina baixa e cortisol elevado, como no marasmo, favorecerá grandemente o catabolismo muscular, que resultará em uma acentuada atrofia muscular que é muito maior do que no Kwashiorkor. Além disso, devido aos níveis reduzidos de adrenalina, a gordura não é mobilizada com a mesma intensidade do que no marasmo. Formas intermediárias destas desnutrições podem ser denominadas de Kwashiorkor marasmático. • O sistema imune estará comprometido na desnutrição protéico-energética, particularmente as funções da célula T, como a síntese de anticorpos e os níveis dos fatores de complemento produzidos pelo fígado. Assim, os indivíduos tornam-se mais susceptíveis às infecções (ex., as que causam diarréia), e estas pioram a situação, aumentam a demanda metabólica do organismo, causam febre, apatia e outros sintomas relacionados. • Quanto ao tratamento, não é desejável, em muitos casos, que se trate pacientes portadores de desnutrição leve a moderada em nível hospitalar, pois isto apenas aumenta a possibilidade de infecções. Quanto a esta criança, em face à febre, fraqueza, desidratação e edema severo, ela foi internada, sendo tratada de imediato, com antibióticos de amplo espectro e infusão intravenosa de dextrosesalina. Tragicamente, sua condição piorou e ela faleceu. A necropsia revelou esteatose hepática severa e broncopneumonia. Finalmente, a figura abaixo resume alguns dos mecanismos envolvidos com as causas do Kwashiorkor.
Baixa ingestão de proteína/elevada de carboidratos

Deficiência de aminoácidos

Precursores adequados para a síntese de gorduras, na presença de síntese protéica diminuída

Síntese diminuída de Hb, transferrina e albumina

Esteatose hepática

Hipoalbuminemia, o que contribui para com o edema

Hepatomegalia moderada

Abdômen distendido

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CASO No 23 METABOLISMO ENERGÉTICO APLICADO AO ESFORÇO FÍSICO Caso: O centro de Metabolismo e Nutrição da Faculdade de Medicina da UNESP-Botucatu recebeu a senhora J.A.A., interessada em saber sobre seu estado de saúde. Algumas avaliações ergoespirométricas e bioquímicas foram realizadas: idade de 61 anos, peso 92 Kg, índice de massa corporal (IMC) 37,4, % de gordura 44% (normal 15-22%), história familiar de doença cardíaca, triglicérides totais de 75 mg/dL, colesterol total 246 mg/dL, HDL 62 mg/dL, glicose 160 mg/dL, pressão arterial de repouso 156x98 mmHg, VO2máx absoluto de 1,8 L.min., VO2máx relativo 19,5 mL/Kg/min., VO2máx limiar anaeróbico 16,3 mL/Kg/min. e RER limiar anaeróbico de 0,95. Com base nesses dados, foi diagnosticado um quadro de síndrome plurimetabólica ou síndrome X. A paciente foi incluída em um programa de treinamento físico e dieta durante quatro meses. Questões: 01)- O que significa síndrome metabólica ou X ou síndrome plurimetabólica? 02)- O que são fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV) e como podem ser divididos? 03)- Sabe-se que os estrógenos afetam o perfil lipídico na mulher antes da menopausa. Que efeitos (gerais) os estrógenos exercem sobre o metabolismo lipídico na mulher? 04)- Quais os principais recursos utilizados para estudar o metabolismo energético do esforço? 05)- Faça um comentário sobre os tipos de fibra muscular. 06)- Quais os principais tipos de atividade física? 07)- Que substratos são utilizados nas atividades de sprint? Que é fadiga de sprint e quais as principais causas? 08)- Descreva o mecanismo da modulação hormonal da utilização da glicose. 09)- E as atividades aeróbicas? Seus substratos. A modulação hormonal. A fatiga. 10)- Descreva a produção de espécies reativas de O2 (EROs ou radicais livres derivados do oxigênio) durante a atividade motora, os mecanismos de defesa contra os EROs e o uso de antioxidantes e suplementos nutricionais no exercício. 11)- Quanto à reposição hídrica no esforço físico, quais são as recomendações? 12)- Que implicações metabólicas devem ser mencionadas em relação aos lipídeos, carboidratos e proteínas no esforço físico?

