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Fisiologia_do_Glóbulo_Vermelho

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FISIOLOGIA HUMANA

FISIOLOGIA DO GLÓBULO Ó RUBRO

O eritrócito foi um dos primeiros elementos a ser observado l t b d através do microscópio em 1723

GLÓBULO RUBRO Ó
O eritrócito é uma célula sem núcleo constituída por uma membrana que tem i íd b como função principal servir de invólucro p para a Hemoglobina e um sistema g enzimático que lhe permite sobreviver durante cerca de 120 dias em circulação

GLÓBULO RUBRO Ó
•A principal função do eritrócito é o transporte do oxigénio para os tecidos e a eliminação do anidrido carbónico resultante l d d d bó l dos processos de catabolismo catabolismo. •Esta função é desempenhada pelo const tu nte pr nc pa constituinte principal do eritrócito – a er tróc to hemoglobina

GLÓBULO RUBRO Ó
Em repouso a célula tem a forma de um disco bicôncavo

Diâmetro – 7 5 - 8 7 μm 7.5 8.7 VGM – 90 fl Área – 136 μm2

GLÓBULO RUBRO Ó
A forma depende de forças múltiplas •Ambiente da célula •Estado metabólico E t d t bóli •Idade Idade

GLÓBULO RUBRO

GLÓBULO RUBRO – Membrana

Funções d membrana F õ da b
o Manter a forma o Suporte para antigénios o Transporte de iões

A forma e deformabilidade do eritrócito é l largamente i ó i determinada pela sua membrana p

GLÓBULO RUBRO Ó
O glóbulo rubro contém membrana em excesso suficiente para permitir d f fi i t iti deformabilidade bilid d

GLÓBULO RUBRO–Membrana
A membrana do glóbulo rubro é constituída por o Lipideos 40% o Proteínas 52% o Hid t d C b Hidratos de Carbono 8%

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Os lipideos da membrana têm como função:
o Fornecer continuidade física o Servir de suporte às proteínas transmembranares

GLÓBULO RUBRO – Membrana
Os lipideos da membrana são de 2 tipos: o Colesterol não esterificado o Fosfolipideos

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Os fosfolípideos contendo colina: colina Fosfatidilcolina Esfingomielina Glicolípideos estão preferencialmente distribuídos na parte p p externa da membrana

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Fosfatidiletanolamina Fosfatidilserina Fosfatidilinositol estão preferencialmente distribuídos na parte i t tã f i l t di t ib íd t interna da membrana

GLÓBULO RUBRO–Membrana
A assimetria dos lipideos da membrana é mantida por 2 transportadores: Flipase – translocase dependente do ATP que
rapidamente transporta fosfatidilserina e etalonamina da parte externa para a parte interna

Flopase – move os fosfolipideos mais lentamente no
sentido inverso A interferência com estes transportadores leva a aumento de fosfatidilserina na parte externa com aumento do potencial trombogénico um p m g

GLÓBULO RUBRO–Membrana
O colesterol está e equilíbrio com o colesterol não esterificado plasmático plasmático. O conteúdo em colesterol da membrana é influenciado pelos níveis de colesterol plasmático e pela actividade da enzima lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) e ácidos biliares. Doentes com doença hepática com níveis alterados de hepática, LCAT acumulam excesso de lipídeos na membrana er troc tár a eritrocitária resultando em alterações da morfologia morfolog a (células em alvo) e por vezes diminuição da sobrevida média.

GLÓBULO RUBRO Membrana RUBRO–

A análise bidimensional mostra a membrana constituída por mais de 100 proteínas diferentes

GLÓBULO RUBRO Membrana RUBRO–
Proteínas da Membrana
A anál se das prote nas em análise proteínas electroforese em gel de poliacrilamida após dissolução com SDS mostra a presença de D d 12 proteínas. Com a coloração pelo azul de C l ã l ld Coomassie as proteínas são numeradas de 1 a 8 8. Com a coloração pelo PAS as bandas são numeradas de 1 a 4

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Proteínas da Membrana
o Proteínas Integrais ou Integrinas o Proteínas periféricas

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Proteínas Integrais
o Proteína Banda 3 o Glicoforinas A B C D Transporte de iões Suporte de antigénios dos grupos sanguíneos g p g

GLÓBULO RUBRO–M Ó Membrana b
Proteína Banda 3
Codificada por um gene localizado no cromossoma 17 Apresenta 3 domínios diferentes: Hidrofilico Contem oligonucleotidídeo com actividade atg Ii

citoplasmático; Hidrofóbico transmembranar; Acidico terminal

GLÓBULO RUBRO Membrana RUBRO–
Proteína Banda 3 tem como funções:
o Transporte de aniões o Ligação física da camada lipidica ao esqueleto da membrana (proteínas 4.1 e 4.2)

