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Farmacodinmica Modo de ao das drogas A farmacodinmica estuda os mecanismos moleculares, os locais de ao e as aes e efeitos das drogas.

. Dogma da Farmacologia: Molculas das drogas exercem influncia qumica sobre um ou mais constituintes das clulas para produzir uma resposta farmacolgica. Molculas dos organismos: nmero maior que o nmero de drogas. Efeitos farmacolgicos requerem uma distribuio no uniforme pelo corpo ou tecidos. Se houver uma dosagem maior que o necessrio outros locais do organismo recebero o frmaco, o que causa as reaes adversas no desejadas. Alvos das drogas: A maioria so molculas proticas que esto mergulhadas no citosol ou na membrana da clula (receptores). Essas protenas podem ser: enzimas, molculas transportadoras, receptores farmacolgicos e canais Inicos. Excees:

Antibiticos, antitumorais, mutagnicos, carcinognicos: DNA Biofosfanatos para tratar osteoporose: ligam sais de clcio matriz ssea.

A Ligao: A interao droga receptor As molculas das drogas precisam ligar-se a constituintes especficos das clulas ou tecidos para produzir um efeito. O efeito depende da concentrao da droga, da sua eficcia (fora da ligao tempo em que a droga permanece ligada) e da sua potncia (fora de ao). A eficcia e a potncia so inversamente proporcionais quantidade (ou concentrao) da droga a ser utilizada. *Afinidade: tendncia de um frmaco de se ligar aos receptores. *Eficcia: tendncia de um frmaco, uma vez ligado, ativar o receptor. Exemplos: lcool: Metabolismo do Etanol: Etanol (lcool desidrogenase dependente de Zn2+) Acetaldedo (aldedo desidrogenase) Acetato (acil-CoA sintetase de cadeia curta) Acetil-CoA. Asiticos/orientais metabolizam o lcool at acetaldedo somente, por no apresentarem a enzima aldedo desidrogenase. O acmulo de acetaldedo leva formao de placas vermelhas Reao de Flushing. Mulheres no apresentam a enzima lcool desidrogenase tipo 3, que degrada o lcool no estmago, por isso as mulheres sentem mais os efeitos do lcool. Uma concentrao menor de lcool j embriaga as mulheres. Tratamento do alcoolismo com Dissulfiram: droga que inativa irreversivelmente a enzima aldedo desidrogenase, aumentando a concentrao de acetaldedo. Trata-se de um tratamento aversivo, porque se o paciente, em tratamento com Dissulfiram, ingere lcool, mesmo em pequenas quantidades, ocorre o desencadeamento de sinais e sintomas que traumatizam o paciente, de modo que ele deixa de fazer uso do lcool, por medo que a situao se repita. Histamina: Os anti-histamnicos (ou antialrgicos): histamina desperta o indivduo, por isso, antigripais base de antihistamnicos deixam a pessoa sonolenta. H 3 tipos de receptores para histamina (todos ligados protena G): H1 esto na ps-sinapse e causam excitao; H2 e H3 so inibidores, respectivamente ps e pr-sinaptico.

Os receptores H1 no crtex e no sistema ativador reticular contribuem para o despertar e o alerta, e os antagonistas do receptor H1 produz sedao Os receptores H3 inibem a liberao de histamina seus agonistas promovem o sono por inibio da liberao de histamina e diminuio de interao histamina-H1, e seus antagonistas bloqueiam a inibio da liberao de histamina acumulo na fenda sinptica ativam H1 e promovem a viglia. Seletividade e especificidade Teraputica e cientificamente teis: seletivas e especficas. As drogas precisam agir de modo seletivo sobre clulas e tecidos especficos. Obs.: Quanto mais especfica a droga, menores so os efeitos colaterais. Destacando-se que no h drogas 100% especficas. Nenhuma droga age com especificidade total. As drogas exercem efeito sobre uma clula ou tecido especfico por serem mais atradas pelos constituintes especficos (receptores) de um tipo celular e menos atradas pelos constituintes de outros tipos celulares. Interaes: (Mais intensa mais fraca) Covalente (pouco reversvel) Inica Ponte de Hidrognio Hidrofbica Van der Waa ls (ligao Ach Receptor muscarnico). Ao/Efeito da Droga depende: - do tipo de interao (fora de ligao) que determina o tempo em que a droga permanece ligada clula, exercendo sua ao. - da via de injeo e, conseqentemente, do modo e tempo de absoro, determinando o tempo ou velocidade de incio do efeito. - da solubilidade da droga que tambm determina o tempo ou velocidade de incio do efeito. As lipossolveis (lcool) atravessam a estrutura da membrana plasmtica, sem necessidade de receptores, por isso, os seus efeitos iniciam-se rapidamente.

