Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
A)CHEMOTACTISMUL
1)EMITEREA DE PSEUDOPODE
Are la baza polimerizarea moleculelor de actina globulara sub forma unui gel de actina
(actina filamentoasa).Prin aceasta se creste conc. proteica intr-o anumita zona celulara.
Acest gel se va imbiba cu apa=> ii va creste presinea coloidosmotica=>ii va creste volu-
mul=>exercitarea spre mb. cel.a unei forte proplusive ce sta la baza emiterii pseudopodului.
Formarea gelului este controlata de inductori si inhibitori:
Profilina = proteina bazica cu localizare submb. si cu greutate molec. de 20Kda, are proprietatea de a lega,a capta, a
transporta si de a ceda monomerii de actina la locusurile de polimerizare situate la niv.submb.Are o activitate ciclica:este
activa cand se activeaza metabolic, pe calea PLC=>se permite astfel formarea gelului.Cand celula este in repaos profilina este
inactiva.
Gelsolina = proteina bazica cu grutate molec.de 80Kda,cu localizare citoplasm. are efecte inverse profilinei=>se opune
polim. Actinei sifavorizeaza depolim. filamentelor deja formate, are activitate ciclica inversa profilinei
ABP(actine binding protein) = proteina cu localizare submb.ce se comporta ca puncte nodale unde se insera filamentele de
actina formate in toate directiile,incat gelul de actina este in final structurat ca o retea 3D
Emiterea de pseudopode este asemanatoare cu urmatoarele fenomene:
a)repozitionarea receptorilor mb. pt. substantele chemoatractante: cand cel. Fogocitare vin in contact cu
subst.chemoatractante se produce o miscare de translatie a receptorilor mb., acestia concentrandu-se in zona mb. ce vine in
contact cu sursa de factori chemoatractanti=fenomen de copping(se constituie o calota de receptori pt. factorii chemoatractanti)
-permite ca cel. fagocitara sa sesizeze conc. extrem de mici de factori chemoatractant. Concentratia de receptori pe o anumita
zona mb. face ca dupa fixarea factorilor chemoatractanti pe receptorii respectivi sa se produca niste modificari conformationale in
str. acestor receptori ce sunt trnsmise prin segm.lor intramb. pana la PLC locala(PLC din zona adiacenta calotei de receptori)=>se
activeaza o PLC localizata intr-un anumit punct pe mb de aceea gelul de actina se va forma strict localizat ,in zona mb. ce a venit
in conctact cu gradient de factori chemoatractanti.
b)fixarea pseudopodelor emise , de diferite structuri tri/tetrapeptidice din compozitia colagenului tisular- pseudopodele
au pe mb. lor integrina VLA4 prin care se fixeaza pe tripeptide ca Arg-Gly-Asp,sau pe tetrapeptide ca Arg-Gly-Asp-Ser- aceasta
fixare in structurile tisulare asociata cu contractilitatea actinomiozinica a fagocitului face ca pseudopodul sa se agate succesiv
=>fagocitul se deplaseaza succesiv spre conc. maxima a factorilor atractanti
B)FAGOCITOZA
Are 3 subeape:
A) CAPTAREA: Se capteaza: celule strine (bacterii,virusuri), celule somaticeproprii alterate structural/functional.
Acestea sunt captate deoarece fagocitul detine receptori mb. care recunosc si leaga o serie de factori solubiil care s-au depozitat pe
diferite particule Acesti factori solubili depozitatise numesc OPSONINE-cele mai importante sunt:
-Componentul C3b: Se formeaza si in conditii normale ,dar in cantitati reduse,prin functionarea continua a caii alterne a
complementului Are capacitate de a se fixa pe diferite mb. celulare deoarece in str. lui exista o grupare tiol-esterica
electronofila:aceasta grupare se laega foarte usor de gruparile nucleofile(care cedeaza electroni)gr. NH 2 ale prot.mb gr.OH ale str.
1
2
gluc mb Se leaga de mb. numai daca celula nu detine mecanisme sau receptori care sa se opuna acestei legari.Celulele
bacteriene si virale nu au asemenea mecanismne.Celulele somatice prezinta receptori ce se opun fixarii C3b. Cand calula este
alterata acesti receptori:fie nu se sintetizaeza fie nu se exprima la suprafata mb fie prezinta anomalii. Particula respectiva este
captata la suprafata cel. fagocitera prin. intermediul C3b deoarece are preceptori pt. acesta (CR3 si CR4 ce apartin β2
integrinelor).
-IgG: Recunoaste si se leaga de anumite structuri Ag. prezente la suprafata mb. Bacteriene / virale.
Recunoaste si seleaga de anumite structuri Ag ale mb. unei cel somatice expuse datorita alterarilor celulare
structurale/functionale. Se leaga de Ag mb. prin segmentele Fab. Captarea aprticulelor opsonizate cu IgG la suprafata cel
fagocitare se face cu ajutorul unr receptori mb. care leaga fragmentul Fc al IgG.Fixarea particulelor opsonizate de R mb. produce
modificari conformationale ce se transmit prin seg. Intramb. al acestui R. pana la PLC=>activarea fagocitului se face
supluimentar si pe acesta cale.
.
B) ENDOCITAREA PARTICULELOR CAPTATE : Se realizeaza prin mici invaginari ale mb. ce inglobeaza particulele
captate, sub forma unor vezicule=FAGOZOMI Mai multi fagozomi se unesc intr-o vezicula=ENDOZOM Endozomii sunt initial
periferici,avansand progresiv ,in timp, catre centrul cit. unde vor fuziona cu lizozomii=>ENDOLIZOZOMI
Rolul endozomilor:
1) asigura trasnportul mat. captat la suprafata cel. pana la niv. lizozomilor ce contin dif. enzime implicate in digestie
2) asigura o prelucrare nespecifica si slaba a materialului continut; acesta prelucrare se datoreaza pH acid din citoplasma
fagocitilui/endozomului; pH acid rez.deoarece in cadrul activarii metabolice generale este stimulata glicoliza=>ac. lactic ce se
acumuleaza. Odata cu fuziunea endozom-lizozom are loc deversarea continutului lizozomal in endosom=>etapa a III-a a
fagocitozei.
Are la baza formarea de catre cel. fagocitare activate a aunor radicali libari ai O2 ce concura in mod nespecific la degradarea
intracel. a str. chimice ale materialului fagocitat,insa in acelas timp au loc si scurgeri ale acestor radicali in afra cel. fagocitare
,incat exista posibilitatea de aparirie de alterari tisulare prin acesti radicali liberi.Dar, la niv. tisular ajung din circulatie,prin
cresterea permeabilitatii local, o serie de factori blocanti ai rad. liberi de O2(de nat. enzimatica)=>nu se permite extinderea
liziunii.
Cuprinde 3 mecanisme principale: 1)activarea NADPH-oxidazei
2)activarea mieloproxidazei
3)generarea unor radicali libari ai O2 si N2.
1)Activarea NADPH-oxidazei: = enzima cu localizare mb.(la nivelul mb. cel. dar si la nivelul mb.endotelile este alc din 5
subunitati;in functie de siture fata de mb. acestea se impart in:
-componente membranare (in nr. de 2) reprezentate de subunitatea α si subunitatea β,ce alcatuiesc cit.B205, subunitatea
α are o greutate de 21Kda, subunitatea β are o rgeutate de 91Kda si prezinta 2 situsuri de legare: una pt. FAD una pt. NADPH2
- componente submembranare (in nr. de 3) GP. 67 ce se ataseaza de subunitatea α GP.47 ce se ataseaza de subunitatea β
RAC (componenta asociativa a raspunsului)
Toate aceste componente sunt separate cand cel fagocitara este in repaos;cand ea este se activeaza pe calea PLC acesta
enzima activeaza toate aceste subcomponenete ce se var asambla realizand complexul enzimatic=NADPH-oxidaza
Primele componenete ce se asemblaeza sunt cele membranare: subunitatile α si β sunt depozitate,in repaos, in granulatiile
secundare ;odata activata PLC,aceasta va activa o proteina=cibescina care preia subunitatile α si β din granulatiile sec. Si le
transporta si le leaga apoi la niv.mb.;in acelas timp PLC activeaza si aceste componente ce se vor asambla la niv.mb.
Odatat cu asamblarea celor 5 unitati se activeaza situsurile pa FAD si NADPH2 ale subunitatii β
=NADPH2 rezulta din cresterea activitatii glicolizei(din suntul pentozo fosfatilor): cand celula este activa creste si activitatea
mitocondriala(ciclul Krebs)=>de la niv lantului respirator mitoncondrial apar scurgeri de electroni care sunt preluati de NADPH2
2
3
fixata pe subunitatea β ,apoi sunt cedati FAD-ului situat tot pe subunitatea β ,apoi transferati subunitatii α =>transformarea O2
atomic generandu-se primul radical liber = ionul superoxid , care este extrem de reactiv deoarece are electron neimperecheat,
acesta activitate metabolica a fagocitului cu consum crescut de oxigen si producere de radicali liberi se numeste EXPLOZIE
OXIDATIVA A FAGOCITULUI
De la ionul superoxid se vor elibera si altii:HO- ,H 2O2,peroxizi,s.a.
2) Activarea mieloperoxidazei: enzima lizozomala ce intra in actiune odata cu varsarea continutului lizozomal in endozom,
descompune peroxizii formati pe calea NADPH-oxidazei,inprezenta Cl- cu formarea unor compusi si mai citotoxici si anume:
cloramine, ac. hipocloros(HOCl)
3) Generarea unor radicali liberi ai O2 si N2 : se refera la formarea radicalului monoxid de azot(NO.), se formeaza cu
precadere la niv. Cel endoteliale pe calea enzimei NO-sintetaza ce este stimulata local de o serie de
citokine:IL1;TNF;lipopolizaharidele bacteriene, are proprietati vasodilatatoare locale, intervine ca rad. liber in degradarea
extracel. A diferitelor particule, cuplarea O2- cu NO.=>ONOO-(PEROXINITRIT)ce este mult mai reactiv..
Au ca proprietati: atrag celulele proinflamatorii in focarul inflamator,le activeaza metabolic, unii dintre ei au o seire de
efecte vasculare: vasodilatatie/cresterea permeabilitatii vasculare au 2 caractere comune: sunt nespecifici si apar in valuri
succesive, in functie de momentul de aparitie exista urmatoarele categorii de med. solubili: mediatori de linia I=> reprezentati de:-
sistemul complement (histamina sistemul activarii de contact : sistemul coagulazelor sistemul kininelor), mediatori de linia aII-a
=>reprezentati de o serie de factori lipidici bioactivi: PAF, PG, LT, citokinele
A) Sistemul complement: ca toti mediatorii de linie intii,este preformat,numai ca trebuie activat pt. a-si realiza efectele
biologice activarea: se face in in cazul unor agenti septici/aseptici cauze septice(bacterii, virusuri)-sunt opsonizate de C3b si de
IgG. C3b care a opsonizat ,este capabil sa activaze complementul pe calea altaerna. IgG care a opsonizat ,este capabil sa activeze
complementul pe calea clasica (prin C1s)
Prin activarea complementului se ajunge la eiberarea unor componenete active: C3a,C5a-anafilatoxine(au efect
chemotactic) -au efecte vasodilatatoare/cresc premeabilitatea vasc. actioneaza predominant indirect deoarece se fixeaza pe R. de
pe mastocite/bazofile,producand degranulare => eliberare de histamina ce ea insasi are efecte vasodilatoare/permeabilizatoare
vasc. C5b,C6,C7-au efect puternic chemoatractant. C1s-activeaza sistemul de coagulare.Cauze aseptice (factori
mecanici,chimici,radiatii) - se ajunga la leziuni celulare, celulele alterate sunt opsonizate de C3b pe calea alterna de IgG- calea
clasica anafilatoxine
a) Proprietati proinflamatorii(proflagistic): provocand vasodilatatie locala determina scaderea fluxului sangvin in capilarul
respectiv=>permite leucocitelor circulante sa adere mai mult=> recrutare mai mare de leucocite in focar ,cu toate efectele lor. Se
realizeaza prin R. de tip H1 si H2 depe cel. nusculare netede ce se vor relaxa astfel deoarece ea stim. descarcarea de subst. P din
TN perivasc locale, care la randul ei produce degranularea altor mastocite cu o noua eliberare de histamina
b)Proprietatea de a regla anumita verigi din rectia inflamatoare: cerste permeabilitatea vasc.—prin peceptori H2 de pe
cel.endoteliale=> contractia lor=>deschiderea jonctiunilor dintre ele=> prin acestea trec din singe in interstitiu o serie de
proteine=>creste presinuea coloidosmotica in interstitiu=>atragerea de apa din vas in interstitiu=>edemul inflamator.
Efecte:dilutie a particulelor din focarul inflamator de devin astfel mai usor captabile pe suprafata fagocitelor permite intrarea
retrograd a unor substante antiinflamatorii. Stimuleaza neutrofilele --- prin intermediul R. H1 de pe neutrofile
=>histamina le stimuleaza neutrofilelor chemotactismul, citotoxicitatea, expresia de R .pt factorii chemotactici, productia
de IL, stimuleaza eozinofilele--- prin receprtorii de tip H2 de pe acestea
=>histamina le stimuleaza eozinofilelor: chemotactismul, citotoxicitatea, expresia pe suprafata lor a R. pt
complement(inspecial a R. pt. C3b)
c) Proprietati anti inflamatorii(antiflagistice): prin stimularea R. de tip H2 de pe diferite celule atunci cand cantitatea de
histamina este foarte mare (receptorii H2 sunt mai putin sensibili). =>histamina: exercita efecte inhibitorii asupra bazofilelor,
3
4
scade chemotactismul/activarea metabolica a neutrofilelor, stimuleaza receptorii H2 si Lim.Ts pe care le activeaza a.i. acestea
vor reduce raspunsul imun asociat inflamatiei, inhiba activitatea lim. NK=>scade riscul aparitiei unor leziuni celulare
C) Sistemul activarii de contact: cuprinde 4 factori: factorul XII al coagularii,factorul XI al coagularii, prekalireina,
HWKK(heavy weight molecular kininogen)
1) Factorul XII: O molecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul -COOH terminal
prezinta o bucla disulfidica, la -NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata din: His., Lys.,Gly.;prin
aceasta secventa se ataseaza de diferite str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a leziunii endoteliale.
Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se real.printr-o scindare a lantului polipeptidic: fie in
zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XIIα, fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XIIβ. F.XIIα
este cel mai puternic activator al sistemului de coagulare,mult mai puternic decat F.XIIβ. Scindarea lantului polipepetidic in zona
leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei sau a plasminei. Scindarea lantului in afara leg. S-S se real.sub actiunea componentei C1s
a caii clasice a complementului.
2) HWMK Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie. Lantul sau polipeptidic,unic, are forma
de bucla;in zonele sale terminale aceasta bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de legare intens
pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex. colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale. Cand acesta se
atasaeza sufera o modificare conformationala ce produce descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina
Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de: PAF prostaglande leucotriene.Aceste substante mai
sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi)
PAF: Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor citokine si de asemenea din
fagocitele activate in focarul inflamator. Are imp. efecte proinflamatorii: efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este
de 100 x mai puternic decat histamina), stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii
majore(chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta) are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele
si de a activa, trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale
4
5
PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI):Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de
celule: limfocite, mastocite, cel.endoteliale, fibroblasti. Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu
au capacitatea de a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte celule si ii metabolizeaza
in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar fi putut sintetiza de una singura. In general atat pe calea PG.cat
si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun= ac.arahidonic
Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata desprinde din PL membranare
acest ac.gras polinesaturat. De la el, in prezenta:
a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2α; TX
A2(numai in trombocite ,inprezenta troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintataze). PG .F2
α:-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita preponderentei de factori vasodilatatori.
b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE
↓
LT.A4
↓
LT.B4
LT.C4 amestecul lor
-puternic efect chemotactic ↓ form.SRSA
-inhiba partial,la niv.cel.endot. LT.D4 (slow reactive
formarea PG.I2=>in conditiile ↓ substance of
inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2 LT.E4 anafilaxis)≈
este deplasat in favoarea TX A2=> cu anafilatoxinele
formarea microtrobusurilor ce tapeteza C3a si C5a
endoteliul lezat ↓
provoaca degranula-
rea mastocitelor si
filelor locale =>
elibarare de histamina
5HETE este preluat De alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au proprietati similare LT. ,dar mult
mai slabe.
5
6
REPARATIA TISULARA
1) ETAPA DE FIBROPLAZIE: se real. sub actiunea fibroblastilor, in conditii normale fibroblastii intervin in permanentul
turn-over al tes.conj.din matri cea extreacelulara prin 2 procese :
- recunosc si degradeaza tes. Conj.imbatranit,cu ajutorul enzimelor proteolitice
- sintetizeaza atat componenta amorfa a tes. Conj.,cat si pe cea fibrilara (fb. de colagen,reticulina,elstina)
In conditii patologice fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara, puternic afectata de actiunea ag.etiologic se
desfasoara in 3 faze:
1)migrarea fibroblastilor din ariile tisulare vacine, sanatoase in centrul focarului: se desfasoara intr-un ciclu ,prin aceleasi
mecanisme ca si cele de migrare ale fagocitelor (emitere de pseudopode/fixarea psedopodelor de tri si tetra peptidele din
str.tes.conj,si anume:Arg-Asp-Gly ;Arg-Asp-Gly-Ser fixarea pseudopodelor se face prin intermediul receptorilor
VLA4,prezenti si pe mb.fibroblastelor)
2)activarea completa si proliferarea acestor fibroblasti
3)sintaza componenetei amorfe si fibrilare ale tes. Conjunctiv. Fibroblastii sunt atrasi si activati partial atat de factori
nespecifici (fragmente denaturate de tes. Conjunctiv din focar),dar si de factori specifici, ca IL1,TNF sau FGF(fibroblastic growth
factor-eliberat de macrofage),PDGF (elibarat de cel. endoteliale). Papana la marginea focarului inflamator, fibroblastele migreaza
usor datorita existentei de tesut conjunctiv normal, ce ofera ,din abundenta situsuri de agatare pt.pseudopode.
In focar, unde tes. Conj este fragmentat,dispersat datorita edemului inflamator,nu mai exista suport de migrare
corespunzatoare =>fibroblastii se vor opri la marginea focarului,unde sub actiunea factorilor mentoinati se activeaza metabolic
mai puternic =>incep sa produca o matrice = matrice de migrare,cu care se incojoara (este un rudiment de tes.conj.ce ofera suport
de fixare) =>vor migra pe aceasta matrice,pana la marginea ei,unde nemaiavand suport de fixare ,vor elabora din nou o matrice de
migrare,s.a.m.d. pana ajung in centrul focarului
Odata ajunse in centrul focarului,sub actiunea TGFβ (transforming growth factor β) isi deginitiveaza activitatea si incepe
sasecrete colagenu =>incepe maturarea matricei de migrare,ce se desfosoara in sens invers (de la centru spre periferie). La inceput
colagenul nou format este avascular = tesut de granulatie imatur.