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13)- Explique o ciclo dos nucleotídeos de purina que é importante na atividade muscular. Comentário: • Síndrome metabólica ou X é devotada a indivíduos que apresentam um quadro de obesidade associada a um conjunto de anormalidades metabólicas caracterizado por resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia aterogênica (concentração de colesterol total acima dos limites, concentração elevada de triglicérides ou triacilgliceróis, partículas LDL pequenas e densas e concentração reduzida de HDL-c). Alguns autores incluem nesta síndrome as anormalidades do sistema de coagulação. Portanto é o quarteto constituído por obesidade, resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Os mecanismos que conduzem à síndrome X não estão totalmente esclarecidos, mas os indivíduos que nela se enquadram, precisam de atenção especial porque passam a apresentar risco elevado de morte por problemas cardiovasculares. • Os fatores de risco podem ser divididos em tradicionais e emergentes. Dentre os fatores de risco tradicionais podemos citar: sexo masculino, idade avançada, histórico familiar, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemias (obesidade, níveis elevados de LDL, níveis séricos reduzidos de HDL) e diabetes melitus. Os emergentes são: níveis elevados de triacilgliceróis, subclasses de LDL-c (partículas LDL pequenas e densas – são facilmente oxidadas, menores que as outras LDLs, o que facilita sua entrada na parede arterial, sendo portanto, mais aterogênicas, ou seja, risco maior de desenvolver DCI = doença cardíaca isquêmica e DCV = doença cardiovascular), hiperinsulinemia, hiperhomocisteinemia (valores acima de 15 µmol/L; ela pode contribuir para doença vascular através de disfunção endotelial, injúria celular endotelial e proliferação de células musculares lisas, além de ter efeitos pró-coagulantes e aumentar a ligação da Lp(a) à fibrina) e a lipoproteína a simplificada como Lp(a). Portanto, são cinco. A Lp (a) é uma partícula estruturalmente semelhante à lipoproteína de baixa densidade (LDL), sendo formada pela associação da apolipoproteína B100 (também presente na LDL) com a apolipoproteína (a). A característica patológica da Lip (a) parece estar relacionada com a homologia do gene apo (a) ao plasminogênio e com a semelhança estrutural ao LDL. Existem controvérsias sobre o papel da Lp (a) como fator de risco para as DCV. Alguns autores demonstraram que níveis elevados de Lp (a) estavam relacionados as DCV, enquanto outros não encontraram associação significativa. Portanto, seu papel patológico não está bem definido, embora outros estudos tenham indicado que, pela sua homologia ao plasminogênio e pela composição similar ao LDL, a Lp (a) poderia estar relacionada aos processos ateroscleróticos e trombóticos.

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• Os estrógenos induzem elevação da transcrição de mRNAs específicos de receptores de LDL nas células do organismo, levando assim, a uma elevação da síntese destes receptores. Estimulam também a síntese hepática das VLDLs; reduzem a atividade da lípase hepática; aumentam a resistência das LDLs a fenômenos oxidativos, dificultando a formação de LDL-oxidadas, partículas sabidamente envolvidas na aterogênese; reduzem a síntese de Lp(a) e impedem a formação de LDLs pequenas e densas, partículas que possuem maior poder aterogênico. • Diversos recursos são utilizados no acesso à função orgânica, como a ergometria, as dosagens sanguíneas e a análise física do movimento. O leitor com maior interesse em fisiologia do exercício é convidado a consultar o livro de G.A. Brooks e cols (1996). • A musculatura estriada esquelética pode ser considerada, em sua totalidade, como o maior órgão do corpo. Responde por aproximadamente 25% da massa corporal do recém-nascido, 40% no adulto jovem e 30% no idoso, além de variar sua taxa metabólica em até 200 vezes o valor de repouso. Sua função não se restringe somente à locomoção, exercendo, por exemplo, função de reserva protéica quando o organismo se encontra sob privação extrema e sintetiza substratos de vital importância para outros tecidos, como a glutamina para as células do sistema imune. A estrutura do tecido muscular nos seus diversos níveis é estudada com maior profundidade na Histologia Especial e aqui será vista superficialmente. De forma geral, temos dois tipos de fibras musculares: as de contração lenta, oxidativas, do tipo I, ou ainda, vermelhas, e fibras de contração rápida com subtipos glicolítica-oxidativa e glicolítica, ou de tipo II (com subtipos a e b, ou a, b e c, ou ainda, a, x e b, respectivamente). • Quanto aos principais tipos de atividade física: atividades de breve duração (sustentadas principalmente pelo metabolismo anaeróbico), designadas aqui atividades de sprint e atividades de longa duração (preponderantemente sustentadas pelo metabolismo aeróbico) designadas aeróbicas. As atividades de sprint às vezes são enquadradas em tarefas executadas em até quatro segundos, como o arremesso de peso, o lançamento de dardo e o halterofilismo. Essas atividades requerem um fornecimento imediato de energia, estocada no ATP e na creatina-fosfato, localizados no citossol e dependentes da ação de um única enzima, a fosfocreatina cinase (CK). ...... não terminou BIBLIOGRAFIA

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1- MONTGOMERY, R. and DAVID CHAPPELL, M.D. (1996). Biochemistry A Case Oriented Approach (Sixth Edition, Ed. Mosby). Um ótimo livro de Bioquímica que contém uma coleção de casos clínicos. 2- LUBERT STRYER et. al. (2002). Biochemistry (Fifth Edition). Livro de bioquímica contendo ótimas ilustrações. 3- LEHNINGER et. al. (2004. Principles of Biochemistry (Quarta edição) um livro livro atualizado, contendo excelentes exercícios. 4- VANCE, D.E. and VANCE, J.E. (1996). Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes. Elsevier. 5- MICHAEL B. and GOLDSTEIN, J. (1984). How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis. Scientific American.v.251(5): 58-66. 6- THOMAS DEVLIN (1998). Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas. Livro de Bioquímica Humana com correlações clínicas dentro de cada capítulo. 7- Vários artigos que preciso catalogá-los e inserir aqui na bibliografia. ...

Prof. Elisio Alberto Evangelista

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