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Glicoforinas A B C
Produtos de genes de cromossomas diferentes
o A e B gene no cromossoma 4 o C gene no cromossoma 2

Domínio extracelular com carga fortemente negativa

GLÓBULO RUBRO–Membrana
o Glicoforina A especificidade atg M N o Glicoforina B especificidade S s o Glicoforina C especificidade para o grupo Gerlich o Gl f Glicoforina C interactua com a proteína 4.1 í 41
regulando o conteúdo da membrana nesta g proteína

GLÓBULO RUBRO Membrana RUBRO–
Proteínas periféricas
Situam-se na superfície citoplasmática da camada lipídica Constituem o esqueleto da membrana Podem ser facilmente libertadas por alteração da força iónica do ió i d meio i

GLÓBULO RUBRO–Membrana Membrana
Proteínas periféricas
Espectrina Actina Proteína 4.1 Aducina Anquirina q

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Espectrina
Constituída por 2 subunidades diferentes ο α espectrina gene no cromossoma 1 ο β espectrina gene no cromossoma 14

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Actina
o Filamentos curtos e uniformes modulada

pela tropomiosina e tropomodulina

As terminações dos tetrameros de ç espectrina associadas aos oligomeros de actina formam uma rede de aspecto p hexagonal

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Proteína 4.1
Codificada por um gene situado no cromossoma 1 o Forma um complexo ternário com a junção actina espectrina estabilizando-a t i t bili d

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Aducina
o Proteína que estabiliza a junção actina-espectrina cuja acção é mediada pelas concentrações de cálcio intracelular

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Anquirina
o Codificada por um gene localizado no cromossoma 8 o Apresenta sítios distintos de ligação à espectrina e

proteína banda 3

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Deformabilidade da Membrana
Papel da espectrina
Ad f deformação ocorre com mudança d f ã d da forma geométrica sem que é haja modificação da área de superfície. Há um rearranjo da rede do esqueleto da membrana

GLÓBULO RUBRO–Membrana
Deformabilidade da Membrana
A deformabilidade é influenciada pela forma e geometria da célula E pela viscosidade citoplasmática ( s l is sid d it l smáti (os componentes lipidicos e as integrinas desempenham uma papel fundamental na manutenção da concentração de hemoglobinana célula)

DOENÇAS DA MEMBRANA
o Defeitos na estrutura vertical da membrana

(espectrina, (espectrina anquirina ou banda 3 ou perda de lípideos) resultam na formação de esferócitos. o Lesão na rede horizontal de espectrina g ç resulta numa fragmentação mais severa ou em eliptocitose ligeira

DOENÇAS DA MEMBRANA
o Esferocitose hereditária o Eli t it Eliptocitose hereditária h ditá i o Estomatocitose hereditária o Piropoiquilocitose hereditária

DOENÇAS DA MEMBRANA
Esferocitose hereditária
É uma doença autossóm ca dominante em cerca de autossómica dom nante 75% dos casos e recessiva em 25% Frequência de 1/2000 na Europa e Estados Unidos Envolvimento de múltiplos locus de genes por p g p mutações pontuais, delecções e defeitos no processamento do ARN

DOENÇAS DA MEMBRANA
Esferocitose hereditária
A gravidade d d id d da doença é muito variável i iá l podendo haver casos com hemólise muito ligeira e compensada e casos com hemólise grave e clínica de anemia.

DOENÇAS DA MEMBRANA
Esferocitose hereditária
Os esferócitos têm uma área de superfície da membrana reduzida relativamente ao volume e são mais frágeis quando comparados com os glóbulos normais

Esferocitose hereditária
Os defeitos podem estar
o C Complexo actina- espectrina- b d 3 l ti s t i banda o Complexo espectrina-proteína 4.1- glicoforina o Conexão entre a dupla camada e a espectrina

Eliptocitose hereditária
oAnomalia estrutural da espectrina oDeficiência de proteína 4.1

Estomatocitose hereditária
Anomalia d membrana que l A li da b leva a uma permeabilidade aumentada ao sódio sódio.

Estomatocitose adquirida pode aparecer na doença hepática e em regimes de hiperalimentação (lipideos)

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
A molécula da hemoglobina é composta por 4 cadeias t d i G o n cas Globinicas e 4 grupos heme h m

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Para a síntese da hemoglobina é necessário:
o Adequado fornecimento e libertação de ferro q o Adequada síntese de protoporfirina o Adequada síntese de globina

SÍNTESE DA HEMOGLOBINA

SÍNTESE DO HEME
A síntese do heme ocorre nas mitocôndrias e citoplasma dos percursores dos eritrócitos.