Formarea colagenului mai este fav. De faptul ca in focar au foct inactivate enzimele proteolitice,provenite din lizozomi,prin
antiproteaze.
Daca colagenul se sintetizeaza in cantitate > decat este necesar => fibroza zonei respective
Acest lucru este impiedicat, deoarece din fibroblastii activati se elibereaza mici cantitati de colagenaza ce inhiba elibararea de
TGFβ.
2)ANGIOGENEZA: Presupune o neovascularizatie in focar. Tesutul conjunctiv nou format capata vase = tesut de granulatie
matur.Neovasc.pornestede la niv. Cel. endoteliale indemna,vecine focarului.Acestea sunt activate metabolic sub actiunea unor
citokine (IL 1,TNF ),dar si sub actiunea unor GF (TGFβ ,VEGF-vascular endotelial growth factor ).
Prin activare acestea uncep sa produca procolagenaza,ce actioneaza asupra plasminogenului,transformandu-l local in
plasmina, care la randul ei transforma porcalagenaza in calagenaza activa, care lizeaza mb.bazala a capilarilui, cu formarea unor
mici fenestratii prin care cel. endoteliale emit pseudopode spre tesut.
Celulele endot.activate sunt atrase catre focar,ele migrand sub actiunea GF-lor (FGF,PD-ECGF plaquet derived endotelial
growth factor),prin emiterea de pseudopode si fixarea lor pe situsurile corespunzatoare de pe tes. Nou format => cordoane de
celule endoteliale care converg catre centrul focarului;ulterior aceste cordoane se transforma in str. tubulare prin 2 procese:
vacuolizarea celulelor endoteliale apoptoza cel. endoteliale din centrul acestor cordoane.
3)REMODELAREA CICATRICIALA: Odata cu activarea completa a fibroblastilor ce au invadat focarul, acestia devin
mai subtiri,mai efilati, le scade RE si ap.Golgi,in schimb le creste sinteza de actina si miozina =>se transforma in miofibroblasti
Miofibroblastii activi au capacitate contractila=>contractia lor det. Contractia tes.conj nou format ,de care sunt fixati =>astfel
rana se inchide treptat si astfel vindecarea =densitatea tesutului reparat se apropie de densitatea normala.
FIZIOPATOLOGIA INFLEMATIEI
6
7
INFLAMATIA e o reactie tisulara de aparare nespecifica, cu caracter local, dar cu participarea intregului organism. =
anasamblu de modificari vasculare, celulare, umorale ce au ca scop : Inlaturarea efectelor negative produse de diferiti agenti ce
au patruns in tesut si vindecarea leziunilor.
In reactia inflamatorie se declanseaza si reactie de hemostaza dar si invers =>REACTIE BIDIRECTIONALA.
Reactia de aparare: in prima faza limiteaza efectele, in a ll-a faza intervine in fenomenul de reparatie, este in perfecta
adaptibilitate in raport cu intinderea si severitatea leziunii este in perfecta adaptabilitate calitativa si cantitativa.
Exista si exceptii: rr.inflamatorii care insotesc fenomenele autoimmune.Reactia inflamatorie: are: caracter local pt. ca se
desfasoara cu intensitate max la locul de patrundere al agentului =>eliminarea efectelor nocive la poarta de intrare este
nespecifica pt. ca are aceleasi etape indifferent de natura agentului. Agentii etiologici:Biologici - bacterii,
virusuri, fungi => inflamatie de natura septica, Fizici – mecanici => micro+macro.traumatisme - Wcalorica sau - Radiatii –
ionizante / neionizante, Chimici-exogeni: acizi + baze puternice, -endogeni: acizi biliari. Indiferent de ag.,topografia este
identical:-in centru necroza -la periferie importante alterari functionale celulare. Exista si inflamatie fara leziuni tisulare
ex.reactia alergica
ETAPELE DE DESFASURARE ALE R.INFLAMATORII : etapa vasculara, etapa celulara, etapa de reparatie tisulara ;
ETAPA VASCULARA: Se caract. Printr-un aflux masiv de cellule proinflamatorii la niv. peretelui vasc. din aria tisulara
afectata: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile (pricipalele cel. proinflamatorii). Recrutarea acestora la niv. peretelui vasc.
se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati din celulele focarului inflamator.acesti mediatori solubili au ca
proprietati: atrag cel. sagvine proinflamatorii si le activeaza metabolic, efecte vasculare locale:-vasodilatatie,-cresterea
permeabilitatii vasc., induc expresia unor receptori de adeziune atat pe suprafata cel.proinflamatorii cat si pe a celor
endoteliale=>celulele proinflamatorii vor adera local
ETAPA CELULARA : Cuprinde activitatea metabolica a cel.proinflamatorii aderate la endot. vascular si stimularea
functiilor acestor cel.proinflamatorii: chemochinezie = activitatea celulelor de a migra din vas->centrul focarului inflamator,
stimularea procesului de fagocitoza, citotaxicitate oxigen dependenta. Toate acestea vizeaza asanarea focarului inflamator
ETAPA DE REPARATIE TISULARA Cuprinde: etapa de fibroplazie=refacerea locala a matricei extracel, etapa de
angiogeneza=refacerea locala a str. vasc.lezate, refacerea,in functie de tesutul afectat,a str.epilelial (digestiv
respirator,intestinal,tegument) sau a str.celulare proprii unui anumit tesut (hepatocitele), procesul de remodelare tisulara
(remodelare cicatriciala)
7
8
Cel mai important este compartimentul marginal. Aderarea leucocitelor la endoteliul vascular se desfasoara in 3 etape:
etapa aderarii reversibile, etapa aderarii ireversibile, etapa celulelor pe cale de diapedeza
1) ETAPA ADERARII REVERSIBILE = ROLLING LEUCOCITAR Consta in stabilirea unor contacte permanente mobile si
laxa intre leucocitele marginale si endoteliul vascular Este un process pasiv leucocitele fiind antrenate de forta torentului sangvin
Afecteaza toata suprafata entoteliala Are loc si in conditii de normalitate Realizarea acestor contacte se face prin receptori de
adeziune = selectine
Roluri:1.prin aderarea luecocitelor asigura o supraveghere continua a tesuturilor pt eventuala depistare a unui focar
inflamator
2.prin aderarea la endoteliu,leucocitele se pot activa metabolic,prin difuziunea mediatorilor solubili,eliberati la un
nivel bazal in cond.normale,
respective la un nivel ridicat in conditiile existentei focarului inflamator.
2) ETAPA ADERARII IREVERSIBILE Presupune stabilirea unor legaturi mult nai stranse intre leucocitele aderate si
endoteliu care se realizeaza prin anumiti receptori de adeziune care se numesc INTEGRINE , prezenti pe mb. Leucocitara, si
respective o serie de molecule de adeziune prezente pe mb. Endoteliala = ICAM. ICAM apartine superfamiliei imunoglobulinelor
=> receptori de adeziune cu str. asemanatoare Ig. Acesti receptori de adeziune sunt prezenti la nivelul membranar atat in canditii
normale(la un nivel bazal),cat si in cazul unui focar inflamator(in cantitati ridicate). Este necesara ca etapa premergatoare trecerii
leucocitelor in tesuturi,deoarece acestea capata astfel un”punct de sprijin”.
3) ETAPA CELULELOR PE CALE DE DIAPEDEZA Presupune o activare totala a leucocitelor aderate Din ele se elibereaza
un factor cu proprietatea de a stimula deschiderea jonctiunilor interendoteliale,precum si mici cantitati de colagenaza ce lizeaza
partial mb. bazala a endoteliului.
C) SECTORUL TISULAR: Neotrofilele si monocitele patrund in tesuturi: slab si difuz, in conditii fiziologice,cand
factorii attractant se secreta la un nivel bazal in cantitati mari si strict localizat,in conditii de existenta a unui focar inflamator.
8
9
Roluri: recunoasterea si indepartarea celulelor moarte, inlaturarea tuturor detritusurilor existente, participarea la procesul de
reparatie tisulara
Se realizeaza sub actiunea unor factori = FACTORI CHEMOATRACTANTI. Acestia sunt formati si eliberati la nivel
tisular:difuz in cond.normale intens la niv.focarului inflamator diferite componente ale complementului: peptide N-formilate de
natura bacteriana, lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine:IL1, IL8, TNF, proteine proprii denaturate, s.a.
Pe suprafata cel.aderate exista receptori specifici pt. fiecare din acesti factori atractanti , alc.din:segm.extramb., segm.
transmb. segm.intracel.
Fixarea factorilor chemoatractanti pe acesti receptori este urmata de o modificare conformationala a str. acestora, modificare
ce se transmite prin segm. intra pana la mesagerul sec.=proteinaG, care se activeaza=>activeaza PL-C=>transforma PIP2 in DAG
si IP3.
EFECTELE DAG:-activeaza PKC,care fosforileaza si activeaza o gama larga de enzyme leucocitare implicate in digestia
continutului fagocitat activeaza o serie de protooncogene responsabile de sinteza de citokine=>amplifica efectul initial, activeaza
o GP. Responsabila de stimularea NADPH-,oxidazei implicata in citotoxicitatea oxigen dependenta
EFECTELE IP3:-stimuleaza eliberarea de Ca2+ din RE => ↑[Ca2+] plasma => ↑activitatea enzimatica = MLCK(myosin-
like chain kinase) =>activarea proteinei=PROFILINA ce sta la baza polimerizarii molec. de actina=>gel de actina,implicat in
emiterea de pseudopode, =>stimularea miozinei leucocitare=>stimularea contractiei action-miozinica a citoscheletului
FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI
Hemostaza fiziologica (spontana) reprezinta mecanismul de aparare locala declansat de producerea unei leziuni vasculare
ce impieteaza integritatea si continuitatea peretelui vasului si are ca scop producerea unui dop fibrino-plachetar ce astupa bresa
vasculara. Eficienta sa se manifesta in cazul leziunilor vasculare ce afecteaza vasele de calibru mic si mijlociu, in cazul lezarii
vaselor de calibru mare fiind necesara sutura chirurgicala.
Hemostazei fiziologice i se opune fibrinoliza fiziologica, mecanism cu rol in restabilirea ermeabilitatii lumenului vasului
anterior lezat. Aceasta se realizeaza prin distrugerea enzimatica a trombului anterior format, dar numai dupa vindecarea completa
a leziunii peretelui vascular.
Hemostaza fiziologica se desfasoara in 3 etape:
A) Hemostaza primara (timpul vasculo-plachetar) in care intervin factorii vasculari si pachetari; B)Hemostaza secundara
(timpul plasmatic\coagularea);
C)Faza de retractie a cheagului (timpul trombodinamic)
Din punct de vedere al interesului fiziopatologic prezinta interes primele 2 etape.
A) HEMOSTAZA PRIMARA
Aceasta etapa are ca scop formarea nunui dop strict plachetar, in conditiile unor modificari hemodinamice locale favorabile
si care este capabil sa opreasca pe moment sangerarea. Acest dop nu reprezinta o solutie definitiva deoarece el esate destul de slab
atasat la locul bresei vasculare si poate fi mentinut atata timp cat persista vasoconstrictia vasului lezat.
Odata cu disparitia vasoconstrictiei, fluxul sanguin devine mai puternic si poate produce dislocarea dopului plachetar si
reluarea sangerarii, dar acest lucru este prevenit prin interventia celei de a II-a faze a hemostazei ce-l ancoreaza mai ferm la
peretele vasului printr-o retea de fibrina.
In desfasurarea hemostazei primare se deosebesc 4 faze:
1)faza modificarilor hemodinamice locale (rheologice) ⇒ ↓fluxului sanguin:
2)aderarea plachetara la locul leziunii vasculare;
3)agregarea plachetara;
4)metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.
9
10
Acestea constau in producerea unei vasoconstrictii a vasului lezat, realizata prin reflex de axon, declansat local prin
actiunea factorului lezional. Ea este mentinuta un oarecare timp datorita eliberarii din plachetele aderate de Tx A 2 , serotonina sau
epinefrina (adrenalina).
Rolul acestora este diminuarea locala a fluxului sanguin, in unele situatii putandu-se ajunge la sistarea sa (vase de calibru
f.mic), ceea ce reprezinta o conditie esentiala pentru buna desfasurare a urmatoarelor etape.
O alta modificare hemodinamica o reprezinta deschiderea colateralelor vasculare adiacente vasului lezat ce preiau sangele
ce in mod normal strabatea vasul lezat.
2)ADERAREA PLACHETARA
Reperzinta procesul de atasare al unui nr. de trombocite la peretele vascular expus in urma denudarii endoteliale. Este un
fenomen pasiv ce nu necesita consum de energie si se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrand, o proteina ce se
sintetizeaza in celulele endoteliale si intr-o mai mica masura in hepatocite si megacariocite. Acesta nu are doar rol in aderare, ea
reprezentand si transportorul factorului VIII al coagularii (f.v.W.= componenta procoagulanta a f.VIII). (!f.VIII este un complex
trimolecular alcatuit din f.v.W., componenta procoagulanta = VIIIc si o componenta antigenica.
In momentul in care exista o leziune endoteliala, f.v.W. se fixeaza pe reeptori specifici aflati in structura colagenului
vascular;acestia au un continut ↑ in HO-Lys si HO-Pro.
Fixarea f.v.W. la colagenul vascular produce modificari conformationale in structura sa ce determina la celalalt capat
modificari ce permit f.v.W. sa se ataseze si cu cel de-al II-lea capat de receptori specifici prezenti pe membrana trombocitului.
Astfel trombocitul adera prin f.v.W. la locul leziunii vasculare.
Receptorul trombocitar pentru f.v.W. este o glicoproteina 1b ce face parte dintr-un complex glicoproteic membranar alaturi
de GP IX, de care este legata covalent. Acest complex se numeste glicocalicina.
GP 1b este formata din 2 lanturi polipeptidice diferite:
- α- care este mai lung;
- β- care este mai scurt si care are rol doar structural (nu coagulator).
Lantul α are in segmentul extramembranar un domeniu format din 7 secvente aa. repetitive ce reprezinta situsul de
legare al f.v.W. Fixarea f.v.W. pe segm.extramb.al GP.1b ii determina acestuia o serie de modificari conformationale ce se
transmit prin segm. transmb.si prin cel citoplasmatic pana la diferite sisteme enzimatice ce se activeaza.de la nivelul
segm.transmb. se transite modificarea conformationala si GP.adiacente (GP.XI ),ce astfel devine capabila sa fixeze din circulatie
F XI al coagularii.
3)AGREGAREA PLACHETARA:
Consta in stabilirea unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate.
Are la baza emiterea de pseudopode,de catre trombocite, conectate intre ele prin intermediul unor punti de fibrinogen.
Procesul de aderare, conduce prim segm.intracitoplasmatic al GP1b,la activareaunor sisteme enzimatice, mai importante
fiind:
a)sistemul PLA2PLA2 activata desprinde din PL. membranare ac. arahidonic, din care pe calea CO=>TxS
TxA2(sintetizat de novo) trombocitul si neactivat contine TxA2 in granulele sale dense de novo este insa liber la niv.
Citoplasmatic si are proprietatea de a mobiliza Ca depozitat tot in TxA2 granulele dense
b)sistemul PLCPLC activata actioneaza pe PL memebranare declansind cascada PI=>IP3+DAG
IP3 are proprietatea de a produce mobilizarea de Ca din granulele dense (care au receptori pt.IP3)
DAG activeaza o alta enzima cheie = proteinkinazaC.
CONSECINTELE ACTIVARII METABOLICE A LE TROMBOCITELOR :
a)creste conc. citoplasmatica a Ca => activarea unei proteine contractile = trombostenina ce este parte componenta a
citoscheletului trombocitar in prezenta Ca si ATP , trombostenina se contracta, determinand emiterea de pseudopode.
b)activarea PLC care activeaza prin fosforilare receptorii mb.implicati in agregare, respectiv GP IIb / GP IIIa , ce sunt
legate covalent sub forma unui complex mb. (fosforilarea segm intracitoplasmatic al GP IIb ) =>se produce o modificare
conformationala ce se transmite pana la GP IIIa ce devine astfel capabila sa fixeze fibrinogenul (R. pt. fibrinogen). Aceste GP.
Implicate in agreg se gasesc inclusiv pe mb. pseudopodelor. Pseudopodele sunt solid. intre ele deoarece fibrinogenul se fixeaza cu
un capat al lantului γ pe receptorul IIIa ,iar cu alt lant γ se fixeaza pe acelasi tip de receptor al unui trmbocit vecin.
Acest proces de agregara este autoamplificat.
Odata cu contractia trombosteninei se produce si eliberarea in exterior a continutului diferitelor granule trombocitare =
reactie de eliberare.
Mediatorii sunt utili atat pt. amplificarea fenomenului de agregare, dar unii sunt utili (indispensabili) si in coagulare (ex.
factorul plachetar III )
Altimediatori eliberati (ex. TXA2,ADP, epinefrina) se fixeaza la suprafata exterioara a mb. trombocitare pe receptori
specifici care prin segmentele lor intracelulare vor activa suplimentar cele 2 sistame enzimatice.
Prin consecintele activarii suplimentare =>AMPLIFICAREA.
10
11
c) se formeaza un dop plachetar ce nu este inca perfect hemostatic, deoarece puntile de fibrinogea dintre trombicite
sunt friabile, intre pseudopodele trombocitelor agregate exista spatii prin care sangele nu poate circula.pentru ca dopul plachetar
sa devina hemostatic este necesara etapa 4
A)VASCULOPATIILE DOBANDITE :
11
12
Apare in cazul unui exces de hormoni glococorticoizi si tiroidieni, care altereaza metabolismul proteic, in sensul
incetinirii sintezelor proteice si accelerarii catabolismului proteic =>este afectata str. proteica (colagenica) a peretelui vascular.
g) PURPURA HIPERGLOBULINEMICA:
Apare in contextul unor boli autoimune, in care se pot forma autoAc indreptati impotriva unor Ig normale (ex. poliartrita
reumatismatoida ).
Se formeaza complexe imune circulante, care daca sunt de talie mica pot
ajunge perivascular =>inflamatie (vezi a)
B) VASCULOPATIILE EREDITARE:
a) SIDROMUL EHLERS-DANLOS:
Caracterizat prin tulburare profunda dpdv cantitativ si calitativ a sintazei de colagen.
Principalele caracteristici sunt:-hipersensibilitatea articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare,-hiperelasticitate
tegumentara cu pliuri cutanate f. mari, -anomalii ale str. colagenului vascular
Exista 11 variante ale acestui sindrom, dintre care 2 mai importante:
Tipul IV –este afectata sintaza colagenului III, ce intra in compozitia peretelui aortic si intestinal=> sunt f. subtiri, friabile,
fragile si pot prezenta dilatatii anevrismale ce se pot rupe usor in cazul aortei=>hemoragii cataclismice (mortale) in cazul
intestinului apar hemoragii + peritonite hemoragice si septice
Tipul VI-este defect congenital al enzimei lisil-hidroxilaza datorita caruia nu se mai formeaza in str. colagenului acele str.
bogate in hidroxi-lisina ce reprezinta receptorul colagenic pt. factorul vonWILERBRAND=>este afectat procesul de aderare.
b)TELANGIECTAZIA EREDITARA HEMORAGICA(boala RANDU-OESLER):
Boala transmisa autosomal dominanat, caracterizata printr-un defect de angiogeneza a vaselor mici ,in special a venulelor.
