P. 1
Curs Fiziopatologie

Curs Fiziopatologie

5.0

|Views: 5.756|Likes:
Publicado porAna-MariaParaschiv

More info:

Published by: Ana-MariaParaschiv on Sep 21, 2009
Direitos Autorais:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

08/06/2013

pdf

text

original

Sections

FUNCTIILE CELULELOR PROFESIONALE

Sunt: CHEMOTACTISMUL, FAGOCITOZA si CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA Aceste functii se
exercita numai la nivel tisular,dupa ce aceste celule au fost atrase si activate metabolic de o serie de mediatori solubili
eliberati :difuz si in cantitati reduse in cond. fiziol sau local si in cantitati crescute in cond. pat

A)CHEMOTACTISMUL

Reprezinta proprietatea fundamentala a celulelor proinflamatorii de a se deplasa de la niv. peretelui vasc.,unde au
aredat,pana in centrul focarului inflamator,deplasare ce se face strict de-a lungul unui gradient de subst. chemoatractante ce
atrag,activeaza metabolic si directioneaza deplsarea cel.proinflamatorii.
In functie de momentul de aparitue al substantelor chemoatractante se clasifica in:
a)Subst.chemoatractante de linia I = o serie de componente ale complementului activat:C3a;C5a(anafilatoxina)
C5b;C6;C7-asamblate intr-un complex Trimolecular
b)Substante chemoatractante de linia aII-a = leucotriene (LT B4), PAF(factorul de activare plachetara), mediatori
rezultati din activarea coagularii(kalikreina,fibrinopeptidul 3), diferite citokine(cea mai puternica este IL8), diferiti compusi
rezultati din metabolismul bacterian(ex.FLM=formil-metil-leucil peptidul), diferite peptide rezultate din degradarea locala a unor
proteine proprii, lipopolizaharide

Deplasarea directa a celulelor proinflamatorii catre centrul focarului presupune 2 procese simultane: emiterea de
pseudopode si activarea (in cadrul activarii metabolice generale a cel.) contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulelor
fagocitare.)

1)EMITEREA DE PSEUDOPODE
Are la baza polimerizarea moleculelor de actina globulara sub forma unui gel de actina
(actina filamentoasa).Prin aceasta se creste conc. proteica intr-o anumita zona celulara.
Acest gel se va imbiba cu apa=> ii va creste presinea coloidosmotica=>ii va creste volu-
mul=>exercitarea spre mb. cel.a unei forte proplusive ce sta la baza emiterii pseudopodului.
Formarea gelului este controlata de inductori si inhibitori:
Profilina = proteina bazica cu localizare submb. si cu greutate molec. de 20Kda, are proprietatea de a lega,a capta, a
transporta si de a ceda monomerii de actina la locusurile de polimerizare situate la niv.submb.Are o activitate ciclica:este
activa cand se activeaza metabolic, pe calea PLC=>se permite astfel formarea gelului.Cand celula este in repaos profilina este
inactiva.

Gelsolina = proteina bazica cu grutate molec.de 80Kda,cu localizare citoplasm. are efecte inverse profilinei=>se opune
polim. Actinei sifavorizeaza depolim. filamentelor deja formate, are activitate ciclica inversa profilinei
ABP(actine binding protein) = proteina cu localizare submb.ce se comporta ca puncte nodale unde se insera filamentele de
actina formate in toate directiile,incat gelul de actina este in final structurat ca o retea 3D
Emiterea de pseudopode este asemanatoare cu urmatoarele fenomene:
a)repozitionarea receptorilor mb. pt. substantele chemoatractante: cand cel. Fogocitare vin in contact cu
subst.chemoatractante se produce o miscare de translatie a receptorilor mb., acestia concentrandu-se in zona mb. ce vine in
contact cu sursa de factori chemoatractanti=fenomen de copping(se constituie o calota de receptori pt. factorii chemoatractanti)
-permite ca cel. fagocitara sa sesizeze conc. extrem de mici de factori chemoatractant. Concentratia de receptori pe o anumita
zona mb. face ca dupa fixarea factorilor chemoatractanti pe receptorii respectivi sa se produca niste modificari conformationale in
str. acestor receptori ce sunt trnsmise prin segm.lor intramb. pana la PLC locala(PLC din zona adiacenta calotei de receptori)=>se
activeaza o PLC localizata intr-un anumit punct pe mb de aceea gelul de actina se va forma strict localizat ,in zona mb. ce a venit
in conctact cu gradient de factori chemoatractanti.
b)fixarea pseudopodelor emise , de diferite structuri tri/tetrapeptidice din compozitia colagenului tisular- pseudopodele
au pe mb. lor integrina VLA4 prin care se fixeaza pe tripeptide ca Arg-Gly-Asp,sau pe tetrapeptide ca Arg-Gly-Asp-Ser- aceasta
fixare in structurile tisulare asociata cu contractilitatea actinomiozinica a fagocitului face ca pseudopodul sa se agate succesiv
=>fagocitul se deplaseaza succesiv spre conc. maxima a factorilor atractanti

B)FAGOCITOZA

Are 3 subeape:
A) CAPTAREA: Se capteaza: celule strine (bacterii,virusuri), celule somaticeproprii alterate structural/functional.
Acestea sunt captate deoarece fagocitul detine receptori mb. care recunosc si leaga o serie de factori solubiil care s-au depozitat pe
diferite particule Acesti factori solubili depozitatise numesc OPSONINE-cele mai importante sunt:
-Componentul C3b: Se formeaza si in conditii normale ,dar in cantitati reduse,prin functionarea continua a caii alterne a
complementului Are capacitate de a se fixa pe diferite mb. celulare deoarece in str. lui exista o grupare tiol-esterica
electronofila:aceasta grupare se laega foarte usor de gruparile nucleofile(care cedeaza electroni)gr. NH2 ale prot.mb gr.OH ale str.

1

1

gluc mb Se leaga de mb. numai daca celula nu detine mecanisme sau receptori care sa se opuna acestei legari.Celulele
bacteriene si virale nu au asemenea mecanismne.Celulele somatice prezinta receptori ce se opun fixarii C3b. Cand calula este
alterata acesti receptori:fie nu se sintetizaeza fie nu se exprima la suprafata mb fie prezinta anomalii. Particula respectiva este
captata la suprafata cel. fagocitera prin. intermediul C3b deoarece are preceptori pt. acesta (CR3 si CR4 ce apartin β2
integrinelor).

-IgG: Recunoaste si se leaga de anumite structuri Ag. prezente la suprafata mb. Bacteriene / virale.
Recunoaste si seleaga de anumite structuri Ag ale mb. unei cel somatice expuse datorita alterarilor celulare
structurale/functionale. Se leaga de Ag mb. prin segmentele Fab. Captarea aprticulelor opsonizate cu IgG la suprafata cel
fagocitare se face cu ajutorul unr receptori mb. care leaga fragmentul Fc al IgG.Fixarea particulelor opsonizate de R mb. produce
modificari conformationale ce se transmit prin seg. Intramb. al acestui R. pana la PLC=>activarea fagocitului se face
supluimentar si pe acesta cale.
.

B) ENDOCITAREA PARTICULELOR CAPTATE : Se realizeaza prin mici invaginari ale mb. ce inglobeaza particulele
captate, sub forma unor vezicule=FAGOZOMI Mai multi fagozomi se unesc intr-o vezicula=ENDOZOM Endozomii sunt initial
periferici,avansand progresiv ,in timp, catre centrul cit. unde vor fuziona cu lizozomii=>ENDOLIZOZOMI
Rolul endozomilor:
1) asigura trasnportul mat. captat la suprafata cel. pana la niv. lizozomilor ce contin dif. enzime implicate in digestie
2) asigura o prelucrare nespecifica si slaba a materialului continut; acesta prelucrare se datoreaza pH acid din citoplasma
fagocitilui/endozomului; pH acid rez.deoarece in cadrul activarii metabolice generale este stimulata glicoliza=>ac. lactic ce se
acumuleaza. Odata cu fuziunea endozom-lizozom are loc deversarea continutului lizozomal in endosom=>etapa a III-a a
fagocitozei.