SÍNTESE DA GLOBINA

HEMATOPOIESE

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Num adulto normal estão presentes as seguintes h i t hemoglobinas l bi
o Hb A (α2 β2) – 97% o Hb F (α2 γ2) –<1%

o Hb A2 (α2 δ2) –2-3%

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina Ó
Estrutura primária
o Cadeia α 141 aminoácidos o Cadeia β 146 aminoácidos A substituição de 1 ácido glutâmico por 1 valina na posição 136 da cadeia beta leva à formação de uma hemoglob na hemoglobina anormal HbS

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Estrutura secundária
o 75% forma uma hélice α o 8 elementos de hélice A-H

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Estrutura terciária
o Grupos polares exteriores o nicho hidrofóbico para o anel

do heme d h

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Estrutura quaternária
o cavidade central para o 2 3 DPG 2,3 o 2 cadeias α e 2 não α unem-se para formar um

tetramero t t

GLÓBULO RUBRO –H G Ó O O Hemoglobina l bi
oA principal função da hemoglobina é o transporte de O2 para os tecidos e do CO2 para os pulmões

oA mioglobina é uma proteína que contem heme, existente nos músculos esqueléticos e no i t t ú l léti músculo cardíaco, que apresenta uma afinidade muito maior para o O2

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Curva de dissociação do O2 da hemoglobina tem uma ç g forma sigmoidal em contraste com a da mioglobina o que vai permitir uma maior libertação de O2 a nível tecidular

Embora a hemoglobina e a mioglobina fiquem saturadas com O2 à pressão parcial existente s t d s ssã i l ist t nos pulmões, apenas a hemoglobina liberta O2 à pressão parcial a nível tecidular í A curva de saturação da hemoglobina é sigmoidal; é um composto de uma curva de baixa afinidade e alta afinidade
-Inicialmente a Hb está num estado T de baixa afinidade af n a -A ligação de O2 converte-a num estado R de alta afinidade

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina

o P50 do O2 = 26 mm Hg

oI t Interacção heme - h ã h heme
o estado T da forma deoxi o estado R d f t d da forma oxi i

GLÓBULO RUBRO-H Ó Hemoglobina l bi
oA hemoglobina é uma molécula alostérica, isto é a sua função e estrutura são influenciadas por l outras moléculas oO 2,3-DPG é o principal controlador da afinidade O2-Hb nos eritrócitos h fi id d Hb i ó i humanos oO aumento de 2 3 DPG leva a uma diminuição 2-3-DPG da afinidade para o O2

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
As ligações entre as cadeias α e β formam um plano de clivagem natural importante para a ligação e libertação do O2. Quando a clivagem está aberta [estado relaxado R] o O2 pode ligar se (alta afinidade). Quando as interfaces ligar-se afinidade) estão intimamente ligadas [estado tenso T] a molécula tem baixa afinidade para o O2
T R

Algumas hemoglobinas de alta afinidade gum m g f para o O2 ou P50 baixa aparecem por substituição de um aminoácido que leva à perda de ligações que estabilizam o tetrâmero na conformação T A hemoglobina F liga mal o 2,3-DPG e por 2,3 DPG isso tem alta afinidade para o O2

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Modificações Fisiológicas da Afinidade da Afi id d d Hb para o Oxigénio
o Aumento de H+, CO2, Cl- , 2,3DPG 2 3DPG e temperatura diminuem a afinidade da Hb para o oxigénio e deslocam a curva para a direita

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina g
Efeito de Bohr
O aumento dos hidrogeniões a nível dos tecidos leva a uma diminuição do pH e da g afinidade da hemoglobina para o O2 com libertação do O2 para os tecidos Este efeito é instantâneo e pode ser localizado a um sítio específico

CO2+H2O

HCO3-+H+

A ligação de O2 roda as cadeias de globina g ç g
Movimento respiratório da hemoglobina g

HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIAS Modelos de doenças moleculares

Drepanocitose

Drepanocitose

Drepanocitose D i

Talassémias

Variação regional

9 11 1 14 18
15 17

9 40

26

39

23

17

21

36

C D 6 (-A ) ß º3 9 IV S - 1 - 1 IV S - 1 - 6 IV S - 1 - 1 1 0 IV S - 2 - 1 O th e rs