Aceste vase mici prezinta din loc in loc anomalii ca : -lipsa tunicii musculare de colagen - uneori peretele este format numai din
strat endotelial. In aceste zone apar mici dilatatii =ectazii ce se pot rupe f. usor la mici eforturi (tuse )=>hemoragii de suprafata si
la nivelul organelor.
Acestea se dot. Si faptului ca lipsa tunicii musculare nu poate facevasoconstrictie in caz de leziune si neavand str. de colagen nu
se produce aderarea trombocitelor la locul leziunii.
2)TROMBOPATIILE: Presupune o afectare d.p.d.v. calitativ a trombocitelor, numarul lor fiind relativ normal.
Trombopatiile sunt de doua categorii : ereditare dobandite
A) TROMBOPATIILE EREDITARE :
II)deficite ce apartin de calea PL-C: D.p.d.v. metabolic calea PL-C este normala,insa granulele β nu au
receptori pt.IP3IP3 nu poate provoca expulzia de Ca.
B) TROMBOPATIILE DOBANDITE:
1)TROMBOPATIA DIN IRC:
Se datoreaza unor compusi toxici ce nu se mai pot elimina pe cale renala, ce perturba inclusiv functiile trombocitelor (ex.
ac guani din succinic).
2)TROMBOCITEMIILE:
Sunt proliferari maligne ale serieie megacariocitare,in care nr. de trombocite in periferie este maimare de
1000000/mm3.Desi crescute numeric ,au tulburari calitative Trombocitemia esentiala = proliferarea seriei megacariocitare
asociata cu leucemie granilocitara cronicasi cu prolifararea seriei rosii (policitemia vera).
3)TROMBOPATIA DIN UNELE BOLI AUTOIMUNE:
Pot apare autoAc indreptati impotriva unor receptori membranari trombocitari:GP Ib, GP V, GP IIb-IIIa, GP IX alterarea
functiilor plachetare
4)TROMBOPATIA INDUSA DE DOZELE CRESCUTE DE ALCOOL:
Apar datorita efectelor toxuce ale alcoolului asupra trombocitelor.
5)TROMBOPATIA MEDICAMENTOASA:
Aspirina inhiba COdeficit de TX A2
3) TROMBOCITOPENIILE: =scaderea nr. de trombocite sub 150000/mm3 la valori mai mici de 75000/mm3 apare sindromul
hemoragic sunt de doua categorii:
a)trombocitopenii ereditare: sunt de natura centrala (prin afectarea maduvei) ex.) maladia Fanconi: = alterare genetica a
cel. stem pluripotente ,ce va afecta toate celelalte linii =>PANCITOPENIE se asociaza cu anomalii cardio-vasculare, renale,
scheletice.Copii traiesc f. putin
b)trombocitopenii dobandite: pot apare prin doua mecanisme:
- prin afectare centrala:
1. trombocitopenii cauzate de diferite intoxicatii cu :
• benzen-ce aletereaza str.ADN-ului si str. lipidica a mb. cel.stem.
• medicamente-cloranfenicol, diuretice tiazidice, fenilbutazona, citostatice
• alcool-scade capacitatea de maturare a precursorilor.
2. trombocitopenii cauzate de rad. ionizante - in doze mari duc la pancitopenie
3. trombocitopenii cauzate de inlocuirea/invadarea tes. medular prin diferite procese patologice cu cel. metastatice
,leucemice,tes. fibros
4. trombocitopenii date de aparitia unor autoAc in unele boli autoimune
- prin afectarea sectorului sangvin periferic:
1. prin mecanism imunologic
- trombocitopenia autoimuna (=purpura trombocitopenica autoimuna) se caracterizeaza prin existenta in sangele
periferic a unor Ac antitrombocitari. In faza acuta: apare des la copii ,in perioada de convalescenta dupa rubeola,
rujeola, MNI explicatie :exista o mare asemanare intre Ag viral si unele Ag de pe mb. trombocitului =>IgG se fixeaza
pe mb. trombocitului si activeaza C =>liza dar o astfel de liza are loc si intrasplenic, pt. ca intravasculara; macrofagele
recunosc Ig asezate pe mb. trombocitului faza cronica:apare des la femei,fie ca o boala autoimuna declansata de
modificari ale Ag trombocitare ce nu mai sunt recunoscute nca “self”,fie in cadrul altor boli autoimune in care Ag
trombocitare nu saufera modificari, dar scade toleranta generala si astfel se pot forma autoAc(ex. lupus,tiroidita
autoimuna)
- trombocitopenia medicamentoasa: apare frecvent la chinina, chinidina mecanism:nu induc ele singure, ci se fixeaza pe
dif. componenete membranare ale trombocitului sau pe proteinele plasmatice ale acestuia =.complexe ce induc formarea de
anticorpi =>se comporta ca haptene
.
13
14
!TROMBOCITELE AU RECEPTORI PT. Ig SI AU AFINITATE PT. COMPLEXE. trombocitopenia prin autoimunizare:
autoimunizarea se produce: posttransfuzional feto-materna mecanism: peste 90% din indivizi prezinta pe supraf. trombocitelor Ag
plaghetar A1; 10% din indivizi nu il au;daca un individ primeste sange cu Ag plaghetar A1, iar trombocitele sale nu prezinta acet
Ag, se formeaza Ac; la a 2-a transfuzie cu Ag plachetarA1 se va activa C=>citoliza; totodata se elibereaza complexe imune ce se
pot fixa pe trombocitele normale ale primitorului; idem se produce si in cazul feto-matern
2. prin sechestrarea intrasplenica a trombocitelor:
cauze: hipertensiune portala =>scade circulatia sangelui in splina => stazasplenica => pancitopenie (HIPERSPLENISM)
infiltrarea splinei cu dif. cel. canceroase, inflamatorii, intalnita in boli ale sistemului limfoid (boala
Hodjkin,limfoame)=>splenomegalie+ staza vasc.=>pancitopenie.
3. prin consum crescut de trombocite –sindromul CID
FIZIOPATOLOGIA COAGULARII
COAGULAREA = transformarea fibrinogenului in fibrina sub actiunea trombinei a.i. se ancoreaza mai bine dopul
plachetar
CALEA EXTRINSECA - are o intensitate mai mica, se realizeaza in vecinatetea dopului plachetar, cantitatea de fibrina
formata intervine in transformarea primelor punti de fibrinogen in fibrina, este declansata de eliberarea factorului III din calula
lezata=> el se uneste cu F VII =>un complex capabil sa activeze local F X=> aici porneste calea comuna: F Xa + F V +
subst.lipidica de(cefalina) =complex trimolecular-protrombinaza, ce actioneaza pe F II => trombina astfel formata initiaza
transformarea.
CALEA INTRINSECA - este mai lunga, cantitatea de trombina formata este mai mare, acesta fiind responsabila de
transformarea % cel mai ,are de fibrinogen, se desfasoara pe mb. trombocitare: FvW prinde trombocitele de endotelui,apoi
activeaza F VIII care va fixa F IX; trombocitele fixeaza, cu ajutorul GP IX, factorul XI; cefalina fixeaza F 3,ce fixeaza F V si apoi
F X;F XIIaact. pe F XI =>F XIa ce act. pe F IX =>F IXa + F VIII=> complex ce activeaza F X => F Xa F V + F3 =
protrombinaza ce act. pe protrombina => trombina Sf. coagularii coincide cu activarea metabolica trombocitara
COAGULOPATII:
- se manifesta prin sangerare in doi timpi:
1) sangerare spontana/dupa o leziune =>se formeaza un dop de fibrina ce tine atata timp cat avem vasoconstrictie
2) cand fluxul sangvin creste,dopul primar nefiind bine ancorat, va fi dislocat de catre torentul sangvin => reapare hemarg.
- sunt 2 categorii:
a)prin deficite izolate sunt ereditare (prin afecterea genei )
Hemofiliile = defecte de factori din calea intrinseca
• hemofilia A = deficit de sinteza a componentei VIIIc -gena este sit. pa cromozomul X =>boala se manifesta la barbati
- hemostaza primara nu este afectata.
-exista 3 forme:severa = concentratia de VIIIc <1% din cea normala;manifestarile apar de la nastere, ulterior
manifestarile apar si spontan, dar mai ales cand invata sa mearga =>ecghimoze, sangerari intra articulare,daca se repeta pot duce
la de generari => anchiloze medie = conc.de VIIIeste cuprinsa intre5-8% din normal; manifestarile sun de intensitate intermediara
usoara = conc. de VIIIc este >5% dar<20% din val. normala;hemoragiile spontane lipsesc,dar sangerarile sunt prelungite
• boala vonWillebrand = deficit de sint. a FvW: - gena este sit. pa cromozomul 12; - exista sincronizare intre sintaza de
FvW si cea a VIIIc,- initial FvW este sintetizat ca monomer (el are capacitatea de a stimula gena pt. VIIIc) ce se
asambleaza => polimer (FvW matur). - exista 3 tipuri de boala: tipul 1 =sinteza normala de FvW si de VIIIc,dar nu pot
fi eliberati in circulatie =>afectarea hemostazei I si II tipul 2: a) = se sintetizeaza monomeri ,dar acstia nu se
asambleaza =>deficit de FvW matur =>afectarea hemost I, b)=se sintetizeaza monomeri,dar care se asambleaza
incorect =>FvW ineficient =>tulburarea hemostazei I tipul 3 = deficit grav de sinteza a monomerilor =>tulburarea
hemost I + II
• hemofilia B = deficit de F IX; are manifestari asemanatoare hemofiliei A
14
15
• Parahemofilii =deficite de factori din calea extrinseca + comuna; au manifestari similare cu hemofiliile
CID: este un sindrom plurietiologic= hiperactivitate a coagularii in microcirculatie =>afectarea tuturor vaselor mici
=>imediat apar trombusuri pe vase ce le pot bloca; acolo unde avem blocaj se dezvolta anoxie + necroza tisulara =>insuficienta
de organ. La formarea acestor trombusuri participa trombociote => trombocitopenie de consum; cand dopul nu real. o obstructie
completa, sangele trece ca printr-o sita si pot apare distrugeri de elemente figurate =>anemie hemolitica microangiopatica. Iin
final se dezvolta un sever sindrom hemoragic dat. consumului de factori de coagulare,trombocitopeniei de consum si declansarea
secundara a sindromului fibrinolitic,pt. ca trombina in exces stimuleaza transformarea plasminogenului in plasmina
CID-ul apare:1) dat.leziunilor endoteliale intinse (ex.soc hipovolemic, soc toxicoseptic)
2) fara leziuni endoteliale intinse (ex.insituatii in care creste cantitatea de tromboplastina, cum ar fi
complicatiile obstreticale,cancere).
H2O totala - reprezinta 60-65% din greutatea corporala, este repartizata in doua sectoare hidrice mari: sectorul intracelular--
>40-45% din greutatea corp, sectorul extracelular-->20% din greutatea corp - contine 2 subsectoare : intravascular--> 5% din
greutatea corp si interstitial -->15% din greutatea corp
15
16
Cresterea acestor valori semnifica stari de hiperhidratare ce pot fi de 3 tipuri: hiperhidretare celulara, hiperhidratare
extracelulara, hiperhidratare globala.
Scaderea procentului de H2O sub valoarea normala semnifica o stare de deshidratare ce poate fi de trei tipuri: deshidratere
celulara, deshidratre extracelulara, deshidratare globala
Exista tulburari hidrice mixte : hiperhidratare intr-un sector si deshidratare in celalalt.
Mentinerea normala a H2O din organism depinde de gradientul de presiune osmotica dintre aceste doua sectoare.
Presiunea osmotica a unei sol. in general este data de particulele coloide din acea sol.(nu conteraza valenta ,incarcatura
electrica ).De ex. : un ion de Na care este f. mic exercita aceeasi presiune osmotica ca si o macromolecula proteica (mul mai mare
).
Intre sectorul extracelullar si cel intracelular exista un echilibru si dat. acestuia nu exista deplasari hidrice intre cele duoa
sectoare.
GRADIENT DE PRESIUNE OSMOTICA = forta exercitata de o parte si de alta a unei mb. semipermeabile (mb. cel.) ce
separa doua compartimente lichidiene ingal bogate in particule.Pe baza acestei forte H2O se va deplasa spre compartimentul unde
gradientul de presiune este mai mare.Acasta deplasare se face pana cand gradientul osmotic se egalizeaza.
Presiunea osmotica normala a sectorului extracelular este de 300-310 mosmoli/l.Din acesta valoare ponderea cea mai
marte o are ionul de Na (particula cea mai bine reprezentata ,numeric, din sectorul extracelular)
Ea exercita 50% din presiune, 150 mosmoli/l.De aceea orice variatii patologice ale [ Na]extracelular va rupe echilibrul
osmotic cu sectorul celular =>deplasari hidrice intre cele doua sectoare,inspre sectorul cu presiunea osmotica cea mai mare.
Pe locul 2 se afla Cl, responsabil de 100mosmoli/l.Inpatyologie variatiile extracel. ale [ Cl] sunt f. strans legate de cele
ale [Na] (Na si Cl se absorb impreuna la niv intestinal).
Pe locul 3 se afla HCO-3 , responsabil de 27mosmoli/l.
Alti compusi sunt: glucoza - 5mosmoli/l. ureea - 5mosmoli/l. proteine plasmatice - 2mosmoli/l
16
17
a)cresterea [Na]extracel. = hipertonia prin hipernatremie : presupune cresterea [Na] la valori peste 147mEg/l exista
doua feluri de hipernatremie: absoluta - semnifica o crestere a [Na] in plsma produsa prin cresterea capitalului de Na din acest
sector, se porduce prin acumulare de H2O si predominant de Na in sectorul extracel. cauze: ingestia unor cantitati semnificative de
H2O de mare, administrarea gresita a unor sol. perfuzabile hipertone la pacienti cu insuficienta renala in faza de oligurie
hiperaldosteronismul (cu conditia ca sa nu fie o forma severa); aldosteronul stimuleaza reabsortia de Na => det si o reabsortie
crescuta de H2O; cand este o forma f. severa, reabsortia de Na > reabsortia de H2O ;
In hipertonia osmotica extracelulara este atrasa o parte din apa celulara in sectorul extracel. =>tonicitate mixta.
Hiperhidratarea extracelulara det cresterea volemiei =>cresterea debitului cardiac =>ceresterea TA =>cresterea riscului
de AVC, ICS, EPA
relativa - reprezinta cresterea [Na]plasmatic, dar nu prin cresterea capitalllului de Na, ci pirn pierderea din sectorul
extrcel. predominanat a apei fata de Na =>Na se reconcentreaza.Cauze: pierderi de lichide hipotone; acest lucru se poate realiza
pe mai multe cai: digestiva: varsaturi, sindr. diareice, fistule
digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate, renala: poliurii (insuficienta renala cron. datorita alterarii mec. general de conc. a
urinii), poliuria din diab. zaharat (este osmotica dat. elim crescute de glucoza ce atrage dupa ea o cantitate crescuta de apa),
poliuria din diabetul insipid, cutanata: transpiratii abundente din cadrul starilor febrile, hiperttermiilor, respiratorie (sub forma de
vapori ): hiperventilatia din starile de acidoza, din starile febrile, alterarile centrilor respiratori date de tumori
Inducerea aportului scazut da apa poate fi indusa prin: lipsa apei, lipsa senzatiei de sete (bolnavii comatosi, bolnavii
psihic), tulburarea ingestiei de apa (plagi boco-maxilo-faciale, stenoze esfagiene f. stranse), hidrofobia din rabie
Toate acestea duc la deshidratare hipertona.
Apa cel. este atrasa in sectorul extracel. =>deshidraterea dev.globala.
Deshidratarea extracel produce tulburari legate de activitatea cardio-vasculara: scaderea debitului cardiac => scaderea
TA => scaderea perfuziei tisulare =>aparitia manifestarilor hipoxice,uneori aparand socul hipovolemic sau chiar moartea.
b)cresterea [Glu]extrcel.: fiecare crestere a gliceniei cu 18mg% ridica presiunea osmotica extracel.cu 1mosmol/, cresteri f.
mari ale glicemiei (in forme f. severe de diabet zaharat) cresc tonicitatea osmotica extracel., iar cresterea de tonicitate
extracel.provoaca o deplasare hidrica dinspre sectorul cel. spre cel extracel =>tendinta la deshidratare este globala.Datorita
poliuriei, hipertonia osmotica este si hipernatremica si hiperglicemica (se va discuta la coma diabetica hiperosmolara)
c)mecanism mixt
2)Hipotonia osmotica extracelulara : este provocata de scaderea conc. de Na din sect. extracel. teoretic hipotonie poate
provoca si scaderea conc. glucozei extracel. practic aceasta se dat. numai hiponatremiei, la valori ale acesteia de apox.137mEg/l.
exista doua felui de hiponatremie: absoluta ---reprezinta scaderea capitalului de Na din sect. extracel prin pierderi de apa si
predominanat de Na; cauze:*nefrita (defect ereditar / dobandit al mec. de reabs. tubulara a Na), hiperaldosteronismul secer
(implica o scadere a reabs. f. imp.), tratamenrtul abuziv cu diuretice. Iin toate aceste situatii , pierderea de apa si predominanat de
Na induce o deshiratare extracel.hipotona. Va predomina astfel presiunea osmotica intracel. =>apa va intra in sect. cel
=>hiperhidratare celulara intrarea da apa in cel (intrare masiva )este periculoasa pt. creier =>poate provoca cresterea tensiunii
intracraniene=>grave tulburari pana la coma si moarte, de aceea hipotonia osmotica trebuie corectata rapid
relativa - reprezinta dilutia extracel. a Na in caodit. acunularii in sect. extracel. predominanat a apei.