C) PRELUCRAREA MATERIALULUI ENDOCITAT Enzimele lizozomale,ce sunt continute in granulele
primare(azurofile) ale fagocitelor sunt activate nespecific de pH-ul acid al endozomilor. Enzimele proteolitice scindeaza diferite
leg. Proteice. Hidrolazele acide scindeaza diferite leg. prin hidroliza Microperoxidazele descompun peroxizii, Proteinele cationice
au proprietati de detergent =>ataca str. lipidice ale materiallui endocitat. Lizozimul are actiune antibacteriana. Fata de aceste
enzime monocitele si macrofagele poseda in lizozomii lor: Nucleaze, Glicozidaze, Sulfataze, Fosfataze. Prelucrarea enzimatica a
materialului este specifica pe diferite str.bioch. Cel. fagocitare detin si granulatii secundare(ce nu sunt lizozomale) =depozite de
receptori(ex.cep.pt.CR3siCR4) sau dep.pt.un anumit component al NADPHoxidazei(comp.ce alc. cit.B205)
Enzimele lizozomale devarsate in cantitate suficient de mare conduc la afectarea celulei fagocitare=>liza ei si eliberarea
acestoir enzime in ext.=>aparitia microleziunilor str. invecinate (teoretic).
Practic in focar apar o serie de proteinenzime ce se opun acestor enzime lizozomale:ex. antiproteaze ce blocheza efectele
enzimelor proteolitice α1-antitripsina si α2-macroglobulina ajung din sange in focar deoarece aici permeabilitatea vasc.este
foarte crescuta

C) CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA

Are la baza formarea de catre cel. fagocitare activate a aunor radicali libari ai O2 ce concura in mod nespecific la degradarea
intracel. a str. chimice ale materialului fagocitat,insa in acelas timp au loc si scurgeri ale acestor radicali in afra cel. fagocitare
,incat exista posibilitatea de aparirie de alterari tisulare prin acesti radicali liberi.Dar, la niv. tisular ajung din circulatie,prin
cresterea permeabilitatii local, o serie de factori blocanti ai rad. liberi de O2(de nat. enzimatica)=>nu se permite extinderea
liziunii.
Cuprinde 3 mecanisme principale: 1)activarea NADPH-oxidazei
2)activarea mieloproxidazei
3)generarea unor radicali libari ai O2 si N2.
1)Activarea NADPH-oxidazei: = enzima cu localizare mb.(la nivelul mb. cel. dar si la nivelul mb.endotelile este alc din 5
subunitati;in functie de siture fata de mb. acestea se impart in:
-componente membranare (in nr. de 2) reprezentate de subunitatea α si subunitatea β,ce alcatuiesc cit.B205, subunitatea
α are o greutate de 21Kda, subunitatea β are o rgeutate de 91Kda si prezinta 2 situsuri de legare: una pt. FAD una pt. NADPH2
- componente submembranare (in nr. de 3) GP. 67 ce se ataseaza de subunitatea α GP.47 ce se ataseaza de subunitatea β
RAC (componenta asociativa a raspunsului)
Toate aceste componente sunt separate cand cel fagocitara este in repaos;cand ea este se activeaza pe calea PLC acesta
enzima activeaza toate aceste subcomponenete ce se var asambla realizand complexul enzimatic=NADPH-oxidaza
Primele componenete ce se asemblaeza sunt cele membranare: subunitatile α si β sunt depozitate,in repaos, in granulatiile
secundare ;odata activata PLC,aceasta va activa o proteina=cibescina care preia subunitatile α si β din granulatiile sec. Si le
transporta si le leaga apoi la niv.mb.;in acelas timp PLC activeaza si aceste componente ce se vor asambla la niv.mb.
Odatat cu asamblarea celor 5 unitati se activeaza situsurile pa FAD si NADPH2 ale subunitatii β
=NADPH2 rezulta din cresterea activitatii glicolizei(din suntul pentozo fosfatilor): cand celula este activa creste si activitatea
mitocondriala(ciclul Krebs)=>de la niv lantului respirator mitoncondrial apar scurgeri de electroni care sunt preluati de NADPH2

2

2

fixata pe subunitatea β ,apoi sunt cedati FAD-ului situat tot pe subunitatea β ,apoi transferati subunitatii α =>transformarea O2
atomic generandu-se primul radical liber = ionul superoxid , care este extrem de reactiv deoarece are electron neimperecheat,
acesta activitate metabolica a fagocitului cu consum crescut de oxigen si producere de radicali liberi se numeste EXPLOZIE
OXIDATIVA A FAGOCITULUI
De la ionul superoxid se vor elibera si altii:HO-

,H

2O2,peroxizi,s.a.
2) Activarea mieloperoxidazei: enzima lizozomala ce intra in actiune odata cu varsarea continutului lizozomal in endozom,
descompune peroxizii formati pe calea NADPH-oxidazei,inprezenta Cl-

cu formarea unor compusi si mai citotoxici si anume:

cloramine, ac. hipocloros(HOCl)

3) Generarea unor radicali liberi ai O2 si N2 : se refera la formarea radicalului monoxid de azot(NO.), se formeaza cu
precadere la niv. Cel endoteliale pe calea enzimei NO-sintetaza ce este stimulata local de o serie de
citokine:IL1;TNF;lipopolizaharidele bacteriene, are proprietati vasodilatatoare locale, intervine ca rad. liber in degradarea
extracel. A diferitelor particule, cuplarea O2- cu NO.=>ONOO-(PEROXINITRIT)ce este mult mai reactiv..

MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI

Au ca proprietati: atrag celulele proinflamatorii in focarul inflamator,le activeaza metabolic, unii dintre ei au o seire de
efecte vasculare: vasodilatatie/cresterea permeabilitatii vasculare au 2 caractere comune: sunt nespecifici si apar in valuri
succesive, in functie de momentul de aparitie exista urmatoarele categorii de med. solubili: mediatori de linia I=> reprezentati de:-
sistemul complement (histamina sistemul activarii de contact : sistemul coagulazelor sistemul kininelor), mediatori de linia aII-a
=>reprezentati de o serie de factori lipidici bioactivi: PAF, PG, LT, citokinele

•MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA INTII

A) Sistemul complement: ca toti mediatorii de linie intii,este preformat,numai ca trebuie activat pt. a-si realiza efectele
biologice activarea: se face in in cazul unor agenti septici/aseptici cauze septice(bacterii, virusuri)-sunt opsonizate de C3b si de
IgG. C3b care a opsonizat ,este capabil sa activaze complementul pe calea altaerna. IgG care a opsonizat ,este capabil sa activeze
complementul pe calea clasica (prin C1s)
Prin activarea complementului se ajunge la eiberarea unor componenete active: C3a,C5a-anafilatoxine(au efect
chemotactic) -au efecte vasodilatatoare/cresc premeabilitatea vasc. actioneaza predominant indirect deoarece se fixeaza pe R. de
pe mastocite/bazofile,producand degranulare => eliberare de histamina ce ea insasi are efecte vasodilatoare/permeabilizatoare
vasc. C5b,C6,C7-au efect puternic chemoatractant. C1s-activeaza sistemul de coagulare.Cauze aseptice (factori
mecanici,chimici,radiatii) - se ajunga la leziuni celulare, celulele alterate sunt opsonizate de C3b pe calea alterna de IgG- calea
clasica anafilatoxine