Enzimas como alvos das drogas: 1. Inibio do centro ativo: - Neostigmina, Fisostigmina e Organofosforados (ligao covalente irreversvel) inibem o stio ativo da acetilcolinesterase, logo aumentam o nvel de acetilcolina (que transforma a Ach em Acetil + colina). - Aspirina inibe o stio ativo das enzimas COX-1 e COX-2, inibindo irreversivelmente sua atividade ciclooxigenase que produziriam PGs (vasodilatao, hiperalgesia e inibidora da agregao plaquetria dor febre e inflamao). As drogas antiinflamatrias inibem a stio ativo das enzimas COX-1 e COX-2, s a AAS que inibe irreversivelmente o sitio ativo das COXs das plaquetas. - Dissulfiram. - Antidepressivos (IMAOs): Deprenil, Parnate, Iproniazida e Selegilina: inibem as MAOs que degradam neurotransmissores das terminaes pr-sinpticas, que se encontram fora de vesculas, inibindo assim a degradao dos neurotransmissores dentro das terminaes pr-sinpticas. Obs.: A interiorizao dos neurotransmissores para dentro de vesculas na terminao pr-sinptica (captura tipo 2) e o processo de recaptao de neurotransmissores por transportadores na membrana pr-sinptica (captura tipo 1) so mecanismos, que impedem a excessiva degradao dos neurotransmissores.

2. Falso substrato: *A molcula da droga sofre transformaes qumicas, dando origem a um produto anmalo que perturba a via metablica normal. - Metildopa: a dopa-descaboxilase pega a dopa e transforma em dopamina, que leva a formao de noradrenalina. Pacientes com presso alta, por contrao da musculatura dos vasos sanguneos (receptores 1) usam a droga Metildopa, que semelhante a dopa. As enzimas que atuam sobre dopa, atuam tambm sobre Metildopa (falso substrato), produzindo metildopamina, metilnoradrenalina e metiladrenalina. Esses compostos no exercem ao no organismo, j que as clulas no apresentam receptores para elas. 3. Pr-droga: - Cortisona Hidrocortisona. - Prednisona Prednisolona. - Diazepam Nordiazepam Oxazepam. Essas transformaes ocorrem no fgado

Molculas Transportadoras: No metabolismo de neurotransmissores para conservao dos mesmos aps a transduo de sinal na fenda pssinptica, h recaptao dos neurotransmissores para o terminal pr-sinptico. (recaptao I = NT da fenda para o terminal pr-sinptico e recaptao II = NT do terminal pr-sinptico para vesculas). Inibidores da captao de Catecolaminas: 1. Bloqueadores da membrana Impedem a recaptao I. - Anfetamina, Cocana e Antidepressivos Tricclicos (ADT), como Imipramina e Desipramina. A Cocana e os ADTs impedem a recaptao de neurotransmissores (captura 1 neuronal), aumentando a concentrao de neurotransmissores na fenda sinptica e o nmero de receptores ps-sinpticos ativados, fazendo com que a resposta seja focada. A Cocana inibe a captura de catecolaminas pelos transportadores de noradrenalina (norepinefrina) e dopamina. Outros antidepressivos inibem a enzima monoaminooxidase (MAO). 2. Bloqueadores da molcula transportadora nas vesculas. - Reserpina: bloqueia o transporte vesicular de monoaminas (captura tipo 2), que transporta noradrenalina para dentro das vesculas sinpticas, e causam depleo dos estoques de noradrenalina nas terminaes nervosas, por facilitar a degradao pela MAO. Ela degrada noradrenalina,diminuindo a quantidade de neutransmissor disponvel na fenda sinptica, o que deixa o paciente imvel, mas consciente estado catatnico.

Ncleo Acumbens (centro da recompensa): responsvel pela sensao de prazer atravs de um estmulo reforativo, que promove a liberao de dopamina com o uso da droga processo da droga que promove o vcio.