Cauze: administrarea gresita a unor sol. saline izotone la pacientii cu insuficienta renala aflati in faza de oligurie, nereducerea
corespunzatoare a aportului de apa la bolnavii cu insuf. renala, secretie inadecvata de ADH (secretia > decat normal => reabs. de
apa e crescuta => acumulare predominanat hidrica), astfel se ajunge la hiperhidratare, apa extracelulara (o parte) intra in sect.
cel=>hiperhidratare globala
17
18
In patologie poate apare o scdere a drenajului limfatic de ex. in insuf. cardiaca dr. creste f. mult presiunea vanoasa
centrala a.i. golirea canalului tporacic in sistemul venos central devine deficitara =>scaderea drenajului limfatic =>edem sistemic.
d) cresterea permeabilitatii capilare intalnita la niv. focarelor inflamatorii (histamina, bradikinina, prostaglandine)
poate fi cu caracter sistemic (in socul anafilactic cand se elibereaza cantitati mari de histamina), in socul hipovolemic se
elibereaza mediatori cu proprietati hiperpermeabilizante
K este principalul electrolit intracelular. Concentratia sa intracelulara = 160 mEg/l,Concentratia sa extracelulara = 3,5 – 5,5
mEg/l
Roluri:
K reprazinta principalul component osmolar al sectorului intracelular; pe baza gradientului de concentratie, K are tendinta
de a iesi din celula; mentinerea concentratiei normale intracelulare a Na si K este realizata de catre pompele mb. ce reintroduc K
in celula si scot Na
diferenta de concentratie intre Na si K sta la baza procesului electrogenic de care depinde activitatea electrofiziologica a
cel. musculare si nervoase => K intervine in repolarizarea celulara; orice variatie intracelulara a concentratiei K va altera
gradientul de concentratie Ic / Extracel => se va altera excitabilitatea neuro-musculara
K intervine in sinteza : insulinei, glucagonului, STH-ului si in glicogrnogeneza
K participa la echilibrul acido-bazic ( proteinat de K care concura cu H+ pt. Na la nivel renal)
Hiperpotasemia: conc extracel > 5,5 mEg/l mecanism:
1) aport rescut de K in anumite conditii:
• administrare pe cale parenterala de K in cantitati moderate, dat in timp scurt => hiperk-emie deoarece rinichiul
necesita timp pt. eliminare, sau pt. ca functia renala este afectata
• aport prin KCl folosit in alimentatie pt a inlocui NaCl
• aport prin administrarea de madicamente cu K ( penicilina G)
• aport prin transfuzii cu sange conservat, in care continutul in K este mai mare dat. lizei unor hematii
• aport prin folosirea in alimentatie a unor cantitati mari de fructe si legume
2) scaderea eliminarilor renale:
• IR acuta / crionica
• hipoaldosteronism => scade reabsortia de Na => scade schimbul Na / K
• folosirea abuziva a medicamentalor antialdosteronice
• deficit ereditar al mecanismului secretor de K la niv. TCD
3) iesirea masiva a K din celule:
• distrugeri celulare mari ( traumatisme, necroze, hemolize, arsuri, tratament antileucemic)
• stare de acidoza decompensata
• folosirea abuziva a unor medicamente precum digitaticele ce inhiba pompele Na-K sau succinilcolina ce mareste
permeabilitatea mb.
• hipertonia osmotica extracelulara ce det. atregerea apei din celule, dar si a K
• paralizia periodica familiara (ereditara) = disfunctie a pompei Na / K de la nivelul muschilor scheletici
Consecintele hiperpotasemiei:
• tulburari de excitabilitate
astenie musculara, creampe musculare => pareze musculare => paralizii ale extremitatilor
astenia musculaturii respiratorii => insuficienta respiratorie
astenia musculaturii netede => paralizia functionala a musculaturii gastrointestinale
18
19
• reflexe osteotendinoase diminuate sau abolite
• tulburari de comportament datorita afectarii nervoase
Hipopotasemia: conc extracelulara < 3,5 mEg/l mecanism:
1 ) reducerea aportului: inanitie, malabsortie, excluderea totala a fructelor si legumelor din alimentatie
2 ) cresterea eliminarii digestive: varsaturi, diaree, tumori secretante de K fistule, abuz de laxative
3 ) cresterea eliminarii renale: hiperaldosteronism, nefrita cu pierderi de K (ereditara) : consta in cresterea excesiva a
secretiei de K, exces de glucocorticoizi, poliurii: initial avem hiperpotasemie datorita cresterii eliminarii de apa; daca
corectarea se face cu apa fara K => dilutie => hipopotasemie , acidoza tubulara distala => in lipsa H+, se scoate K pt. a
recupera Na folosirea abuziva a unor diuretice ce inhiba reabsortia Na in segmentul superior ( furosemid, diuretice
tiazidice), cetoacidoza diabetica ( cetoacizii se elimina ca saruri de Na si K)
4 ) intrarea K in celule: alcaloza decompensata, secretie crescuta de insulina sau administrare de insulina + glucoza in
cantitati mari ( insulina stimuleaza patrunderea glucozei incelule => atrenarea apei + Na + K; tot insulina stimuleaza pompele Na
/ K), paralizia hipokalemica paroxistica = defect al pompelor Na /H dela nivelul musculaturii scheletice
Consecinte: similare cu hiperkalemia, datorita afectarii excitabilitatii, activitatea cardiaca este tulburata prin aparitia de
extrasistole atriale, nodale, tahicardie, flutter si fibrilatie ventriculare => moarte.
19
20
simpatic cecontroleaza secretia de renina folosirea abuziva si pe termen lung a medicamentelor ce scad secretie de
renina ( β-blocante) sau ce inhiba transformarea AT I ---> AT II ( captopril)
Patologia ADH:
Eliberarea ADH se face in conditii de hipovolemie si hiperosmolaritate celulara.
Excesul de ADH:
- hiper-ADH compensator = cand avem stimuli fiziologici => creste reabsorbtia de apa => corecterea hipovolemiei /
hiperosmolaritatii
- hiper-ADH patologic = ADH crescut in conditiile cand nu este necesara reabsortia de apa => secretie inadecvata , ce este
pordusa prin stimuli nehipovolemici / nehiperosmotici; ex.) dereglarea sintezei de ADH in sensul cresterii prin leziuni cerebrale
folosirea de medicamente ce stimuleaza nucleii supraoptic si paraventricular, neoplasme pulmonare ce pot sintatiza si elibera
compusi asemanatori cu ADH, dureri f. intense pot conduce la stimularea reflexa a nucleilor => hiperhidratare extracelulara
hipotona, apoi hiperhidratare globala
Deficitul de ADH:
sindromul poliuric dat. nereabsorbtiei apei = diabet insipid:
DI tipI = neurogen, datorat scaderii elibararii neurohipofizare a ADH, datorita unor leziuni hipotalamice / hipofizare
( traumatisme, tumori, abcese)
- DI tip II = nefrogen, in care concentratia de ADH este normala, dar nu mai exista sensibilitatea tubilor pt ADH datorita
reducerii nr. de R pt. ADH, prin defect ereditar sau dobandit (pielonefrita cronica severa, amiloidoza, mielom multiplu,
intoxicatie cu cardonat de Li sau floruri)
=> deshidratare extracelulara hipertona, apoi deshidratare globala organismul are mecanisme de
compensare = polidipsie (stimularea centrului setei ) ; acesta nu functioneaza in desert sau la comatosi.
DIABETUL ZAHARAT
Diabetul zaharat este o boala de metabolism cu evolutie cronica, caracterizat d.p.d.v. biologic prin perturbarea
metabolismului glucidic (evidentiata prin hiperglicemie bazala permanenta sau numai prin scaderea tolerantei la glucoza) la care
se asociaza si perturbari ale metabolismului lipidic si protidic, toate datorita deficitului absolut sau relativ de insulina.
Clasificare etio-patologica:
I) Clase clinice - cuprind urmatoarele categorii:
A) Dibetul zaharat clinic manifest: caracteristic este ca glicemia bazala este peste limite; e normale in mod permanent,
include urmatoarele tipuri:
1 ) DZ I (insuliuno-dependent): deficit f. sever (absolut) de insulina, majoritar are determinism genetic ereditar,
mecanismul patogenic este autoimun, debut in copilarie / adolescenta =>DZ juvenil
2 ) DZ II (insulino-independent): deficit insulinic mai putin sever, are determinism genetic, nu este implicat mec imun, se
asociaza frcvent cu obezitatea, debut dupa 40-45 de ani =>DZ de maturitate (al adultului)
1 ) + 2 ) = DZ primare (cu determinism genetic)
3) DZ secundar = DZ asocit cu alte conditii patologice pricipalele conditii patologice ce pot induce DZ dunt: diferite
afectiuni endocrine cu descarcarea de hormoni antagonisti insulinei (hipertiroidism, hipercorticism), tratamente abuzive de lunga
durata si cu doze mari de medicamente ce scad secretia de insulina, sau scad efectul insulinei la niv. tisular ( cresc rezistenta
tisulara la actiunea insulinei) = medicamente cu potential diabetogen (preparate cortizonice, pe baza de horm tiroidieni, diuretice
tiazidice, β-blocante, anticoncep tionale orale), pancreatite severe ce se pot extinde si la pancreasul endocrin cu afectarea tesutului
β pancreatic,secretor de insulina
B) DZ caracterizat prin scaderea tolerantei la glucoza
-in forma usoara glicemia bazala este normala =>in conditii bazale rezervoarele de insulina sunt suficiente.
-in suprasolicitari ale secretiei pacreatice de insulina, rezervele functionale de insulina nu sunt suficiente => glicemia
creste cu mul mai mult decat la omul sanatos =>toleranta la glucoza scazuta.
-suprasolicitari: hiperglicemia postprandiala, hiperglicemia postagresiva (dupa infectii severe / traumatisme)
-in practica, la un pacient suspicionat de astfel de DZ i se face un GOTT (glucose oral tolerance test)
-principiul GOTT: se adm. glucoza si se det glicemia timp de 2h la intervale diferite de timp
C) DZ gestational
apare la unele gravide si de obucei dispare cu terminarea sarcinii
poate avea o forma usoara caract. prin scaderea tolerantei, sau chiar forme clinic manifeste.
20
21
II) Clase cu risc statistic crescut
cuprind acele categorii de indivizi ce vor face, cu probabilitate crescuta, in viitor un DZ caracterizat prin scaderea
tolerantei /clinic manifest, pentru ca intrunesc factori de risc: antecedente eredutare de DZ (tip I +II ), obezi (tip II ),
endocrinopatii cu descarcare de hormoni antagonisti ai insulinei, consumatori cronici de medicamente cu potential diabetogen
Se caracterizeaza printr-un deficit absolut de insulina. Se practica tratamentul de substitutie cu insulina =>DZ I = DZ
insulinodep. Debuteaza in copilarie / adolescenta.
In lipsa tratamentului se complica cu ceto-acidoza diabetica ce poate merge pana la coma diabetica ceto-acidotica =>
moarte.
Se caracterizeaza prin triada simptomatica clasica: poliurie, polifagie, polidipsie
Deficitul de insulina duce la topirea tesutului adipos, a tesutului muscular scheletic => indivizi f. slabi =>DZ slab (DZ II =
DZ gras )
Mecanismul patogenic este imun.
D.p.d.v. histologic se caracterizeaza printr-o infiltrare limfoplasmocitara in pancresului endocrin.
Deasemenea sunt implicati si factori genetici si mult mai putini factori de mediu. Dintre factorii genetici: existenta unor
gene ce confera predispozitie la distrugerea autoimuna a cel β pancreatice secretoare de insulina.Aceste gene apartin sistemului
HLA,aflat pe cromozomul6 (implicat in sint. complexelor majore de histocompatibilitate I si II.MCH-I este un complex prezent
pe mb.tuturorcel.nucleate.MCH-I si MCH-II sunt unice pt. un individ.
Sistemul imunitar rec. MCH-I al celulelor =>o recunoaste astfel ca "SELF” si nu o ataca.MCH-II exista pe suprafata
APC.Indivizii predispusi, au in configuratia lor genetica anumite gene predispozante: HLA-B8, HLA-B15, HLA-A1, HLA-DR2,
HLA-DD3, HLZ-DW2, HLA-DW7, HLA-DW8, HLA-DQ.Sansele cresc cu cat are mai multe astfel de gene predispozante.
Existenta acestoe gene induce o serie de modificari in str. MCH-I si MCH-II.Concret: MCH-I de pe suprafata cel β
pancreatice recunosc si leaga in mod anormal Ag pancretica pe cere le expun cel. imunocompetente intr-o forma imunogena, nu
tolerogena.Existenta genelor induce prezenta pe suprafata cel a MCH-II anormal => cel. β pancreatice se comporta ca APC.
MCH-II anormal, leaga si expune la supraf.Ag pancreatice,celulelor imunocompetente.
MCH-II anormal poate exista si la niv macrofagelor, astfel acestea pot recunoaste si lege autoAg pancreatice.Se poate
declansa atat RIU (=> autoAc-antipancreatici), cat si RIC (cu activarea LTc ce invadeaza si distrug tesutul β
pancreatic).Distrugerea este progresiva =>totala => deficit absolut.
Rar in declansarea DZ I apar si factorii de mediu (si in absenta susceptibilitatii genetice), si anume virusuri ce tropism
pancreatic (Coxsakie, rubeolic, urlian).Acestea produc alterari ale cel. β pancreatice =>expinerea anumitor autoAg (in mod
nnormal mascate) =>cel. nu mai sunt rec. ca self => elaborarea de Ac-anti cel. β pancreatice.Uneori exista asemanari intre comp.
mb virale si ale mb. cel. β pancreatice =>Ac-antivirali pot act. incrucisat: virus + cel β pancreatice, pe cere le distrug.
Se caracterizeaza printr-un deficit de insulina mai putin saver. De aceea trat. cu insulina nu este obligatoriu => DZ II = DZ
insulinoindependent.
Are un detreminism genetic mai putin bine determinat.
De obicei nu se complica cu ceto-acidoza.
Mecanismul patogenic nu este imunologic.
D.p.d.v. hitopatologic nu exista infiltrare limfoplasmocitara.
Se asociaza frecvent cu obezitatea.In obezitate, dat. uno factori neprecizati scade capacitatea cel. adipoase, hipertrofiate si
hiperplaziate, de a capta glucoza.Astfel niv. glicemiei creste => stimularea secretiei pancreatice de insulina.
La inceput, DZ II are chiar hiperinsulinism.Excesul de insulina, treptat, prin feeed-back neg.( down-regulation) det.
scaderea formarea de receptori tisulari pt. insulina.Astfel, insulina este in cantitate crescuta, dar nu-si poate realiza efectele =>
cresterea si mai mult a glicamiei =>o stmulare si mai put. a secretiei de insulina =>se creaza astfel un cerc vicios.
Treptat apare epuizarea secretorie de insulina => hipoinsulinismul, caracteristic DZ.
Tesuturile capata rezistenta la act. insulinei.
Rar, creasterea rezistentei tisulare la insulina se poate real. si prin defecte ale rec. tisulari pt. insulina, sau in prezenta
receptorilor normali, dar cu defecte la niv. mesagerilor secunzi, sau in canditiile secretiei unei insuline anormale (are afinitate
scazuta pt rec., conversia incompleta a proinsulinei in insulina, proinsulina are 5% din activitatea biologica a insulinei).
Pe masura avansarii unei sarcini in mod normal, apar modificari hormonale ce afecteaza si homeostazia.
Creste secretttia de insulina din cauza hiperplaziei cel pancreatice dat de cantitatile crescute de estrogeni si progesteron.
21
22
Creste rezistenta tisulara la act. insulinei datorita nivelelor crescute ale hormonilor antagonisti insulinei, ce
contracareaza act. acesteia (glococorticoizii, lactogenii placentari).
IN mod obisnuit, totusi se pastreaza un echilibru.
Exista sit. rare cand cresterea rezistentei este proportional mai mare decat cresterea secretiei de insulina => se instaleaza
diabetul gestational.
De obicei, dupa terminarea sarcinii, acest tip de DZ dispare.
Normal, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul lipidic, de la niv. hepatic si adipos:
a) stimularea sintezei de ac. grasi, datorita activarii enzimei cheie: acetil-CoA-carboxilaza
b) stimularea sintazei de TG din ac. grasi si glicerol, datorita activarii enzimei cheie: TG-sintataza
c) stimularea sintezei de colesterol, prin activarea enzimei hidroxi- metil-glutamil-CoA-reductaza
d) inhiba lipoliza, pri inhibarea lipazei
e) inhiba metabolizarea oxidativa a AG de la niv hepatic,prin inhibarea enzimei acil- carnitil-transferaza
f) stimuleaza formarea, la niv. heptic, de lipoproteine = forma de transport in circulatie a fractiunilor lipidice; doarece
sunt nemiscibile in sange, sunt invelita de apo-proteine cu caracter hidrfil =>transport
g) stimularea la niv. hepatic a sintezei de mat lipidic;totusi nivelulacestor produsi nu creste ,deoarece este stimulat si
metab tisular al acestora;de ex.1) stimularea enz. endoteliale lipo-protein-lipaza => hidroliza TG => AG + glicerol
=>patrund in cel. adipoase uinde reconstituie TG; ex.2) stimularea de rec. pt lipoprotinele bogate in colesterol (LDL)
=>captare mai buna si folosirea colesterolului pt str.mb si submb.
In DZ : - sintezele lipidice se reduc lipoliza nu este inhibata, chiar este puternic stimulata =>eliberarea in circulatie a unor
cantitati crescute de AG =>la niv. hepatic (in lipsa insulinei) acestia sunt metab pe cale oxidativa => creste cantitatea de acetil-
CoA.Datorita deficitului sever de insulina, acetil-CoA nu poate intra coresp in 3 cai metabolice importante,dependente de
insulina: Krebs, sinteza de AG si sinteza de colesterol; => acetil-CoA va urma alta cale, insulinoindependenta = sintaza hepatica a
corpilor cetonici=> CETOGENEZA (ac. β hidroxi-butiric, acetona, ac.cetoacetic) Sintetizati in cantitati crescute,este depassita
capacitatea de utilizare tisulara => acumularea lor in org. => acidoza metabolica = cetoacidoza diabetica. In cazul deficitului
sever, este si mai mult scazuta sint de lipoproteine, este si mai crescut nivelulcirculant, deoareca scade si metabolismul periferic
=>risc crescut la complicatii ateromatoase.
Chiar si in stadiile initiale ale DZ II, niv. lipidelor este crescut, pt. ca excesul de insulina stimuleaza formerea de
lipoproteine cu continut mare de TG.
23
24
a) tamponarea excesului de H (provenit din disocierea cetoacizilor), de catre bezele tampon intracelulare (NaHCO3 )
+
si extracelulare (proteinatul de K)
b) hiperventilatie determinata de stimularea centrului respirator de cetre excesul de H+ din sange => se elimina o
cantitate crescuta de CO2 => alcaloza respiratirie secundara cu caracter compensator;pe masura ce se agravaeaza
acidoza, respiratia ia aspectul respiratiei acidotice Kusmaul = inspir f. profund urmet de o scurta pauza, dupa care
survine o expiratie f. scurta si ciclul se reia; legat de respiratia din cetoacidoza, aceasta are un miros de mere
putrededatorita acetonei = compus volatil cese elimina prin respiratie.
c) interventia rinichiului, ce isi mareste secretia si excretia de H+ , inclusiv sub forma de amoniogeneza, in paralel cu
cresterea regenerarii si recupararii NaHCO3 in sange.
datorita faptului ca deficitul de insulina este f. puternic si desfasurarii cetogenezei intr-un ritm accelerat, mecanismele
compensatorii sunt depasite de catre hiperproductia de corpi cetonici => creste f. mult cetonemia si cetozuria =>
decompensare = Ph-ul scade sub limitale normale.
starea de decompensare se caracterizeaza prin efectele nocive ce stau la baza suferintei cerebrale, ducand in final la
instalarea comei cetoacidotice.