B)Histamina: este deasemenea preformata, este depozitata in granulatiile mastocitelor/bazofilelor;degranularea acestora se
poate face sub actiunea unor: factori specifici:-anafilatoxinele C3a si C5a: fixarea IgG pe R. de pe mastocite/bazofile,
HRF(histamin releasing factor) eliberat, din limfocitele/macrofagele activate, IL3;IL5 eliberate din limfocitele activate substanta
P=neurotrasmitator ce se gaseste in term. nervoase pericapilare, factori nespecifici: mecanici, termici, radiatii, chinici,
Are 3 categorii de proprietati :

a) Proprietati proinflamatorii(proflagistic): provocand vasodilatatie locala determina scaderea fluxului sangvin in capilarul
respectiv=>permite leucocitelor circulante sa adere mai mult=> recrutare mai mare de leucocite in focar ,cu toate efectele lor. Se
realizeaza prin R. de tip H1 si H2 depe cel. nusculare netede ce se vor relaxa astfel deoarece ea stim. descarcarea de subst. P din
TN perivasc locale, care la randul ei produce degranularea altor mastocite cu o noua eliberare de histamina

b)Proprietatea de a regla anumita verigi din rectia inflamatoare: cerste permeabilitatea vasc.—prin peceptori H2 de pe
cel.endoteliale=> contractia lor=>deschiderea jonctiunilor dintre ele=> prin acestea trec din singe in interstitiu o serie de
proteine=>creste presinuea coloidosmotica in interstitiu=>atragerea de apa din vas in interstitiu=>edemul inflamator.
Efecte:dilutie a particulelor din focarul inflamator de devin astfel mai usor captabile pe suprafata fagocitelor permite intrarea
retrograd a unor substante antiinflamatorii. Stimuleaza neutrofilele --- prin intermediul R. H1 de pe neutrofile
=>histamina le stimuleaza neutrofilelor chemotactismul, citotoxicitatea, expresia de R .pt factorii chemotactici, productia
de IL, stimuleaza eozinofilele--- prin receprtorii de tip H2 de pe acestea
=>histamina le stimuleaza eozinofilelor: chemotactismul, citotoxicitatea, expresia pe suprafata lor a R. pt
complement(inspecial a R. pt. C3b)

c) Proprietati anti inflamatorii(antiflagistice): prin stimularea R. de tip H2 de pe diferite celule atunci cand cantitatea de
histamina este foarte mare (receptorii H2 sunt mai putin sensibili). =>histamina: exercita efecte inhibitorii asupra bazofilelor,

3

3

scade chemotactismul/activarea metabolica a neutrofilelor, stimuleaza receptorii H2 si Lim.Ts pe care le activeaza a.i. acestea
vor reduce raspunsul imun asociat inflamatiei, inhiba activitatea lim. NK=>scade riscul aparitiei unor leziuni celulare

C) Sistemul activarii de contact: cuprinde 4 factori: factorul XII al coagularii,factorul XI al coagularii, prekalireina,
HWKK(heavy weight molecular kininogen)

1) Factorul XII: O molecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul -COOH terminal
prezinta o bucla disulfidica, la -NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata din: His., Lys.,Gly.;prin
aceasta secventa se ataseaza de diferite str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a leziunii endoteliale.
Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se real.printr-o scindare a lantului polipeptidic: fie in
zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XIIα, fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XIIβ. F.XIIα
este cel mai puternic activator al sistemului de coagulare,mult mai puternic decat F.XIIβ. Scindarea lantului polipepetidic in zona
leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei sau a plasminei. Scindarea lantului in afara leg. S-S se real.sub actiunea componentei C1s
a caii clasice a complementului.

2) HWMK Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie. Lantul sau polipeptidic,unic, are forma
de bucla;in zonele sale terminale aceasta bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de legare intens
pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex. colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale. Cand acesta se
atasaeza sufera o modificare conformationala ce produce descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina

ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT:
Leziune endoteliala=>atasarea: HWMK =>laga FXI si prekalicreina=>atasarea F.XII=>activarea sa slaba ,dar suficienta
pt. ca sa transforme prekalicreina,fixata pe HWMK,in kalicreina care ulterior va actiona pe F.XII atasat,scindandu-l in zona puntii
S-S=> fragmentul F.XIIα (mult mai activ)care: va activa F XI=>activarea cascadei coagularii si va activa alte molecule de
prekalicreina => amplificare fenomenului
Consecintele activarii F.XII:

1)Formarea la nivelul leziunii endoteliale a unor microtrombusuri fibrinoplachetare tot la nivalul leziunii endoteliale are
loc si o aderara/agregare trombocitara locala prin activarea coagularii=>trombina=>transformarea fibrinagenului in fibrina
microtrombusurile tapeteaza leziuniel vasculare din focarul inflamator=>astfel se evita sangerarea;deasemenea au rolul de a
circumscrie focarul inflamator printr-o“ bariera” de fibrina=>astfel se evita extinderea procesului inflamator.
2)Formarea unor produsi intermediari pe calea coagularii (formarea trombinei, a fibrinopeptidului B);acestia au efecte
chemoatractive : stimuleaza axprimarea pe S. celulelor endot. A selectinelor P =>stimuleaza aderarea leococitelor la endoteliu
stimuleaza,la niv. cel. endot., productia de: PG.I2(prostaciclina)-are efecte vasodilatatorii, creste permeabilitatea vasculara, pe
trmbocite are efect antiagregant(se opune actiunii TX A2 eliberat din plachete,ce are actiune proagreaganta si vasoconstirctorie).
Echilibrul PG.I2/TX A2 previne aparitia trombozelor(este usor deplasat in favoarea TX A2) PDGF cu rol in fen de reparare
tisulara

3)Interventia sa in initierea activarii sistemului complement pe calea calsica (activeaza C1s) Efectele kalicreinei: Are
proprietatea de ascinda lantul polipeptidic al HWMK si astfel cele 2 fragmente ramase capata capacitate crescuta de legare a
prekalicreinei si a F.XII. Actioneaza asupra bradikininogenului plsmatic, pe care il transforma local in bradikinina care are ca
efecte: vasodilatatie, cresterea permaebilitatii vasc. locale stimularea locala a terminatiilor nervoase pt. durere. Poate scinda
nespecific componenta C5 a complementului=>creste astfel productia de C5a si C5b

•MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA aIIa

Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de: PAF prostaglande leucotriene.Aceste substante mai
sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi)

PAF: Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor citokine si de asemenea din
fagocitele activate in focarul inflamator. Are imp. efecte proinflamatorii: efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este
de 100 x mai puternic decat histamina), stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii
majore(chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta) are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele
si de a activa, trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale

4

4

PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI):Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de
celule: limfocite, mastocite, cel.endoteliale, fibroblasti. Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu
au capacitatea de a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte celule si ii metabolizeaza
in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar fi putut sintetiza de una singura. In general atat pe calea PG.cat
si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun= ac.arahidonic
Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata desprinde din PL membranare
acest ac.gras polinesaturat. De la el, in prezenta:
a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2α; TX
A2(numai in trombocite ,inprezenta troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintataze). PG .F2
α:-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita preponderentei de factori vasodilatatori.
b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE

LT.A4

LT.B4

LT.C4 amestecul lor

-puternic efect chemotactic ↓ form.SRSA
-inhiba partial,la niv.cel.endot. LT.D4 (slow reactive
formarea PG.I2=>in conditiile

↓ substance of

inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2 LT.E4 anafilaxis)≈
este deplasat in favoarea TX A2=> cu anafilatoxinele
formarea microtrobusurilor ce tapeteza C3a si C5a
endoteliul lezat ↓

provoaca degranula-
rea mastocitelor si
filelor locale =>
elibarare de histamina

5HETE este preluat De alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au proprietati similare LT. ,dar mult

mai slabe.