Receptores Farmacolgicos 1. Receptores metabotrpicos (associados protenas G) Macromolculas Protecas + Associadas protena G (guanosina dependentes) + Anfipticas + Receptores metabotrpicos + Cadeia polipeptdica de 400-500 + 7-hlices transmembranas. Molcula receptora especifica para cada droga/neurotransmissor. Exemplos... Por uma condio gentica ou por um abuso de algumas drogas, alguns indivduos produzem mais dopamina do que o necessrio, porm apenas um nmero pequeno de neurotransmissores necessrio para atingir seu efeito. E muito neurotransmissor desorganiza o comportamento cerebral. o que acontece na esquizofrenia.

As drogas tm uma capacidade intrnseca da molcula que chegam a biofase da clula sentindo atrao e acoplando clulas Culminam com uma cascata de eventos que culminem na produo de um segundo mensageiro. Fenmeno lento. Obs.: Fenmenos rpidos ocorrem com a presena de canais inicos. a. Nomenclatura dos receptores: Obs.: Diferena entre as drogas sinttica e as substncias endgenas o tempo de ligao com o receptor. Receptores rfos so aqueles existentes, mas que ainda no conseguiram identificar exatamente qual molcula ativa esses receptores. Noradrenalina: (1, 2); (1, 2, 3) Serotonina (5-HT):1-5 e subtipos Dopamina: D1 D6 Opiceos: encefalinas, endorfinas, dimorfinas ( ,,,) 1 analgesia, 2, 3; delta 1 e 2 (analgesia na medula). Obs.: Os opiides encontram o receptor 1 e fazem com que a rea ATV-nAcc da recompensa receba tanto dopamina que leva ao vcio.

Acetilcolina: muscarnicos (metabotrpicos) Glutamato: Kainato, quisqualato GABA: A e B Histamina: 1,2 ,3 Prostaglandinas Esteroidais Rodopsina Quimiorreceptores (olfato)

Quando no tem droga associada ao receptor o sistema esta em repouso. necessrio que uma molcula externa se acople a uma molcula receptora que tem um transdutor de sinal para ativar o sistema de protenas internas. Esses transdutores so as protenas G: o Protena trimrica: Subunidades alfa (tem um sitio de acoplamento de GTP/GDP), beta e gama (sustentao estrutural); Guanosina-dependente (GDP, GTP). Tipos: o Gs: AMPc o Gi: AMPc
Adenilato ciclase

o Gp/q: IP3, DAG, Ca++, AA Fosfato de Inositol o Go: Abre canais inicos SNC . Especificidade: encontra-se na variedade molecular da subunidade . *Gs: estimula a enzima adenilato ciclase. A toxina colrica age somente na Gs e causa ativao persistente da adenilato ciclase, desencadeando excreo excessiva de fluido pelo epitlio gastrointestinal. *Gi: inibe a enzima adenilato ciclase. A toxina pertussis bloqueia especificamente Gi e Go por impedir a dissociao do trmero da protena G. b. Comunicao Intracelular: Molcula da droga (1OS mensageiros) Molculas receptoras Transdutor de sinal (protena G) Amplificadores do sinal (enzimas alvos) Precursores fosforilados (ATP e GTP) Formao dos 2os mensageiros Resposta celular. Obs.: Se o individuo incapaz de produzir protena G, ele no vai ser capaz de viver. Obs.2: os 3os mensageiros so as ltimas protenas a serem ativadas.

i. Transduo de Sinal Gs: Sistema da Adenilato ciclase Associada s protenas Gs e Gi. -Adrenrgicos, Histamina H2, Dopamina D1.