HEMOGLOBINOPATIAS- Modelos de doenças moleculares

HEMOGLOBINOPATIAS- Modelos de doenças moleculares

HEMOGLOBINOPATIAS- Modelos de doenças moleculares

HEMOGLOBINOPATIAS- Modelos de doenças moleculares

HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIAS Modelos de doenças moleculares

GLOBULO RUBRO–Metabolismo
O Glóbulo rubro necessita de energia para:
Manter o ferro da Hb numa forma divalente Manter conc intracelulares elevadas de K Manter conc baixas de Na e Ca Manter os grupos sulfidrilicos das enzimas na forma d id f m reduzida Manter a forma bicôncava da célula

GLOBULO RUBRO–Metabolismo
o Se o eritrócito é privado de energia o sódio e o cálcio intracelular aumentam, o eritrócito aumentam adquire a forma esférica e é rapidamente removido da circulação circulação. As A enzimas existentes no eritrócito maduro i i t t it ó it d são formadas durante a eritropoiese pelas células nucleadas e em menor quantidade pelo él l l d tid d l reticulócito.

o

GLOBULO RUBRO–Metabolismo
A estabilidade da membrana do eritrócito e a solubilidade da hemoglobina dependem de s lubilid d d h m l bin d p nd m d 4 vias metabólicas dependentes da glicose
Via de EMBDEN-MEYERHOFF VIA DA REDUTASE DA METAHEMOGLOBINA VIA DO FOSFOGLUCONATO VIA DE RAPAPORT LUEBERING

GLOBULO RUBRO –Metabolismo Metabolismo
o A principal fonte de energia é a glicose
A velocidade a que a glicose é metabolizada em p piruvato ou lactato, a que o potássio é bombeado , q p para dentro da célula e a que a metahemoglobina ou o glutatião oxidado é reduzido depende das propriedades das enzimas que catalisam cada reacção, reacção do número de moléculas existente da existente, temperatura e concentração dos substratos, cofactores, activadores cofactores activadores, inibidores e iões de hidrogénio dentro da célula.

GLOBULO RUBRO –Metabolismo Metabolismo
o A principal fonte de energia é a glicose que é metabolizada com ganho de 2 moléculas de ATP

GLOBULO RUBRO–Metabolismo RUBRO Metabolismo
o A via da reductase da metahemoglobina
Usa o NADH gerado pela glicólise para manter o ferro na sua forma ferrosa. Formas severas de défice de enzima redutase da metahemoglobina levam a cianose e atraso mental

GLOBULO RUBRO–Metabolismo
o A via do fosfogluconato ou shunt HM não gera energia, mas fornece um pool de glutatião reduzido para combater agressões oxidantes do eritrócito

GLOBULO RUBRO–Metabolismo RUBRO Metabolismo
o A via de Rapoport-Luebering fornece 2,3 DPG

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina

A concentração de 2,3 DPG é de 15 mmol/gHb, mas pode variar rapidamente em caso de hipoxémia fisiológica (esforço prolongado ou estadia em altitude) ou estados patológicos li d ) d ló i

Deficiência de G6PD

O GSH evita a oxidação das membranas e Hemoglobina. Na DG6PD a Hb desnaturada d d precipita na superfície interna da d membrana do eritrócito b d it ó it levando à hemólise oCausa mais comum de hemólise por deficiência enzimática oLigada ao sexo oHemólise induzida por: d H óli i d id drogas, f favas, i f infecções õ

H m u m oHemólise autolimitada

Deficiência de Piruvato-quinase

oA formação reduzida de ATP leva a rigidez da d membrana e h óli b hemólise oOs sintomas são geralmente ligeiros porque o aumento de 2,3-DPG leva a desvio da curva de dissociação do O2 da Hb para a direita

GLÓBULO RUBRO
Eritrócitos senescentes
o 90% são destruídos por hemólise extravascular
Ferro liga-se à transferrina e é reutilizado F li f i ili d Globina separada nos vários aminoácidos Anel de protoporfirina – biliverdina – bilirrubina

o 5 - 10% hemólise intravascular

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina Ó

2,3 2 3 DPG Liga-se fortemente à Hb desoxigenada o Na estrutura T a cavidade central da Hb é feita à medida para o 2,3DPG carregado negativamente o Na estrutura R as paredes da cavidade aproximam-se e o 2 3DPG é expulso d cavidade i 2,3DPG l da id d central

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina
Regulação da taxa d 2,3 DPG ligada à l d de PG l d actividade do shunt Rapoport Luebering p p g Depende da actividade da via glicolitica, d pH D d d ti id d d i li liti do H intra eritrocitário e da idade da célula

GLÓBULO RUBRO –Hemoglobina

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