•MEDIATORI DE LINIA a III-a

Sunt reprezentati de CITOKINE :
IL.1:-este eliberata mai ales din limfocitele activate,dar si din macrofagele activate.Efecte: vasodilatatorii-exercitate mai ales
indirect, prin stimularea endoteliala de PG.I2,si mai putin direct, chemotactice importante, stimuleaza aderarea leucocitelor la
endoteliul vasc. deoarece stimuleaza, exprimarea selectinelor E, intervin in stimularea exprimarii integrinelor/ICAM-urilor, inhiba
expresia pe cel. endoteliale a trombomodulinei(=R.al cel.endot, ce intervine in reglarea cagularii,opunanadu-se coagularii intense,
avand capacitatea de a laga trombina si de a o inactiva )si prin aceasta favorizand formarea locala de microtrombusuri, stimuleaza
productia de catre cel.endoteliale a factorului vonWillebrand, stimuleaza prod.de PAF, in circulatie actioneaza asupra centrului
hipotalamic al termoreglarii declansand reactia febrila, intervine in reparatia tisulara in focar deoarace are proprietatera de a
atrage si activa in focar fibroblastii
TNF: - este eliberat atat de limfocitele activate cat si de macrofage.Efecte: chemotactice, stimuleaza aderarea leucocitelor la
endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea de selectine,integrine,ICAM-uri, activeaza cele 3 functii majore ale fagocitelor si
mai ales citotoxicitatea oxigen dependenta ca si IL I, intervine in reperatia tisulara indirect deoarace atrage si activeaza local
fibroblastii

IL VIII: -este eliberata mai ales de celulele endoteliale stimulate prin IL I si TNF. Are importante efecte chemotactice si
activatoare ,mai ales pt. Neutrofile. Intervine si in stimularea expresiei de integrine
IL VI: -este eliberata mai ales din: limfocitele Th, cel.endoteliale, fibroblastii activati, fagocite activate (in masura mai mica )
Principala actiune=odata ajunsa in circulatie stimuleaza la niv. hepatic sinteza proteinelor reactive de faza acuta (cu rol
antiinflamator)de ex. fibrinogenul;antritripsinele. Stimuleaza si axul hipotalamo-hipofizo-su[rarenalian =>creste productia de
glucocorticoizi=H. cu efecte antiinflamatorii deoarece stabilizeaza mb lizozomale,impiedicand astfel degranularea bazofilelor si
mastocitelor si consecutiv, eliberarea de histemina.

5

5

REPARATIA TISULARA

Are 3 etape ,indiferent de nat.tesutului: ETAPA DE FIBROPLAZIE, ANGIOGENEZA, ETAPA DE REMODELARE

CICATRICIALA

1) ETAPA DE FIBROPLAZIE: se real. sub actiunea fibroblastilor, in conditii normale fibroblastii intervin in permanentul
turn-over al tes.conj.din matri cea extreacelulara prin 2 procese :
- recunosc si degradeaza tes. Conj.imbatranit,cu ajutorul enzimelor proteolitice
- sintetizeaza atat componenta amorfa a tes. Conj.,cat si pe cea fibrilara (fb. de colagen,reticulina,elstina)
In conditii patologice fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara, puternic afectata de actiunea ag.etiologic se

desfasoara in 3 faze:

1)migrarea fibroblastilor din ariile tisulare vacine, sanatoase in centrul focarului: se desfasoara intr-un ciclu ,prin aceleasi
mecanisme ca si cele de migrare ale fagocitelor (emitere de pseudopode/fixarea psedopodelor de tri si tetra peptidele din
str.tes.conj,si anume:Arg-Asp-Gly ;Arg-Asp-Gly-Ser fixarea pseudopodelor se face prin intermediul receptorilor
VLA4,prezenti si pe mb.fibroblastelor)
2)activarea completa si proliferarea acestor fibroblasti
3)sintaza componenetei amorfe si fibrilare ale tes. Conjunctiv. Fibroblastii sunt atrasi si activati partial atat de factori
nespecifici (fragmente denaturate de tes. Conjunctiv din focar),dar si de factori specifici, ca IL1,TNF sau FGF(fibroblastic growth
factor-eliberat de macrofage),PDGF (elibarat de cel. endoteliale). Papana la marginea focarului inflamator, fibroblastele migreaza
usor datorita existentei de tesut conjunctiv normal, ce ofera ,din abundenta situsuri de agatare pt.pseudopode.
In focar, unde tes. Conj este fragmentat,dispersat datorita edemului inflamator,nu mai exista suport de migrare
corespunzatoare =>fibroblastii se vor opri la marginea focarului,unde sub actiunea factorilor mentoinati se activeaza metabolic
mai puternic =>incep sa produca o matrice = matrice de migrare,cu care se incojoara (este un rudiment de tes.conj.ce ofera suport
de fixare) =>vor migra pe aceasta matrice,pana la marginea ei,unde nemaiavand suport de fixare ,vor elabora din nou o matrice de
migrare,s.a.m.d. pana ajung in centrul focarului
Odata ajunse in centrul focarului,sub actiunea TGFβ (transforming growth factor β) isi deginitiveaza activitatea si incepe
sasecrete colagenu =>incepe maturarea matricei de migrare,ce se desfosoara in sens invers (de la centru spre periferie). La inceput
colagenul nou format este avascular = tesut de granulatie imatur.
Formarea colagenului mai este fav. De faptul ca in focar au foct inactivate enzimele proteolitice,provenite din lizozomi,prin

antiproteaze.

Daca colagenul se sintetizeaza in cantitate > decat este necesar => fibroza zonei respective
Acest lucru este impiedicat, deoarece din fibroblastii activati se elibereaza mici cantitati de colagenaza ce inhiba elibararea de

TGFβ.

2)ANGIOGENEZA: Presupune o neovascularizatie in focar. Tesutul conjunctiv nou format capata vase = tesut de granulatie
matur.Neovasc.pornestede la niv. Cel. endoteliale indemna,vecine focarului.Acestea sunt activate metabolic sub actiunea unor
citokine (IL 1,TNF ),dar si sub actiunea unor GF (TGFβ ,VEGF-vascular endotelial growth factor ).
Prin activare acestea uncep sa produca procolagenaza,ce actioneaza asupra plasminogenului,transformandu-l local in
plasmina, care la randul ei transforma porcalagenaza in calagenaza activa, care lizeaza mb.bazala a capilarilui, cu formarea unor
mici fenestratii prin care cel. endoteliale emit pseudopode spre tesut.
Celulele endot.activate sunt atrase catre focar,ele migrand sub actiunea GF-lor (FGF,PD-ECGF plaquet derived endotelial
growth factor),prin emiterea de pseudopode si fixarea lor pe situsurile corespunzatoare de pe tes. Nou format => cordoane de
celule endoteliale care converg catre centrul focarului;ulterior aceste cordoane se transforma in str. tubulare prin 2 procese:
vacuolizarea celulelor endoteliale apoptoza cel. endoteliale din centrul acestor cordoane.

3)REMODELAREA CICATRICIALA: Odata cu activarea completa a fibroblastilor ce au invadat focarul, acestia devin
mai subtiri,mai efilati, le scade RE si ap.Golgi,in schimb le creste sinteza de actina si miozina =>se transforma in miofibroblasti
Miofibroblastii activi au capacitate contractila=>contractia lor det. Contractia tes.conj nou format ,de care sunt fixati =>astfel
rana se inchide treptat si astfel vindecarea =densitatea tesutului reparat se apropie de densitatea normala.

ETAPE SUPLIMENTARE: PT. TESUTURILE CU STRAT EPITELIAL:
Etapa de refacere epiteliala-cel. epiteliala lazata elibereaza EGF ce stimuleaza si activeaza cel. epiteliale vecine ,ce incep

sa prolifereze.

REFACEREA CEL.SOMATICE SPECIFICE UNUI TESUT:
Refacerea parenchimului hepatic-prin elibararea HGF ce activeaza hepatocitele vecine => proliferare => regenerare.