- o acidoza grava: scade raspunsul vascular la stimulii vasoconstrictori vasodilatatie periferica => scaderea TA, deprima
comtractilitatea miocardica => scade DC, scaderea TA si a DC duce la hipoperfuzie tisulara, inclusiv cerebralasi in final
la hipoxie cerebrala, deprima activitatea multor sisteme enzimatice, inclusiv, la nivel neuronel central => agravarea
perturbarilor metabolice cerebrale => agravarea suferintei cerebrala, deprima activitateapompelor mb. de Na si K =>,
maldistributia consecutiva a Na si K => alterarea procesului electrogenic normal.
in general starea de coma diabetica cetoacidotica se instaleaza cand pH-ul scade sub 7,20.
la instalarea comei participa si alti factori, legati direct / indirect de deficitul sever de insulina:
*hiperglicemia marcata datorita deficitului sever de insulina, glicemia atinge valori > 400-500mg%, apare
astfel si o glicazurie f. mare, care la randul ei determina antrenarea unei pierderi importante de apa, pierderile de apa prin poliurie
sunt agravate si prin aceea ca atarea severa det. iritarea mucoasei gastice, ajungandu-se la varsaturi abundente. toate pierderile
hidrice nu mai pot fi compensate prin mecanismul setei si polidipsiei => tendinta la deshidratare se transforma intr-o
desahidratare manifesta, ce accentueaza suferinta cerebrala,. un oareacare timp, creierul este protejat impotiva deshidratarii
deoarece neuronii contin subst. osmotic active = osmoli idiogeni, ce mentin apa intracelular, cand presiunea osmotica in sectorul
extracel. este f. mare (datorita hiperglicemiei extreme si hipernatre- miei relative), capacitatea osmolilor idiogeni este depasita
=>deshidretare cerebrala, ce accentueaza tulburarile metabolice neuronale
*tulburari ionice ( in special ale Na si K)
K: -se pierde in cantitati f. mari pe cele urinara datorita:poliuriei osmotice indusa de glicozurie hiperaldosteronismului
secundar(det. de deshidratarea extracel. si hipovalemiei renale ce stimuleaza secretia de renina), formarii sarurilor de K cu acidul
cetoacetic si β-hidroxi-butiric,ce se elimina in cantitati f. mari in starea de cetoacidoza. In starea de cetoacidoza, initial K-emia
este f. mare deoarece iesirile de K din celule sunt stimulate prin faptul ca tamponarea excesului de H+ de catre proteinatul de K
duce la crearea unui gradient de concentratie intre cel si spat. extracel,grdbient ce va mobiliza astfel K din celula, K-emia este
evidenta deoarece sunt inhibate pompele mb. de Na / K =>K iesit din celula nu mai poate fi recuperat. pierderile de K prin urina
comtinua, dar se fac pe seama K intracel. => capitalul intracel. de K se reduce drastic => K-emia pe seama iesirii nu mai este
mentinuta => scaderea K-emiei => hipopotasemie, hiper / hipoK-emia sunt nocive, accentuand in mod direct / indirect suferinta
cerebrala, in mod indirect, actioneaza prin producerea de tulburari grave de ritm cardiac => scaderea DC=>scaderea perfuziei
cerebrale. in mod direct, actioneaza prin alterarea procesului de electrogeneza la niv. neuronal.
a) Na –initial ,in catoacidoza, are o val. crescuta la niv. plasmatic,deoarece prin poliuria importanta se pierde
preponderent apa si nu Na => hiperNa-emie relativa, ce concura la hiperosmolaritatea extracel. => factor det. in
deshidratarea celulara, pe masura ce cetoacidoza se agraveaza, Na tinde sa se red.=> hipoNa-emie., mecanismele prin
care scade Na: pierderea unor mari cantitati de Na sub forma de saruri ale ac. cetoacetic si β-hidroxi-butiric, sterea de
acidoza severa inhibe pompele mb. de Na / K => Na ce intra in cel. nu va mai putea fi expulzat =>Na-emia se reduce
prin sechestrarea Na in sectorul celular, tulburarile Na concura la alterarea procesului de electrogeneza, pe masura ce
scade Na-emia,hiperosmolaritatea extracel. diminua => atragerea apei catre sectorul extracel. Diminua, tulburari
hidroosmolare consecutive
Odata instalata coma prin toate aceste mecanisme, in lipsa tratamentului adecvat, starea de desahidratare se agraveaza
odata cu disparitia mecanismului setei, pe masura accentuarii comei, survine paralizia centirlor vitali cu EXITUS.
24
25
La un pacient cu DZ II, care, dat. hiperglicemiei si glicozuriei, are tendinta la deshidratare globala, daca apar factori ce
pot accentua pierderile hidrice, mecanismul setei si polidipsia nu mai sunt suficiente pt. a acoperi pierderile =>tendinta se
transforma in deshidratare manifesta.
Dupa modul in care actioneaza, factorii ce produc in mod suplimentar pierderi de apa pot fi grupati astfel:
1) factori ce actioneaza indirect: (↑glicemia => ↑glicozuria => ↑poliuria)
a) factori ce accentueaza hiperglicemia prin scaderea suplimentara a secretiei de insulina ex.)-pancreatite acute ce
afecteaza si tesutul β-pancreatic, intraruperea tratamentului cu antidiabetice orale, folosirea unor medicamete ca: β-blocante,
diuretice, tiazidice, difenihidantiona,diazoxid
b) cresterea productiei de glucoza dat. stimularii gluconeogenezei hepatice, fie printr-un exces de natura endogena de
corticosteroizi (ex. hipercorticism), fie printr-un excesexogen de preparate cortizonice (acestea cresc gluconeogeneza si scad
catiunea insulinei la niv. tisular).-
c) scaderea utilizarii glucozei de catre tesuturi ex.)in starile de hipotermie
d) aport crescut de glucoza prin nerespectarea regimului hipoglicemic
COMPLICATII CRONICE:
Sunt reprezentate de: 1) macroangiopatia diabetica, 2) microangiopatia diabetica ( angiopatia diabetica = alterarea
peretelui vascular, consecutiva importantelor tulburari metabolice induse de deficitul de insulina.)
1) Macroangiopatia diabetica
desemneaza afectarea vaselor de calidru mare si mijlociu,in special a arterelor.
principale mecanisme sunt:
1) alterarea metabolismului lipidic
* aparitia unei hiperlipemii,datorita nivelului crescut de lipoproteine circulante.(cresc atat cele bogate in colesterol-
LDL- cat si cele bogate in TG endogene-VLDL- si exogene- chilomicroni);
*datorita nivelului mare de colesterol, apare treptat o incarcare cu colesterol a mb. celulare endoteliale => acestea isi pierd
flexibilitatea si pe mb. devenita astfel mai rigida pot aparea mult mai usor leziuni sub actiunea F mecanice a fluxului sagv.
*odata cu aparitia acestor microleziuni, se declanseaza o retractie a cel endoteliale cu marirea jonctiunilor interendoteliale
=> creste permeabilitatea endoteliului areterial;
*leziunile endoteliale sun acc. si de cantitatile crescute de lizolecitine care provin din metabolismul periferic al
lipoproteinelor bogate in TG, ce au potential citotoxic
*datorita leziunilor endoteliale se stimuleaza ,la locul acestora aderarea si agragareaplachetara => microtrombusuri;
*acest proces trombogenetic este parte a procesului de ateroscle- roza,initiat de excesul de lipide din circulatie.
*prin cresterea permeabilitatii endoteliale trec din sange in spatiul subendotelial cantitati mari de mat. lipidic, printrecare si
LDL,bogate in colesterol;
*macrofagele vasculare din perete, au receptori pt. LDL, le capteaza si se activeaza metabolic => incep sa elaboreze:
citochine, GF (ce stimuleaza hipertrofia tunicii musculare vasculare), factori chemetactici ce atrag ata trombocite (accentuand
procesul trombogenic) cat si monocite (ce se vor transf. in macrofage,amplificand procesul), specii reactive de oxigen care la
randul lor accentueaza leziunile endoteliale;aceste specii reactive oxideaza LDL subendotelial; LDL oxidate sunt mai usor captate
de macrofage,ce astfel se vor activa mai usor
fenomene inflamatorii in peretele vascular prin care se autointretin si se agraveaza leziunile vasculare.
25
26
acumularea de mat.lipidicin peretele vascular, hipertrofia tunicii musculare si procesul trombogenic determina
ingrosarea peretelui vascular: => diminuarea lumenului vascular =>tuburari de natura ischemica in diferite
teritorii=>cresterea rigiditatii vasculare => cresterea rezistentei vasculare periferice => HTA=> accentuarea lez
endoteliale.
2) Microangiopatia diabetica:
desemneaza afectarea vaselor de calibru mic, in special a arteriolelor si capilarelor.
mecanisme:
a) folosirea de catre celulele din peretele vaselor a unei cai de metabolizare a glucozei,insulinoindependenta, si anume,
calea ac. glucuronic => acumularea de mucopolizaharide in poeretele vascular => scaderea lumenului vascular si
cresterea rigiditatii peretelui vascular; cum peretele vaselor mici este in mod normal mai rigid,accentuarea acestei
rigiditati va determina o vulnerabilitate crescuta a acestui teritoriu vascular la aparitia de miocroleziuni => aparitia de
microtrombusuri => obstructia completa a lumenului => fenomene de necroza.
b) glicozilarea colagenului din peretele vascular (vezi macroangiopatia) => scaderea solubilitatii colagenului => cresterea
rigiditatii peretelui vascular.
c) glicozilarea Hb => creste afinitatea ei pt. oxigen => il cedeaza mai greu la niv. tisular => hipoxie tisulara.
d) stimularea glicolizei anaerobe in tesuturile insulinoindependente => creste productia de ac. lactic =>scade valoarea
pH-ului => apare o capilarodilatatie in paralel cu cresterea permeabilitatii capilare => scade viteza de circulatie a
sangelui in capilarele respective; cresterea permeabilitatii capilare permite extravoazarea hidrica catre interstitii =>
creste vascozitatea sangelui =>viteza de circulatie a sangelui in capilare se red. si mai mult =. satza capilara, care acc.
26
27
fenomenele hipoxice ce pot provoca leziuni endoteliale pe suprafata carora se dezolta microtrombusuri =>
obturarea lumenului => necroza teritoriului deservit de capilarul respectiv.
principalele manifestari ale microangiopatiei sunt:
• retinopatia diabetica =>orbire
• glomeruloscleroza diabetica (afectarea cap. glomerulare) => scaderea considerabila a filtrarii glomerulare =>
insuficienta renala
• afectarea arteriolei aferente => scaderea perfuziei renala => simularea SRAA => stimularea retentiei de Na / H2O =>
agravarea HTA
• neuropatia diabetica (afecatrea nervilor prin microangiopatia vassei nervorum); este atat somatica cat si vegetativa;
neuropatia somatica de tip senzitiv (se pierde mai ales sensibilitatea proprioceptiva), neuropatia somatica de tip motor
(se manifesta prin scaderea forte musculare si prin abolirea reflexelor osteotendinoase) neuropatia vegetativa :
- pe plan cardiovascular: tahicardie constanta hipotensiune ortostatica(afectarea baroreceptorilor)
- pe plan digestiv: staza gastrica si intestinala ce favorizeaza varsaturile
- pe plan urogenital: scaderea motilitatii vezicale cu evacuare incompleta sataza urinara ce favorizeaza infectiile urinare la
barbati det. impotenta sex.
- la niv. tegumentar: scaderea secretiei sudoripare tegumentele dev uscate fisuri tegumentare ce se pot suprainfecta =>
gangrena
R.S.P.A. = reactie generala de natura neuroendocrinometabolica, cu caracter de aparare nesprcifica si care se dezvolta in
cazul unei agresiuni cu scopul de a reechilibra d.p.d.v. functional organismul, dar si de a creapremisele pt. limitarea, corelarea si
elimionarea tuturor efectelor agresiunii.
R.P.S.A. are 3 faze de evolutie:
- faza de dezechilibru imediat
- faza catabolica
- faza anabolica (apare doar cand faza catabolica nu a reusit reechilibrarea functionala a organimului, mai ales
reechilibrarea hemodinamica; daca in aceste conditii faza anabolica nu apare se instaleaza starea de soc.)
2) Faza catabolica
27
28
Se caracterizeaza printr-o stimulare simpatoadrenergica si printr-o reactie endocrina cu eliberare de hormoni cu efect
catabolizant.
A) STIMULAREA SIMPATOADRENERGICA:
are originea in nucleii hipotalamici posteriori
pe cai descendente se activeaza astfel SNS periferic =>
se descarca in circulatiecantitati mari de catecolamine, ce se elibereaza din fb. simpatice postggl. din diferite
tesuturi(acestea elibereaza NorA) si din medulosuprareanala (inervata prin nn. splachnici; elibereaza mai ales A, dar si
NorA si dopamina).
consecintale descarcarii de catecolamine-efect benefic pt. redresarea hemodinamica:
a) stimulearea frecventei si fortei cardiace prin receptorii β1 => cresterea debitului carediac = efect compensator imp. ce
redreseaza scaderea debitului din faza 1).
b) vasoconstrictia periferica de tip selectiv (doar in teritorii ce au o densitate mare de receptori α1: tesut cutanat, tesut
adipos, rinichi, viscere abdominale mai ales TGI) => sangele este redistribuit catre alte teritorii, ce nu au receptori α1,
mai ale catre cord si creier, a.i. in conditii postagresive aceste doua organe sa fie protejate de tendinta de scadere a
volumului efectiv circulant.Acest fenomen se numeste centralizarea circulatiei. Tot vasoconstrictia corecteaza tendinta
de scadere a TA din faza 1). Deasemenea vasoconstrictia afecteaza si teritoriul venos tegimentar, hepatic, splenic
(rezervoarele sangvine) =>eliberarea unei cantitati mari de sange ce participa la redresarea volumului efectiv circulant.
c) stimularea sitemului RAA, prin cresterea secreatiei de renina prin doua mecanisme: aparatul jusraglomerular detine R
β-adrenergici ce sunt stimulati: vasoconstrictia vaselor renale duce la scaderea perfuziei arteriolei eferente =>
simularea baro si chemo-R (mecanism indirect) activarea sitemului RAA duce la aparitia hiperaldosteronismului , ce
stimuleaza la niv TCD reabsortia de Na si H2O=> scad eliminarile hidrice renale, mecanism important pt. redresarea
volemica
d) stimulare adrenergica are efecte metabolice catabilice;aceste efecte catabolice cresc disponibilul de subst. energetice
foarte necesare pt. cresterea productiei de energie necesara pt. functionarea optima a mijloacelor de aparare.
1) pe metab. glucidic, catecolaminele stimuleaza glicoliza hepatica si musculara, prin activarea fosforilazelor.La nivelul
ficatului, glicoza ce rezulta din glicogenoliza este eliberata in circulatie pt. ca ficatul are glucozo-6-fosfataza ce
elibereaza glucozo-6-fosfatul sub forma de glucoza in circulatie => creste glicemia => hipeglicemie
postagresiva;Miocardul, creierul, pot produce mai mukta energie pri arderea glucozei;Din glicogenoliza musculara
rezulta glucoza care nu poate trece in circulatie(nu exista glucozoi-6-fosfataza) => se activeaza glicoliza => creste
productia de ac. lactic =>muschiul elibereaza in circulatie ac. lactic, care cat timp nivelul sau nu este prea mare poate
fi consumat, mai ales de catre cord pt. producerea de energie si de ficat pt. gluconeogeneza din care rezulta din nuo
glucoza pe care ficatul o elibereaza in circulatie.
2) pe metabolismul lipidic, mai ales adrenalina, creste lipoliza la niv. tes. adipos, activand lipaza => se elibereaza AG ce
pot fi utilizati de cord ca substrat energetic.
3) pe metabolismul proteic, catecolaminele cresc catabolismul proteinelor => se elibereaza in circulatie cantitati
corespunzatoare de a.a.,care sunt utilizati la nivel hepatic pt. gluconeogeneza => glucoza ce este eliberata in
circulatie.
e) reactia de trezire = activarea difuza a scoartei prin SRAA; aceasta se autointretine prin circuite
corticoretioculocorticohipotalamice, mentinandu-se starea de alerta corticala necesara pt. coordonarea reactiei
neuroendocrine postagresive.
28
29
a) metab. glucidic : la niv. hepatic stimularea gluconeogeneza; contracareaza afectele insulinei la nivelul tesuturilor
insulinodependente => scade inrearea glucozei incelule => hiperglicemie postagresiva.
b) metab. lipidic: stimuleaza lipaza => creste eliberarea in circulatie a AG.
c) metab. proteic:creste catabolismul proteic => creste eliberarea de a.a. folositi in gluconeogeneza hepatica.
Glucocorticoizii potenteaza efectele cardiovasculare ale catecolaminelor, potenteaza efectul antiinflamator la niv. tes lezate,
scade extinderea leziunilor inflamatorii (ex. stabilizeaza mb. lizozomale, scade eliberarea enzimelor proteolitice, stabilizeaza
granulele mastocitare, scade eliberarea de histamina), creste productia de trombocite la niv. maduvei hematologice si de
granulocite, fenomen imp. in agresiunile septice si hemoragice. Glucocorticoizii sunt alaturi de catecolamine, principalii hormoni
de stres.
2) Aldosteronul si ADH
:Aldosteronul actioneaza la niv cel TCD, fixandu-se pe R specifici intracitoplasmatici. complexul H-R migrand in nucleu
unde stimuleaza anumiti factori de transcriptie ce stimuleaza formarea de ARNm necesar pt. sint. unei proteinaze care intervine in
cresterea reabsobtiei Na pt. ca la niv. polului tubular al celulei creste permeabilitatea mb. pt. Na, iar la nivelul polului sangvin
stimuleaza o pompa mb. ce transfera Na din celula tubulara in capilarul peritubular => creste reab. Na => creste reabsortia H2O
=> redresare volemica.
Hiperaldosteronismul crteste secretia tubulara la schimb cu H si K; => cresterea eliminarii de H limiteaza tendinta de
acidoza metobolica det. de hipoperfuzia tisulara (datorato scaderii volumului de sange circulant si vasoconstrictiei) => cresterea
secretiei de K limiteaza tendinta de hipopotasemie ce apare prin eliberarea crescuta a K din celulele alterate de la niv. suprafetei
lezate.
ADH: sinteza sa se realizeaza in nucleii supraoptic si paraventricular din hipotalamusul posterior; el este transportat pe cale
axonala in hipofiza posterioara de unde e eliberat in circulatie sub actiunea unor factori: scaderea volumului circulant (mai ales),
medicamente adm. pt. combaterea durerii sau a fricii (morfinasau barbiturice), durerea importanta, ce det. in mod reflex prin
stimului asc. de la niv. zonei lezate si desc de la scoarta.