- estado de repouso: protena G trimrica com GDP ocupando o stio da subunidade e adenilato ciclase inativa. - associao do ligante ao receptor. - mudana conformacional envolvendo o domnio citoplasmtico do receptor, levando-o a adquirir alta afinidade para a prot. G. - associao do receptor protena G. - giro lateral do receptor com o ligante fora a sada do GDP ligado subunidade . - ligao de GTP subunidade . - subunidade separa-se das duas outras subunidades da protena G. - complexo liga-se adenilato ciclase, ativando-a. - adenilato ciclase ativada converte ATP em AMPc (2 mensageiro). - aps a fosforilao do receptor, arrestina liga-se a ele. - receptor gira novamente liberando o ligante. - depois ocorre a desfosforilao do receptor. A fosfoquinase apresenta componente regulador e componente cataltico (com reservas de fosfato). A fosfoquinase dependente de 2os mensageiros, que puxam ou afastam o componente regulador. - AMPc puxa o componente regulador, liberando o componente cataltico. - componente cataltico da fosfoquinase A (PKA) promove a fosforilao de uma protena, ativando-a, o que desencadeia uma resposta celular. Sinais Estimuladores da Adrenalina: - no msculo esqueltico, degradao do glicognio. - nas clulas adiposas, degradao de lipdeo. - no corao, aumento do ritmo e fora de contrao cardaca. - no intestino, secreo de fluidos. - no msculo liso, relaxamento. - nas plaquetas, estimulao da agregao plaquetria. s vezes ocorre internalizao das molculas receptoras e dentro do citosol eles podem sofrer ao de enzimas proteolticas e alguns podem voltar para superfcie. Se algum receptor for degradado haver produo de outro por comandos do ncleo. Turn over dos receptores. Desensibilizao: Quando houver administrao de droga agonista cronicamente ocorrera ativao permanente daquela via Doena do receptor receptor deixa de ser produzido ou produzido muito lentamente pelo ncleo Down regulation dos receptores farmacolgicos. Hipersensibilizao: Pode haver tambm um Up regulation quando houver administrao de uma droga antagonista do receptor cronicamente. ii. Transduo do Sinal de Go: Movimentao das Comportas dos Canais Inicos: Resduos de serina e treonina dos canais inicos atraem fosfato fosforilao dos canais inicos abertura dos canais inicos sada de ons potssio. *Receptores associados protena G podem controlar a funo de canais inicos diretamente (sem 2os mensageiros). O complexo da protena Go interage com canais inicos, promovendo a sua abertura/fechamento e desencadeando respostas celulares. iii. Transduo do Sinal de Gp ou Gp/q: Sistema Fosfato Inusitol - estado de repouso.

- associao do ligante ao receptor. - modificao do receptor. - amplificadora do sinal: fosfolipase C (PLC) ativada pela subunidade Gq. - PLC converte fosfatidilinositol (4,5) difosfato (PiP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol (1,4,5) trifosfato (IP3). - IP3 um mediador hidrossolvel liberado no citosol, onde se liga ao receptor especfico para IP 3 na membrana do retculo endoplasmtico, promovendo a abertura de canais de Ca 2+ que migram para o citosol. - no citosol, Ca2+ torna-se segundo mensageiro. - 4 Ca2+ se ligam a calmodulina, formando o complexo clcio-calmodulina (Ca2+CAM). - complexo clcio-calmodulina puxa ou afasta o componente regulador da fosfoquinase clcio-calmodulina dependente, liberando o componente cataltico, que promove a fosforilao de uma protena, desencadeando uma resposta celular. Ex.: fosforilao da troponina desencadeia a contrao muscular. - DAG hidrofbico e se mantm na membrana plasmtica. - fosfoquinase C (PKC) outra fosfoquinase dependente de clcio, aps a ligao de ons clcio ao componente regulador da PKC, ela fica carregada positivamente, sendo atrada pelo DAG, negativamente carregado, que permaneceu na membrana plasmtica. - ligao da PKC ao DAG expe o componente cataltico da PKC, que promove a fosforilao de uma protena, desencadeando uma resposta celular. 2. Receptores Ianotrpicos: molculas proticas transmembranas com 4-6 hlices ou domnios. Receptores associados a canais inicos. a. Os receptores apresentam stio de ligao ao ligante. b. Ex.: receptor nicotnico da acetilcolina (nAChR), receptor GABAA, receptor 5-HT3 e receptores de glutamato: NMDA, AMPA e kainato. 3. Receptores ligados a Quinases e Correlatos: receptor com domnio intracelular de natureza enzimtica. o Ex.: receptor para insulina, para citocinas e para fatores de crescimento. 4. Receptores Nucleares: regulam a transcrio gnica. Encontram-se dentro do ncleo ou dentro do citoplasma e depois da ativao do receptor, ele migra para o compartimento nuclear. Ex.: receptores para hormnios esterides, hormnios da tireide e outros agentes como o cido retinico e a vitamina D. Canais Inicos: So molculas proticas transmembranas com 4-6 hlices ou domnios, que permitem o fluxo exclusivo de ons, atravs dos seus poros. Nunca se encontram completamente fechados, mesmo quando esto em repouso, devido ao fato de a clula sempre precisar de ons. Mecanismo de Abertura das Comportas: - ligao do ligante ao stio de ligao. - fosforilao dos resduos de serina e treonina na poro interna da membrana. Ex.: canais de potssio. - despolarizao da membrana celular canais voltagem-dependentes. - estiramento. Receptores muscarnicos e nicotnicos (n1AChR neuronal e n2AChR muscular) de acetilcolina: Os receptores nicotnicos de acetilcolina so receptores ianotrpicos de transmisso excitatria rpida clssica via canais de ctions (principalmente Na+ e K+) controlados por ligantes.