FIZIOPATOLOGIA INFLEMATIEI

6

6

INFLAMATIA e o reactie tisulara de aparare nespecifica, cu caracter local, dar cu participarea intregului organism. =
anasamblu de modificari vasculare, celulare, umorale ce au ca scop : Inlaturarea efectelor negative produse de diferiti agenti ce
au patruns in tesut si vindecarea leziunilor.
In reactia inflamatorie se declanseaza si reactie de hemostaza dar si invers =>REACTIE BIDIRECTIONALA.
Reactia de aparare: in prima faza limiteaza efectele, in a ll-a faza intervine in fenomenul de reparatie, este in perfecta
adaptibilitate in raport cu intinderea si severitatea leziunii este in perfecta adaptabilitate calitativa si cantitativa.
Exista si exceptii: rr.inflamatorii care insotesc fenomenele autoimmune.Reactia inflamatorie: are: caracter local pt. ca se
desfasoara cu intensitate max la locul de patrundere al agentului =>eliminarea efectelor nocive la poarta de intrare este
nespecifica pt. ca are aceleasi etape indifferent de natura agentului. Agentii etiologici:Biologici - bacterii,
virusuri, fungi => inflamatie de natura septica, Fizici – mecanici => micro+macro.traumatisme - Wcalorica sau - Radiatii –
ionizante / neionizante, Chimici-exogeni: acizi + baze puternice, -endogeni: acizi biliari. Indiferent de ag.,topografia este
identical:-in centru necroza -la periferie importante alterari functionale celulare. Exista si inflamatie fara leziuni tisulare
ex.reactia alergica

ETAPELE DE DESFASURARE ALE R.INFLAMATORII : etapa vasculara, etapa celulara, etapa de reparatie tisulara ;

ETAPA VASCULARA: Se caract. Printr-un aflux masiv de cellule proinflamatorii la niv. peretelui vasc. din aria tisulara
afectata: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile (pricipalele cel. proinflamatorii). Recrutarea acestora la niv. peretelui vasc.
se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati din celulele focarului inflamator.acesti mediatori solubili au ca
proprietati: atrag cel. sagvine proinflamatorii si le activeaza metabolic, efecte vasculare locale:-vasodilatatie,-cresterea
permeabilitatii vasc., induc expresia unor receptori de adeziune atat pe suprafata cel.proinflamatorii cat si pe a celor
endoteliale=>celulele proinflamatorii vor adera local

ETAPA CELULARA : Cuprinde activitatea metabolica a cel.proinflamatorii aderate la endot. vascular si stimularea
functiilor acestor cel.proinflamatorii: chemochinezie = activitatea celulelor de a migra din vas->centrul focarului inflamator,
stimularea procesului de fagocitoza, citotaxicitate oxigen dependenta. Toate acestea vizeaza asanarea focarului inflamator

ETAPA DE REPARATIE TISULARA Cuprinde: etapa de fibroplazie=refacerea locala a matricei extracel, etapa de
angiogeneza=refacerea locala a str. vasc.lezate, refacerea,in functie de tesutul afectat,a str.epilelial (digestiv
respirator,intestinal,tegument) sau a str.celulare proprii unui anumit tesut (hepatocitele), procesul de remodelare tisulara
(remodelare cicatriciala)

CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII:

A)CELULE PROFESIONALE PROINFLAMATORII : Reprezentate de :neutrofile, monocite-macrofage, eozinofile. Sunt
dotate cu :capacitate de fagocitoza, citotoxicitate oxigen dependenta. Functiile lor sunt perfect autonome dar,activitatea lor
depinde si de participarea unor cel. cu rol accesor:cel.endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile

B)CELULE PROFESIONALE CE INTERVIN IN REPARATIA TISULARA : Fibroblasti (Intervin in refacerea matricei
extracel.) Cel. Endoteliale (intervin in angiogeneza) Cel. Epiteliale (intervin in refacerea srt. epiteliale) Functiile acestora dep. de
buna functionare a cel.profesionale proin flamatorii => reparatia tisulara este dep. De calitatea celulelor profesionale
proinflamatorii.

SECTOARELE DE DISTRIBUTIE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII :

A)SECTORUL MEDULAR - pt.seria neutrofilelor si monocitara. Cuprinde: compartimentul de diferentiere,
compartimentul de maturare, compartimentul de multiplicare.
In diferentierea cel stem pluripotente (cap de linie) pt. neutrofile un rol important revine anumitor citokine, secretate de
macrofage,limfocite: IL.1 ,IL3 ,IL6 si G-CSF (factorul stimulant al coloniilor de granu
locite) Aceste citokine se elibereaza in tesuturi :la un nivel bazal-in cond fiziologice si in cantitati crescute-in conditiile existentei
unui focar inflamator, care vor amplifica productia medulara de neutrofile si de monocite. Neutrofilele parasesc maduva complet
maturate,in timp ce matu rarea monocitelor se definitiveaza in tesuturi odata cu transformarea lor in macrofage.

B)SECTORUL CIRCULANT Cuprinde: compartimentul axial-celulele situte in mijlocul torentului circulator
compartimentul marginal-celulele ce adera la endoteliul
vascular = marginatie leucocitara (process de adeziune mediat prin receptori)

7

7

Cel mai important este compartimentul marginal. Aderarea leucocitelor la endoteliul vascular se desfasoara in 3 etape:
etapa aderarii reversibile, etapa aderarii ireversibile, etapa celulelor pe cale de diapedeza
1) ETAPA ADERARII REVERSIBILE = ROLLING LEUCOCITAR Consta in stabilirea unor contacte permanente mobile si
laxa intre leucocitele marginale si endoteliul vascular Este un process pasiv leucocitele fiind antrenate de forta torentului sangvin
Afecteaza toata suprafata entoteliala Are loc si in conditii de normalitate Realizarea acestor contacte se face prin receptori de
adeziune = selectine

Roluri:1.prin aderarea luecocitelor asigura o supraveghere continua a tesuturilor pt eventuala depistare a unui focar

inflamator

2.prin aderarea la endoteliu,leucocitele se pot activa metabolic,prin difuziunea mediatorilor solubili,eliberati la un

nivel bazal in cond.normale,
respective la un nivel ridicat in conditiile existentei focarului inflamator.

2) ETAPA ADERARII IREVERSIBILE Presupune stabilirea unor legaturi mult nai stranse intre leucocitele aderate si
endoteliu care se realizeaza prin anumiti receptori de adeziune care se numesc INTEGRINE , prezenti pe mb. Leucocitara, si
respective o serie de molecule de adeziune prezente pe mb. Endoteliala = ICAM. ICAM apartine superfamiliei imunoglobulinelor
=> receptori de adeziune cu str. asemanatoare Ig. Acesti receptori de adeziune sunt prezenti la nivelul membranar atat in canditii
normale(la un nivel bazal),cat si in cazul unui focar inflamator(in cantitati ridicate). Este necesara ca etapa premergatoare trecerii
leucocitelor in tesuturi,deoarece acestea capata astfel un”punct de sprijin”.

3) ETAPA CELULELOR PE CALE DE DIAPEDEZA Presupune o activare totala a leucocitelor aderate Din ele se elibereaza
un factor cu proprietatea de a stimula deschiderea jonctiunilor interendoteliale,precum si mici cantitati de colagenaza ce lizeaza
partial mb. bazala a endoteliului.

RECEPTORI DE ADEZIUNE IMPLICATI IN ADERAREA REVERSIBILA SI IREVERSIBILA :

a) receptori implicati in aderarea reversibila = SELECTINELE Sunt GP.transmb.ce prezinta 3 segmente: extracelular,
transmembranar si intracelular Pt. stabilirea contactelor este important sg.extracel.care in cazul selectinelor este alc.din 3 domenii
(dinspre ext->int):
Domeniul lectinic