La nivel renal ADH se fixeaza pe R specifici ce exista pe mb. polului capilar al cel tubulare distale si al cel. tubilor
colectori =. activarea sistemului adenilatciclaza-AMPc si a unei proteinkinaze ce creste permeabilitatea mb. tubulare pt. H2O.=>
apa este atresa catre intestitiul renal unde exista o toniucitate mai mare ca in tub => din interstiitu trece in capilarul peritubular =>
redresare volemica.
In cantitate mare , ADH are si efecte vasoconstrictoare => vasoconstrictie periferica.
3) Hormonii tiroidieni (T3 si T4)
Se descarca in cantitati mari si au efecte metabolice catabolice:
a) metab. glucidic: cresc glicogenoliza
b) metab. proteic: cresc catabolismul rpoteinelor => a.a. folositi la gluconeogeneza
c) metab. lipidic: cresc lipoliza la niv. tes. adipos => creste eliberarea de TG
==>crteste disponibilul de subst energetice. Scretia hormonilor tiroidiei este crescuta prin urmatorul mecanism: nucleii
hipotalamici stimulati elibereaza TRF care ajunge pe calea sist. port hipotalamohipofizar in hipofiza anterioara si stimuleaza
secretia de TSH care descarcat in circulatia sangvina, ajunge la niv gl. tiroide unde creste sinteza si sacretia de hormoni tiroidieni.
4) Hormonii pancreatici
Glucagonul se elibereaza in cantitati crescute datorita descarcarii crescute de catecolamine (tesutul α-pancreatic are
receptori α-adrenergici.
Glucagonul are efecte catabolice:
a) metab. glucidic: creste glicogenoliza si gluconeogeneza
b) metab. lipidic: creste lipoliza
metab. proteic: creste catabolismul => creste eliberarea a.a. Glucagonul in conc. mari stimuleaza contractilitatea
miocardica(prin receptori specifici miocardici) => creste debitul cardiac Insulina se descarca in cantitati crescute datorita
hiperglicemiei. Pt. ca predomina hormonii antagonisti insulinei (catocolamine, glucocorticoizi, glucagon, tiroidieni), se creaza un
deficit relativ de insulina.Tesuturile insulinodependente au rezistenta crescuta la insulina => creste glicemia.
Faza catabolica, prin modificarile hemodinamice si metabolice incearca sa reechiulibrarea hemodinamica si energetica,
creand conditii pt. limitarea efectelor lezionale ale agresiunii.
Evolutia fazei catabolice:
daca intensitatea agresiunii nu este f. mare si daca reactivitatea organismului este buna, pe masura redresarii
hemodinamice, dispar stimulii ce excitau hipotalamusul a.i. progresiv, prin scaderea intensitatii stimulilor, faza
catabolica dispare, lasa loc unei predominante a hipotalamusului anterior. Apare o faza finala a R.S.P.A.cu originea in
hipotalamusul anterior si care este carecterizata printr-o usoara predominanta parasimpatica si descarcare de hormoni
cu efect anabolic.
predominanta parasimpatica explica usoara bradicardie si hipotensiune; tot ea duce la cresterea secretiei de insulina ( cel
β- pancreatice au receptori parasimpatici); acum hiperinsulinemia nu mai este contracarata de hormonii antagonisti ai insulinei ce
au revenit la valorile normale => efectele anabolice ale insulinei: se refac stocurile energetice consumate, creste glicogenogeneza,
lipogeneza, sinteza de proteine necesare pt. reperatia tesuturilor lezate.
29
30
- se elibereaza si alti hormoni anabolizanti STH - din hipotalamusul anterior se elibereaza un factor ce stimuleaza la
nivelul hipofizei ant. secretia de STH; el stimuleaza sintazele proteice
Factorul stimulator pt. hormonii gonadotropi din hipofiza anterioara, eliberat din hipotalamusul anterior; el creste secretia
de hormoni sexuali care au efecte anabolizante: stimuleaza sintaza proteica.
daca agresiunea a foat f. mare sau reactivitatea organismului este redusa (anterior a avuto boala cronica ce a scazut
apararea: IH, IR, IC, avitaminoze, deficite imunitare, DZ, varsta inintata), faza catabolica nu reuseste sa reechilibreze
d.p.d.v. functional organismul, mai ales hemodinamic, faza anabolica nu se dezvolta; inb locul ei se instaleaza starea
de soc.
Socul este clinico-fiziopatologic, caracterizat prin scaderea perfuziei tisulare sub o limita minima compatibila cu o
activitate metabolica satisfacatoare.
Scaderea perfuziei duce la grava tulburari metabolice ce agraveaza tulburarile hemodinamice.
Starea de soc se caracterizeaza pri scaderea perfuziei tisulare sub o limita sub care activitatea metabolica tisulara nu mai
este nici macar satisfacatoare.
In socul hipovolemic (ShV), scaderea perfuziei tisulare se datoreaza reducerii severe a debitului cardiac data fiind
umplerea ventriculara extrem de mica in conditiile unei hV importante.
ETIOLOGIA SOCULUI HIPOVOLEMIC: Scaderile severe de volum pot fi absolute sau relative
.
I) HIPOVOLEMIILE ABSOLUTE
Se produc prin pierderi extrevasculare de sanmge sau plasma sau numai de lichide electrolitice.
Scade nu numai volumul efectiv circulant, ci si volemia totala.
Pot fi produse mai frecvent de urmatoarele conditii patologice:
A) hemoragii grave ce pot fi produse prin:
a) sectionari accidentale / traumatice ale vaselor de calibru mare (artere/vene)
b) erodari patologice ale unor vase =>hemoragii digestive (melene/hematemeze) sau hemoragii pulmonare (hemoptizii)
c) ruptura unor anevrisme
d) diferita complicatii obstetricale =>sarcina extrauterina rupta, avort incomplet, rupturi uterine, decolari ale placentei
e) deficite severe ale hemostazei
Pt. instalarea starii de ShV, pierderea de masa sangvina este = 30% din masa totala.
Importanta nu este numai masa de sange ci si viteza cu care acesta se pierde; dace vitaza este foarte mare, mecanismele
compensatorii nu pot intervenii eficient,multe dintre ele necesitand timp pt a interveni; astfel, pierderi rapide de sange duc la
instalarea starii de ShV la valori <30% din masa totala.
B) plasmoragiile severe ce pot fi cauzate prin:
a) arsurile intinse si profunde--- la nivelul suprafetelor arse creste f. mult permeabilitatea peretelui vasc. atat prin
leziunile severe produse de factorul termic, dar si prin o serie de mediatori vasoactivi eliberati din tesuturile arse
(lezate) => extravoazarea plasmei = plasmexodie“zemuirea “ zonelor arse.
b) pancreatitele necrotice ( forme f. severe de inflamatie a tasutului pancratic, cu distrugerea totala a acestui tesut), se
elibereaza o cantitate crescuta de subst. proteolitice cat si o cantitate crescuta de mediatori vasoactivi, a caror prezenta
duc la creste rea permeabilitatii, nu numai la ni velul lojei pancreatice, ci si in tes. invecinate =>
plamexodie=>hipovolemie severa
c) peritonitele grave (inflamatii severe lae peritoneului, cel mai frecvent provocate de peforarea unui segment al TD)
inflam. este initial de nat. Chimica / iritativa, ulterior capatand si o caucauza septica prin suprainfectie pe suprafete
peritoneale mari se elibereaza cantitati importante de factori vasoactivi => creste permeabilitatea vasculara.
30
31
sindromul de strivire (Bywaters) => apare la persoanele prinse sub daramaturi, la care compresia puternica a maselor
musculare det. ischemia zonei respective=>leziuni de nat hipoxica ce afecteaza si peretii vasculari; odata cu inlaturarea fortei
compresive, prin leziunile resp. plas extravoazeaza f. mult ( ca printr-o sita) => hipovolemie severa
31
32
este det. de activarea sistemului SRAA.
cresterea secretiei de renina se datoreaza in principal actiunii directe a stimularii adrenergice pe aparatul
justaglomerular,cat si actiunii indirecte a vasoconstrictiei renale ce produce scaderea perfuziei sanguine in arteriolele
aferente
- creste astfel reabsortia de Na la niv. TCD => efect osmotic => antrenarea apei.
b) ADH
in conditii postagrsogene creste sinteza si secretia lui.
actioneaza la nivelul TD + TC, determinanad cresterea reabsortia de apa
in concentratii crescute, ADH (ca si alti hormoni ce pot exercita efectele tisulare ale catocolaminelor), are o contributie
la vasoconstrictia din starea de soc.
c) mobilizarea unor cantitati de sange din depozitele venoase (determinata de stimularea simpato-arenergica).
d) intravoazarea de apa interstitiala
se datoreaza in principal reducerii drastice a presiunii hidrostatice din capilare, consecutiv hipovolemiei.
echilibrul presiune hidrostatica/presiune coloidosmotica este net in favoarea presiunii coloidosmotice => atragarea
apei interstitiale in vas.
Daca nu se inlatura factorul etiologic al ShV, nu se reuseste redresarea volemica.
Prin persistenta sa, hipoperfuzia tisulara se agraveaza.Astfel hipoxia tisulara devine din ce in ce mai intensa, provocand
fenomene ce duc la un alt gen de tulburari,cum ar fi :
C) cresterea dimensiunii patului vascular => are la baza o arteriolodilatatie extrema, cu intrarea masiva de sange in
retelele de capilare, unde se produce secheatra rea acestei mase sangvine. => este produsa prin actiunea mai multor
factori:
a) acidoza: -scade tonusul muscular prin scaderea sintezei de proteine contractile; este urmarea hipoxiei tisulare
importante;
b) histamina: -se elibereaza din mastocitale perivasc alterate hipoxic.
c) kininele: -provin din precursori (kininogen) care se gasesc atat in circulatie cat si la nivel tis. in conditiile alterari
celulare hipoxice, se elibereaza continutullizozomal al celule lor afectate, continut care pe langa enz. proteolitice, dispune si de o
proenzima = prekalikreina; -sub actiunea mediului acid, prekalikreina se transf. in kalikreina activa care transfor ma kininogenul
in kinine; transformarea aceasta poate fi facuta si nespecific de catre proteinenzimele respective eliberate din lizozomii alterati;
deasemenea poate fi facuta si de catre factorul XII al coagularii; kininele au proprietati vasodilatatoare si de crestere a
permeabilitatii vasculare;
b) PG: - se sintetizeaza si elibereaza in cantitati mari de la nivelul zonei hipoxice, in special cele din seria A si E cu
proprietati vasodilat si de crestere a permeabilitatii vasculare; sinteza lor porneste de la ac. arahidonic, prin PL-A2 ce in
conditii de hipoxie tisulara este activata mai ales de cresterea conc. de Ca intracel. (datorita scaderii ATP pompa mb.
de Ca nu mai functioneaza);
c) feritina: -se gaseste in calulele sistemului reticulohistiocitar, ischemia lor duce la elibararea de feritina in circulatie si
producerea de vasodilatatie prin blocarea actiunii Ca in procesul contractil
d) endorfinele:-neurotransmitatori f. importanti in combaterea stimulilor durerosi; se elibereaza in conditii
postagresogene din zona hipotalamohipofizara; multe sectoare vasculare cu receptori ptβ-endorfine raspind prin
vasodilatatie la actiunea acestora;
e) endotoxinele bacteriene: -au contributie in vasodilatatie, datorite leziunilor mucoasei, pot trece din lumenul TD in
circulatie, in cantit. suficient de mari; datorita hipoxiei crescute ce afecteaza si ficatul, endotoxinele nu mai sunt
neutralizate si trec mai departe, ajungand la niv. tisular unde, pe langa leziunile respective, blocheaza activitatea
enzimelor ciclului Krebs si stimuleaza activitatea enzimelor glicolizei anaerobe => se accentueaza dezechilibrul
anaerobioza/ aerobioza=> creste productia de ac. Lactic,
acidoza.
Toti acesti factori produc dilatarea sfincterului precapilar la un momentdat, in timp ce sfincterul postcapilar (mult mai
rezistent la actiunea acestor factori) ramane inca partial contractat =. in reteaua capilara intra o cantitate de sange (pat vascular
marit), dar ramane sachestrat aici prin persistenta inchiderii sfincterului postcapilar.
Aceasta sechestrare duce la scaderea intoarcerii venoase => activitatea cardiaca incepe sa sufere.
Deoarece multe din susbstantele descreise au actiune hiperpermeabilizatoare apare extravoazare hidrica la niv. capilar,
catre interstitii =>scade intoarcerea venoasa si mai mult, prin scaderea volemica.
Extravoazarea sangelui det. cresterea vascozitatii sale => fenomenul de “SLUGGED BLOOD” => scade viteza de
circulatie => scade intoarcerea venoasa + favorizarea accentuarii hipoxiei =>apar pe arii extinse leziuniendoteliale hipoxice.
32
33
Leziunile endoteliale + cresterea vascozitatii sangelui, favorizeaza fenomenele de aderare / agregare sangvina +
coagulare =>scaderea accentuata a intoarcerii venoase => scaderea accentuata a DC .
CID in soc este un factor de ireversibilitate.
Secundar lui CID se activeaza si fibrinoliza / hiperfibrinoliza secundara, ce are la baza eliberarea masiva, din endoteliul
lezat, a unor activatori tisulari de plasminogen => hiperplasminemie => aparitia unui grav sindrom hemoragic.
Datorita lezarii factorilor de coagulare I, V, VII, apare agravarea coagulopatiei de consum.
Liza rapida a cheagurilor, inainte de vindecarea leziunilor vasculare, duce la agravarea sindromului
hemoragic.Fibrinolizopeptizi care inhiba trombina, deprima si mai mult coagularea.
SOCUL CARDIOGEN
Reprezinta scaderea perfuziei tisulare sub limita minima datorita scaderii DC dar nu secundar unei hipovolemii severe, ci in
mod primar, prin afectarea functiei de pompa a inimii.
Fenomenele hemodinamice sunt asemanatoare cu cele din ShV:
=>reducerea volumului circulant, deteremina stimulare intensa simpatoadrenergica, cu reducerea dimensiunii patului
circulator => hipoxie severa => cresterea dimensiunii patului vascular => sechestrarea sangvina => soc hipovolemic.
Principalii factori etiologici sunt:
1) IMA extins
zona necrozata nu mai este contractila
- daca depaseste 40% din suprafata contractila a VS , functia sa de pompa este drastic afectata => soc cardiogen
2) Tulburari grave de ritm cu frecventa f. inalta si prelungite in timp
- datorita frecventei cardiace mul prea mari, scade diastola => scade umplerea ventriculara = hipodiastolie, care in
forme grave poate merge pana la scaderea debitului sistemic=> soc cardiogen
3) Tamponada cardiaca (= acumulare masiva lichidiana in cavitatea pericardica, de natura hemoragica sau
nehemoragica) produce compresia extrinseca a miocardului deoarece pericardul este putin distensibil => se
reduce capacitatea de umplere ventriculara => scade debitul cardiac => soc cardiogen
4) Emboliile pulmonare masive (in special pe trunchiul comul al arterei pulmonare, sau pe una din cele 2 artere
pulmonare, dreapta sau stanga)
- pot fi de natura trombotica / grasoasa / gazoasa / sau cu celule tumorale.
- in spatele barajului embolic, circulatia pulmonara devine f. redusa => intoarcerea sangelui la cord prin venele
pulmonare scade => scade umplerea VS => scade DC => soc cardiogen
SOCUL TOXICOSEPTIC
33
34
In socul toxicoseptic (Sts), in primele stadii, perfuzia tisulara este normala cantitativ, dar este total insuficienta in raport
cu nacesitatile de oxigen, mult prea mari, ale tesuturilor.Aceste necesitati se datoreaza actiunii histotoxice a diferitelor toxine
asupra activitatii tisulare respective.
In principal prin deprimarea activitatii metabolice oxidative si stimularea glicolizei anaerobe, aceste endotoxine concura la
instalarea unei acidoze severe, inca de la inceput. Prin acumularea de ac. lactic si aparitia starii de acidoza, scade tonusul vascular
pana la staza in micrcirculatie => agravarea hipoxiei => eliberarea de mediatori vasoactivi (vezi celelalte socuri).
Principalii factori etiologici sunt:
1) peritonitele (in special cele prin rupturi de segmente digestive si organe genitale).
2) infectiile gangrenoase cu bacili anaerobi
3) arsurile intinse complicate cu suprainfectii
formele supraacute ale unor boli infectioase (toxiinfectii alimentare, stafilococii, streptococii, difterie).
4) diferite manevre de explorare paraclinica / interventii chirurgicale efectuate in conditii de relativa asepsie, mai
ales cele practicata pe tractul urinar inferior.
5) administrarea unor perfuzii cu diferite solutii necontrolate si contaminate bacterian
6) transfuzii cu sange necontrolat si contaminat.
In socul circulattor (ex. socul hipovolemic, socul cardiogen) initial apar tulburari hemodinamice,iar secundar hipofunctiei
apar si tulburarile metabolice.
In socul toxicoseptic, datorita patrunderii masive de germeni si endotoxine,la nivel tisular apar intai tulburari metabolice si
secundar tulburari hemodinamice.
Indiferent de tipulsocului, in faze avansate tulburearile metabolice si hemodinamice se intrepatrund.
F-6-P
dihidroxiacetonfosfat
F-1,6diP
gliceraldehidtrifosfat
fosfoenolpiruvat
piruvat
acetil-CoA
34
35
ac.lactic ac.piruvic
ac.oxaloacetic
fosfoenolpiruvat
F-1,6,diP
F-6-P
G-6-P
Cele 4 enzime cheie ale gluconeogenezeisunt:
piruvatcarboxilaza
fosfoenolpiruvatcarboxilaza
fructozo1,6difosfataza
izomeraza
Ele sunt activate de hormonii glucocorticoizi si de glucagon.