Receptores de GABAA e Receptores de Glutamato Neuronais: Quando o GABA liga-se ao seu stio de ligao especfico nos receptores GABArgicos, estes sofrem uma alterao conformacional, permitindo a entrada de ons Cl-, que deprimem o SNC (estado de tranqilidade e depresso). Obs.: Os receptores GABArgicos so receptores ionotrpicos de transmisso inibitria rpida clssica por canais de Cl-. Quando o glutamato liga-se ao seu stio de ligao especfico nos receptores glutamatrgicos, estes sofrem uma alterao conformacional, permitindo a entrada de ons Ca2+, que excitam o SNC (estado de agitao, nervosismo e ansiedade). Obs.: Os receptores glutamatrgicos so receptores ionotrpicos de transmisso excitatria rpida clssica via canais de ctions. Quando o indivduo encontra-se bem, nem calmo demais, nem agitado demais, afirma-se que h um equilbrio eltrico entre as cargas dos ons cloreto e as cargas dos ons clcio. Obs.: Os receptores de glutamato e aspartato esto associados canais de clcio. Eles so denominados receptores NMDA N-metil-D-aspartato. Os barbitricos aumentam o tempo de ligao do GABA ao receptor, aumentando o tempo em que o canal de cloro fica aberto e, consequentemente, maior concentrao de ons cloreto no interior dos neurnios do SNC, com isso o indivduo fica mais calmo. Os ansiolticos tambm so GABArgicos. Os medicamentos que apresentam esse mecanismo de ao so utilizados no tratamento de convulses, da epilepsia e da crise de abstinncia (Delirium tremens). O canal inico com stio de ligao para GABA apresenta um stio alostrico que atua sobre outra ala, que quando ativado promove um aumento do tempo de ligao do GABA ao receptor. Obs.: Barbitricos, Benzodiazepnicos e Ansiolticos compartilham a capacidade de aumentar a ao do GABA, mas liga-se a um stio diferente no receptor GABAA/canal de cloreto. S o agonista inverso capaz de fechar completamente os canais inicos, como o Flumazenil que fecha completamente os canais de cloro. O agonista inverso liga-se ao stio de ligao. *Os frmacos que estabilizam o receptor em sua conformao inativa so conhecidos como agonistas inversos. Obs.: Tetrodotoxina: presente nas gnadas e em outros tecidos viscerais de alguns peixes da ordem Tetraodontiformes ( qual pertence o baiacu). Saxitoxina: produzida por dinoflagelados Gonyaulax catenella e Gonyaulax tamarensis e ficam retidas nos tecidos dos mexilhes, mariscos, outros moluscos bivalves e crustceos que se alimentam desses organismos. Elas bloqueiam o orifcio externo dos poros dos canais de sdio das membranas das clulas excitveis. Por isso, o potencial de ao bloqueado. Nem todos os canais de sdio so igualmente sensveis Tetrodotoxina, pois alguns canais de sdio dos micitos cardacos e dos neurnios dos gnglios das razes dorsais so resistentes; quando o msculo esqueltico denervado, os tecidos expressam um canal de sdio resistente Tetrodotoxina. Elas so dois dos venenos mais potentes conhecidos. Tm causado intoxicao fatal em seres humanos, decorrentes da paralisia dos msculos respiratrios.

Domnios de ligao dos frmacos dos canais de sdio controlados por voltagem: - ligantes de GPCR (receptores acopladas a protenas G) que promovem a fosforilao de resduos de serina e treonina na poro interna do canal de sdio. - bloqueio do orifcio interno do poro.

- bloqueio do orifcio externo do poro. - bloqueio da inativao. Canal de Potssio: 4-aminopiridina: - bloqueio do canal de potssio. - mimetiza bainha de mielina. Diazxido: - abre canal de potssio. - relaxamento do msculo liso. - vasodilatador (hipertenso aguda). - aumenta Bcl-2 (inibe a morte de clulas -pancreticas). Obs.: Os genes da famlia Bcl-2 so anti-apoptticos.