1)Domeniul EGF-like
2)Domeniul micilor secvente aa. repetitive.
Lectinele recunosc si stabilesc legaturi cu str. glucidice ce intra in alc. unor GP.prezente pe mb. altor cellule,GP. care au
urmatoarele particularitati: sunt inalt glicozilate si sialiate si au continut crescut de Ser. si Tre. Datorita acestor particularitati sunt
denumite SIALOMUCINE. Ele aunt contra liganzii lectinelor.
Selectina L - prezenta pe :neutrofile,monocite,limfocite,etc. -domeniul sau lectinic se leaga de anumite str. glucidice: Gly-
CAM1(pe celula endoteliala), legatura L-Gly-CAM1 este responsabila pt. procesul de rolling leucocitar Ambele tipuri de
receptori (selectina L,respective Gly-CAM1) sunt prezente in mod constitutive pe suprafetele membranare respective. ]
Selectina E - prezenta pe mb. cel. endoteliale,dar nu in mod canstitutiv, ea se exprima la suprafata mb. sub actiunea unor
anumiti factori:IL,TMF (tumor necrosys factor), lipoproteine bact. Are mai multi contraliganzi pe suprafata leucocitara:
oligozaharidul LEWIS, ES-L(ligandul pt. selectina L), N-acetil-Gal acetilata. Este receptor intracel., depozitat intracitoplasmatic
in granulele WEIBEL-PALADE. Cand se descarca citokinele cel. endot se degranuleaza =>selectina E este adusa la suprafata
endoteliala. Spre deosebire de selectina L,cei ntervine in rolling, Selectina E este o sectina “de alarma”.
Sectina P - este prezenta si pe suprafata endoteliala, expresia ei se face sub actiunea unor factori formati (plachete) sau
eliberati in cadrul unui focar inflamator (trombina, histamina, bradikinina, leucotriene), contraligandul:PSGL(ligand granular pt
selectina P)

b) receptori implicati in aderarea ireversibila = INTEGRINE (pe suprafata leucocitelor) = ICAM (pe suprafata endoteliala)
Sunt receptori neconstitutivi. INTEGRINELE - proteine heterodimerice,notate α si β, sunt variabile ca structura,lantul β avand o
oarecare constanta=>clasificare dupa lantul β: ex.β1, β2, β3 (importante pt. r. inflamatorie )
VARIANTE DE β2INTEGRINE: Daca lantul β2 se asociaza cu α2-a =>receptorul LFA1(Ag.asociat functiei
leucocitare).Contraligandul sau este ICAM. Daca lantul β2 se asociaza cu α2-b => receptorul CR3(receptor pt. complement).Are
rol in captarea la suprafata cel.fagocitare a diferitelor particule ce urmeaza a fi fagocitate(opsonizate anterior cu C3b). Daca lantul
β2 se asociaza cu α2-c =>receptorul CR4.
VARIANTE DE β1 INTEGRINE: VLA4 (very late A4) -functionala numai dupa activarea completa a celulei
contraligand:mici peptide (tri,tetra) prezente in srtuct colagenului:Arg-Asp-Gly, Arg-Asp-Gly-Ser odata activata, cel.fagocitara
emite pseudopode:la suprafata mb.apare VLA4 cu care se agata de 3-4 peptide din str. Colagenului =>astfel avanseazapana in
focar => unde va fagocita.ROLURI:in adeziunea ireversibila la endoteliu a cel fagocitare, in captarea si fagocitarea unor particule,
in locomotia cel fagocitare

C) SECTORUL TISULAR: Neotrofilele si monocitele patrund in tesuturi: slab si difuz, in conditii fiziologice,cand
factorii attractant se secreta la un nivel bazal in cantitati mari si strict localizat,in conditii de existenta a unui focar inflamator.

8

8

Roluri: recunoasterea si indepartarea celulelor moarte, inlaturarea tuturor detritusurilor existente, participarea la procesul de
reparatie tisulara

MECANISMUL GENERAL DE ACTIVARE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII

Se realizeaza sub actiunea unor factori = FACTORI CHEMOATRACTANTI. Acestia sunt formati si eliberati la nivel
tisular:difuz in cond.normale intens la niv.focarului inflamator diferite componente ale complementului: peptide N-formilate de
natura bacteriana, lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine:IL1, IL8, TNF, proteine proprii denaturate, s.a.
Pe suprafata cel.aderate exista receptori specifici pt. fiecare din acesti factori atractanti , alc.din:segm.extramb., segm.

transmb. segm.intracel.

Fixarea factorilor chemoatractanti pe acesti receptori este urmata de o modificare conformationala a str. acestora, modificare
ce se transmite prin segm. intra pana la mesagerul sec.=proteinaG, care se activeaza=>activeaza PL-C=>transforma PIP2 in DAG
si IP3.

EFECTELE DAG:-activeaza PKC,care fosforileaza si activeaza o gama larga de enzyme leucocitare implicate in digestia
continutului fagocitat activeaza o serie de protooncogene responsabile de sinteza de citokine=>amplifica efectul initial, activeaza
o GP. Responsabila de stimularea NADPH-,oxidazei implicata in citotoxicitatea oxigen dependenta
EFECTELE IP3:-stimuleaza eliberarea de Ca2+ din RE => ↑[Ca2+] plasma => ↑activitatea enzimatica = MLCK(myosin-
like chain kinase) =>activarea proteinei=PROFILINA ce sta la baza polimerizarii molec. de actina=>gel de actina,implicat in
emiterea de pseudopode, =>stimularea miozinei leucocitare=>stimularea contractiei action-miozinica a citoscheletului

EFECTELE ACTIVARII METABOLICE ALE CELULELOR FAGOCITARE
A) CHEMOKINEZIA = migrarea de la nivelul peretelui vascular in focar
B) STIMULAREA CAPACITATII DE FAGOCITOZA
C) STIMULAREA CITOTOXICITATII OXIGEN DEPENDENTE
Toate acestea stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator.

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI

Hemostaza fiziologica (spontana) reprezinta mecanismul de aparare locala declansat de producerea unei leziuni vasculare
ce impieteaza integritatea si continuitatea peretelui vasului si are ca scop producerea unui dop fibrino-plachetar ce astupa bresa
vasculara. Eficienta sa se manifesta in cazul leziunilor vasculare ce afecteaza vasele de calibru mic si mijlociu, in cazul lezarii
vaselor de calibru mare fiind necesara sutura chirurgicala.
Hemostazei fiziologice i se opune fibrinoliza fiziologica, mecanism cu rol in restabilirea ermeabilitatii lumenului vasului
anterior lezat. Aceasta se realizeaza prin distrugerea enzimatica a trombului anterior format, dar numai dupa vindecarea completa
a leziunii peretelui vascular.
Hemostaza fiziologica se desfasoara in 3 etape:
A) Hemostaza primara (timpul vasculo-plachetar) in care intervin factorii vasculari si pachetari; B)Hemostaza secundara
(timpul plasmatic\coagularea);
C)Faza de retractie a cheagului (timpul trombodinamic)
Din punct de vedere al interesului fiziopatologic prezinta interes primele 2 etape.

A) HEMOSTAZA PRIMARA

Aceasta etapa are ca scop formarea nunui dop strict plachetar, in conditiile unor modificari hemodinamice locale favorabile
si care este capabil sa opreasca pe moment sangerarea. Acest dop nu reprezinta o solutie definitiva deoarece el esate destul de slab
atasat la locul bresei vasculare si poate fi mentinut atata timp cat persista vasoconstrictia vasului lezat.
Odata cu disparitia vasoconstrictiei, fluxul sanguin devine mai puternic si poate produce dislocarea dopului plachetar si
reluarea sangerarii, dar acest lucru este prevenit prin interventia celei de a II-a faze a hemostazei ce-l ancoreaza mai ferm la
peretele vasului printr-o retea de fibrina.
In desfasurarea hemostazei primare se deosebesc 4 faze:
1)faza modificarilor hemodinamice locale (rheologice) ⇒ ↓fluxului sanguin:
2)aderarea plachetara la locul leziunii vasculare;
3)agregarea plachetara;
4)metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.

1)MODIFICARILE HEMODINAMICE LOCALE:

9

9

Acestea constau in producerea unei vasoconstrictii a vasului lezat, realizata prin reflex de axon, declansat local prin
actiunea factorului lezional. Ea este mentinuta un oarecare timp datorita eliberarii din plachetele aderate de Tx A2 , serotonina sau
epinefrina (adrenalina).

Rolul acestora este diminuarea locala a fluxului sanguin, in unele situatii putandu-se ajunge la sistarea sa (vase de calibru
f.mic), ceea ce reprezinta o conditie esentiala pentru buna desfasurare a urmatoarelor etape.
O alta modificare hemodinamica o reprezinta deschiderea colateralelor vasculare adiacente vasului lezat ce preiau sangele
ce in mod normal strabatea vasul lezat.