TG AG + gligerol
glicerol-P
dihidroxiaceton-P
F-1,6diP
F-6-P
G-6-P
35
36
aceasta hipoglicemie se datoreaza: epuizarii rezervelor de glicogen, inhibarii totale a gluconeogenezei cand ficatul
sufera o hipoxie mar cata (enzimele gluconeogenezei necesita ATP; in cond. hipoxice ciclul krebs nu mai functioneaza
bine=>scade productia de ATP)
36
37
odata cu agravarea hipoxemiei apar alterari celulare importante => mb. lizozomala se distruge => eliberare in
tesuturi de enzime lizozomale; multe die ele sunt proteaze care se activeaza f. usor in mediu acid si ataca diferite str.
proteice tisulare => iau nastere diferite petide nocive in starea de soc:
• MDF(factorul de deprimare miocardica)
• factorul de lezare pulmonara (lezarea epiteliului alveolar si a endoteliului capilar pulmonar)
• factor antisurfactant(toxic pt. pneumocitele II ce secreta surfactantul)
• LRF = stimuleaza eliberarea enzimelor lizozomale;aceste enzime pot activa nespecific 3 sisteme cu rol f. important in
evolutia negativa a socului:
1) activeaza sistemul kininelor
2) activeaza coagularea => CID
3) activeaza sistemul fibrinolitic => hiperfibrinoliza => sindrom hemoragic.
a)Na:
conservat prin restrangerea alimi. renale, prin hieprsecretia de aldosteron
sre efect osmotic => reabs. H2O => redresare volemica
odata cu avansarea socului apare tendinta de hiponatremiere datorita intrarii Na in celule (in mod normal el este
expulzat de catre pompa Na / K); in soc aceasta pompa este deficitara + acidoza inhiba pompele => acumularea Na
intracel => acumularea H2O intracel. => hiperhidretare celulara => accelerarea distrugerii celulare => moarte celulara
hiperhidratarea tesutului nervos determina compresia centrilor nervosi
b)K:
din primele faze ale socului, creste K-emia datorita eliberarii K din celulele distruse, iar pt. ca acidoza si deficiotul de
ATP inhiba pompele mb. => K nu mai este recuperat de catre celule.
efectele defavorabile:
• tulburari de ritm cardiac => scaderea debitului cardiac => scaderea perfuziei tisulare (cerebrale)
• alterarea electrgeneaei (suferinta cerebrala)
c)Ca:
are tendinta de acumulare cel. odata cu deficitul de ATP,prin inhibarea pompei mb. de Ca
efectele defavorabile:
• inhibarea adenilatciclazei si producereii de AMPc = mesager secund important pt. actiunea unor hormoni ce
stimuleaza glicoliza, glicogenoliza
• impiedica translocarea nucleotidelor din mb. mitocondriala: este inhibata eliberarea de ATO din mit. in cit.
• activeaza niste endonucleaze ce initiaza moartea cel;ulara prin apoptoza
• activeaza enzime ce duc la liza organitalor => necroza celulara.
d)H2O:
dupa orice actiune importata, eliminarea apei din organism eswte restirctionata prin cresterea reabs. de ape sub
actiunea ADH si aldostronului.
in parale cu restrictionarea eliminarii de apa, datorita cresterii catabolismului, creste si formarea de apa endogena la
nivelul celular => efect dilutional al apei => scade osmolaritatea intracel => atregerea de apa celulara catre interstitii
=> apa trece din interstiti in capilare participand la refacarea volemica si det. scaderea presiunii capilare => presiunea
coloidosmotica a plasmei este mai mare => atregere de apa
in agresiunile cu pierderi mari de apa, initial se produce o hiperosmolaritate extracel pri hiperNa-emie => apa intra in
vas
in fazale avansate acest transfer este inversat, apa trece catre celule => scade volumul circulant + tumefierea hidrica a
cel. => distructie celulara
mecanismele ce favorizeaza intrarea apei din vas in interstitiu ->celule
37
38
• cand se deschide sf. precapilar dar cel postcapilar ramane inchis, intrarea sangelui in retelele postcapilare creste
presiunea hidrostatica => transfer catre interstitiu
• hipoxia tisular det. descarcarea mediatorilor ce cresc permeabilitatea capilara => creste transferul catre interstitii
• afecterea activitatii pompelor mb. deter mina acumularea Na intracelular cecatrege apa
• in socul toxicoseptic, existenta in tes. de germeni si endotoxine declanseaza fenomene inflamatorii sistemica => se
elibareaza citokina, IL, factorichemotactici, se activeaza complementul care la randul sau det aparitia altor factori
chemotactici si vasoactivi; acesti factori tulbura metabolismul tisular: citokinele si IL det. vasodilatatie => staza in
microcirculatie, deasemenea ajungand la centril de termoreglare det reactia febrila ce consuma muta energie =>
accelerarea epuizarii rezervelor energetice; factorii chemotactici activeaza enzimele fagocitare => enzime, specii de
oxigen active => leziuni tisulare
E)Tulburarile echilibrului acido- bazic:
datorita scaderii vol. efectiv circulant si vasoconstrictiei in anumite teritorii => hipoxie => creste cantitatea de ac.
lactic => acidoza lactica
datorita stimularii cetogenezei => acidoza
impeidicarea acidozei mecanismelor compensatorii:
• hipoxia si acidoza stimuleaza centrul respirator => hiperventilatie care compenseaza hipoxia si acidoza ( creste
eliminarea de CO2) => alcaloza respiratorie
• perfizia renala inca prezenta => creste eliminarea de protoni si recuperarea de bicarbonat
• baze tampon extre si intracelulare
pe mesura ce hipoxia creste => creste productia de ac. lactic => mecanismele compensatorii sunt depasite => acidoza
decompensata => amplificarea IR si sechestrarea sangelui in microcirculartia aperiferica ce duce la alterarea
schimburilor gazoase => nu se mai elimina CO2 => hipercapnie
efecte nocive: metab. acidobazic
In activitatea organelor apar “organe de soc” In fazele avansate apar insuficiente de organ, multiple = factori de
ireversibilitate a socului
Plamanul de soc:
• initial hiperventilatie care compenseaza acidoza si hipoxia
• agravarea tulburarilor socului => scaderea schimburilor gazoase => agrevarea hipoxiei si hipercapniei
• se deschid sunturile arteriocapilare => capilarele pulmonare sunt suntate => scade schimbul gazos
• sataza in microcirculatia pulmonara => blocare cu formarea de trombi (<= CID) => extravoazare hidrica catre
interstitiu (cresterea permeabilitatii capilare datorita unor mediatori) => edem pulmonar necardiogen ce creste
dintanta intre peretele alv. si cel capilar => ingreunarea difuziunii gazelor prin mb respiratorie
• edemul se numeste detresa respiratorie a adultului
• sut afectate schimburile gazoase si datorita colabarii alv. datorita distructiei surfactantului ( actorul antisurfactant);
multe alv. sunt obstruate prin descuamarea calullor alv. datorita lez. hipoxice si datorita factorilor de lezare pulmonara
Ficatul de soc:
• initial creste productia de energie si nivelul de glucoza din sange
• in fazele avansate hipoxia afecteaza functiile hepatice
• functia de sintaza a proteinelor: scaderea sintazei factorilor de coagulare, scderea productiei de inactivatori ai
plasminei => creste consumul de factori de coagulare => creste fibrinoliza
• dispare gloconeogeneza
• functia antitoxica: toxilele si endotoxinele cresc si in tesuturi
• functia de metabolizare a pigmentilor biliari: creste BR-emia care este cardio deprimanta
Tractul gastrointestinal:
• sufera vaqsoconstrictie inca de la inceput => leziuni si ulceratii lae mucoasei gastrice => apar hemoragii digestive =>
scadere volemica
• ulceratiile sunt favorizate de scaderea productiei de mucus datorita cresterii nivelului de glucocorticoizi
• la nivelul intestinului, datorita leziunilor ischemice => trecerea prin mucoasa lezata in circulatie a inor endotoxine pe
care ficatul nemaiputunt inactiva vor ajunge la tesuturi
Rinichiul:
38
39
• scade fluxul renal => scade presiunea de filtrare => anularea gradientului de filtrare => IR functionala
• apio se agraveaza hipoperfuzia => leziuni renala mai ales tubulare, dilacerari ale mb. bazale = tubulorezis; aceste
leziuni, prin descuamarea cel. in lumen det:
1) obstructie tubulara
2) se permite reabs. completa a ultrafiltratului => anurie => IR organica
• IR se instaleaza prin 3 mecanisme:
1) abolirea filtrarii glomerulare
2) obstructia tubulara
3) retrosorbtia ultrafiltratului
Insuficienta cardiaca = starea patologica caracterizata prin alterarea functiei de pompa a inimii, inima fiind inaptasa preia
si/ sau sa expulzeze o cantitate de sange adecvata necesitatilor metabolice, cu alte cuvinte, debitul cardiac este inadecvat fata de
necesitatile organelor.
In marea majoritate a cazurilor de IC Dc este scazut, exceptie fiind IC ce debuteaza pe fondul unui Dc crescut, dar totusi
insuficient cu necesitatile tisulare mult crescute de O2; acesta apare cand exista conditii patologice prealabile ce cresc Dc prin
cresterea intoarcerii venoase, sau prin rezistenta vasculara periferica, cum ar fi:
a) fistule arterio-venoase numeroase => creste intoarcerea venoasa
b) anemii importante => rezistenta vasculara scazuta (sange cu densitate scazuta) +la tesuturi ajunge o cantitate scazuta
de O2 (datorita cantitatii scazute de Hb) => hipoxie => acumulare de ac. lactic => acidoza => scaderea tonusului
vascular periferic
c) hipertiroidism => efct calorigen => scaderea tonusului vasc. periferic => scaderea rezistentei vasc. periferice
In aceste conditii patologice, desi Dc este crescut apare o IC deoarece acest Dc este totusi ineficient:
in anemii este necesara o cantitate mare de O2
hipertiroidismul creste necesitatile metabolice
fistulele arterio- venoase produc hipoxie tisulara => necesar de O2 crescut
Agravarea acestei IC se manifesta prin scaderea contractilitatii miocardice => treptat va scadea si Dc => se va transf. intr-o
IC tipica cu Dc scazut
39
40
este IC in care acelasi bolnav prezinta un anumit grad de IC retrograda cat si un anumit grad de IC anterograda, in
proportii diferita, una din ele predominand sau in proportii egele.
7) INSUFICIENTA CARDIACA STANGA
se manifesta anterograd, retrograd sau mixt
8) INSUFICIENTA CARDIACA DREAPTA
se manifesta predominant retrograd
9) INSUFICIENTA CARDIACA GLOBALA
apare prin extinderea IVS la Vd
mai rar apare ca atare de la inceput ( miocardite, cardiomiopatii)
10) CORDUL PULMONAR ACUT/ CRONIC
ICdr acuta/ cronica det. de suprasolicitarea Vd prin HTP det. de diferite afectiuni pulmonare
11) INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA
este IC in care semnele si simptomele se dat. stazei venoase retrograde
staza pulmonara => IVS : dispnee, raluri
staza in venele cave => IVD: turgescenta jugularelor, hepatomegalie, edeme ale mb inferioare
12) INSUFICIENTA CARDIACA REFRACTARA
este IC terminala, care nu poate fi controlata terapeutic, devenind ireductibila
40
41
A) Scaderea primara a contractilitatii (ca si scaderea sec. a contractilitatii) det. alterarea mecanismului sistolic =
scaderea ejectiei
ex.) miocarditele toxice sau infectioase ( miocardita difterica)
miocarditele metabolice sau nutritionale (miocardita prin
avitaminoza B1, miocardita alcoolica)
miocarditele imunoalergice ( miocardita reumatismala)
cardiomiopatia primitiva / secundara dilatativa
ischemia miocardica semnificativa ( scade producerea de energie
necesara contractiei)
plagi miocardice, traumatisme miocardice
41
42
In evolutia IC prin interventia unor mecanisme ( vasiconstrictia periferica, retentia hidrica), TA si volumul circulator se
redreseaza; in timp se ajunge chiar la hipervolemie => mecano. volo, baroR ar trebui sa revina la activitatea normala, declansand
impulsuri inhibitoare pt. centrii simpatici; dar acesti R contribuie in continuare la hiperactivarea centrilor simpatici, deoarece in
timp datorita cresterii volemice, mecanoR isi pierd sensibilitatea, peretele atrial , unde se gasesc acestia, devine mai rigid
( datorita retentiei hidrice => edem de perete) a.i. cresterea volemica trebuie sa fie foarte mare a.i. mecanoR sa fie stimulati
Efectele activarii SNS:
1) La nivelul codului:
a) efecte fevorabile:
- crescterea frecventei si contractilitatii cardiace, datorita eliberarii de NorA din terminatiile nervoase sipatice
intramiocardice; NorA se fixeaza pe Rβ1 miocardici =>creste AMPc => efecte
aceste efecte amolioreaza debitul cardiac
pe masura ce IC evolueaza, contractilitatea scade, singurul suport al cresterii debitului fiind tahicardia
excesul de NorA stimuleaza hipertrofia miocardica => ameliorarea contractilitatii in timp; daca hipertrofia este
excesiva scade performanta cardiaca.
b) efecte defavorabile:
in timp concentratia intramioc. de NorA scade pt. ca:
-“dilutia” terminatiilor nervoase intr-o masa musculara hipertrofiata
- epuizarea capacitatii secretorii a terminatiilor nervoase intramiocardice stimulte indelung
- scaderea activiattii tirozinhiroxilazei
-recuperarea insuficienta de dopamina in veziculele secretorii ale terminatiilor nervoase intramiocardice
stimularea exagerata de NorA a frecventei si contractilitatii miocardice creste consumul de O2; dar un miocard
insuficient nu poate creste debitul coronarian => creste si mei mult necesarul de O2 => dezechilibru intre necesar si
aport de O2 => ichemie miocardica ce scade contractilitatea miocardica
- stimularea adrenergica activeaza la niv cardiomiocitelor glicoliza => crescte cantitatea de ac. lactic => acidoza cu
efecte negative : scaderea afinitatii proteinelor contractile pt. Ca => scaderea contractilitatii miocardice
stimularea adrenergica favorizeaza cresterea excitabilitatii => tuloburari de ritm cu cresterea frecventei miocardice =>
cresterea necesarului de O2 si scaderea eficientei contractilitatii.
excesul initial de NorA este cardiomiocitotoxic prin 2 mec.:
a) NorA produce rpodusi de oxidare in prezenta speciilor de O2 cu efect direct
b) excesul de NorA supraactiveaza sistemul adenilatciclaza-AMPc => AMPc concura la deschiderea unor canale transmb.
de Ca voltajdependente => creste conc. intracel de Ca => activarea endonucleazei si a unor enzime ce decl. moartea cel. prin
apoptoza si necroza; d.p.d.v.histologic cele 2 forme de moarte cel. difera prin:
- necroza cel. presupune liza organitelor, edem celular, epuizarea rezervelor de ATP, fragmentarea mb. si deversarea
continutului celular in tesuturi: se elibereaza citokine, enzime lizozomale, factori de crestere ce initiaza un proces inflamator;
fragm. cel. moarte prin necroza sunt fagocitate de macrofage => macrofagele se activeaza => eliberarea de alte citokine, enzime,
specii de O2 active => inflamatia postnecrotica se amplifica.
- apoptoza cel. presupune scaderea vol. cel., condensarea cromatinei nucleare la periferia nucleului si falduri ale celulei;
organitele sunt intacte, celula nu se fragmenteaza; prin scaderea volumului cel. se formeaza corpi apoptotici care sunt fagocitati
de macrofage, dar nu apare inflamatia deoarece corpii apoptotici inhiba activitatea macrofagelor prin TNF si IL1).
Stimulul principal pt. necroza este ischemia.
Apoptoza poate fi declabsata atat de ischemie, de distensia cardiomiocitelor
( suprasolicitare de presiune si de volum)cat si de factori neurohormonali in exces: NorA, AT II, endotelina.
Citokinele, speciile de O2, eliberate in inflamatiile postnecrotice declanseaza apoptoza.
Apoptoza are un mecanism complex, controlat genetic: exista gene activatoare si gene inhibitoare; in mod normal exista un
echilibru intre aceste gene.
In IC apoptoza este crescuta ca o consecinta a unor factori (exces de hormoni,distensia,ischemia intramiocardica), dar
poate fi si determinata genetic, initiind fenomenele patologice din IC.
42
43
creste rezistenta periferica initiata de vasoconstrictie se permanentizeaza prin faprul ca excesul de NorA si de alti
hormoni det. o hipertrofie a tunicii musculare arteriale; rezistenta periferica creste si mai mult prin edemul peretului
dat. retentiei hidrosaline; cresterea rezistentei periferice duce la cresterea postsarcinii => suprasolicitare de presiune si
volum a ventriculului => se grabeste decompensarea ventriculara
cresterea postsarcinii det cresterea consumului de O2, necesarul de O2 nu poate fi satisfacut => dezechilibru intre
necesar si aport de O2 =. ischemie => scaderea contractilitatii.
a)Angiotensina:
in IC se produce o activare importanta a SRAA
- stimulul principal este dat de scaderea fluxului in arteriolele aferente datorita: - scaderii debitului cardiac si renal-
vasoconstrictiei adrenergice.
cresterea secretiei de renina determina formarea in circulatie a unor cantitati mari de AT I (renina=proteina ce
transforma angiotensinogenul in AT I)
AT I este transformata in AT II sub influenta enzimei de conversie existenta la nivelul endoteliului vascular mai ales la
nivelul vaselor pulmonare; exista si o enzima de conversie tisulara in rinichi, creier, SR.
de asemenea exista si posibilitatea transformarii directe a angiotensinogenului in AT II in anumite tesuturi, de
exemplu:
• in rinichi exista teonina (enzima responsabila de aceasta transformare)
• in adventicea a.a. coronare exista 2 enzime: kinaza cardiaca si CAGE (chymostatin-angiotensin II generating
enzime); in IC activitatea acestor enzime este crescuta
in IC niv. de AT II nu se datoreaza doar activarii SRAA ci si productiei crescute intramiocardice prin transf. directa
nivelul crescut de AT II din IC are ce efcte:
• efect vasoconstrictor => AT II intervine in mentinerea unei TA si a unei presiuni de perfuzie acceptabile in
conditiile scaderii debitului cardiac
dezavantaj: crescterea rezistentei periferice =. crescte postsarcina => suprasolicitare presionala pt. Vs
• stimuleaza hipertrofia tunicii musculare => intervine in accentuarea cresterii rezistentei periferice
• intervine in mentinerea unei filtrai glomerulare bune in conditiile scaderii debitului cardiac si renal prin
urmatorul mecanism: scaderea debitului cardiac det. scaderea presiunii de filtrare, dar AT II produce o
vasoconstrictie mai mare pe arteriola eferenta (densitate de R pt. AT II mai mare la acest nivel) => in
glomerul creste presiunea de filtrare => se imbunatateste filtrarea
• efecte cardiace: -stimuleaza contractilitatea ( ef. fav.)