Agonista (AG) e Antagonista (AT) So substncias exgenas, que modulam a resposta dos receptores farmacolgicos, elas apresentam stio de ligao aos receptores farmacolgicos iguais aos das substncias endgenas. Agonista do Receptor ao associar ao receptor promove a sua ativao. A clula responde. Antagonista do Receptor ao associar ao receptor no promove a sua ativao. A clula no-responde.

A potncia dos agonistas depende de dois parmetros: afinidade e eficcia. A tendncia de um frmaco se ligar a um receptor governada por sua afinidade, ao passo que a tendncia de um frmaco de, uma vez ligado, ativar o receptor indicada pela sua eficcia. Agonistas possuem alta eficcia, enquanto antagonistas possuem eficcia zero. Os frmacos que apresentam nveis de eficcia intermedirios (desencadeiam respostas submxima mesmo ocupando 100% dos receptores) so os agonistas parciais, enquanto que aqueles cuja eficcia suficiente para causar uma resposta tecidual mxima so chamados de agonistas totais.

Tipos de Antagonistas Farmacolgicos: Antagonismo qumico: Situao pouco comum na qual duas substncias se combinam em soluo. Como conseqncia, o efeito do frmaco ativo perdido. Antagonismo farmacocintico: Situao na qual o antagonista reduz de modo efetivo a concentrao do frmaco ativo em seu sitio de ao, por alteraes na absoro, metabolismo ou eliminao do outro. Antagonismo Competitivo: Situao na qual um frmaco se liga de modo seletivo a um tipo especfico de receptor sem ativ-lo, mas impedindo que um agonista se ligue a ele. Esse antagonismo pode ser reversvel ou irreversvel. Antagonismo No-competitivo: Situao em que o antagonista interfere na relao receptor-efetuador (bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva a produo de uma resposta pelo agonista). Antagonismo fisiolgico: Interao entre dois frmacos cujas aes opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Ex.: Histamina x Omeprazol. Exemplo: noradrenalina (NE) liga-se aos receptores 1 das fibras musculares cardacas, aos receptores 1 das fibras musculares lisas da parede vascular (dos vasos sanguneos), e aos receptores 2 das membranas das

terminaes pr-sinpticas das fendas sinpticas, que so responsveis pela inibio da liberao de NE na fenda sinptica. A Fentolamina antagonista de 1 e 2, mas no de 1. - AT ao ligar-se aos receptores 1 controla a presso arterial de pacientes hipertensos. - AT ao ligar-se aos receptores 2 bloqueia a inibio da liberao de NE, levando liberao excessiva e, consequentemente, ao acmulo de NE na fenda sinptica. - excesso de NE liga-se aos receptores 1, levando taquicardia efeito colateral indesejado. O Prazosina antagonista de 1 somente, por isso, ele controla a presso arterial, sem aumentar o riso de taquicardia. Nem por isso deixa de apresentar efeito colateral indesejado. Ele pode levar a queda drstica da presso arterial, por isso, indicado o uso antes de dormir e o paciente deve tomar o medicamento deitado. Depois de algumas doses, ocorre a internalizao dos receptores ou a no movimentao das subunidades da protena G efeito denominado taquifilaxia. O paciente toma o medicamento, mas ele no faz efeito. *Com freqncia, o efeito de um frmaco diminui gradualmente quando ele administrado de maneira contnua ou repetida. Dessensibilizao e Taquifilaxia so termos sinnimos utilizados para descrever esse fenmeno, que muitas vezes se desenvolve em minutos. J o termo Tolerncia convencionalmente empregado para descrever uma diminuio mais gradual da responsividade de um frmaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porm a distino entre esses dois termos no muito precisa. Pode ser originado de: Alterao nos receptores; Perda de receptores; Depleo de mediadores; o A anfetamina que age liberando aminas nas terminaes nervosas exibe uma acentuada taquifilaxia, em funo de os depsitos de aminas serem esgotados. Alterao no metabolismo dos frmacos; Adaptao fisiolgica. o Quando o efeito anulado por uma resposta homeosttica. Por exemplo, o efeito redutor da presso arterial exercido pelos diurticos tiazdicos limitado por causa da gradual ativao do sistema renina angiotensina.

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