2)ADERAREA PLACHETARA

Reperzinta procesul de atasare al unui nr. de trombocite la peretele vascular expus in urma denudarii endoteliale. Este un
fenomen pasiv ce nu necesita consum de energie si se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrand, o proteina ce se
sintetizeaza in celulele endoteliale si intr-o mai mica masura in hepatocite si megacariocite. Acesta nu are doar rol in aderare, ea
reprezentand si transportorul factorului VIII al coagularii (f.v.W.= componenta procoagulanta a f.VIII). (!f.VIII este un complex
trimolecular alcatuit din f.v.W., componenta procoagulanta = VIIIc si o componenta antigenica.
In momentul in care exista o leziune endoteliala, f.v.W. se fixeaza pe reeptori specifici aflati in structura colagenului
vascular;acestia au un continut ↑ in HO-Lys si HO-Pro.
Fixarea f.v.W. la colagenul vascular produce modificari conformationale in structura sa ce determina la celalalt capat
modificari ce permit f.v.W. sa se ataseze si cu cel de-al II-lea capat de receptori specifici prezenti pe membrana trombocitului.
Astfel trombocitul adera prin f.v.W. la locul leziunii vasculare.
Receptorul trombocitar pentru f.v.W. este o glicoproteina 1b ce face parte dintr-un complex glicoproteic membranar alaturi
de GP IX, de care este legata covalent. Acest complex se numeste glicocalicina.
GP 1b este formata din 2 lanturi polipeptidice diferite:
- α- care este mai lung;
- β- care este mai scurt si care are rol doar structural (nu coagulator).
Lantul α are in segmentul extramembranar un domeniu format din 7 secvente aa. repetitive ce reprezinta situsul de
legare al f.v.W. Fixarea f.v.W. pe segm.extramb.al GP.1b ii determina acestuia o serie de modificari conformationale ce se
transmit prin segm. transmb.si prin cel citoplasmatic pana la diferite sisteme enzimatice ce se activeaza.de la nivelul
segm.transmb. se transite modificarea conformationala si GP.adiacente (GP.XI ),ce astfel devine capabila sa fixeze din circulatie
F XI al coagularii.

3)AGREGAREA PLACHETARA:
Consta in stabilirea unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate.
Are la baza emiterea de pseudopode,de catre trombocite, conectate intre ele prin intermediul unor punti de fibrinogen.
Procesul de aderare, conduce prim segm.intracitoplasmatic al GP1b,la activareaunor sisteme enzimatice, mai importante

fiind:

a)sistemul PLA2 PLA2 activata desprinde din PL. membranare ac. arahidonic, din care pe calea CO=>TxS
TxA2(sintetizat de novo) trombocitul si neactivat contine TxA2 in granulele sale dense de novo este insa liber la niv.
Citoplasmatic si are proprietatea de a mobiliza Ca depozitat tot in TxA2 granulele dense
b)sistemul PLC PLC activata actioneaza pe PL memebranare declansind cascada PI=>IP3+DAG
IP3 are proprietatea de a produce mobilizarea de Ca din granulele dense (care au receptori pt.IP3)
DAG activeaza o alta enzima cheie = proteinkinazaC.
CONSECINTELE ACTIVARII METABOLICE A LE TROMBOCITELOR :
a)creste conc. citoplasmatica a Ca => activarea unei proteine contractile = trombostenina ce este parte componenta a
citoscheletului trombocitar in prezenta Ca si ATP , trombostenina se contracta, determinand emiterea de pseudopode.
b)activarea PLC care activeaza prin fosforilare receptorii mb.implicati in agregare, respectiv GP IIb / GP IIIa , ce sunt
legate covalent sub forma unui complex mb. (fosforilarea segm intracitoplasmatic al GP IIb ) =>se produce o modificare
conformationala ce se transmite pana la GP IIIa ce devine astfel capabila sa fixeze fibrinogenul (R. pt. fibrinogen). Aceste GP.
Implicate in agreg se gasesc inclusiv pe mb. pseudopodelor. Pseudopodele sunt solid. intre ele deoarece fibrinogenul se fixeaza cu
un capat al lantului γ pe receptorul IIIa ,iar cu alt lant γ se fixeaza pe acelasi tip de receptor al unui trmbocit vecin.
Acest proces de agregara este autoamplificat.
Odata cu contractia trombosteninei se produce si eliberarea in exterior a continutului diferitelor granule trombocitare =

reactie de eliberare.

Mediatorii sunt utili atat pt. amplificarea fenomenului de agregare, dar unii sunt utili (indispensabili) si in coagulare (ex.

factorul plachetar III )

Altimediatori eliberati (ex. TXA2,ADP, epinefrina) se fixeaza la suprafata exterioara a mb. trombocitare pe receptori
specifici care prin segmentele lor intracelulare vor activa suplimentar cele 2 sistame enzimatice.
Prin consecintele activarii suplimentare =>AMPLIFICAREA.

10

10

c) se formeaza un dop plachetar ce nu este inca perfect hemostatic, deoarece puntile de fibrinogea dintre trombicite
sunt friabile, intre pseudopodele trombocitelor agregate exista spatii prin care sangele nu poate circula.pentru ca dopul plachetar
sa devina hemostatic este necesara etapa 4

4)METAMORFOZA VASCOASA A PLACHETELOR AGREGATE:

In paralel cu hemostaza primara se activeaza si cascada coagularii din care rezulta trombina, ce actioneaza nu numai in
transformarea fibrinogen, fibrina,dar si pe suprafata trombocitare si anume se fixeaza de receptorii trombocitari reprezentati de
GP V. Aceasta fixare conduce la o crestere a permeabilitatii mb. pt. ionii de Na. Pe baza gradientului de concentratie,Na intra din
sp.extracel in trombocit; acesta atrage osmotic cantitati suplimentare de apa => hiperhidratarea => cresterea volumului
trombocitului => se inchid ochiurile dintre pseudopode =>dopul plachetar devine hemostatic. In plus ,puntile de fibrinogen s-au
transformat in fibrina=>dopul a devenit mult mai puternic aderat deoarece colagenul vascular contine si receptori pt. fibrina
.

PATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE

Hemostaza primara poate fi afectata in trei circumstante: vasculopatii, trombopatii, trombocitopenii
Tulburarea hemostazei primare se manifesta prin sindroame hemoragipare,manifestate la nivel –cutanat prin : purpura,
petesii, echimoze mucoaselor prin sangarari: gingivoragii, epistaxis, melena, hematemeza, hemoptizie, hematurie, sangerari
genitale etc

Aceste manifestari hemoragice ce pot avea loc si in mod spontan,fara prezenta micro si macro traumatismelor,deoarece si
in conditii fiziologice apar microfisuri endoteliale sub actiunea mecanica a fluxului sangvin (in zonele cu regim presional ridicat).
Daca in aceste conditii ni intervin vasoconstrictia si microagregarea plachetara apar sangerari spontane.

1) VASCULOPATIILE : NU PERMIT O VASOCONSTRICTIE CORESPUNZATOARE, NU PERMIT O ADERARE
TROMBOCITARA EFICIENTA LA COLAGENUL VASCULAR, VASCULAR ESTE FOARTE FRIABIL
Vasculopatiile sunt de doua categorii : Dobandite si Ereditare

A)VASCULOPATIILE DOBANDITE :

a) PURPURA ANAFILACTICA (reumatoida) HENOCH-SCHOLEIN:

Esta o vasculopatie ce afecteaza in special copii si care apare mai frecvent la copii in cursul unor infectii streptococice

(amigdalita streptococica sau RAA).
Mecanismul este de natura imuna.
In prezenta unui exces de Ag strepto=>complexe imune de talie ce pot trece prin peretele capilar prinn anumite zone
preferentiale (zonele in care exista un flux capilar turbulent sau in care exista regim presional mare sau in care capilarele sunt
adaptate pt. filtrare –ex. la niv. Cutanat , in peretele intestinal, la niv. Sinovialei articulare , in capilarele glomerulare renale )
Ajunse pericapilar, complexele imune declanseaza fen. Inflamatorii =.capilarita: complexele pot activa complementul
=>anafilatoxinele C3a si C5a =>a)degranularea mastocitelor=>eliberarea histaminei =>crestereapermeabilitatii =>cresterea
cantitatii de complexe imune perivasculare
Efect chemotactic =>atragerea leucocitelor ce elibereaza produsii ce vor determina leziuni ale peretele vascular =>
microsangerari, precum si ale celulelor somatice.In formele grave, leziunile severe ale capilarelor glomerulare, declanseaza
intraglomerular fenomene f. intense de hemostaza => trombusuri ce blocheaza filtrarea =>I.R.A.
Fenomenele inflamatorii de tipul capilaritei, explica durerile articulare (sinovita )si abdominale.

b) SCORBUTUL (avitaminoza C ):

Vitamina C intervine in sinteza colagenului vascular.
In lipsa ei ,colagenul are o sinteze deficitara (se sintetizeaza putin si defectuos )=>vase friabile ,ce pot prezenta fisuri

spontane.