-det hipertrofia miocardica ( ef. defav)
creste forte de contractie;
pe masura ce hipertrofia devine excesiva, det. scaderea performantei cardiace stimuleaza apoptoza miocitelor
asociata cu hipertrofia miocitelor => remodelare cardiaca ( ef. defav.) -creste excitabilitatea => fevorizeaza tulburarile
de ritm (ef. defav.)
creste necesarul de O2
se scurteaza diastola-favorizeaza vasoconstrictia corona riana prin efect direct cat si indirect ( AT II stimuleaza
eliberarea de endotelina = cel mai puternic vasoconstrictor natural, din cel. endoteliale)
favorizarea ischemiei miocardice
• simuleaza secretia de ADH
• intervine in activarea SNS
• intervine in stimulare sacretiei de aldosteron
toate aceste efecte sunt madiate de catre R specifici => mesageri secunzi intracelulari si cascada fosfatidil-inozitol.
b) Aldosteronul:
concentratia sa creste in sange sub actiunea excesului de AT II
efectul sau principal este stimularea reabsortiei tubulare de Na si H2O
retentia hidrosalina intervine initial ca mecanism compensator: cresterea reabsortiei hidrosaline detr. cresterea
intoarcerii venoase => cresterea umplerii ventriculare => cresterea debitului cardiac
pe masura ce retentia devine excesiva,apar dezavantaje:
• hipervolemie cu suprasolicitarea de volum si presiune a celor doi ventriculi
• favorizarea edemelor inclusiv a EPA
43
44
• imbibitia peretelui arterial => cresterea rezistentei vacsulare => creste postsarcina
3) ADH-ul:
concentratia sa este crescuta in IC
factorul ce declanseaza secretia crescuta de ADH este reprezentat de scaderea volumului efectiv circulant, datorita
scaderii debitului cardiac, semnalizata, de volo si baroR arteriali, catre zona retrohipofizara de unde se va sacreta in
cantitati crescute ADH.
efectul sau este cresterea reabsortiei de apa cu refacerea vol. circulant
pe masura ce volumul circulant se reface prin interventia ADH, volo si baroR ar trebuii sa revina la o stimulare
normala; dar chiar si in cazul hipervolemiei, nivelul ADH din circulatie continua sa fie ridicat; acest lucru se explica
prin:
a) pe masura ce apare hipervplemia sa produce o distensie a peretilor arteriali => volo si baroR isi pierd sensibilitatea;
datorita retentiei hidrisaline apare imbibitia peretelui => rigiditatea peretelui; pt. ca R sa semnalizeze cresterea
volemiei, peretele arterial ar trebui sa fie flexibil a.i. prin distensie sa semnalizeze R, dar cum acesta s-a rigidizat,
semnalizarea nu se mai face corespunzator => de la nivelul R pleaca inf. incorecte; centrii simpatici si zona
retrohipofizara primind inf. incorecte, secretia de ADH se mentine crescuta
b) nivelul crescut de AT II stimuleaza direct zona retrohipofizara
4) PEPTIDELE NATRIURETICE:
sunt factori ce cresc natriureza ( cresc eliminare renala de Na => cresc eliminarea renala de H2O prin efectul osmotic
al Na) => cresc diureza
au actiune vasodilatatoare mai ales prin efect direct ( stimuleaza guanilatciclaza si productia de GMPc in celula
musculara vasculara) si indirect ( inhiba efectul vasoconstrictor al catecolaminelor, AT II, endotelinei si vasopresinei)
inhiba proliferarea celulara musculara vasculara => se opune hipertrofiei tunicii musculare
miocardul atrial si ventricular au celule granulate ce secreta mai multe tipuriu de peptide natriuretice, cel mai
important ANP (peptid natriuretic atrial) ce a fost izolat prima oara din atriu dar exista si inventricule, peptidul
natriuretic cerebral, peptidul natriuretic de tip C, secretat in miocard
stimulul pt. eliberarea lor din miocard este distensia peretelui atrial / ventricular
in IC acesta eliberare este crescuta datorita distensiei ventriculare indusa de cresterea volumului telediastolic; distensia
este perceputa de catre mecanoR de pe mb. cel. granulare ce secreta peptidele netriuretice
datorita nivelului mare de peptide netriuretice din IC ar trebui sa aibe efecte favorabile: sa se opune unei retentii
hidrosaline excesive si unei vasoconstrictii peroferice ce ar creste postsarcina; dar aceste efecte benefice nu se fac
resinmtite deoarece:
a) distensia cronica a peretelui conduce la pierderea sensibilitatii mecanoR, a.i. cel. granulare secreta o cantitate mare de
peptide care insa este insuficienta pt. aparitia efectelor favorabile
b) datorita nivelului mare de peptide natriuretice din circulatie se produce scaderea nr. de R vasculari si renali pt.
peptidele natriuretice, prin down-regulation
c) nu se cunoaste de ce miocardul insuficient ar secreta peptide natriuretice biologic inactive
efectele lor nefacandu-se resinmtite se agraveaza retentia hidrosalina si vasoconstrictia periferica
5) ENDOTELINA:
peptid sintetizat mai ales la nivelul cel. endoteliale
cel mai puternic vasoconstrictor ( mai puternic decat NorA sau AT II de zece ori)
datorita vasoconstrictiei periferice ,pe care o determina, endotelina are in IC atat efecte fevorabile cat si nefavorabile
stimulul ce determina crescterea secretiei de endotelina in IC este scaderea fortei mecanice a fluxului sangvin datorita
scaderii debitului : celula endoteliala are mecanoR ce sesizeaza scaderea fortei mecanice a fluxului sangvin si rpin
mesageri secunzi semnalizeaza eliberarea crescuta de endotelina
eliberarea crescuta se datoreaza si nivelului crescut de NorA, AT II , ADH, celula endoteliala avand receptori pt.
acestia
intervine in stimularea hipertrofiei miocardice si a tunicii musculare vasculare => creste postsarcina
stimuleaza apoptoza cardiomiocitelor =. remodelare ventriculara cu scaderea performantei cardiace
prin avsoconstrictia coronariana det. ischemie miocardica => deficit energetic prin aport scazut de O2 => scade
contractilitatea miocardica
6) HORMONUL SOMATOTROP:
in IC concentratia sa este crescuta, dar nu se stiu macanismele
initial excesul de STH are efecte favorabile, stimuland hipertrofia miocardica => crescte forta contractiei
ulterior, datorita hipertrofiei excesive performanta cardiaca scade
44
45
efectele lui sunt mediate de factori de crestere de la nivelul cel. miocardice: IGF ( insulin-like growth factor)
7) TNFα:
citokina sitetizata mai ales in, dar a fost evidentiata si in cardiomiocite si in celulele musculare vasculare
inIC activarea necrozei cardiomiocitelor det. eliberarea in miocard de cantitati mari de TNFα
fragmentele de celule necrozate sunt fagocitate de macrifage care se activeaza metabolic=> elibereaza alte cantitati de
citokine printre care si TNFα
la fel, in celula musculara vasculara
=> creste cantitatea de TNFα in circulatie, in celula miocardica si in celula musculara vasculara
efecte nefavorabile:
• TNFα stimuleaza apoptoza miocardica => se pierde masa musculara => scade forta de contractie
• TNFα stimuleaza la nivelul cel. endoteliale ale vaselor miocaridce, o NO-sintateza inductibila => creste productia
de NO care deprima comtractilitatea
8) DISFUNCTIA ENDOTELIALA:
in IC, cresterea rezistentei periferice are la beza o vasoconstrictie omportanta la care contribuie si disfunctia
endoteliala = la nivelul endoteliului scade formarea de factori dilatatori (NO) si creste productia de factori
vasoconstrictori ( endotelina)
Initial, retentia hidrosalina are efecte benefice, ulterior avand efecte nefavorabile.
Mecanime ce determina retentia hidrosalina:
1) modifcari in activitatea SRAA, ADH-ul, peptidele natriuretice
2) modificari de hemodinamica intrarenala determinate de excesul de factori vasoconstrictori
In IC se porduce o intensa vasoconstrictie renala ce afecteaza predominant arteriola eferenta care are o densitate mare de
R pt. factorii vasoconstrictori;
45
46
Vasoconstrictia sporita pe arteriola eferenta asigura mentinerea unei filtrari glomerulare bune in conditiile in care
presiunea de filtrare tinde sa scada datorita scaderii debitului cardiac si renal;
Filtrarea se mentine la cote optime => fractie de filtrare se mareste;
Fractia de filtrare = raportul filtrat glomerular / flux plasmtic renal x 100
• arata ce % din cantitatea de sabge ce iriga rinichiul / minut este filtrata
• in mod normal are valoarea de 20%
• in IC nu foarte avansata FF este crescuta datorita unei filtrari glomerulare per nefron mai buna si scaderii
fluxului plasmatic renal
• cresterea FF =. o cantitate mai mare de apa este filtrata ajungand in tub => in arteriola eferenta cantitatea de
apa este mai mica decat in mod normal, proteinele nefiind filtrate =>creste presiunea coloid-osmotica in
arteriola eferenta => creste reabsotia apei din tub
Toti factorii vasoconstrictori produc vasoconstrictie mai mare in corticala renala fata de medulara => sangele este
redistribuit preferential catre medulara
Nefronii justamedulari au o presiune hidrostatica mai mare => au o capacitate mai mare de a reabsorbi apa si Na => prin
irigarea lor preferentiala ei reabsorb si mai multa apa si Na
Odata cu aparotia unei anomalii structurale sau functionale a cordului, inima oncepe sa se acomodezae prin mobilizarea
mecanismelor compensatorii, ce au cascop imbunatatirea debitului cardiac si a perfuziei tisulare.
O perioada de timp, mecanismele compensatorii sunt eficiente, dar odata ce devin excesive, apar dezavamtaje ce
contribuie progresiv la scaderea perfuziei cardiace => decompensarea IC.
Sunt implicate 2 categorii de mecanisme compensatorii:
48
49
in suprasolicitarile de volum, o mica crestere a razei cavitatii ventriculare este capabila sa anuleza cresterea de
presiune => per ansamblu produsul p x r nu creste semnificativ => T nu creste semnificativ => stimulul pt HT nu este
puternic => HT excentrica este mai mica
in scaderea primara a contractilitati, HT se dezvolta prin dispozitia in serie si inparalel a noilor unitati sintetizate
Mecanismul hipertrofiei:
a) stresul tensional al cardiomiocitului det. deschiderea unor canale lente de Ca sansibile la dintensie = canale strech =>
apare un influx crescut de Ca => creste Ca intracit.=> activarea unei serii de proteinkinaze => activarea unor factori
de transcriptie => stimularea transcrioerii genelor responsabile de sinteza unor diferiti factori de crestere cel.(ex.
PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF)
b) rolul factorilor endocrinici: un rol principal il are AT II care are un nivel plasmatic ridicat in IC; AT II act. pe
cardiocita prin fixarea R1;
mecanismul prin care AT II stimuleaza sinteza de noi unitati contractile:
fixarea AT II pe R det. activarea unei proteine mb. = Gs, care det marirea afinitatii pt. GTP a unui subcomponent al
acesteia = subcomponentul Gq II
complexul GTP-Gq II activeaza PL-C care activeaza cascada PI => IP3 + DAG
IP3 stimuleaza eliberarea Ca din RE
Ca eliberat din RE + DAG => activarea proteinkinazelor, dintre care imp. este PK-C
PK-C activeaza o serie de proteine care intervin in cresterea sintezei unor factori de transcriptie a unor gene implicate
in sinteza unor factori de crestere
dupa fixarea pe R tot prin PK, activeaza o serie de protooncogene ce meresc raspunsul celular la actiunea factorilor de
crestere
tot prin PK, mareste expresia genelor pt factorii de crestere
majoritatea acestor factori de crestere stimuleaza nu nuami HT ci si hiperplazia cardiomiocitelor
datorita cresterii FGF, se activeaza fibroblastii din miocard => creste productia de colagen => apare fibroza
intramiocardica => scade complianta miocardica
pe langa AT II mai intervin si excesul de NorA si de endotelina. deoarece ambele cresc continutul intracelular in Ca
cresterea Ca intracelular activeaza si apoptoza cardiomiocitelor ( vezi NorA)
fenomenele de hipertrofie / hiperplazie, fibroza miocardica si apoptoza miocardica, duc in timp la remodelarea
ventriculara ce isi pierde caracterul de mecanism adaptator si capata numeroase dezavantaje => scade performanta
cardiaca.
Dezavantajele hipertrofiei / remodelarii ventriculare excesive:
1) Ht cardiomiocitului se realizeaza printr-o disporprotie a volumului celular in raport cu suprafata celulara ( locul de
aport al celulei cu O2, subst. nutritive) => aportul de subst. energetice la o celula cu necesar crescut este deficutar =>
scade productia de energie => scade contractilitatea
2) o HT f. importanta ( ex. cea concentrica) poate exercita un efect compresiv pe vasele intraparietale => fenomene
ischemice => scaderea energiei contractiei => scaderea contractiei
3) prin HT cardiomiocitului se mareste distanta dintre capilarul sangvin si centrul celulei ( unde mitocondriile produc
energie) => ingreunarea difuziunii O2 catre mitocondrii => deficit de O2 => scade energia => scade contractilitatea
4) HT necesita energie
5) dezvoltarea patului coronarian nu se poate face sincron cu dezvoltarea miocardica; daca se depaseste limita critica a
irigatiei => porductia de energie devine ineficienta => sinteza de noi unitati nu ami poate continua; totusi persista
stimulul pt HT = T intraparietala care se mareste in continuare din ce in ce mai mult => este si mai mult ingreunata
contractia, energia necesara contractiei deja redusa se iroseste din ce in ce mai mult pt. invingerea T si abia dupa aceea
daca mai ramane ceva pt a det. contractia
6) datorita fibrozei intramiocardice scade complianta ventriculara =. scade umplerea ventriculara => scade VFTD =.
scade debitul cardiac
7) cresterea Ca intracit. impiedica inactivarea contractiei => scade complianta ventriculara si pe aceasta cale
8) cand HT nu mai poate comtinua, predomina fenomenele de apoptoza, prin care scade masa contractila.
49
50
• mentinerea TA si a presiunii de perfuzie a tesuturilor care au tendinta de scadere odata cu scderea debitului
sistemic
dezavantaje:
• cresterea rezistentei vasculare periferice => cresterea postsarcinii => intervine in suprasolicitarea presionala a VS
• in teritoriul unde se produce vasoconstrictia aportul de O2 este mult redus => tesuturile respective devin hipoxice
.
50
51
Initial exista ipoteza ca, in ICA dar si in ICC, prin suprasolicitare de volum, scaderea contractilitatii s-ar datora unei
elongari excesive a unitatilor sarcomerice; dazangajarea puntilor acto-miozinice nu au fost pusa in evidenta in practica, deoarece
sacul pericardic, inextensibil nu permite o elongare atat de mare incat puntile sa se dzangajeze.
Aceasta ipoteza nu poate explica scaderea contractilitatii din ICC, care este mult mai accentuata decat in ICA.
Alte ipoteze:
• scaderea suprafetei miofilamentelor
• suptafata normala a miofilamentelor. dar ele au o modificare calitativa = alterarea lanturilor polipeptidice
• scaderea nr. de mitocondrii din cardiomiocite => posibilitate redusa de productie a energiei, inclusiv a celei
necesare contractiei.
B) Modificarile biochimice
a) Cuplajul excitatie – contractie a fost gasit constant alterat in IC => s-au constatat efectele eliberarii unor cantitati
suficienta de Ca necesar procesului contractil, in paralel cu defecte ale pomparii inapoi a Ca la sfarsitul perioadei
contractile.
Aceste defecte au la baza o alterare din motive necunoscute a activitatii pomapei sarcoplasmice de Ca => la sfarsitul
perioadei contractile Ca nu mai este suficient introdus inpoi in RE.
La cardiomiocit ajunge PA => cardiomiocitul nu va putea elibera o cantitate suficienta de Ca deoarece RE nu mai este
incarcat suficient cu CA => contractia diminua
In citoplasma, dipa contractie va ramane o cantitate crescuta de Ca care impiedica inactivarea contractiei => relaxarea nu
este suficienta => umplerea ventriculara scade => contractia urmatoare este slaba.
Nivelul de Ca din depozitele intracelulare poate fi operioada sustinut pt. ca mitocondriile pot prelua de la RE aceasta
functie, se pot incarca cu Ca; pe masura ce mit. se incarca excesiv se decupleaza fosforilarea oxidativa mitocondriala => scade
productia de energie => scade contractilitatea.
Nivelul de Ca din cardiomiocit dep. de activitatea unei pompe mb.= schimbator / antiport de Na si Ca = GP mb cu
creutatea moleculara de 82 Da, ea functioneaza electrogenic: pt. fiecare ion de Na intrat in cardiomiocit, sunt expulzati din cit. 2
ioni de Ca impotriva unui gradient de concentratie, cu consum de energie ce este furnizata de ATP.
Nivelul de Ca din cardiomiocit este influentat indirect de activitatea pompei mb. de Na si K; in IC aceasta pompa are o
activitate crescuta fata de normal => expulzia de Na este prea mare => determina o tendinta de reintrare a Na in celula =>
stimularea antiportului Na / Ca => nivelul de Ca in cit este mai mic decat cel necesar
Medicamentele tonicardiace inhiba pompele ce au activitate crescuta, determinand:
• scaderea expulziei de Na => gradientul de concentratie al Na se reduce => scade tendinta de intrare a Na =. se
imbunatateste nivelul de Ca din cardiomiocit
• creste nivelul de Na din cardiomiocit => stimularea schimbatorului Na / Ca din mitocondrie => Ca iese din mit. in
cit. => creste Ca citoplasmatic necesar contractiei.
b) Utilizarea energiei necesare contractiei este mai redusa in IC in fazele mai avansate.
Energia necesara contractiei este furnizata de ATP sub actiunea unei ATP-aze reprezentata chiar de miozina si anume de un
domeniu structural al lantului greu al miozinei.
In IC, in fazele mai avansata, apar anumite modificari structurale ale lantului greu al miozinei, ce duc la o scadere a
functiei ATP-azice => eliberare scazuta a energiei din ATP.
La om, sub actiunea diferitelor solicitari presionale / de volum, miocardul sintetizeaza o miozina cu capacitate ATP-azica
mai mare, treptat se modifica domeniul greu cu pierderea functiei de ATP-aza => agravarea IC nu genereaza scaderea
contractilitatii.
c) Productia de energie in IC este scazuta in fazele avansate.
Scaderea productiei de energie se datoreaza:
• decuplarii fosforilarii oxidative datorita incarcarii excesive a mitocondriilor cu Ca
• scaderii treptate a aportului de O2 la nivelul mitocondriilor din cardiomiocite, atat datorita HT concentrice , ce
exercita un efect compresiv pe vasele intramiocardice, cat si prin scaderea umplerii patului coronarian ce depinde
de diferenta de presiune intre Ao si cavitatea ventriculara => ischemie miocardica responsabila de scaderea
productiei de energie
• inainte de aparitia fenomenelor ischemice, de decuplarea fosforilarii oxidative, este scazuta eficienta utilizarii
energiei => un miocard ineficient trebuie sa se contracte mai puternic pt. a expilza acelas volum sangvin => creste
T intraparietala ce mareste necesarul de energie mult fata de capacitatea sa de furnizare.
d) Extractia de O2 si substraturile energetice din sangele coronarian sunt normale in IC atata timp cat nu apar fenomenele
ischemice
IN formele de IC cu fenomene ischemice primare ( prin atreroscleroza vaselor coronariene) extragerea O2 / unitate de
masa miocardica este de la inceput scazuta.
e) Stocarea energiei sub forma de compusi fosfat- macroergici este normala, cu exceptia IC det. de deficienta
organismului in fosfati.
51
52
52