Colagenul anormal nu permite atasarea factorului vonWILERBRAND => alterarea hemostazei.

c) PURPURA SIMPLEX:

Apare la unele femei ce au un nivel estrogenic crescut.
Nu se cunoaste mecanismul, dar se pare ca excesul de estrogeni tulbura formarea colagenului vascular=>fragilitate

vasculara.

d) PURPURA MACANICA:

Apare la nivelul mb. inf., la persoanele ce au o str. vasculara mai fragila ,in conditiile unui ortostatism prelungit, ce
determina staza vasculara in mb. inf. si prin forta hidrostatica se exercita presiune pe peretii vasculari fragili.

e) PURPURA SENILA:

Apare la persoanele mai in varsta ,la care modificarile degenerative afecteaza si str. peretilor vasculari,ce devin friabili.

f) PURPURA HORMONALA:

11

11

Apare in cazul unui exces de hormoni glococorticoizi si tiroidieni, care altereaza metabolismul proteic, in sensul
incetinirii sintezelor proteice si accelerarii catabolismului proteic =>este afectata str. proteica (colagenica) a peretelui vascular.

g) PURPURA HIPERGLOBULINEMICA:

Apare in contextul unor boli autoimune, in care se pot forma autoAc indreptati impotriva unor Ig normale (ex. poliartrita

reumatismatoida ).

Se formeaza complexe imune circulante, care daca sunt de talie mica pot
ajunge perivascular =>inflamatie (vezi a)

B) VASCULOPATIILE EREDITARE:

a) SIDROMUL EHLERS-DANLOS:
Caracterizat prin tulburare profunda dpdv cantitativ si calitativ a sintazei de colagen.
Principalele caracteristici sunt:-hipersensibilitatea articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare,-hiperelasticitate
tegumentara cu pliuri cutanate f. mari, -anomalii ale str. colagenului vascular
Exista 11 variante ale acestui sindrom, dintre care 2 mai importante:
Tipul IV –este afectata sintaza colagenului III, ce intra in compozitia peretelui aortic si intestinal=> sunt f. subtiri, friabile,
fragile si pot prezenta dilatatii anevrismale ce se pot rupe usor in cazul aortei=>hemoragii cataclismice (mortale) in cazul
intestinului apar hemoragii + peritonite hemoragice si septice
Tipul VI-este defect congenital al enzimei lisil-hidroxilaza datorita caruia nu se mai formeaza in str. colagenului acele str.
bogate in hidroxi-lisina ce reprezinta receptorul colagenic pt. factorul vonWILERBRAND=>este afectat procesul de aderare.

b)TELANGIECTAZIA EREDITARA HEMORAGICA(boala RANDU-OESLER):

Boala transmisa autosomal dominanat, caracterizata printr-un defect de angiogeneza a vaselor mici ,in special a venulelor.
Aceste vase mici prezinta din loc in loc anomalii ca : -lipsa tunicii musculare de colagen - uneori peretele este format numai din
strat endotelial. In aceste zone apar mici dilatatii =ectazii ce se pot rupe f. usor la mici eforturi (tuse )=>hemoragii de suprafata si
la nivelul organelor.

Acestea se dot. Si faptului ca lipsa tunicii musculare nu poate facevasoconstrictie in caz de leziune si neavand str. de colagen nu
se produce aderarea trombocitelor la locul leziunii.

2)TROMBOPATIILE: Presupune o afectare d.p.d.v. calitativ a trombocitelor, numarul lor fiind relativ normal.
Trombopatiile sunt de doua categorii : ereditare dobandite

A) TROMBOPATIILE EREDITARE :

a) DISTROFIA TROMBOCITARA HEMORAGICA ( SINDROMUL BERNARD-SOULIER):

Afectiunea este transmisa autosomal recesiv. Trombocitele rezinta anomalii ca: deficit /pana la absenta a GP Ib (receptorul
pt. FvW) functia de aderare este cea mai afectata deficit de trombostenina consecinte:-emitere de pseudopode deficitara
reactia de eliberare/expulzie a mediatorilor din granulatii inclusiv a celor cu rol de am plificare a agrgarii,deficitara, -deficit de GP
V (receptor trombocitar pt. trombina) este afectata metamorfoza vascoasa, -deficit de GP IX 9receptor pt.factorul XI al
coagularii) factorul XI
devenit activ, nunai dupa fixarea pa IX.

2)BOALA von WILLEBRAND:

Se asocieaza si cu deficit al componenetei procoagulante a factorului VIII afectarea hemostazei primare si sacundare.
Deficitul hemostazei primare se datoreaza defectului de adaerare trombocitara =>nu este o trombopatie propriu-zisa.

3)PSEUDOBOALA von WILLERBRAND:

Se caracterizeaza printr-un nr. f mare de receptori trombocitari pt.FvW (GP Ib ) se porduce o fixare anormala a FvW,intai
pe trombocit (el avand o afinitate mult crescuta pt. FvW)si ii scade afinitatea, la celalalt capat, pt. colagenul vascular.

4)TROMBASTENIA GLANTZMANN:

Presupune un defect major de agregare plachetara ,defectul trombocitar constand intr-un nr. foarte mic de receptori
implicati in agregarea IIb-IIIa,pe care4 seformeaza puntile de glicogen.
Poate exista si o deficienta a glicolizei trombocitare dat. unui deficit a doua enzime cheie ale glicolizei: piruvatkinaza si
gliceraldehid-3P dehidrogenaza.Deficitul de glicoliza face ca productia de ADP sa fie scazuta procesele dependente de energie
vor avea de suforit (contractia trombosteninei ).
Se mai poate asocia cu un deficit de GP V afectarea metamorfozei vascoase.

5)DEFICITUL EREDITAR AL REACTIEI DE ELIBERARE:

Are doua variante : absenta granulelor trombocitare, deficit de expulzie a unor mediatori
a) Absenta granulelor trombocitare: are doua variante:
I) absenta granulelor α (clare): Granulele α contin in mod normal:-PF III necesar pr. Coagulare, -PF IV cu actiune
antiheparini ca (porcoagulanta), -mici cantitati de fibrinogen,-mici cantitati de FvW. Absenta lor un oarecare deficit de aderare ,
alterarea coagula rii prin PF III . Boala este frecvent asociata si cu anomalii ale rec. IIb-IIIa

12

12

II) absenta granulelor β (dense): Granilele β contin Ca si amplificatori ai coagilarii: TX, ADP, epinefrina , serotonina.

Lipsa lor det. Tulburari de agregare

b)Deficit de expulzie a unor mediatori:anomaliile vazeaza diferite deficite ce apartin fie : de calea ac. arahidonic

fie de calea PL-C

I) deficite ce apartin da calea ac. arahidonic: deficit de PL-C, deficit de CO, deficit de TS, desi exista granule
,acestea nu au suficient TX A2=>afectarea proc. De coagulare.

II)deficite ce apartin de calea PL-C: D.p.d.v. metabolic calea PL-C este normala,insa granulele β nu au
receptori pt.IP3 IP3 nu poate provoca expulzia de Ca.

B) TROMBOPATIILE DOBANDITE:

You're Reading a Free Preview

Descarregar
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->